JP5677855B2 - 新規抗感染誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び治療におけるその誘導体の使用 - Google Patents
新規抗感染誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び治療におけるその誘導体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5677855B2 JP5677855B2 JP2010545538A JP2010545538A JP5677855B2 JP 5677855 B2 JP5677855 B2 JP 5677855B2 JP 2010545538 A JP2010545538 A JP 2010545538A JP 2010545538 A JP2010545538 A JP 2010545538A JP 5677855 B2 JP5677855 B2 JP 5677855B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
環Aは、任意により1個以上の窒素原子を含んでいてもよい、6員の芳香環又は非芳香環を表し、前記窒素原子は任意により、
2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール等の、任意により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基によって、又は
−CH2−E基(式中、Eは、−CONRR’;−CO−SR;−CO−Oアルキル;−CO−Oアルキル−OH;−O−アルキル−OAc;例えば、CN基若しくはNO2基により置換されたフェニル等の電子求引基を表し;ここで、R及びR’は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子若しくはアルキル基を表す)によって置換されていてもよく、
より好ましくは、この窒素原子は、基−CH2−CO−Oアルキル;−CH2−CO−Oアルキル−OH;−CH2−O−アルキル−OAcから選択された基により、任意に置換されていてもよく;
及び/又は、前記窒素原子は、ピリジニウム塩の形態であってもよく、その対イオンは臭化物イオン等の、ハロゲン原子陰イオン又は他の医薬として許容し得る陰イオンである。
より好ましくは、Aは、基−CH2−CO−Oアルキル;−CH2−CO−Oアルキル−OH;−CH2−O−アルキル−OAcから選択される基により任意に置換されていてもよく、及び/又は、任意によりハロゲン化ピリジニウムの形態であってもよい、ジヒドロピリジン基若しくはピリジン基を表す。
より好ましくは、Bは、オルト位又はメタ位で置換され;
或いは、
R3は、−OH又は−Oアルキル基を表し、R2はR1と一緒に、窒素原子を、R3、A及びBにより置換された炭素原子に連結する単結合を形成し、これにより環Aとの縮合によるインダノン環を形成する。
R3及びR2は=O基を形成し、R1は水素原子を表す。
これらの塩は、医薬として許容し得る酸により調製することができるが、例えば式(I)の化合物の精製又は単離に使用することができる他の酸の塩も、本発明の一部である。
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し;
−アルキル基は、別に言及しない限りは、1〜20個の炭素原子を有する線状又は分岐した飽和脂肪族基を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert−ブチル基である;
−シクロアルキル基は、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである;
−アルケニル基は、例えば、1又は2個のエチレン性不飽和を含む、2〜20個の炭素原子の、線状又は分岐した一価−又は多価不飽和の脂肪族基を意味し;
−アルキニル基は、例えば、1又は2個のアセチレン性不飽和を含む、2〜20個の炭素原子の、線状又は分岐した一価−又は多価不飽和の脂肪族基を意味し;
−アリール基は、5〜10個の炭素原子を含む環状芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む;
−ヘテロアリール基は、5〜10個の炭素原子を含み、かつ窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子1〜3個を含む、環状芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、特にピリジンを含む。
(式中:
Aは、−CH2COOアルキル、−CH2COOアルキルOHから選択された基により任意に置換されたジヒドロピリジン基を表し;
Bは、基C5−C20アルキル、−Oアルキル、−Oアルケニル、−OH、アルキルにより任意に置換されたフェニルから選択された基により、オルト位又はメタ位、好ましくはメタ位で置換されたフェニル基を表し;
R1及びR2は一緒に単結合を形成し、並びにR3=OHであるか、又はR1=H、並びにR2及びR3は一緒に=O基を形成する。)。
−1−(3−ドデシルフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−(3−ドデシルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−(3−ドデシルフェニル)−5−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ヒドロキシ−3−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジニウムブロミド;
−エチル 3−アミノカルボニル−[4−(3−ドデシルベンゾイル)−1,4−ジヒドロ−ピリジン−1−イル]アセテート;
−1−(3−オクチルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−(2−ドデシルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−(3−オクトデシルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−[3−(ドデシルチオ)フェニル]−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−(3−ドデシルオキシフェニル)−1−メトキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−ヒドロキシ−1−(3−(プロペン−3−イル)オキシフェニル)−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−ヒドロキシ−1−(3−オクチルフェニル)−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−ヒドロキシ−1−(3−(4−ノニルフェニル)フェニル)−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
−1−[3−(ドデシルオキシ)フェニル]−5−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イウムブロミド;
−1−[(3−(ドデシルオキシ)フェニル)−1−ヒドロキシ−5−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−オキシエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イウムブロミド;
−エチル 3−アミノカルボニル−[4−(3−ドデシルオキシベンゾイル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]アセテート;
−3−ヒドロキシプロピル 3−アミノカルボニル−[4−(3−ドデシルオキシベンゾイル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]アセテート。
本発明により、一般式(I)の化合物は、下記方法により調製することができる。
より正確には、第一の実施態様において、R1及びR2が一緒に単結合を形成し、並びにR3が−OHを表す一般式(I)の化合物は、一般式(II)の化合物:
NHR1 (V’)
の付加が続く。
この反応は一般に、外界温度と反応混合物の沸点の間の温度で、中間体アシルクロリドを分離せずに、実行される。
式(V’)の化合物は特に、水に溶解された水酸化アンモニウムであってもよい。
この置換反応は一般に、先に考察されたように実行される。
R−Hal (XII)
の化合物(式中、Halは臭素のようなハロゲン原子を表し、並びにRは、−CH2E型の基を表し、Eは、一般式(I)に規定された電子求引基である。)を使用し、Aがピリジン環を表す一般式(I)の化合物を四級化する工程を更に含む。この反応は一般に、無水テトラヒドロフランのような溶媒中で、外界温度とこの反応混合物の還流温度の間の温度で実行される。
出発材料(II)、(III)、(IX)、(X)、(XI)及び好適な試薬は、市販されているか、又は当業者に公知の方法を適用又は適合することにより、調製することができる。
従って更なる態様に従い、本発明は、塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、一般式(I)の化合物:
−環Aは、任意に1個以上の窒素原子を含む、6員の芳香環又は非芳香環を表し、前記窒素原子は任意に:
2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのような、任意に置換されたテトラヒドロフラン基によるか;又は
−CH2−E基(式中、Eは、−CONRR’;−CO−SR;−CO−Oアルキル;−CO−Oアルキル−OH;−O−アルキル−OAc;例えば、CN基若しくはNO2基により置換されたフェニルのような電子求引基を表し;ここで、R及びR’は同一でも異なっていてもよく、かつ独立して水素原子若しくはアルキル基を表す。)により置換され、
及び/又は、ここで前記窒素原子は、ピリジニウム塩の形態であってもよく、その対イオンは、臭化物イオンのような、ハロゲン原子の陰イオンであり;
−Bは、基−OH;−(C5−C20)アルキル;−Oアルキル;−S(O)pアルキル(式中、p=0、1又は2);アルケニル;アルキニル;−Oアルケニル;−C(=)O−アルキル;−C(=O)−アルケニル;アルキル基により任意に置換されたフェニル;アルキル基により任意に置換されたシクロアルキルから選択される1個以上の基により置換された、5〜10員の単環式又は二環式アリール基又はヘテロアリール基を表し;
−R1は、水素原子又はアルキル基を表し、並びにR2及びR3は一緒に、=O基を形成するか;
或いは、
R3は、−OH又は−Oアルキル基を表し、並びにR2は、R1と一緒に、窒素原子を、R3、A及びBにより置換された炭素原子に結合する単結合を形成し、そのような方法で、環Aとの縮合によりインダノン環を形成し;
基−C(=O)NHR1及びC(R3)(R2)−は、環A上の二つの隣接する位置に配置されると理解される。);
並びに、少なくとも1種の医薬として許容し得る賦形剤を含有する薬物に関する。
−特に結核、ハンセン病のようなマイコバクテリア症、又はトリ型結核菌、ウシ型結核菌、マイコバクテリウム・マリヌム及び/又はマイコバクテリウム・ウルセランスにより引き起こされるもののような日和見疾患;
−マラリア;
−エノイルアシル輸送タンパク質レダクターゼ型の酵素若しくは短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ(SDR)スーパーファミリーに属する関連構造の酵素を有する病原体により引き起こされる何れかの感染症。
より優先的には、本発明の化合物は、結核の治療において使用することができる。
例えば、錠剤の形態の本発明の化合物の単位投与剤形は、下記成分を含有することができる:
本発明の化合物 50.0mg
マンニトール 224mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
より高い又はより低い用量が適しているような特別な症例が存在し;この種の用量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の実践において、各患者に関する適量は、送達システム並びに前記患者の体重及び反応に従い医師により決定される。
本発明は、前述の一般式(I)の分子の調製方法にも関する。
本発明は更に、治療における一般式(I)の化合物の使用にも関する。
化合物1aは、下記式を有する。
化合物1bは、下記式を有する:
塩化チオニル(20.0ml,300.0mmol)中のケト酸1d(331mg,1.1mmol)の溶液を、不活性大気中60℃で2時間攪拌した。この反応媒体を引き続き減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶かし、再度蒸発させた。この操作を2回繰り返した。最後に残渣をアセトン(17ml)に溶かし、次に32%水酸化アンモニウム水溶液(9.2ml,3.0mmol)を滴下した。得られた溶液を外界温度で1時間攪拌した。反応媒体を、回転蒸発器上で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムにおけるにおけるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノールの勾配:100/0〜95/5)により精製し、ヘミアミダル(hemiamidal)1の268mg(80%)をベージュ色粉末の形態で得た。
n−ドデシルボロン酸(308mg,1.44mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)クロリド(192mg,0.26mmol)、酸化銀(I)(760mg,3.20mmol)及び炭酸カリウム(542mg,4.00mmol)を、無水テトラヒドロフラン(24ml)中のヘミアミダル1(400mg,1.32mmol)の溶液に、不活性大気中で添加した。このチューブを密封し、80℃で48時間加熱した。この溶液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、その後H2O2(30%)/NaOH(10%)溶液を添加した。これを、攪拌しながら2時間放置した。この反応混合物を、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノールの勾配:100/0〜90/10)により精製し、ヘミアミダル2の125mg(24%)をオレンジ色粉末の形態で得た。
tert−ブチルリチウム(7ml,10.5mmol,ペンタン中1.5M)を、無水テトラヒドロフラン(5.5ml)中のブロモエーテル3a(1.90g,5.57mmol)の溶液に、不活性大気中、−78℃で滴下した。−78℃で40分間攪拌した後、この溶液を、テトラヒドロフラン(22ml)中の3,4−ピリジンジカルボキシイミド(550mg,3.7mmol)の溶液に、不活性大気中、−78℃で滴下した。この反応混合物を放置し、攪拌しながら外界温度に戻した。水15mlを添加し、反応混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧で濃縮した。得られた油状の残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノールの勾配:100/0〜90/10)により精製し、ヘミアミダル3のパラ/メタ(3/1)混合物346mg(23%)を得た。この混合物をアセトン中で再結晶し、3を白色粉末の形態で得た(124mg,8%)。
ブロモ酢酸エチル(113μl,1.00mmol)を、無水テトラヒドロフラン(3.2ml)中のヘミアミダル2(100mg,0.25mmol)の溶液へ、不活性大気中還流下で滴下した。48時間後、ジエチルエーテル(10ml)を添加し、形成された沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、ピリジニウム塩4の142mg(78%)を茶色粉末の形態で得た。
酢酸(424μl)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12mg,0.053mmol)の溶液を、エタノール(1.4ml)中ピリジニウム塩4(20mg,0.036mmol)の溶液に、不活性大気中0℃で添加した。10分間攪拌した後、アセトン(数滴)、引き続き水(10ml)を添加し、この反応混合物をジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノールの勾配:100/0〜90/10)により精製し、1,4−ジヒドロピリジン5の5.6mg(33%)をオレンジ色がかった黄色油状物の形態で得た。
工程1:1−ブロモ−3−オクチルオキシベンゼン(6a)、1−ブロモ−2−デシルオキシベンゼン(7a)、及び1−ブロモ−3−オクタデシルオキシベンゼン(8a)の合成
1.5M n−ブチルリチウム(1.4ml;3.36mmol)を、無水テトラヒドロフラン(18ml)中のブロモベンゼン9a(1.00g;2.8mmol)の溶液に、不活性大気中−78℃で滴下した。この添加後、その温度を−50℃に30分間上昇した。その後操作温度を再度−78℃に低下し、この溶液を無水テトラヒドロフラン(22ml)中の3,4−ピリジンジカルボキシイミド(166mg,1.12mmol)に添加した。反応混合物を、−50℃で1時間攪拌した。その後この反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)で処理し、反応媒体を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた白色粉末を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノールの勾配:100/0〜93/7)により精製し、化合物のパラ/メタ混合物128mg(48%)を得た。パラ生成物(32.3mg;28%)を、アセトン中の再結晶の3日後に、回収した。この再結晶生成物は、依然23%のメタ化合物が夾雑していた。
1−InhAエノイルレダクターゼの調製
InhAタンパク質を、pET型プラスミドベクターにおいてinhA遺伝子をクローニングした後、大腸菌(E. coli)において発現した。得られた菌株の増殖、及び1mM IPTG(イソプロピルβ−D−チオガラクトシド)によるinhA遺伝子の発現の誘導は、約28.5KDa(28.368Da)(単量体性)の水溶性InhAタンパク質の生成につながり、これは標準タンパク質精製技術により精製した。この酵素は、溶液中に四量体の形態で存在し、かつ50mM Hepes緩衝液、50%グリセロール中に、−20℃で保存した。
UV分光光度計により、時間の関数としての340nmでの還元されたコファクターNADHのシグナルの消失をモニタリングすることにより、InhAエノイルレダクターゼ活性をモニタリングした。100倍された、阻害剤を含む動態及び含まない動態時に測定された初速度(V)の比を、100から減算することにより、阻害率を算出した:阻害率(%)=100−(Vinhib/Vblank*100)。初速度は、0時点での曲線DO=f(時間)に対する接線を描くことにより測定した。
前述の酵素反応を、最終容積100μl(石英容器内、光路1cm)で実施した。各反応混合物の吸収を、前記容器の温度を25℃に維持することを可能にするよう温度制御された浴に連結されたUVIKON 293分光光度計(Bio-Tek Kontron Instruments社)により測定した。ベースラインは、プレインキュベーション時、測定開始直前に、作製した。測定は、5分間又は2時間のプレインキュベーション後に3分間に渡り行った。
得られた結果は、本発明の分子ファミリーの誘導体の一部が、InhAの働きに対し、有効な阻害作用を発揮し、これはイソニアジドの活性代謝産物(付加物の混合物の形態でバイオミメティクス合成により得られた)の阻害作用に近いことを示している。阻害剤濃度及び5分間(又は*2時間)のプレインキュベーション時間の関数としてのInhA阻害率は、以下に示されている:
1−マイコバクテリウム・スメグマチスの細菌浮遊液の調製
菌株マイコバクテリウム・スメグマチスmc2155 (R0)を、Middelbrook 7H9(Difco社)+グリセロール0.2%+0.05%Tween 80の培養培地において、37℃で、細菌膜の形成を避けるために攪拌しながら(200rpm)培養した。3日後、R0培養物を10分間静止(rest)するよう放置し、この時間中に、最大の凝集物が沈降した。その上清を除去し、新たな培養R1を、同じ条件において、1/100で播種し、開始した。37℃で3日攪拌及び10分間静止した後、上清を除去した。この細菌浮遊液の光学密度を650nmで測定し、培養培地(Tween 80非含有)中に希釈することにより、0.002〜0.003の間の値に設定し、これはR2であった。
抗マイコバクテリア活性を、M.スメグマチスmc2155に対する、MTT還元比色試験(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド)により評価した。一旦この細菌が正常に発達することができたならば、黄色テトラゾリウム塩(MTT)は還元され、色が変わり、紫色となり始める。対照的に、本発明者らの化合物のひとつによりこの細菌の増殖が完全に阻害された場合は、還元は起こらず、この溶液は黄色であり続ける。570nmでの光学密度の読み取りは、還元されたMTTフォルマザンである紫色の形成の観察を可能にする。阻害率は、100倍された阻害剤の有り及び無しで測定されたDOの比を100から減算することにより、算出した:100−(DOinh./DOtem*100)。
本試験は、96−ウェルNUNCマイクロプレート(Merk-eurolab社)上で実施した。各生成物を、2×2の連続希釈を実行することにより、5mMで出発する濃度範囲にわたり試験した。各ウェルは、培養培地(1%(v/v)最終DMSOを含有する7H9+0.2%Gro)中に、溶液中の化合物100μlを含んだ。引き続き、細菌浮遊液R2の100μlを添加した。このプレートを、パラフィルムを用いて密封し、37℃でインキュベーションした。24時間のインキュベーション後、MTTの1mg/ml溶液50μlを、各ウェルに添加した。37℃で3時間インキュベーションした後、溶解緩衝液100μlを各ウェルに添加し、溶液が完全に均質になるまで、プレートを外界温度で攪拌しながら放置した。
光学密度を、Bio-tek Instruments社のμQuantマイクロプレート分光光度計により、570nmで測定した。
得られた結果は、本発明の分子ファミリーの誘導体の一部が、参照として使用されたイソニアジドについて観測されたものよりもより良い、菌マイコバクテリウム・セメグマチスの増殖に対するCI50値(50%阻害に対応する濃度)を発揮することを示している。
細菌株C.グルタミクムに対する本発明の化合物及び対照INHのCI50を決定した。予想されたように、INHは、5mMで、C.グルタミクムに対し、いかなる活性も発揮しなかった。
実際この細菌株は、脂肪酸の生合成において、FAS−II伸長サイクルを有さないという、際だった特徴を発揮している。C.グルタミクムにおいてInhA同等物は存在しない。従ってこの細菌株に対し作用する本発明の化合物は、FASS−IIシステム以外の標的も有する。
コリネバクテリウム・グルタミクム株を、BHI(Brain-Heart Infusion)培地において30℃で、200rpmで攪拌しながら、培養した。この培養物のDOを、直接測定し、かつLB培養培地中の希釈により、0.002〜0.003の間の値に設定した。C.グルタミクムは、BHIの代わりに使用した、LB培地においても増殖し、これは強力に着色し、570nmでのDO測定値と干渉した。
C.グルタミクムに対し試験される濃度範囲は、表に示している。
本試験は、M.スメグマチスに対する試験と同じ様式で実施した。
試験は、96−ウェルNUNCマイクロプレート(Merk-eurolab社)上で実施した。全ての濃度は、少なくとも2回試験した。
このプレートを、パラフィルムを用いて密封し、C.グルタミクムに関して30℃でインキュベーションした。2時間のインキュベーション後、テトラゾリウム塩(MTT)の1mg/ml溶液50μlを、各ウェルに添加した。C.グルタミクムに関して30℃で1時間インキュベーションした後、溶解緩衝液100μlを各ウェルに添加し、溶液が完全に均質になるまで、プレートを外界温度で攪拌しながら放置した。
光学密度を、Bio-tek Instruments社のμQuant96−ウェルマイクロプレート分光光度計により、570nmで測定した。
イソニアジド及び4種の化合物の、細菌株C.グルタミクムに対するCI50値を、以下に示す。
Claims (21)
- 一般式(I)の化合物:
環Aは、任意により1個以上の窒素原子を含んでいてもよい、6員の芳香環又は非芳香環を表し、前記窒素原子は任意により、
任意により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基によって、又は
−CH2−E基(式中、Eは、−CONRR’;−CO−SR;−CO−Oアルキル;−CO−Oアルキル−OH;−O−アルキル−OAc;及び、CN基若しくはNO2基により置換されたフェニルから選択される電子求引基を表し;ここで、R及びR’は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子若しくはアルキル基を表す)によって置換されていてもよく、
及び/又は、前記窒素原子は、ピリジニウム塩の形態であってもよく、その対イオンはハロゲン原子の陰イオンであり;
−Bは、5〜10員の単環式又は二環式のアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基又はヘテロアリール基は、
基−(C5−C20)アルキル;−O(C2−C20)アルキル;及び−S(O)pアルキル(式中、p=0、1又は2)から選択される1個以上の基により置換され;
−R1は、水素原子又はアルキル基を表し、R2及びR3は、一緒に=O基を形成し;
或いは、
R3は、−OH又は−Oアルキル基を表し、R2はR1と一緒に、窒素原子を、R3、A及びBにより置換された炭素原子に連結する単結合を形成し、これにより環Aとの縮合によるインダノン環を形成し;
基−C(=O)NHR1及びC(R3)(R2)−は、環A上の二つの隣接する位置に配置される)
であって、塩基又は酸付加塩の形態、或いは医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である化合物。 - 一般式(I)において、Aが、フェニル環、ピリジン環、ピラジン環、又はジヒドロピリジン環である、請求項1記載の化合物。
- 一般式(I)において、Aが、ジヒドロピリジン基又はピリジン基を表し、前記ジヒドロピリジン基又はピリジン基は、任意により基−CH2−CO−Oアルキル;−CH2−CO−Oアルキル−OH;−CH2−O−アルキル−OAcから選択される基で置換されていてもよく、及び/又は、任意によりハロゲン化ピリジニウムの形態であってもよい、請求項1又は2に記載の化合物。
- 一般式(I)において、Bが、(C5−C20)アルキル、O(C5−C20)アルキル又は−S(O)pアルキル基(式中、p=0、1又は2)により置換されたフェニル環である、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物。
- 一般式(I)において、Bが、オルト位又はメタ位で置換される、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物。
- 一般式(I)において、R3がOH又は−Oアルキルであり、R1及びR2が、一緒に単結合を形成する、請求項1〜5の何れか一項に記載の化合物。
- 一般式(I)において、R3及びR2が=O基を形成し、R1が水素原子を表す、請求項1〜5の何れか一項に記載の化合物。
- 一般式(I)において:
Aが、任意により−CH2COOアルキル及び−CH2COOアルキルOHから選択される基で置換されていてもよい、ジヒドロピリジン基を表し;
Bが、基C5−C20アルキル及び−O(C 2 −C 20 )アルキルから選択された基により、メタ位で置換されたフェニル基を表し;
R1及びR2が一緒に単結合を形成し、R3がOHであり、或いは、R1がHであり、R2及びR3が一緒に=O基を形成し、
塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物。 - − 1−(3−ドデシルフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−(3−ドデシルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−(3−ドデシルフェニル)−5−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ヒドロキシ−3−オキソ−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジニウムブロミド;
− エチル3−アミノカルボニル−[4−(3−ドデシルベンゾイル)−1,4−ジヒドロ−ピリジン−1−イル]アセテート;
− 1−(3−オクチルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−(2−ドデシルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−(3−オクトデシルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−[3−(ドデシルチオ)フェニル]−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−(3−ドデシルオキシフェニル)−1−メトキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−ヒドロキシ−1−(3−オクチルフェニル)−1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
− 1−[3−(ドデシルオキシ)フェニル]−5−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c] ピリジン−5−イウムブロミド;
− 1−[(3−(ドデシルオキシ)フェニル)−1−ヒドロキシ−5−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−オキシエチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イウムブロミド;
− エチル3−アミノカルボニル−[4−(3−ドデシルオキシベンゾイル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]アセテート;
− 3−ヒドロキシプロピル3−アミノカルボニル−[4−(3−ドデシルオキシベンゾイル)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イル]アセテートから選択され、塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物:。 - R1及びR2が一緒に単結合を形成し、R3が−OHを表す、請求項1〜9記載の一般式(I)の化合物を調製するための方法であって:
一般式(II)の化合物:
(式中、A、B及びR1は、一般式(I)に定義する通りであり、Halは、ハロゲン原子を表し、Xは、Bが置換されない場合には水素原子を、又は、所望の一般式(I)に対応するBの置換基を表し(これら二つの場合、化合物(IV)は化合物(I)に相当する)、或いは、ハロゲン原子を表し、この場合にはカップリング後に、化合物(IV)のハロゲン原子を所望の一般式(I)に相当するBの好適な置換基と置換する反応が続く)方法。 - R1及びR2が一緒に単結合を形成し、R3が-OHを表す、請求項1〜9の何れか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(V)の化合物:
を、NHR1(V’)の存在下で環化し、式(IV)の化合物:
(式中、A、B、及びR1は一般式(I)に定義する通りであり、Xは、Bが置換されない場合には水素原子を、又は、所望の一般式(I)に対応するBの置換基を表し(これら二つの場合、化合物(IV)は化合物(I)に相当する)、或いは、ハロゲン原子を表し、この場合には環化後に、化合物(IV)のハロゲン原子を所望の一般式(I)に相当するBの好適な置換基と置換する反応が続く)方法。 - Aが、窒素原子が四級化されているピリジニウム環を表す、一般式(I)の化合物を調製するための、請求項10又は11に記載の方法であって、
一般式(XII)の化合物:
R−Hal (XII)
(式中、Halはハロゲン原子を表し、Rは−CH2E型の基を表し、Eは請求項1記載の電子求引基である)
を使用し、Aがピリジン環を表す一般式(I)の化合物を四級化する後続の工程を更に含んでなる方法。 - Aがジヒドロピリジン環を表し、R2及びR3が一緒に=O基を形成し、R1が水素原子を表す、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、請求項12記載の方法の後に、Aがピリジニウム環を表す一般式(I)の化合物を還元する工程を含んでなる方法。
- 得られた生成物を単離及び/又は精製するための反応を更に含む、請求項10〜13の何れか一項に記載の方法。
- 活性成分として、請求項1〜9の何れか一項に記載の一般式(I)の化合物を含有すると共に、少なくとも1種の医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れか一項に記載の一般式(I)の化合物と抗感染活性成分の組合せ。
- 抗感染薬の調製のための、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 感染症の治療及び/又は予防のための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、マイコバクテリア症、又は日和見疾患;マラリア、又はエノイルアシル輸送タンパク質レダクターゼ型の酵素若しくは短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ(SDR)スーパーファミリーに属する関連構造の酵素を有する病原体により引き起こされる、ヒト又は動物の感染症から選択される、請求項18記載の医薬組成物。
- 前記マイコバクテリア症が、結核及びハンセン病から選択され、前記日和見疾患が、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、ウシ型結核菌(M. bovis)及び/又はマイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcelans)及びマイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)により引き起こされる疾患から選択される、請求項18又は19に記載の医薬組成物。
- 結核の治療及び/又は予防のための、請求項20記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0850778 | 2008-02-07 | ||
FR0850778A FR2927331B1 (fr) | 2008-02-07 | 2008-02-07 | Nouveaux derives anti-infectieux, leur procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en therapeutique. |
PCT/FR2009/050195 WO2009101345A1 (fr) | 2008-02-07 | 2009-02-06 | Nouveaux dérivés anti-infectieux, leur procédé de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en thérapeutique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011511050A JP2011511050A (ja) | 2011-04-07 |
JP2011511050A5 JP2011511050A5 (ja) | 2014-03-06 |
JP5677855B2 true JP5677855B2 (ja) | 2015-02-25 |
Family
ID=39745633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010545538A Expired - Fee Related JP5677855B2 (ja) | 2008-02-07 | 2009-02-06 | 新規抗感染誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び治療におけるその誘導体の使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8710073B2 (ja) |
EP (1) | EP2240449B1 (ja) |
JP (1) | JP5677855B2 (ja) |
CA (1) | CA2715138A1 (ja) |
FR (1) | FR2927331B1 (ja) |
WO (1) | WO2009101345A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR102012033811A8 (pt) * | 2012-12-28 | 2019-12-24 | Uniao Brasileira De Educacao E Assistencia Mantenedora Da Puc Rs | compostos, uso, composição farmacêutica inibidora de redutase em microorganismos, ligante de inha, e, método para obtenção de ligantes de inha |
BR102013006007A2 (pt) * | 2013-03-13 | 2014-11-11 | Ubea | Compostos, uso, composição farmacêutica inibidora de redutase em microorganismos, ligante de inha, e, método para obtenção de ligantes de inha a partir de derivados de acetamida, ureia, fenol e carboxamida |
GB201322334D0 (en) * | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Agency Science Tech & Res | Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6291586B2 (en) | 1996-05-03 | 2001-09-18 | 3M Innovative Properties Company | Amide functional ultraviolet light absorbers for polyurethanes and polyureas |
US6328793B1 (en) * | 2000-08-03 | 2001-12-11 | Xerox Corporation | Phase change inks |
NZ561375A (en) * | 2005-06-27 | 2011-06-30 | Biovail Lab Int Srl | Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound |
EP2054422B1 (en) * | 2006-07-20 | 2017-06-14 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
-
2008
- 2008-02-07 FR FR0850778A patent/FR2927331B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-06 CA CA2715138A patent/CA2715138A1/fr not_active Abandoned
- 2009-02-06 US US12/866,645 patent/US8710073B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-06 WO PCT/FR2009/050195 patent/WO2009101345A1/fr active Application Filing
- 2009-02-06 JP JP2010545538A patent/JP5677855B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-06 EP EP09710826.0A patent/EP2240449B1/fr not_active Not-in-force
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8710073B2 (en) | 2014-04-29 |
CA2715138A1 (fr) | 2009-08-20 |
US20110092536A1 (en) | 2011-04-21 |
WO2009101345A1 (fr) | 2009-08-20 |
FR2927331B1 (fr) | 2011-05-20 |
EP2240449B1 (fr) | 2016-01-06 |
EP2240449A1 (fr) | 2010-10-20 |
JP2011511050A (ja) | 2011-04-07 |
FR2927331A1 (fr) | 2009-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1765795B1 (en) | Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors | |
JP4812745B2 (ja) | アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにfaah酵素阻害剤としてのその使用 | |
JP6138243B2 (ja) | 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用 | |
JP2017501236A (ja) | RORγ調節因子としてのピロリジニルスルホン誘導体およびその使用 | |
TW200813010A (en) | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors | |
JP2017509689A (ja) | シクロヘキシルスルホンRORγ調節因子 | |
JP2017508782A (ja) | 炭素環式スルホンRORγ調節因子 | |
CN113195053A (zh) | 氨基酸化合物和使用方法 | |
JPH01216974A (ja) | 置換ピリジン類 | |
TW201121962A (en) | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor | |
JP3465825B2 (ja) | Pde▲iv▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体 | |
US6627767B2 (en) | Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors | |
JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
JPS63275561A (ja) | 置換ピロール類 | |
JP2712107B2 (ja) | 二置換ピリジン類 | |
JP2007513120A (ja) | ピロール化合物 | |
JP5677855B2 (ja) | 新規抗感染誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び治療におけるその誘導体の使用 | |
US6977262B2 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
AU2018358642A1 (en) | Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof | |
JP2005501800A (ja) | ジヒドロピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途 | |
JPWO2003064422A1 (ja) | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
CN107922375A (zh) | 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | |
JP5291721B2 (ja) | 置換3−ヒドロキシピリジン及びその医薬組成物 | |
JPH0366668A (ja) | イミノ置換ピリジン類 | |
NZ228087A (en) | Imidazolinone derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120202 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131010 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131022 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20140120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140722 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141021 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141202 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5677855 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |