JPH1072421A - イミド誘導体 - Google Patents
イミド誘導体Info
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- JPH1072421A JPH1072421A JP9175832A JP17583297A JPH1072421A JP H1072421 A JPH1072421 A JP H1072421A JP 9175832 A JP9175832 A JP 9175832A JP 17583297 A JP17583297 A JP 17583297A JP H1072421 A JPH1072421 A JP H1072421A
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- atom
- alkyl
- hydrogen atom
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
【課題】 敗血症、慢性リウマチなどのＩＬ−１βおよ
び／またはＴＮＦαが関与する疾病の予防および治療に
有用であるイミド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の提供。 【解決手段】 次の一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｒ2は、水素原
子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミ
ノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(２) 【化２】 で示される基、または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） で示される基を表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４) 【化３】 で示される基、または５〜６員の窒素原子、酸素原子ま
たは硫黄原子含有複素環基を表すか、または、Ｒ2とＲ3
とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およびＲ3が結
合するカルボニル基と共にＮ−含有複素環基を表す〕で
表されるイミド化合物またはその薬理学的に許容される
塩。
び／またはＴＮＦαが関与する疾病の予防および治療に
有用であるイミド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の提供。 【解決手段】 次の一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｒ2は、水素原
子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミ
ノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(２) 【化２】 で示される基、または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） で示される基を表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４) 【化３】 で示される基、または５〜６員の窒素原子、酸素原子ま
たは硫黄原子含有複素環基を表すか、または、Ｒ2とＲ3
とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およびＲ3が結
合するカルボニル基と共にＮ−含有複素環基を表す〕で
表されるイミド化合物またはその薬理学的に許容される
塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なイミド誘導
体、より特定的にはプロピオロイル基を有するイミド誘
導体と、このイミド誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する医薬組成物、より特定
的にはインターロイキン−１β（以下、「ＩＬ−１β」
という）産生抑制薬および腫瘍壊死因子α（以下、「Ｔ
ＮＦα」という）産生抑制薬であって、慢性関節リウマ
チ治療および敗血症の治療等に有用な医薬組成物に関す
る。
体、より特定的にはプロピオロイル基を有するイミド誘
導体と、このイミド誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する医薬組成物、より特定
的にはインターロイキン−１β（以下、「ＩＬ−１β」
という）産生抑制薬および腫瘍壊死因子α（以下、「Ｔ
ＮＦα」という）産生抑制薬であって、慢性関節リウマ
チ治療および敗血症の治療等に有用な医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ＩＬ−１βおよびＴＮＦαは主にマクロ
ファージ、好中球などの免疫担当細胞からに産生される
蛋白質で、免疫応答の重要な因子である。さらには、炎
症時においても中心的な役割を果たす因子として、また
は造血系、内分泌系、神経系などにおける多くの生体反
応に関係する因子として知られている。例えば近年、慢
性関節リウマチなどの炎症性疾患との関係が明確化され
ており、慢性関節リウマチ患者の滑膜中にＩＬ−１βお
よびＴＮＦαが検出され、また、関節液中のＩＬ−１β
およびＴＮＦα濃度が局所の炎症所見と相関することも
報告されている。
ファージ、好中球などの免疫担当細胞からに産生される
蛋白質で、免疫応答の重要な因子である。さらには、炎
症時においても中心的な役割を果たす因子として、また
は造血系、内分泌系、神経系などにおける多くの生体反
応に関係する因子として知られている。例えば近年、慢
性関節リウマチなどの炎症性疾患との関係が明確化され
ており、慢性関節リウマチ患者の滑膜中にＩＬ−１βお
よびＴＮＦαが検出され、また、関節液中のＩＬ−１β
およびＴＮＦα濃度が局所の炎症所見と相関することも
報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、慢性関節リウマ
チなどの炎症性疾患の治療には、ステロイド剤および非
ステロイド系抗炎症剤が用いられている。ステロイド剤
は各種の炎症性疾患における諸症状を顕著に改善する
が、投与が長期化すると耐性化がおきること、消化器障
害、皮膚障害、腎炎などの、ときには重篤である副作用
が存在することが問題となっている。一方、非ステロイ
ド系抗炎症剤は炎症症状を一時的に抑制するが、炎症性
疾患を根本から治療するものではない。このような状況
においていくつかのＩＬ−１β産生抑制作用またはＴＮ
Ｆα産生抑制作用を有する化合物が炎症性疾患の治療薬
として提案されており、さらにＩＬ−１βおよびＴＮＦ
αの産生を強力に抑制し、かつ安全性の高い化合物が求
められてる。
チなどの炎症性疾患の治療には、ステロイド剤および非
ステロイド系抗炎症剤が用いられている。ステロイド剤
は各種の炎症性疾患における諸症状を顕著に改善する
が、投与が長期化すると耐性化がおきること、消化器障
害、皮膚障害、腎炎などの、ときには重篤である副作用
が存在することが問題となっている。一方、非ステロイ
ド系抗炎症剤は炎症症状を一時的に抑制するが、炎症性
疾患を根本から治療するものではない。このような状況
においていくつかのＩＬ−１β産生抑制作用またはＴＮ
Ｆα産生抑制作用を有する化合物が炎症性疾患の治療薬
として提案されており、さらにＩＬ−１βおよびＴＮＦ
αの産生を強力に抑制し、かつ安全性の高い化合物が求
められてる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、フェニルプロピオロイル基を有するイミド誘導体
を新たに合成し、このものが優れたＩＬ−１産生阻害活
性およびＴＮＦα産生抑制活性を有する事を見い出し本
発明を完成させたのである。すなわち本発明は、一般式
(１)
結果、フェニルプロピオロイル基を有するイミド誘導体
を新たに合成し、このものが優れたＩＬ−１産生阻害活
性およびＴＮＦα産生抑制活性を有する事を見い出し本
発明を完成させたのである。すなわち本発明は、一般式
(１)
【化１７】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｒ2は、水素原
子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミ
ノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(２)
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｒ2は、水素原
子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミ
ノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(２)
【化１８】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式（３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４)
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式（３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４)
【化１９】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ6は水素原子、またはハ
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する
窒素原子およびＲ3が結合するカルボニル基と共に次の
式(５)
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する
窒素原子およびＲ3が結合するカルボニル基と共に次の
式(５)
【化２０】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表す〕
で表されるイミド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩に関するものである。
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表す〕
で表されるイミド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩に関するものである。
【０００５】また本発明は、 一般式(６)
【化２１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表す）で示されるカルボン酸ハライドと、一般式
(７)
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表す）で示されるカルボン酸ハライドと、一般式
(７)
【化２２】 〔式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の
式(２)
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の
式(２)
【化２３】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４)
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４)
【化２４】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ6は水素原子、またはハ
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する
窒素原子およびＲ3が結合するカルボニル基と共に次の
式(５)
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する
窒素原子およびＲ3が結合するカルボニル基と共に次の
式(５)
【化２５】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表し、
そしてＹはアルカリ金属またはトリアルキルシリル基を
表す〕で示されるアミド誘導体とを反応させて、一般式
(１)
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表し、
そしてＹはアルカリ金属またはトリアルキルシリル基を
表す〕で示されるアミド誘導体とを反応させて、一般式
(１)
【化２６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記した意味を有す
る）で示されるイミド誘導体を製造し、必要に応じてこ
れをその薬理学的に許容される塩に変換することからな
る、上記イミド誘導体の製造方法にも関する。
る）で示されるイミド誘導体を製造し、必要に応じてこ
れをその薬理学的に許容される塩に変換することからな
る、上記イミド誘導体の製造方法にも関する。
【０００６】さらにまた本発明は、 一般式(６)
【化２７】 （式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表す）で示されるカルボン酸ハライドと、一般式
(８)
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表す）で示されるカルボン酸ハライドと、一般式
(８)
【化２８】 〔式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の
式(２)
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の
式(２)
【化２９】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４)
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(４)
【化３０】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ6は水素原子、またはハ
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する
窒素原子およびＲ3が結合するカルボニル基と共に次の
式(５)
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する
窒素原子およびＲ3が結合するカルボニル基と共に次の
式(５)
【化３１】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニ
ルプロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表
す〕で示されるアミド誘導体とを、塩基の存在下に反応
させて、一般式(１)
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニ
ルプロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表
す〕で示されるアミド誘導体とを、塩基の存在下に反応
させて、一般式(１)
【化３２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記した意味を有す
る）で示されるイミド誘導体を製造し、必要に応じてこ
れをその薬理学的に許容される塩に変換することからな
る、上記イミド誘導体の製造方法にも関する。
る）で示されるイミド誘導体を製造し、必要に応じてこ
れをその薬理学的に許容される塩に変換することからな
る、上記イミド誘導体の製造方法にも関する。
【０００７】さらに本発明は、上記した一般式(１)のイ
ミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有してなる医薬組成物、より特定的には、上
記した一般式(１)のイミド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩を有効成分とするＩＬ−１β産生抑制薬お
よびＴＮＦα産生抑制薬に関するもので、これらの医薬
組成物は、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの産生が関与する
疾患の治療に有用である。
ミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有してなる医薬組成物、より特定的には、上
記した一般式(１)のイミド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩を有効成分とするＩＬ−１β産生抑制薬お
よびＴＮＦα産生抑制薬に関するもので、これらの医薬
組成物は、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの産生が関与する
疾患の治療に有用である。
【０００８】前記一般式(１)において、Ｒ1で示される
フェニル環上の置換基は、ハロゲン原子例えば、フッ
素、塩素、臭素など、トリフルオロメチル基、またはシ
アノ基が挙げられ、これらの置換基は、オルト−位、メ
タ−位またはパラ−位のいずれに結合するものであって
もよい。一般式(１)において、Ｒ2で示される窒素原子
に結合する基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基
など、ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノアルキル基例えば、ジ
メチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメ
チルアミノｎ−プロピル基、ジエチルアミノメチル基、
ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノｎ−プロピル
基など、または式(２)
フェニル環上の置換基は、ハロゲン原子例えば、フッ
素、塩素、臭素など、トリフルオロメチル基、またはシ
アノ基が挙げられ、これらの置換基は、オルト−位、メ
タ−位またはパラ−位のいずれに結合するものであって
もよい。一般式(１)において、Ｒ2で示される窒素原子
に結合する基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基
など、ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノアルキル基例えば、ジ
メチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメ
チルアミノｎ−プロピル基、ジエチルアミノメチル基、
ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノｎ−プロピル
基など、または式(２)
【化３３】 で示される未置換のフェニル基、置換されたフェニル
基、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基、または置換されたフ
ェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基であって、フェニル環上の置
換基としてハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基例えばメチル基、エチル
基、プロピル基など、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基など、でモノまたは
ジ置換されているか、フェニル環上にメチレンジオキシ
基を有し、低級アルキレン部分がメチレン、エチレンま
たはプロピレンであるものか、または式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） で示される基であって、ｎが０〜３の整数であり、Ｈｅ
ｔがフリル基、ピラニル基、ピロリル基、ピリジル基な
どであるものが挙げられる。
基、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基、または置換されたフ
ェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基であって、フェニル環上の置
換基としてハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基例えばメチル基、エチル
基、プロピル基など、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基など、でモノまたは
ジ置換されているか、フェニル環上にメチレンジオキシ
基を有し、低級アルキレン部分がメチレン、エチレンま
たはプロピレンであるものか、または式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） で示される基であって、ｎが０〜３の整数であり、Ｈｅ
ｔがフリル基、ピラニル基、ピロリル基、ピリジル基な
どであるものが挙げられる。
【０００９】また一般式(１)において、Ｒ3で示される
カルボニル基の炭素原子に結合する基は、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル基例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基など、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシアルキ
ル基例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メ
トキシｎ−プロピル基、メトキシブチル基、エトキシメ
チル基、エトキシエチル基、エトキシｎ−プロピル基、
エトキシブチル基など、式(４)
カルボニル基の炭素原子に結合する基は、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル基例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基など、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシアルキ
ル基例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メ
トキシｎ−プロピル基、メトキシブチル基、エトキシメ
チル基、エトキシエチル基、エトキシｎ−プロピル基、
エトキシブチル基など、式(４)
【化３４】 で示される未置換のフェニル基、置換されたフェニル
基、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基、または置換されたフ
ェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基であって、フェニル環上の置
換基がハロゲン原子例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子であり、低級アルキレン部分がメチレン、エチレン
またはプロピレンであるもの、または５〜６員の窒素原
子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基例えばフリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキ
サゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル
基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラニル基、チ
オピラニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
基、フェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基、または置換されたフ
ェニルＣ1〜Ｃ4アルキル基であって、フェニル環上の置
換基がハロゲン原子例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子であり、低級アルキレン部分がメチレン、エチレン
またはプロピレンであるもの、または５〜６員の窒素原
子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基例えばフリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキ
サゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル
基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラニル基、チ
オピラニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
【００１０】そしてこの一般式(１)において、Ｒ2とＲ3
とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およびＲ3が結
合するカルボニル基と共に次の式(５)
とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およびＲ3が結
合するカルボニル基と共に次の式(５)
【化３５】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表しう
る。そしてこれらの複素環基の置換基Ｒ7はＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基など、メトキシカルボニル基、フェニルプロピオロ
イル基などでありうる。一般式(１)で示されるイミド誘
導体の具体例としてはつぎの表１および表２に示される
ものが挙げられる。
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表しう
る。そしてこれらの複素環基の置換基Ｒ7はＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基など、メトキシカルボニル基、フェニルプロピオロ
イル基などでありうる。一般式(１)で示されるイミド誘
導体の具体例としてはつぎの表１および表２に示される
ものが挙げられる。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】本発明の一般式１)で表されるイミド誘導
体は、上記した一般式(７)で表されるカルボン酸ハライ
ドと一般式(８)で示されるアミド誘導体との反応か、ま
たは上記した一般式(７)で表されるカルボン酸ハライド
と一般式(９)で示されるアミド誘導体とを塩基の存在下
に反応させることによって得られるが、ここで用いるカ
ルボン酸ハライドはフェニルプロピオル酸をハロゲン化
試薬と反応させることによって得られる。このハロゲン
化反応は、フェニルプロピオル酸とハロゲン化試薬と
を、好ましくは不活性気体例えばアルゴン、窒素などの
雰囲気下に、溶媒なしで、または無水ベンゼン、無水ト
ルエン等の溶媒中で還流下に行われる。
体は、上記した一般式(７)で表されるカルボン酸ハライ
ドと一般式(８)で示されるアミド誘導体との反応か、ま
たは上記した一般式(７)で表されるカルボン酸ハライド
と一般式(９)で示されるアミド誘導体とを塩基の存在下
に反応させることによって得られるが、ここで用いるカ
ルボン酸ハライドはフェニルプロピオル酸をハロゲン化
試薬と反応させることによって得られる。このハロゲン
化反応は、フェニルプロピオル酸とハロゲン化試薬と
を、好ましくは不活性気体例えばアルゴン、窒素などの
雰囲気下に、溶媒なしで、または無水ベンゼン、無水ト
ルエン等の溶媒中で還流下に行われる。
【００１６】このカルボン酸ハライドとしてはカルボン
酸フルオライド、カルボン酸クロライド、カルボン酸ブ
ロマイド、カルボン酸ヨージドなどが挙げられるが、反
応試薬の入手の容易性、反応の容易性などの観点からカ
ルボン酸クロライドが一般的に用いられる。そしてこの
カルボン酸クロライド合成の反応試薬としては、塩化オ
キザリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニルなど
が用いられる。カルボン酸クロライド以外のカルボン酸
ハライドの合成は、カルボン酸クロライドの合成に準じ
て対応すハロゲン化試薬を用いて行われる。一般式
（８）で示されるアミド誘導体のＹで示されるアルカリ
金属の具体例としてはナトリウム、リチウム、カリウム
が挙げられ、またトリアルキルシリル基の具体例として
はトリメチルシリル基が挙げられる。このアミド誘導体
としてトリメチルシリル化物を用いる場合において、ア
ミド誘導体のトリメチルシリル化はアミド誘導体に対し
て１〜１０当量のヘキサメチレンジシラザンを用い、溶
媒なしで、またはトルエンなどの溶媒中で還流下に容易
に行うことができる。
酸フルオライド、カルボン酸クロライド、カルボン酸ブ
ロマイド、カルボン酸ヨージドなどが挙げられるが、反
応試薬の入手の容易性、反応の容易性などの観点からカ
ルボン酸クロライドが一般的に用いられる。そしてこの
カルボン酸クロライド合成の反応試薬としては、塩化オ
キザリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニルなど
が用いられる。カルボン酸クロライド以外のカルボン酸
ハライドの合成は、カルボン酸クロライドの合成に準じ
て対応すハロゲン化試薬を用いて行われる。一般式
（８）で示されるアミド誘導体のＹで示されるアルカリ
金属の具体例としてはナトリウム、リチウム、カリウム
が挙げられ、またトリアルキルシリル基の具体例として
はトリメチルシリル基が挙げられる。このアミド誘導体
としてトリメチルシリル化物を用いる場合において、ア
ミド誘導体のトリメチルシリル化はアミド誘導体に対し
て１〜１０当量のヘキサメチレンジシラザンを用い、溶
媒なしで、またはトルエンなどの溶媒中で還流下に容易
に行うことができる。
【００１７】上記したカルボン酸クロライドとトリメチ
ルシリル化アミド誘導体との反応は好ましくは、溶媒中
で、０℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。こ
の反応の溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン
などの芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、石油エーテルな
どの脂肪族炭化水素、シクロヘキサンなどの脂環式炭化
水素、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン、ト
リクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどが用いられる。このようにして得ら
れた一般式(１)のイミド誘導体の単離は、常法に従い行
い得る。
ルシリル化アミド誘導体との反応は好ましくは、溶媒中
で、０℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。こ
の反応の溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン
などの芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、石油エーテルな
どの脂肪族炭化水素、シクロヘキサンなどの脂環式炭化
水素、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン、ト
リクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどが用いられる。このようにして得ら
れた一般式(１)のイミド誘導体の単離は、常法に従い行
い得る。
【００１８】上記一般式(１)で示されるいイミド誘導体
は所望によって薬理学的に許容される酸との付加塩に変
換されたものとして用いることができ、これらの酸付加
塩を含有する医薬組成物も本発明に包含される。酸付加
塩としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸な
どの鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸との
塩；酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸
などの有機カルボン酸との塩などを挙げることができ
る。上記一般式(１)で表されるイミド誘導体の薬理学的
に許容される塩は通常の塩形成反応により合成すること
ができる。このイミド誘導体またはその薬理学的に許容
される塩は、優れたＩＬ−１β産生抑制作用およびＴＮ
Ｆα産生抑制作用を有していること、しかも低毒性であ
ることから、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、敗血
症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、全身
性エリテマトーデス、強皮症、多発性硬化症、川崎病、
ギラン・バレー症候群、臓器移植時の拒絶反応、腎炎、
肝炎、膵炎、結節性動脈周囲炎、脳膜炎、延髄炎、歯周
炎、火傷、ケロイド、肥厚性瘢痕、角膜潰瘍、乾癬、蕁
麻疹、アトピー性皮膚炎、花粉症、喘息、気管支炎、成
人性呼吸促迫症候群、マラリア、偏頭痛、拒食症、クロ
イツフェルト・ヤコブ病、骨粗しょう症、II型糖尿病、
通風、アテローム性動脈硬化、透析による低血圧、癌お
よび感染症による悪液質、後天性免疫不全症候群などの
ＩＬ−１βおよび／またはＴＮＦαが関与する疾患の予
防または治療に有用である。このイミド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩は、殊に慢性関節リウマチ、
敗血症、潰瘍性大腸炎およびクローン病の予防または治
療に有用である。
は所望によって薬理学的に許容される酸との付加塩に変
換されたものとして用いることができ、これらの酸付加
塩を含有する医薬組成物も本発明に包含される。酸付加
塩としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸な
どの鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸との
塩；酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸
などの有機カルボン酸との塩などを挙げることができ
る。上記一般式(１)で表されるイミド誘導体の薬理学的
に許容される塩は通常の塩形成反応により合成すること
ができる。このイミド誘導体またはその薬理学的に許容
される塩は、優れたＩＬ−１β産生抑制作用およびＴＮ
Ｆα産生抑制作用を有していること、しかも低毒性であ
ることから、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、敗血
症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、全身
性エリテマトーデス、強皮症、多発性硬化症、川崎病、
ギラン・バレー症候群、臓器移植時の拒絶反応、腎炎、
肝炎、膵炎、結節性動脈周囲炎、脳膜炎、延髄炎、歯周
炎、火傷、ケロイド、肥厚性瘢痕、角膜潰瘍、乾癬、蕁
麻疹、アトピー性皮膚炎、花粉症、喘息、気管支炎、成
人性呼吸促迫症候群、マラリア、偏頭痛、拒食症、クロ
イツフェルト・ヤコブ病、骨粗しょう症、II型糖尿病、
通風、アテローム性動脈硬化、透析による低血圧、癌お
よび感染症による悪液質、後天性免疫不全症候群などの
ＩＬ−１βおよび／またはＴＮＦαが関与する疾患の予
防または治療に有用である。このイミド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩は、殊に慢性関節リウマチ、
敗血症、潰瘍性大腸炎およびクローン病の予防または治
療に有用である。
【００１９】このイミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩の有効な活性発現のための投与量は、通常、
成人一人当たり１日５mgから６ｇであり、好ましくは、
１０mgから３００mgである。この化合物の投与方法とし
ては、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉
内投与、腸内投与、直腸内投与、関節内投与などが挙げ
られるが、経口投与、関節内投与、腸内投与および静脈
内投与が好ましい。このイミド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩は、任意慣用の製剤方法を用いて投与
用に調製することができる。経口投与剤としては、例え
ば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、経口用液体製剤などである。
容される塩の有効な活性発現のための投与量は、通常、
成人一人当たり１日５mgから６ｇであり、好ましくは、
１０mgから３００mgである。この化合物の投与方法とし
ては、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉
内投与、腸内投与、直腸内投与、関節内投与などが挙げ
られるが、経口投与、関節内投与、腸内投与および静脈
内投与が好ましい。このイミド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩は、任意慣用の製剤方法を用いて投与
用に調製することができる。経口投与剤としては、例え
ば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、経口用液体製剤などである。
【００２０】経口投与用のために用いる錠剤およびカプ
セル剤等は、結合剤、例えば、結晶セルロース、マンニ
トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなど；賦形剤、例えば、乳
糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムなど；滑沢剤、例えば、ステア
リン酸カルシウム、タルクなど；崩壊剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロースなどのような慣用の成分を含有
していてもよい。また、これらの製剤は業界において周
知の方法でコーテイングしてもよい。
セル剤等は、結合剤、例えば、結晶セルロース、マンニ
トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなど；賦形剤、例えば、乳
糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムなど；滑沢剤、例えば、ステア
リン酸カルシウム、タルクなど；崩壊剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロースなどのような慣用の成分を含有
していてもよい。また、これらの製剤は業界において周
知の方法でコーテイングしてもよい。
【００２１】経口用液体製剤は、水性または油性の懸濁
剤、乳剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であ
ってもよく、または、使用する前に水もしくは他の適当
なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤、例え
ば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化油脂
など；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸エス
テル、ソルビタンエステル、アラビアゴムなど；非水性
ビヒクル、例えば、パーム油、プロピレングリコール、
エチルアルコールなど；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、
ソルビン酸などを含有していてもよい。非経口投与用の
剤型としては注射剤、坐剤、注腸剤などが考えられる。
注射剤は、必要によりｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、
保存剤、可溶化剤などを添加し常法により調製される。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。なお、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
剤、乳剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であ
ってもよく、または、使用する前に水もしくは他の適当
なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤、例え
ば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化油脂
など；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸エス
テル、ソルビタンエステル、アラビアゴムなど；非水性
ビヒクル、例えば、パーム油、プロピレングリコール、
エチルアルコールなど；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、
ソルビン酸などを含有していてもよい。非経口投与用の
剤型としては注射剤、坐剤、注腸剤などが考えられる。
注射剤は、必要によりｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、
保存剤、可溶化剤などを添加し常法により調製される。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。なお、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
【００２２】実施例１ 出発原料化合物の製造 １） 置換基を持つフェニルプロピオル酸の合成 ｉ） ４−ハロフェニルプロピオル酸の合成 ４−フルオロベンズアルデヒド（６.２１ｇ）、ジエチ
ルホスフォノ酢酸エチルエステル（１１.２ｇ）、炭酸
カリウム（３.６ｇ）、メタノール６０mlの混合物を２
時間還流させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、溶媒を留去し、粗４−フルオロケイ皮酸エステル
（メチルエステルとエチルエステルの混合物）８.８７
ｇを得た。これを塩化メチレン６０mlに溶解し、０℃に
冷却し、臭素２.７mlを滴下して１時間反応させた。イ
ソプレン２mlを加え、溶媒を留去し、１６.３ｇの油状
物を得た。これをトルエン６０mlに溶解し、還流下に水
酸化カリウム１１.０ｇを分割して加え、更に１時間還
流させた。反応液を冷却し、水を加えて撹拌し、水層を
分離し、これを希塩酸で酸性とし、生じた結晶を濾過
し、クロロホルム次いで熱水より結晶化し、４−フルオ
ロフェニルプロピオル酸１.７ｇを得た。４−クロロベ
ンズアルデヒドを出発原料として上記した操作と同様の
反応操作を行って４−クロロフェニルプロピオル酸を得
た。 ii） ４−シアノフェニルプロピオル酸の合成 四臭化炭素（５.４７ｇ）を塩化メチレン５０mlに溶解
し０℃に冷却しトリフェニルフォスフィン（８.６６
ｇ）を加え、生じた橙色の溶液に４−シアノベンズアル
デヒド（１.９７ｇ）を加え、室温で１時間反応させ
た。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、３.８２ｇの結晶を得た。これを無
水ＴＨＦ５０mlに溶解し、−７８℃で２当量のｎ−ブチ
ルリチウムを加えて次いで室温まで昇温させ１時間反応
させ、再度−７８℃に冷却後、さらに室温まで昇温させ
た。反応液を濃縮し、残留物を５％水酸化ナトリウムに
溶解し、イソプロピルエーテルを加え抽出を行い、水層
を分離し、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶と油
状物を酢酸エチルで抽出し、エーテルから結晶化して４
−シアノフェニルプロピオル酸１.０ｇを得た。 iii) フェニルプロピオル酸クロライドの合成 フェニルプロピオル酸に常法に従い過剰の塩化チオニル
を加え還流し、塩化チオニルを留去した後蒸留により精
製し、フェニルプロピオル酸クロライドを得た。
ルホスフォノ酢酸エチルエステル（１１.２ｇ）、炭酸
カリウム（３.６ｇ）、メタノール６０mlの混合物を２
時間還流させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、溶媒を留去し、粗４−フルオロケイ皮酸エステル
（メチルエステルとエチルエステルの混合物）８.８７
ｇを得た。これを塩化メチレン６０mlに溶解し、０℃に
冷却し、臭素２.７mlを滴下して１時間反応させた。イ
ソプレン２mlを加え、溶媒を留去し、１６.３ｇの油状
物を得た。これをトルエン６０mlに溶解し、還流下に水
酸化カリウム１１.０ｇを分割して加え、更に１時間還
流させた。反応液を冷却し、水を加えて撹拌し、水層を
分離し、これを希塩酸で酸性とし、生じた結晶を濾過
し、クロロホルム次いで熱水より結晶化し、４−フルオ
ロフェニルプロピオル酸１.７ｇを得た。４−クロロベ
ンズアルデヒドを出発原料として上記した操作と同様の
反応操作を行って４−クロロフェニルプロピオル酸を得
た。 ii） ４−シアノフェニルプロピオル酸の合成 四臭化炭素（５.４７ｇ）を塩化メチレン５０mlに溶解
し０℃に冷却しトリフェニルフォスフィン（８.６６
ｇ）を加え、生じた橙色の溶液に４−シアノベンズアル
デヒド（１.９７ｇ）を加え、室温で１時間反応させ
た。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、３.８２ｇの結晶を得た。これを無
水ＴＨＦ５０mlに溶解し、−７８℃で２当量のｎ−ブチ
ルリチウムを加えて次いで室温まで昇温させ１時間反応
させ、再度−７８℃に冷却後、さらに室温まで昇温させ
た。反応液を濃縮し、残留物を５％水酸化ナトリウムに
溶解し、イソプロピルエーテルを加え抽出を行い、水層
を分離し、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶と油
状物を酢酸エチルで抽出し、エーテルから結晶化して４
−シアノフェニルプロピオル酸１.０ｇを得た。 iii) フェニルプロピオル酸クロライドの合成 フェニルプロピオル酸に常法に従い過剰の塩化チオニル
を加え還流し、塩化チオニルを留去した後蒸留により精
製し、フェニルプロピオル酸クロライドを得た。
【００２３】実施例２
【化３６】 １） 合成その１ ２−ピロリドン（２.１３ｇ，２５mmole）とヘキサメチ
ルジシラザン（１２.１ｇ，７５mmole）を９時間還流さ
せ、過剰のヘキサメチルジシラザンを減圧下留去し、Ｎ
−トリメチルシリル（以下「ＴＭＳ」という）化され
た、２−ピロリドンのＴＭＳ体を得た。得られた２−ピ
ロリドンのＴＭＳ体をトルエン１２mlに溶解し、フェニ
ルプロピオロイルクロライド（１２.５mmole）を加え還
流させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチ
ル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧
下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、エーテルから結晶化し、化合物１を１.２５
ｇ得た。 （化合物１のデータ） 黄色結晶、融点９７℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.65(2H, d, J=7.8Hz)，7.45(1H,
t, J=6.8Hz)，7.36(2H,t, J=7.3Hz)，3.89(2H, t, J=7.
3Hz)，2.65(2H, t, J=7.8Hz)，2.10(2H, quintet, J=7.
8Hz) ２） 合成その２ ２−ピロリドン（２.１３ｇ，２５mmole）を無水ＴＨＦ
１００mlに溶解し−７８℃に冷却した。１当量のｎ−ブ
チルリチウムヘキサン溶液を滴下し、室温まで昇温さ
せ、１時間反応させた。再度−７８℃に冷却後、フェニ
ルプロピオロイルクロライド（２５mmole）を加え、室
温まで昇温させ１時間反応させた。炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチル１００mlを
加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒
を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、エーテルから結晶化を行い化合物１を得
た。
ルジシラザン（１２.１ｇ，７５mmole）を９時間還流さ
せ、過剰のヘキサメチルジシラザンを減圧下留去し、Ｎ
−トリメチルシリル（以下「ＴＭＳ」という）化され
た、２−ピロリドンのＴＭＳ体を得た。得られた２−ピ
ロリドンのＴＭＳ体をトルエン１２mlに溶解し、フェニ
ルプロピオロイルクロライド（１２.５mmole）を加え還
流させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチ
ル層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧
下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、エーテルから結晶化し、化合物１を１.２５
ｇ得た。 （化合物１のデータ） 黄色結晶、融点９７℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.65(2H, d, J=7.8Hz)，7.45(1H,
t, J=6.8Hz)，7.36(2H,t, J=7.3Hz)，3.89(2H, t, J=7.
3Hz)，2.65(2H, t, J=7.8Hz)，2.10(2H, quintet, J=7.
8Hz) ２） 合成その２ ２−ピロリドン（２.１３ｇ，２５mmole）を無水ＴＨＦ
１００mlに溶解し−７８℃に冷却した。１当量のｎ−ブ
チルリチウムヘキサン溶液を滴下し、室温まで昇温さ
せ、１時間反応させた。再度−７８℃に冷却後、フェニ
ルプロピオロイルクロライド（２５mmole）を加え、室
温まで昇温させ１時間反応させた。炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチル１００mlを
加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒
を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、エーテルから結晶化を行い化合物１を得
た。
【００２４】実施例３
【化３７】 ４−クロロフェニルプロピオロイルクロライドと、２−
ピロリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、エー
テルより結晶化して化合物２を得た（収率５７％）。 （化合物２のデータ） 黄色結晶、融点１５８℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.60(2H, d, J=8.8Hz)，7.36(2H,
d, J=8.3Hz)，3.89(2H,t, J=7.3Hz), 2.66(2H, t, J=7.
7Hz), 2.11(2H, quintet, J=7.3Hz)
ピロリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、エー
テルより結晶化して化合物２を得た（収率５７％）。 （化合物２のデータ） 黄色結晶、融点１５８℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.60(2H, d, J=8.8Hz)，7.36(2H,
d, J=8.3Hz)，3.89(2H,t, J=7.3Hz), 2.66(2H, t, J=7.
7Hz), 2.11(2H, quintet, J=7.3Hz)
【００２５】実施例４
【化３８】 ４−フルオロフェニルプロピオロイルクロライドと、２
−ピロリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、メタ
ノールより結晶化を行い、化合物３を得た（収率４８
％）。 （化合物３のデータ） 無色結晶、融点１５８℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.67(2H, dd, J=9.3，6.1Hz), 7.80
(2H, t, J=8.8Hz), 3.89(2H, t, J=7.3Hz), 2.66(2H,
t, J=7.8Hz), 2.11(2H, q, J=7.4Hz)
−ピロリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、メタ
ノールより結晶化を行い、化合物３を得た（収率４８
％）。 （化合物３のデータ） 無色結晶、融点１５８℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.67(2H, dd, J=9.3，6.1Hz), 7.80
(2H, t, J=8.8Hz), 3.89(2H, t, J=7.3Hz), 2.66(2H,
t, J=7.8Hz), 2.11(2H, q, J=7.4Hz)
【００２６】実施例５
【化３９】 ４−シアノフェニルプロピオロイルクロライドと、２−
ピロリドンのＴＭＳ体とトルエン中で還流させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノー
ルより結晶化を行い、化合物４を得た（収率１４％）。 （化合物４のデータ） 無色結晶、融点１０３℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(2H,
d, J=8.8Hz), 3.90(2H,t, J=7.4Hz), 2.67(2H, t, J=8.
3Hz), 2.13(2H, q, J=7.6Hz)
ピロリドンのＴＭＳ体とトルエン中で還流させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノー
ルより結晶化を行い、化合物４を得た（収率１４％）。 （化合物４のデータ） 無色結晶、融点１０３℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(2H,
d, J=8.8Hz), 3.90(2H,t, J=7.4Hz), 2.67(2H, t, J=8.
3Hz), 2.13(2H, q, J=7.6Hz)
【００２７】実施例６
【化４０】 ４−シアノフェニルプロピオロイルクロライドと、２−
オキサドリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メ
タノールより結晶化を行い、化合物５を得た（収率５６
％）。 （化合物５のデータ） 無色結晶、融点１６９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.76(2H, d, J=8.3Hz), 7.68(2H,
d, J=8.3Hz), 4.49(2H,t, J=7.8Hz), 4.11(2H, t, J=7.
8Hz)
オキサドリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メ
タノールより結晶化を行い、化合物５を得た（収率５６
％）。 （化合物５のデータ） 無色結晶、融点１６９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.76(2H, d, J=8.3Hz), 7.68(2H,
d, J=8.3Hz), 4.49(2H,t, J=7.8Hz), 4.11(2H, t, J=7.
8Hz)
【００２８】実施例７
【化４１】 ４−フルオロフェニルプロピオロイルクロライドと、２
−オキサゾリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、メタノールより結晶化を行い、化合物６を得た。 （化合物６のデータ） 無色結晶、融点１４９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.69(2H, dd, J=8.3, 5.3Hz), 7.09
(2H, t, J=8.8Hz), 4.47(2H, t, J=7.8Hz), 4.11(2H,
t, J=7.8Hz)
−オキサゾリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、メタノールより結晶化を行い、化合物６を得た。 （化合物６のデータ） 無色結晶、融点１４９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.69(2H, dd, J=8.3, 5.3Hz), 7.09
(2H, t, J=8.8Hz), 4.47(2H, t, J=7.8Hz), 4.11(2H,
t, J=7.8Hz)
【００２９】実施例８
【化４２】 フェニルプロピオロイルクロライドと、２−オキサゾリ
ドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノールよ
り結晶化を行い、化合物７を得た（収率５６％）。 （化合物７のデータ） 無色結晶、融点１６９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.68(2H, td, J=6.8, 1.5Hz), 7.47
(1H, tt, J=6.8, 1.5Hz), 7.39(2H, tt, J=6.8, 1.5H
z), 4.47(2H, t, J=8.3Hz), 4.11(2H, t, J=8.3Hz)
ドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノールよ
り結晶化を行い、化合物７を得た（収率５６％）。 （化合物７のデータ） 無色結晶、融点１６９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.68(2H, td, J=6.8, 1.5Hz), 7.47
(1H, tt, J=6.8, 1.5Hz), 7.39(2H, tt, J=6.8, 1.5H
z), 4.47(2H, t, J=8.3Hz), 4.11(2H, t, J=8.3Hz)
【００３０】実施例９
【化４３】 フェニルプロピオロイルクロライドと、ε−カプロラク
タムのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８を得
た（収率８２％）。 （化合物８のデータ） 黄色油状物質。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.64(2H, dt, J=8.3, 2.0Hz), 7.43
(1H, tt, J=7.3,2.4Hz), 7.36(2H, tt, J=6.8, 1.4Hz),
3.97(2H, t, J=5.1Hz), 2.77(2H, t, J=4.6Hz), 1.74-
1.84(6H, m)
タムのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８を得
た（収率８２％）。 （化合物８のデータ） 黄色油状物質。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.64(2H, dt, J=8.3, 2.0Hz), 7.43
(1H, tt, J=7.3,2.4Hz), 7.36(2H, tt, J=6.8, 1.4Hz),
3.97(2H, t, J=5.1Hz), 2.77(2H, t, J=4.6Hz), 1.74-
1.84(6H, m)
【００３１】実施例１０
【化４４】 フェニルプロピオロイルクロライドと、５−メチル−２
−ピロリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキ
サンから結晶化を行い、化合物９を得た（収率４５
％）。 （化合物９のデータ） 黄色結晶、融点７９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.67(2H, dt, J=6.8,1.5Hz), 7.45
(1H, tt, J=7.3, 1.5Hz), 7.38(2H, tt, J= 7.3, 1.5H
z), 4.54(1H, qd, J=7.3, 2.0Hz), 2.76(1H, quintet-
d, J=8.8, 2.4Hz), 2.56(1H, qd, J=8.8, 2.4Hz), 2.24
(1H, quintet-d, J=10.7, 3.4Hz), 1.76(1H, tt, J=11.
7, 2.0Hz), 1.38(3H, d, J=6.8Hz)
−ピロリドンのＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキ
サンから結晶化を行い、化合物９を得た（収率４５
％）。 （化合物９のデータ） 黄色結晶、融点７９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.67(2H, dt, J=6.8,1.5Hz), 7.45
(1H, tt, J=7.3, 1.5Hz), 7.38(2H, tt, J= 7.3, 1.5H
z), 4.54(1H, qd, J=7.3, 2.0Hz), 2.76(1H, quintet-
d, J=8.8, 2.4Hz), 2.56(1H, qd, J=8.8, 2.4Hz), 2.24
(1H, quintet-d, J=10.7, 3.4Hz), 1.76(1H, tt, J=11.
7, 2.0Hz), 1.38(3H, d, J=6.8Hz)
【００３２】実施例１１
【化４５】 フェニルプロピオロイルクロライドと、プロピレン尿素
のＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０と高極
性を示す化合物１１を分離した。 （化合物１０のデータ） 橙色結晶（ＭｅＯＨ）、融点２０４℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.72(4H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 7.49
(2H, tt, J=7.3, 2.0Hz), 7.41(4H, t, J=7.8Hz), 3.99
(4H, s) （化合物１１のデータ） 淡黄色結晶（ＣＨＣｌ３）、融点１６４℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.66(2H, dd, J= 6.3, 2.0Hz), 7.4
4(1H, tt, J=7.8, 2.0Hz), 7.37(2H, t, J=7.8Hz), 5.0
2(1H, brs), 4.05(2H, t, J=7.8Hz), 3.56(2H,t, J=7.8
Hz)
のＴＭＳ体とをトルエン中で還流させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０と高極
性を示す化合物１１を分離した。 （化合物１０のデータ） 橙色結晶（ＭｅＯＨ）、融点２０４℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.72(4H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 7.49
(2H, tt, J=7.3, 2.0Hz), 7.41(4H, t, J=7.8Hz), 3.99
(4H, s) （化合物１１のデータ） 淡黄色結晶（ＣＨＣｌ３）、融点１６４℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.66(2H, dd, J= 6.3, 2.0Hz), 7.4
4(1H, tt, J=7.8, 2.0Hz), 7.37(2H, t, J=7.8Hz), 5.0
2(1H, brs), 4.05(2H, t, J=7.8Hz), 3.56(2H,t, J=7.8
Hz)
【００３３】実施例１２
【化４６】 Ｎ−エチルベンズアミド（１.８１ｇ）のＴＭＳ体と、
フェニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）とをト
ルエン中で３.５時間還流し、常法に従い後処理し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１
２を油状物として０.４７ｇ得た（収率２８％）。放置
すると結晶化した。 （化合物１２のデータ） 融点６４〜６９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.72(2H, m), 7.2-7.55(6H, m), 7.
10(2H, m), 4.07(2H,q), 1.35(2H, t) IR (KBr cm-1) 2212 1692 1659 1651 1351 1267 1110 MS 277（M+）
フェニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）とをト
ルエン中で３.５時間還流し、常法に従い後処理し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１
２を油状物として０.４７ｇ得た（収率２８％）。放置
すると結晶化した。 （化合物１２のデータ） 融点６４〜６９℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.72(2H, m), 7.2-7.55(6H, m), 7.
10(2H, m), 4.07(2H,q), 1.35(2H, t) IR (KBr cm-1) 2212 1692 1659 1651 1351 1267 1110 MS 277（M+）
【００３４】実施例１３
【化４７】 Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド（１.５７
ｇ）のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロイルクロライド
（１.０ｇ）とをトルエン中で２時間還流し、常法に従
い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製をし、化合物１３を油状物０.６０ｇとして得た（収
率２８％）。 （化合物１３のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.66(2H, m), 7.4-7.54(5H), 7.34
(1H, m), 7.24(2H, m),7.03(4H, m), 5.16(2H, s) IR (neat cm-1) 2210 1694 1644 1510 1339 1094 965 MS 357（M+）
ｇ）のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロイルクロライド
（１.０ｇ）とをトルエン中で２時間還流し、常法に従
い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製をし、化合物１３を油状物０.６０ｇとして得た（収
率２８％）。 （化合物１３のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.66(2H, m), 7.4-7.54(5H), 7.34
(1H, m), 7.24(2H, m),7.03(4H, m), 5.16(2H, s) IR (neat cm-1) 2210 1694 1644 1510 1339 1094 965 MS 357（M+）
【００３５】実施例１４
【化４８】 Ｎ−トリメチルシリルアセタミド（１.０ｇ）と、フェ
ニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）とをトルエ
ン中で６時間還流し、常法に従い処理し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−ヘキ
サンより再結晶して化合物１４を０.１６ｇ得た（収率
１４％）。 （化合物１４のデータ） 融点１０３〜１０７.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 8.36(1H, bs), 7.59(2H, m), 7.49
(1H, m), 7.41(2H, m),2.49(3H, m) IR (KBr cm-1) 2210 1715 1692 1667 1498 1376 1161
1028
ニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）とをトルエ
ン中で６時間還流し、常法に従い処理し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−ヘキ
サンより再結晶して化合物１４を０.１６ｇ得た（収率
１４％）。 （化合物１４のデータ） 融点１０３〜１０７.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 8.36(1H, bs), 7.59(2H, m), 7.49
(1H, m), 7.41(2H, m),2.49(3H, m) IR (KBr cm-1) 2210 1715 1692 1667 1498 1376 1161
1028
【００３６】実施例１５
【化４９】 Ｎ−（３,４−メチレンジオキシフェニル）アセタミド
（１.８１ｇ）のＴＭＳ体（アセタミドとＨＭＤＳおよ
び小量のＤＭＦを２０時間還流し合成）と、フェニルプ
ロピオロイルクロライド（１.０ｇ）とをトルエン中で
３時間還流し、常法に従い後処理し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−ヘキサン
より再結晶を行い化合物１５を（０.８９ｇ）得た(収率
４８％)。 （化合物１５のデータ） 融点１２９〜１３０℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.2-7.43(5H), 6.90(1H, d), 6.76
(2H, m), 6.05(2H, s),2.62(3H, s)
（１.８１ｇ）のＴＭＳ体（アセタミドとＨＭＤＳおよ
び小量のＤＭＦを２０時間還流し合成）と、フェニルプ
ロピオロイルクロライド（１.０ｇ）とをトルエン中で
３時間還流し、常法に従い後処理し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−ヘキサン
より再結晶を行い化合物１５を（０.８９ｇ）得た(収率
４８％)。 （化合物１５のデータ） 融点１２９〜１３０℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.2-7.43(5H), 6.90(1H, d), 6.76
(2H, m), 6.05(2H, s),2.62(3H, s)
【００３７】実施例１６
【化５０】 Ｎ−（ｎ−ブチル）−ｎ−ペンタンアミド（１.５ｇ）
のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロイルクロライド
（０.９ｇ）とをトルエン中で２時間還流した。常法に
従い後処理し、シリカゲルカラム精製し、化合物１６を
油状物として０.３９ｇ得た（収率２５％）。 （化合物１６のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.57(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2
H, m), 4.00(2H, t),2.93(2H, t), 1.67(4H, m), 1.39
(4H, m), 0.97(3H, t), 0.93(3H, t) IR (neat cm-1) 2210 1704 1671 1358 1186 1117
のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロイルクロライド
（０.９ｇ）とをトルエン中で２時間還流した。常法に
従い後処理し、シリカゲルカラム精製し、化合物１６を
油状物として０.３９ｇ得た（収率２５％）。 （化合物１６のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.57(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2
H, m), 4.00(2H, t),2.93(2H, t), 1.67(4H, m), 1.39
(4H, m), 0.97(3H, t), 0.93(3H, t) IR (neat cm-1) 2210 1704 1671 1358 1186 1117
【００３８】実施例１７
【化５１】 Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド（１.４
ｇ）のＴＭＳ体（アセトアミドとＨＭＤＳを２４時間還
流して得たもの）と、フェニルプロピオロイルクロライ
ド（１.０ｇ）とをトルエン中で１時間加熱（９０℃）
した。後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し、化合
物１７を０.４８ｇ得た（収率２６％）。 （化合物１７のデータ） 融点１２６〜１２７.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.2-7.45(6H), 7.08(1H, d), 6.92
(1H, t) 6.86(1H, d),5.24(2H, s), 3.82(3H, s), 2.63
(3H, s)
ｇ）のＴＭＳ体（アセトアミドとＨＭＤＳを２４時間還
流して得たもの）と、フェニルプロピオロイルクロライ
ド（１.０ｇ）とをトルエン中で１時間加熱（９０℃）
した。後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し、化合
物１７を０.４８ｇ得た（収率２６％）。 （化合物１７のデータ） 融点１２６〜１２７.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.2-7.45(6H), 7.08(1H, d), 6.92
(1H, t) 6.86(1H, d),5.24(2H, s), 3.82(3H, s), 2.63
(3H, s)
【００３９】実施例１８
【化５２】 Ｎ−エチルアセトアミド（１.２５ｇ）のＴＭＳ体と、
フェニルプロピオロイルクロライド（０.９ｇ）とをト
ルエン中で２時間加熱（８０℃）反応させた。常法に従
い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、エーテル−ヘキサンより再結晶を行い化合物１８
を０.３１ｇ得た（収率２６％）。 （化合物１８のデータ） 融点４２〜４３.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.58(2H, m), 7.4-7.5(3H), 4.08(2
H, q), 2.58(3H, s),1.31(3H, t) IR (KBr cm-1) 2204 1698 1669 1357 1241 1102 765
フェニルプロピオロイルクロライド（０.９ｇ）とをト
ルエン中で２時間加熱（８０℃）反応させた。常法に従
い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、エーテル−ヘキサンより再結晶を行い化合物１８
を０.３１ｇ得た（収率２６％）。 （化合物１８のデータ） 融点４２〜４３.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.58(2H, m), 7.4-7.5(3H), 4.08(2
H, q), 2.58(3H, s),1.31(3H, t) IR (KBr cm-1) 2204 1698 1669 1357 1241 1102 765
【００４０】実施例１９
【化５３】 Ｎ−エチル−２−クロロフェニルアセトアミド（０.５
３ｇ）のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロイルクロライ
ド（０.４ｇ）とをトルエン中で８時間還流した。常法
に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、エーテル−ヘキサンより再結晶し、化合物１
９を０.１２ｇ得た（収率１５％）。 （化合物１９のデータ） 融点６０〜６１.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.60(2H, m), 7.38-7.52(4H), 7.24
(3H, m), 4.37(2H, s), 4.13(2H, q), 1.34(3H, t)
３ｇ）のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロイルクロライ
ド（０.４ｇ）とをトルエン中で８時間還流した。常法
に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、エーテル−ヘキサンより再結晶し、化合物１
９を０.１２ｇ得た（収率１５％）。 （化合物１９のデータ） 融点６０〜６１.５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.60(2H, m), 7.38-7.52(4H), 7.24
(3H, m), 4.37(2H, s), 4.13(2H, q), 1.34(3H, t)
【００４１】実施例２０
【化５４】 Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−フェニルプロピオン
アミド（２.０ｇ）のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロ
イルクロライド（１.０ｇ）とをトルエン中で２時間加
熱（１００℃）反応させた後、常法に従い後処理し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２
０を油状物として０.８５ｇ得た(収率３８％）。 （化合物２０のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.06-7.41(14H), 3.32(2H, t), 3.0
6(2H, dt), 2.13(3H,s) IR (neat cm-1) 2208 1712 1676 1491 1306 1208 1132
アミド（２.０ｇ）のＴＭＳ体と、フェニルプロピオロ
イルクロライド（１.０ｇ）とをトルエン中で２時間加
熱（１００℃）反応させた後、常法に従い後処理し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２
０を油状物として０.８５ｇ得た(収率３８％）。 （化合物２０のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.06-7.41(14H), 3.32(2H, t), 3.0
6(2H, dt), 2.13(3H,s) IR (neat cm-1) 2208 1712 1676 1491 1306 1208 1132
【００４２】実施例２１
【化５５】 フェニルプロピオロイルクロライドと、Ｎ−ＴＭＳ−Ｄ
Ｌ−ピログルタミン酸メチルとをトルエン中で還流さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て黄色油状物質として化合物２１を得た（収率６７
％）。 （化合物２１のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.68(2H, dd, J=7.2, 1.4Hz), 7.47
(1H, tt, J=7.7, 1.5Hz), 7.39(2H, td, J=8.3, 1.4H
z), 4.85(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 3.80(3H, s),2.73-
2.82(1H, m), 2.63(1H, qd, J=9.3, 3.0Hz), 2.35-2.45
(1H, m), 2.12-2.20(1H, m)
Ｌ−ピログルタミン酸メチルとをトルエン中で還流さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て黄色油状物質として化合物２１を得た（収率６７
％）。 （化合物２１のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.68(2H, dd, J=7.2, 1.4Hz), 7.47
(1H, tt, J=7.7, 1.5Hz), 7.39(2H, td, J=8.3, 1.4H
z), 4.85(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 3.80(3H, s),2.73-
2.82(1H, m), 2.63(1H, qd, J=9.3, 3.0Hz), 2.35-2.45
(1H, m), 2.12-2.20(1H, m)
【００４３】実施例２２
【化５６】 ２−アセトアミノピリジンを無水ＴＨＦに溶解し−７８
℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を
滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させた。再度−７
８℃に冷却後、フェニルプロピオロイルクロライドを加
え、室温まで昇温させ１時間反応させた。炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチルにて
抽出し、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンより
結晶化し、クロロホルム中、４規定塩酸−酢酸エチル溶
液で塩酸塩とし、エタノールより結晶化を行い化合物２
２を得た（収率６％）。 （化合物２２のデータ） 無色結晶、融点１３０（dec）℃1 H NMR (DMSO) 8.38(1H, d, J=4.9Hz), 8.02(1H, d, J=
8.3Hz), 7.86(1H, t,J=6.8Hz), 7.68(2H, d, J=6.8Hz),
7.48-7.57(3H, m) 7.54(1H, t, J=6.8Hz), 2.50(3H,
s)
℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を
滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させた。再度−７
８℃に冷却後、フェニルプロピオロイルクロライドを加
え、室温まで昇温させ１時間反応させた。炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチルにて
抽出し、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサンより
結晶化し、クロロホルム中、４規定塩酸−酢酸エチル溶
液で塩酸塩とし、エタノールより結晶化を行い化合物２
２を得た（収率６％）。 （化合物２２のデータ） 無色結晶、融点１３０（dec）℃1 H NMR (DMSO) 8.38(1H, d, J=4.9Hz), 8.02(1H, d, J=
8.3Hz), 7.86(1H, t,J=6.8Hz), 7.68(2H, d, J=6.8Hz),
7.48-7.57(3H, m) 7.54(1H, t, J=6.8Hz), 2.50(3H,
s)
【００４４】実施例２３
【化５７】 ２−（アセトアミノメチル）ピリジンを無水ＴＨＦに溶
解し−７８℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液を滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させ
た。再び−７８℃に冷却後フェニルプロピオロイルクロ
ライドを加え、室温まで昇温させ１時間反応させた。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸
エチルにて抽出し溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中で、
４規定塩酸−酢酸エチル溶液により塩酸塩とし、イソプ
ロピルアルコールより結晶化を行い化合物２３を得た
（収率３２％）。 （化合物２３のデータ） 無色結晶、融点１３０(dec）℃1 H NMR (DMSO) 8.66(1H, d, J=4.9Hz), 8.10(1H, t, J=
7.3Hz), 7.68(1H, d,J=7.8Hz), 7.53-7.58(3H, m), 7.5
3(2H, t, J=7.8Hz), 5.38(2H, s), 2.59(3H,s)
解し−７８℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液を滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させ
た。再び−７８℃に冷却後フェニルプロピオロイルクロ
ライドを加え、室温まで昇温させ１時間反応させた。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸
エチルにて抽出し溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム中で、
４規定塩酸−酢酸エチル溶液により塩酸塩とし、イソプ
ロピルアルコールより結晶化を行い化合物２３を得た
（収率３２％）。 （化合物２３のデータ） 無色結晶、融点１３０(dec）℃1 H NMR (DMSO) 8.66(1H, d, J=4.9Hz), 8.10(1H, t, J=
7.3Hz), 7.68(1H, d,J=7.8Hz), 7.53-7.58(3H, m), 7.5
3(2H, t, J=7.8Hz), 5.38(2H, s), 2.59(3H,s)
【００４５】実施例２４
【化５８】 ２−（アセトアミノメチル）フランを無水ＴＨＦに溶解
し−７８℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液を滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させた。
再び−７８℃に冷却後フェニルプロピオロイルクロライ
ドを加え、室温まで昇温させ１時間反応させた。炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチ
ルにて抽出し溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、化合物２４を得た（収
率４７％）。 （化合物２４のデータ） 黄色結晶、融点４２℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.60(2H, dt, J=7.3, 1.5Hz), 7.49
(1H, tt, J=7.3, 2.0Hz), 7.41(2H, t, J=7.3Hz), 7.35
(1H, t, J=1.4Hz), 6.33-6.32(2H, m), 5.22(2H, s),
2.61(3H, s)
し−７８℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液を滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させた。
再び−７８℃に冷却後フェニルプロピオロイルクロライ
ドを加え、室温まで昇温させ１時間反応させた。炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチ
ルにて抽出し溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、化合物２４を得た（収
率４７％）。 （化合物２４のデータ） 黄色結晶、融点４２℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.60(2H, dt, J=7.3, 1.5Hz), 7.49
(1H, tt, J=7.3, 2.0Hz), 7.41(2H, t, J=7.3Hz), 7.35
(1H, t, J=1.4Hz), 6.33-6.32(2H, m), 5.22(2H, s),
2.61(3H, s)
【００４６】実施例２５
【化５９】 ２−チエノイルエチルアミド（チオフェンカルボニルエ
チルアミド）を無水ＴＨＦに溶解し−７８℃にて、１当
量のｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を滴下し、室温
まで昇温させ１時間反応させた。再び−７８℃に冷却
し、フェニルプロピオロイルクロライドを加え、室温ま
で昇温させ１時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチルにて抽出し、溶
媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムで精製して褐色
物質の化合物２５を得た（収率７８％）。放置して結晶
化させた。 （化合物２５のデータ） 融点４２℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.80(1H, d, J=4.9Hz), 7.66(1H,
d, J=3.4Hz), 7.38(1H,t, J=7.2Hz), 7.28(2H, t, J=8.
3Hz), 7.20(2H, d, J=6.8Hz), 7.11(1H, t, J=4.9Hz),
4.01(2H, q, J=7.3Hz), 1.34(3H, t, J=7.3Hz)
チルアミド）を無水ＴＨＦに溶解し−７８℃にて、１当
量のｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を滴下し、室温
まで昇温させ１時間反応させた。再び−７８℃に冷却
し、フェニルプロピオロイルクロライドを加え、室温ま
で昇温させ１時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え０.５時間撹拌し、酢酸エチルにて抽出し、溶
媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムで精製して褐色
物質の化合物２５を得た（収率７８％）。放置して結晶
化させた。 （化合物２５のデータ） 融点４２℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.80(1H, d, J=4.9Hz), 7.66(1H,
d, J=3.4Hz), 7.38(1H,t, J=7.2Hz), 7.28(2H, t, J=8.
3Hz), 7.20(2H, d, J=6.8Hz), 7.11(1H, t, J=4.9Hz),
4.01(2H, q, J=7.3Hz), 1.34(3H, t, J=7.3Hz)
【００４７】実施例２６
【化６０】 ４−（アセトアミノメチル）ピリジンを無水ＴＨＦに溶
解し−７８℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液を滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させ
る。再び−７８℃に冷却し、フェニルプロピオロイルク
ロライドを加え、室温まで昇温させ１時間反応させた。
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢
酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホル
ム中で、４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩と
し、イソプロピルアルコールより結晶化を行い化合物２
６を得た（収率１８％）。 （化合物２６のデータ） 無色結晶、融点１３０℃（dec）。1 H NMR (DMSO) 8.96(1H, d, J=5.9Hz), 7.93(1H, d, J=
5.4Hz), 7.53(1H, t,J=7.8Hz), 7.42(2H, t, J=7.8Hz),
7.22(2H, d, J=7.8Hz), 2.57(3H, s)
解し−７８℃にて、１当量のｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液を滴下し、室温まで昇温させ１時間反応させ
る。再び−７８℃に冷却し、フェニルプロピオロイルク
ロライドを加え、室温まで昇温させ１時間反応させた。
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え０.５時間撹拌し、酢
酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホル
ム中で、４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩と
し、イソプロピルアルコールより結晶化を行い化合物２
６を得た（収率１８％）。 （化合物２６のデータ） 無色結晶、融点１３０℃（dec）。1 H NMR (DMSO) 8.96(1H, d, J=5.9Hz), 7.93(1H, d, J=
5.4Hz), 7.53(1H, t,J=7.8Hz), 7.42(2H, t, J=7.8Hz),
7.22(2H, d, J=7.8Hz), 2.57(3H, s)
【００４８】実施例２７
【化６１】 Ｎ−（２,４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド（１.
４５ｇ）をＴＨＦ中でｎ-ブチルリチウムと反応させた
後、フェニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）の
ＴＨＦ溶液を滴下した。常法に従い後処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２７
を油状物として０.７７ｇ得た（収率３５％）。 （化合物２７のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.82(2H, m), 7.55(1H, m), 7.2-7.
5(8H), 6.99(2H, m) IR (neat cm-1) 2208 1699 1612 1509 1268 1198 1174
1144 964 759
４５ｇ）をＴＨＦ中でｎ-ブチルリチウムと反応させた
後、フェニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）の
ＴＨＦ溶液を滴下した。常法に従い後処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２７
を油状物として０.７７ｇ得た（収率３５％）。 （化合物２７のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.82(2H, m), 7.55(1H, m), 7.2-7.
5(8H), 6.99(2H, m) IR (neat cm-1) 2208 1699 1612 1509 1268 1198 1174
1144 964 759
【００４９】実施例２８
【化６２】 Ｎ−フェネチルアセトアミド（１.９ｇ）のＴＭＳ体と
フェニルプロピオロイルクロライド（１.２ｇ）をトル
エン中２時間加熱（１００℃）反応させた。常法通り後
処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、化合物２８を油状物として０.６０ｇ得た（収率
３４％）。放置すると結晶化した。 （化合物２８のデータ） 融点５８〜６５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.56(2H, m), 7.50(1H, m), 7.42(2
H, m), 7.25(5H), 4.23(2H, m), 2.98(2H, t), 2.59(3
H, s) IR (KBr cm-1) 2205 1703 1668 1660 1354 1250 1168
1155 764
フェニルプロピオロイルクロライド（１.２ｇ）をトル
エン中２時間加熱（１００℃）反応させた。常法通り後
処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、化合物２８を油状物として０.６０ｇ得た（収率
３４％）。放置すると結晶化した。 （化合物２８のデータ） 融点５８〜６５℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.56(2H, m), 7.50(1H, m), 7.42(2
H, m), 7.25(5H), 4.23(2H, m), 2.98(2H, t), 2.59(3
H, s) IR (KBr cm-1) 2205 1703 1668 1660 1354 1250 1168
1155 764
【００５０】実施例２９
【化６３】 常法に従い、Ｎ−エチルメトキシアセトアミド（０.７
７ｇ）をＴＨＦ溶液中でｎ−ブチルリチウムで反応させ
た後、フェニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）
と反応させ、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサンよ
り再結晶して化合物２９を０.７９ｇ得た（収率５３
％）。 （化合物２９のデータ） 融点８７〜８８.０℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.59(2H, m), 7.49(1H, m), 7.42(2
H, m), 4.57(2H, s),3.49(3H, s), 3.13(2H, q), 1.34
(3H, t) IR (KBr cm-1) 2212 1718 1663 1374 1209 1198 1107
770
７ｇ）をＴＨＦ溶液中でｎ−ブチルリチウムで反応させ
た後、フェニルプロピオロイルクロライド（１.０ｇ）
と反応させ、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサンよ
り再結晶して化合物２９を０.７９ｇ得た（収率５３
％）。 （化合物２９のデータ） 融点８７〜８８.０℃。1 H NMR (CDCl3 δ) 7.59(2H, m), 7.49(1H, m), 7.42(2
H, m), 4.57(2H, s),3.49(3H, s), 3.13(2H, q), 1.34
(3H, t) IR (KBr cm-1) 2212 1718 1663 1374 1209 1198 1107
770
【００５１】実施例３０
【化６４】 常法に従い、Ｎ−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル）アセトアミド（１.５２ｇ）をＴＨＦ溶液中でｎ
−ブチルリチウムと反応した後、フェニルプロピオロイ
ルクロライド（１.２ｇ）と反応させ、常法に従い後処
理して残留物１.５５ｇを得た。この残留物はシリカゲ
ルプレート上でテーリング（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ）
し、２Ｄ展開で明らかに分解が認められた。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的
物のフリー体０.４０ｇを油状物として得た（収率２１
％）。放置すると結晶化した。 （化合物３０のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.58(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2
H, m), 4.11(2H, t),2.57(3H, s), 2.55(2H, t), 2.30
(6H, s) IR (KBr cm-1) 2214 2198 1701 1662 1354 1243 1151
1073 975 762 上記の結晶をクロロホルムに溶解し、４規定塩酸−酢酸
溶液０.４０mlを加えて塩酸塩とし、化合物３０を得
た。結晶化を試みたが成功せず、シロップ状の生成物を
得た。
チル）アセトアミド（１.５２ｇ）をＴＨＦ溶液中でｎ
−ブチルリチウムと反応した後、フェニルプロピオロイ
ルクロライド（１.２ｇ）と反応させ、常法に従い後処
理して残留物１.５５ｇを得た。この残留物はシリカゲ
ルプレート上でテーリング（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ）
し、２Ｄ展開で明らかに分解が認められた。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的
物のフリー体０.４０ｇを油状物として得た（収率２１
％）。放置すると結晶化した。 （化合物３０のデータ）1 H NMR (CDCl3 δ) 7.58(2H, m), 7.49(1H, m), 7.41(2
H, m), 4.11(2H, t),2.57(3H, s), 2.55(2H, t), 2.30
(6H, s) IR (KBr cm-1) 2214 2198 1701 1662 1354 1243 1151
1073 975 762 上記の結晶をクロロホルムに溶解し、４規定塩酸−酢酸
溶液０.４０mlを加えて塩酸塩とし、化合物３０を得
た。結晶化を試みたが成功せず、シロップ状の生成物を
得た。
【００５２】試験例１ ＩＬ−１β産生阻害活性およびＴＮＦα産生抑制活性の
測定 ヒト末梢血由来の単球樹立株であるＴＨＰ−１細胞（AT
CC TIB202）を１０％の胎児牛血清、２mMグルタミン、
５０μMの２−メルカプトエタノール、６０μg／mlのペ
ニシリンおよび１００μg／mlのストレプトマイシンを
含むＲＰＭＩ １６４０培地（Bio-Whittaker社製）に３
７℃にて、５％ＣＯ2インキュベーターにて培養した。
上記のように維持されたＴＨＰ−１細胞を室温にて１２
００rpm３分間遠心分離して５０ml円錐チューブに回収
する。得られた細胞ペレットを２％の胎児牛血清と上記
のようにグルタミンと２−メルカプトエタノールと抗生
物質を含有するＲＰＭＩ １６４０培地で、細胞の最終
濃度が、２×１０6個／mlとなるように、再懸濁させ
る。
測定 ヒト末梢血由来の単球樹立株であるＴＨＰ−１細胞（AT
CC TIB202）を１０％の胎児牛血清、２mMグルタミン、
５０μMの２−メルカプトエタノール、６０μg／mlのペ
ニシリンおよび１００μg／mlのストレプトマイシンを
含むＲＰＭＩ １６４０培地（Bio-Whittaker社製）に３
７℃にて、５％ＣＯ2インキュベーターにて培養した。
上記のように維持されたＴＨＰ−１細胞を室温にて１２
００rpm３分間遠心分離して５０ml円錐チューブに回収
する。得られた細胞ペレットを２％の胎児牛血清と上記
のようにグルタミンと２−メルカプトエタノールと抗生
物質を含有するＲＰＭＩ １６４０培地で、細胞の最終
濃度が、２×１０6個／mlとなるように、再懸濁させ
る。
【００５３】上記の濃度の細胞懸濁液を０.５mlの容量
にて、２４−ウェルの細胞培養用プレートのウェルに添
加する。次いで、ＤＭＳＯに溶解した本発明のイミド誘
導体を各ウェルに２.５μlずつ添加する。プレートを３
７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて１時間培養す
る。次いで、１２−ｏ−テトラデカノイルホルボール−
１３−アセテート（以下、ＰＭＡと記す）とポリイノシ
ン酸をそれぞれ最終濃度が２μg／mlと２００μg／mlと
なるように、各ウェルに添加する。さらにプレートを３
７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて２２時間培養
し、培養液中に産生するＩＬ−１βとＴＮＦ−αを定量
した。ＩＬ−１βの定量はCayman Chemical社のエンザ
イムイムノアッセイを用いた。ＴＮＦαの定量はGenzym
e社のELISAキットを用いた。阻害活性は、イミド誘導体
の無添加時のＩＬ−１βおよびＴＮＦα産生量を１００
とし、ＩＬ−１βおよびＴＮＦα産生量を５０％抑制す
る本発明のイミド誘導体の濃度をＩＣ50として表わし、
その結果を表３に示す。
にて、２４−ウェルの細胞培養用プレートのウェルに添
加する。次いで、ＤＭＳＯに溶解した本発明のイミド誘
導体を各ウェルに２.５μlずつ添加する。プレートを３
７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて１時間培養す
る。次いで、１２−ｏ−テトラデカノイルホルボール−
１３−アセテート（以下、ＰＭＡと記す）とポリイノシ
ン酸をそれぞれ最終濃度が２μg／mlと２００μg／mlと
なるように、各ウェルに添加する。さらにプレートを３
７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて２２時間培養
し、培養液中に産生するＩＬ−１βとＴＮＦ−αを定量
した。ＩＬ−１βの定量はCayman Chemical社のエンザ
イムイムノアッセイを用いた。ＴＮＦαの定量はGenzym
e社のELISAキットを用いた。阻害活性は、イミド誘導体
の無添加時のＩＬ−１βおよびＴＮＦα産生量を１００
とし、ＩＬ−１βおよびＴＮＦα産生量を５０％抑制す
る本発明のイミド誘導体の濃度をＩＣ50として表わし、
その結果を表３に示す。
【００５４】
【表５】
【００５５】試験例２ 細胞毒性の測定 ＴＨＰ−１細胞を１０％の胎児性牛血清、２mMのグルタ
ミン、５０μMの２−メルカプトエタノール、６０μg／
mlのペニシリンおよび１００μg／mlのストレプトマイ
シンを含むＲＰＭＩ １６４０培地に３７℃、５％ＣＯ2
インキュベーターで培養する。維持されたＴＨＰ−１細
胞を５０ml円錐チューブ中で室温にて１２００rpm、３
分間遠心分離して回収する。得られた細胞ペレットを、
２％の胎児性牛血清、２mMのグルタミン、５０μMの２
−メルカプトエタノール、６０μg／mlのペニシリンお
よび１００μg／mlのストレプトマイシンを含むＲＰＭ
Ｉ １６４０培地で細胞の最終濃度が１×１０6個／mlに
なるように懸濁させる。
ミン、５０μMの２−メルカプトエタノール、６０μg／
mlのペニシリンおよび１００μg／mlのストレプトマイ
シンを含むＲＰＭＩ １６４０培地に３７℃、５％ＣＯ2
インキュベーターで培養する。維持されたＴＨＰ−１細
胞を５０ml円錐チューブ中で室温にて１２００rpm、３
分間遠心分離して回収する。得られた細胞ペレットを、
２％の胎児性牛血清、２mMのグルタミン、５０μMの２
−メルカプトエタノール、６０μg／mlのペニシリンお
よび１００μg／mlのストレプトマイシンを含むＲＰＭ
Ｉ １６４０培地で細胞の最終濃度が１×１０6個／mlに
なるように懸濁させる。
【００５６】上記のように作成した細胞懸濁液を１mlの
容量にて２４−ウェルの細胞培養用プレートのウェルに
添加する。ＤＭＳＯに溶解した本発明のイミド誘導体を
５μｌずつ上記の細胞培養用のプレートのウェルに添加
し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて２４時間
培養する。培養後各ウェルに１００μｌのAlamar Blue
（バイオソース社製）を添加し、さらに３７℃、５％Ｃ
Ｏ2インキュベーターにて３時間培養した後、培養液の
上清の５７０nmと６００nmの吸光度差により細胞生存率
を求め、細胞毒性を評価した。すなわち、このＴＨＰ−
１細胞における５０％致死濃度（ＬＤ50）を算出し、そ
の結果を次に表４で示す。
容量にて２４−ウェルの細胞培養用プレートのウェルに
添加する。ＤＭＳＯに溶解した本発明のイミド誘導体を
５μｌずつ上記の細胞培養用のプレートのウェルに添加
し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて２４時間
培養する。培養後各ウェルに１００μｌのAlamar Blue
（バイオソース社製）を添加し、さらに３７℃、５％Ｃ
Ｏ2インキュベーターにて３時間培養した後、培養液の
上清の５７０nmと６００nmの吸光度差により細胞生存率
を求め、細胞毒性を評価した。すなわち、このＴＨＰ−
１細胞における５０％致死濃度（ＬＤ50）を算出し、そ
の結果を次に表４で示す。
【００５７】
【表６】
【００５８】試験例３ ＴＮＦα産生抑制作用 ＬＰＳ ５.６mg／kg,i.v.を投与したＤＢＡ／２マウス
に１０mg／kgの投与量で本発明のイミド誘導体である化
合物１、化合物３、化合物７、化合物８、化合物９、化
合物２６をＬＰＳ投与の前後３０分時に２回腹腔内に投
与しＬＰＳ投与２時間後の血中ＴＮＦαの濃度を測定
し、本発明のイミド誘導体のＴＮＦα産生抑制作用を調
べた。すなわち、本発明のイミド誘導体非投与時の血中
ＴＮＦ−α量を１００とし、本発明のイミド誘導体を１
０mg／kgの投与量で投与した時の血中ＴＮＦα量を測定
し、ＴＮＦα産生抑制率を算出した。その結果を表５に
示す。化合物１、化合物３、化合物７、化合物８、化合
物９および化合物２６に有意の抑制作用が認められた。
に１０mg／kgの投与量で本発明のイミド誘導体である化
合物１、化合物３、化合物７、化合物８、化合物９、化
合物２６をＬＰＳ投与の前後３０分時に２回腹腔内に投
与しＬＰＳ投与２時間後の血中ＴＮＦαの濃度を測定
し、本発明のイミド誘導体のＴＮＦα産生抑制作用を調
べた。すなわち、本発明のイミド誘導体非投与時の血中
ＴＮＦ−α量を１００とし、本発明のイミド誘導体を１
０mg／kgの投与量で投与した時の血中ＴＮＦα量を測定
し、ＴＮＦα産生抑制率を算出した。その結果を表５に
示す。化合物１、化合物３、化合物７、化合物８、化合
物９および化合物２６に有意の抑制作用が認められた。
【００５９】
【表７】
【００６０】上記したところから本発明イミド誘導体は
ＩＬ−１βおよびＴＮＦα産生を顕著に抑制することが
分かり、したがって本発明のイミド誘導体はＩＬ−１β
および／またはＴＮＦαが関与する疾患の予防または治
療に有用で、殊に、慢性間接リウマチ、敗血症、潰瘍性
大腸炎、クローン病などに有効である。
ＩＬ−１βおよびＴＮＦα産生を顕著に抑制することが
分かり、したがって本発明のイミド誘導体はＩＬ−１β
および／またはＴＮＦαが関与する疾患の予防または治
療に有用で、殊に、慢性間接リウマチ、敗血症、潰瘍性
大腸炎、クローン病などに有効である。
【００６１】製剤例１ （錠剤） 錠剤１錠（１５０mg）あたり下記の配合になるように製
剤化を行なった。 化合物９ ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳糖 ９８.５mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 植物硬化油 ３mg 全量 １５０mg すなわち、化合物９、けい酸マグネシウム及び乳糖を混
合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解した
アルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾
燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬
化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー
式打錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬度
６kgの錠剤を調製した。
剤化を行なった。 化合物９ ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳糖 ９８.５mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 植物硬化油 ３mg 全量 １５０mg すなわち、化合物９、けい酸マグネシウム及び乳糖を混
合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解した
アルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾
燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬
化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー
式打錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬度
６kgの錠剤を調製した。
【００６２】製剤例２ （顆粒剤） 化合物９ １０mg 酸化マグネシウム ４０mg りん酸水素カルシウム ３８mg 乳糖 １０mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を混合した後、これにヒドロキシプロピルセルロー
スを溶解したアルコール溶液を加えて練合した後押出造
粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整
粒して１２メッシュの篩を通過し、４８メッシュの篩上
に残留するものを顆粒剤とした。
原料を混合した後、これにヒドロキシプロピルセルロー
スを溶解したアルコール溶液を加えて練合した後押出造
粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整
粒して１２メッシュの篩を通過し、４８メッシュの篩上
に残留するものを顆粒剤とした。
【００６３】 製剤例３ （シロップ剤） 化合物９ １.０００ｇ 白糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール ７０w／v％ ２５.０００ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０３０ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香味料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ ９６％ エタノール ０.５００ｇ 蒸留水 適量 全量 １００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル及び化合物９を蒸留水（温
水）６０ｇに溶解する。冷却後グリセリン及び９６％エ
タノールに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混
合物に蒸留水を加えて１００mlにする。
パラオキシ安息香酸プロピル及び化合物９を蒸留水（温
水）６０ｇに溶解する。冷却後グリセリン及び９６％エ
タノールに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混
合物に蒸留水を加えて１００mlにする。
【００６４】 製剤例４ （注射液） 化合物２６の塩酸塩 １０.０mg 塩化ナトリウム ８１.０mg 炭酸水素ナトリウム ８.４０mg 注射用蒸留水 適量 全量 １０.０ml 炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び化合物２６の
塩酸塩を注射用蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０m
lとし、注射液とした。
塩酸塩を注射用蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０m
lとし、注射液とした。
【００６５】 化合物９をグリセリンに加えて溶解する。そこへ、マク
ロゴール４０００を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入
して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を製造する。
ロゴール４０００を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入
して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を製造する。
【００６６】
【効果】本発明のイミド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩は、ＩＬ−１β産生抑制作用およびＴＮＦα
産生抑制作用を有しており、ＩＬ−１βおよび／または
ＴＮＦαが関与する疾患例えば、慢性関節リウマチ、変
形性関節炎、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベー
チェット病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性
硬化症、川崎病、ギラン・バレー症候群、臓器移植時の
拒絶反応、腎炎、肝炎、膵炎、結節性動脈周囲炎、脳膜
炎、延髄炎、歯周炎、火傷、ケロイド、肥厚性瘢痕、角
膜潰瘍、乾癬、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、花粉症、喘
息、気管支炎、成人性呼吸促迫症候群、マラリア、偏頭
痛、拒食症、クロイツフェルト・ヤコブ病、骨粗しょう
症、II型糖尿病、通風、アテローム性動脈硬化、透析に
よる低血圧、癌および感染症による悪液質、後天性免疫
不全症候群の治療薬であるとして有用で、殊に慢性関節
リウマチ、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治
療薬として有用である。
容される塩は、ＩＬ−１β産生抑制作用およびＴＮＦα
産生抑制作用を有しており、ＩＬ−１βおよび／または
ＴＮＦαが関与する疾患例えば、慢性関節リウマチ、変
形性関節炎、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベー
チェット病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性
硬化症、川崎病、ギラン・バレー症候群、臓器移植時の
拒絶反応、腎炎、肝炎、膵炎、結節性動脈周囲炎、脳膜
炎、延髄炎、歯周炎、火傷、ケロイド、肥厚性瘢痕、角
膜潰瘍、乾癬、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、花粉症、喘
息、気管支炎、成人性呼吸促迫症候群、マラリア、偏頭
痛、拒食症、クロイツフェルト・ヤコブ病、骨粗しょう
症、II型糖尿病、通風、アテローム性動脈硬化、透析に
よる低血圧、癌および感染症による悪液質、後天性免疫
不全症候群の治療薬であるとして有用で、殊に慢性関節
リウマチ、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治
療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＸ 31/40 ＡＢＥ 31/40 ＡＢＥ 31/415 ＡＢＤ 31/415 ＡＢＤ 31/42 31/42 31/44 ＡＣＶ 31/44 ＡＣＶ 31/535 31/535 31/55 31/55 31/635 ＡＥＤ 31/635 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 231/02 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 231/02 233/92 9547−4Ｈ 233/92 235/88 9547−4Ｈ 235/88 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 207/28 207/28 213/40 213/40 213/75 213/75 223/10 223/10 233/38 233/38 263/26 263/26 265/10 265/10 267/06 267/06 307/52 307/52 317/66 317/66 333/38 333/38 (72)発明者 小島 僚太郎 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 勝山 浩一 東京都中央区日本橋小網町19番12号 日清 製粉株式会社内
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、 Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の式(２) 【化２】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈet (３) （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、 Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜
Ｃ4アルキル基、次の式(４) 【化３】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ6は水素原子、またはハ
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、 Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およ
びＲ3が結合するカルボニル基と共に次の式(５) 【化４】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表す〕
で表されるイミド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項２】 一般式(６) 【化５】 (式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、またはシアノ基を表し、Ｈａｌはハロゲン原
子を表す）で示されるカルボン酸ハライドと、一般式
(７) 【化６】 〔式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の
式(２) 【化７】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、 Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜
Ｃ4アルキル基、次の式(４) 【化８】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ6は水素原子、またはハ
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、 Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およ
びＲ3が結合するカルボニル基と共に次の式(５) 【化９】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基またはフェニル
プロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表し、
そしてＹはアルカリ金属またはトリアルキルシリル基を
表す〕で示されるアミド誘導体とを反応させて、一般式
(１) 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記した意味を有する）
で示されるイミド誘導体を製造し、必要に応じてこれを
その薬理学的に許容される塩に変換することからなる、
上記イミド誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 一般式(６) 【化１１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、またはシアノ基を表し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表す）で示されるカルボン酸ハライドと、一般式
(８) 【化１２】 〔式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノＣ1〜Ｃ4アルキル基、次の
式(２) 【化１３】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、または
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を表すか、またはＲ4およびＲ5を
一緒にしてメチレンジオキシ基を表す）で示される基、
または次の式(３) −(ＣＨ2)n−Ｈｅｔ （３） （式中、ｎは０〜３の整数、Ｈｅｔは５〜６員の窒素原
子または酸素原子含有複素環基を表す）で示される基を
表し、 Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜
Ｃ4アルキル基、次の式(４) 【化１４】 （式中、ｎは０〜３の整数、Ｒ6は水素原子、またはハ
ロゲン原子を表す）で示される基、または５〜６員の窒
素原子、酸素原子または硫黄原子含有複素環基を表す
か、または、 Ｒ2とＲ3とを一緒にして、Ｒ2が結合する窒素原子およ
びＲ3が結合するカルボニル基と共に次の式(５) 【化１５】 （式中、ｍは１〜４の整数、Ｚは−ＣＨ2−、−ＮＨ−
または−Ｏ−を表し、Ｒ7は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基またはフェ
ニルプロピオロイル基を示す）で示される複素環基を表
す〕で示されるアミド誘導体とを、塩基の存在下に反応
させて、一般式(１) 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記した意味を有する）
で示されるイミド誘導体を製造し、必要に応じてこれを
その薬理学的に許容される塩に変換することからなる、
上記イミド誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載のイミド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してな
る医薬組成物。 - 【請求項５】 インターロイキン−１β産生抑制薬およ
び腫瘍壊死因子α産生抑制薬である請求項４の医薬組成
物。 - 【請求項６】 慢性関節リウマチ、変形性関節炎、敗血
症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、全身
性エリテマトーデス、強皮症、多発性硬化症、川崎病、
ギラン・バレー症候群、臓器移植時の拒絶反応、腎炎、
肝炎、膵炎、結節性動脈周囲炎、脳膜炎、延髄炎、歯周
炎、火傷、ケロイド、肥厚性瘢痕、角膜潰瘍、乾癬、蕁
麻疹、アトピー性皮膚炎、花粉症、喘息、気管支炎、成
人性呼吸促迫症候群、マラリア、偏頭痛、拒食症、クロ
イツフェルト・ヤコブ病、骨粗しょう症、II型糖尿病、
通風、アテローム性動脈硬化、透析による低血圧、癌お
よび感染症による悪液質、後天性免疫不全症候群の治療
薬である請求項５の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9175832A JPH1072421A (ja) | 1996-07-02 | 1997-07-01 | イミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17214896 | 1996-07-02 | ||
| JP8-172148 | 1996-07-02 | ||
| JP9175832A JPH1072421A (ja) | 1996-07-02 | 1997-07-01 | イミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1072421A true JPH1072421A (ja) | 1998-03-17 |
Family
ID=26494604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9175832A Pending JPH1072421A (ja) | 1996-07-02 | 1997-07-01 | イミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1072421A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009522339A (ja) * | 2006-01-06 | 2009-06-11 | トポターゲット、スウィッツァランド、ソシエテ、アノニム | 痛風または偽痛風の新規な治療法 |
| JP2009522220A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換されたビス（ヘテロ）芳香族ｎ−エチルプロピオールアミド及び医薬の製造へのその使用 |
| JP2012515155A (ja) * | 2009-01-12 | 2012-07-05 | パラファーム インターナショナル （エイチケイ） リミテッド | 炎症を治療するためおよび免疫応答を調節するための化合物ならびにそれらの使用 |
-
1997
- 1997-07-01 JP JP9175832A patent/JPH1072421A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009522220A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換されたビス（ヘテロ）芳香族ｎ−エチルプロピオールアミド及び医薬の製造へのその使用 |
| JP2009522339A (ja) * | 2006-01-06 | 2009-06-11 | トポターゲット、スウィッツァランド、ソシエテ、アノニム | 痛風または偽痛風の新規な治療法 |
| JP2012515155A (ja) * | 2009-01-12 | 2012-07-05 | パラファーム インターナショナル （エイチケイ） リミテッド | 炎症を治療するためおよび免疫応答を調節するための化合物ならびにそれらの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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