JPH1057450A - 固形薬剤成形体の製造方法 - Google Patents

固形薬剤成形体の製造方法

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JPH1057450A
JPH1057450A JP9195390A JP19539097A JPH1057450A JP H1057450 A JPH1057450 A JP H1057450A JP 9195390 A JP9195390 A JP 9195390A JP 19539097 A JP19539097 A JP 19539097A JP H1057450 A JPH1057450 A JP H1057450A
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JP9195390A
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Hans Dieter Zettler
ディーター ツェットラー ハンス
Michael Schiesl
シースル ミヒァエル
Joerg Dr Breitenbach
ブライテンバッハ イェルク
Joerg Dr Rosenberg
ローゼンベルク イェルク
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BASF SE
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 固形薬剤成形体を製造するための改善された
方法を提供する 【解決手段】 溶剤の不在下で、通例の製剤学的添加物
と共にまたは製剤学的添加物なしで、少なくとも１種の
薬理学上認容性のポリマー結合剤および少なくとも１種
の製剤学的活性成分を混合し、かつ成形して塑性混合物
にし、かつ押出成形により所望の薬剤成形体に成形する
ことにより固形薬剤成形体を製造する方法において、成
形を２工程で行い、この場合第１の工程で押出成形体を
分割して成形品にし、かつ該成形品を塑性状態で第２の
工程で丸み付けをする。 【効果】 正確な寸法を有する薬剤成形体を製造でき、
かつ経済的で、単位時間当たり極めて多くの成形体を得
ることができ、かつ無駄がない。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、溶剤の不在下で通
例の製剤学的添加物と共にまたは製剤学的添加物なし
で、少なくとも１種の薬理学上認容性のポリマー結合剤
および少なくとも１種の製剤学的活性成分を混合し、か
つ溶融して塑性混合物にし、かつ該混合物を所望の薬剤
成形体に成形することにより固形薬剤成形体を製造する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】固形薬剤成形体、特に錠剤を製造するた
めの従来の方法は、バッチ式に実施し、かつ複数の工程
からなる。この場合製剤学的顆粒物は重要な中間体であ
る。従って例えば Bauer, Froemmig, Fuehrer編 "Pharm
azeutische Technologie" Thieme Verlag, 22ページ以
下には、薬剤成形体を溶融物から乾燥造粒により得られ
ることが開示されている。溶融物固化造粒体を、溶融お
よび衝撃固化により、注入成形および微粉砕により、ま
たは噴霧塔で噴霧固化により製造する方法が記載されて
いる。該方法の問題は薬剤製品の製造に要求される、正
確な成形である。不揃いな粒状体またはフラグメントが
頻繁に製造されるため、出来上がった形は決して従来の
薬剤成形体に相当するものではなく、かつ従って該造粒
体は薬剤成形体としてそのままではほとんど重要性を有
さない。所望の固形薬剤成形体の製造には、例えばタブ
レット成形機での圧縮というさらに別の製造工程の使用
が必要である。これには時間およびコストがかかる。
【０００３】固形薬剤成形体を製造するための極めて容
易な連続的方法がしばらく公知であり、これは活性成分
を含有し溶剤を含有しないポリマー結合剤の溶融物を押
出成形し、押出物を所望の薬剤成形体に、例えば成形ロ
ールを有するカレンダーで成形したもの（欧州特許出願
公開第２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開第２４
０９０６号明細書、および欧州特許公開第３３７２５６
号明細書、および欧州特許公開第３５８１０５号明細書
を参照）である。しかし特定の成形はこのような方法で
達成できるが、該方法は錠剤の間または錠剤上にバリが
存在し、該バリをその後の製造工程で除去しなくてはな
らないという著しい欠点を有する。この種の方法は精密
であり、かつ多くの場合、様々な理由により必ずしも工
程に戻して再利用できるとは限らない、損傷した錠剤の
形での製品の損失を伴う。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題は
固形薬剤成形体、特に規定の形に製造するための、容易
かつコストに合った方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題は、押出成形し
た塑性混合物を２つの別工程で、つまり押出物の切断お
よび生じた塑性状態物の丸み付けにより成形することに
より解決できることが判明した。
【０００６】従って本発明は、溶剤の不在下で通例の製
剤学的添加物と共にまたは製剤学的添加物なしで、少な
くとも１種の薬理学上認容性のポリマー結合剤および少
なくとも１種の製剤学的活性成分を混合し、かつ溶融し
て塑性混合物にし、かつ押出成形により該混合物を所望
の薬剤成形体に成形することにより、固形薬剤成形体を
製造する方法において、成形を２つの工程で行い、この
場合第１の工程で押出物を成形品に分割し、かつ該成形
品を塑性状態で第２の工程で丸み付けをすることを特徴
とする、固形薬剤成形体の製造方法に関する。
【０００７】本発明により、塑性混合物をまず適切なダ
イを使用して連続した押出物に押し出す。ダイの形は所
望の薬剤成形体次第である。適切な例は円形断面ダイま
たは同時押出ダイ、例えばリング形ダイである。同時押
出ダイは、少なくとも２つの層を有する解放されたまた
は閉鎖された薬剤成形体の製造に使用する。該層の１つ
は活性成分を含有し、かつもう１つの層は活性成分を含
有していなくても、または別の活性成分を含有していて
もよい。その他の詳細はドイツ国特許第９５３９３６
１．９号明細書を参照のこと。
【０００８】しかし円形断面ダイの使用は好ましく、こ
の場合塑性混合物は円形断面を有する押出物になる。
【０００９】ダイの設計は使用されるポリマー結合剤お
よび所望の薬剤成形体次第である。ダイは好ましくは水
平線上に配置し、穴の間の間隔は一般に穴の直径の倍で
ある。押出物はダイから出た後、好ましくは切断または
細断により分割するかまたは切断される。切断のタイミ
ングは押出速度および所望の薬剤成形体次第である。こ
の点に関連して、ダイから出た後の押出物を機械的に、
例えば水平なプレートまたは回転ベルトで支持すること
は有利である。この結果、例えば規定の長さＬおよび規
定の直径Ｄを有する円柱が作られる。Ｌ／Ｄの比率は所
望の薬剤成形体次第で変更してよい。比率が＞１（例え
ば≧２）の場合長円形の錠剤が得られ、かつ≦１の場合
球形の錠剤が得られる。
【００１０】分割装置は好ましくはそれぞれの押出物ご
とに別々に制御する。成形品の所望の長さは、例えば光
学システムにより計測することができる。所望の長さ
（ブレーカープレートからの距離）に達すると、該光学
システムは切断装置に信号を送り、別の切断装置から独
立してそれぞれの穴に設置されている該装置は押出物を
切り放しかつ元の位置に戻る。
【００１１】その結果生じる成形品は本発明により第２
工程で丸み付けられる。ここでいう丸み付けとは、成形
品の重量をほとんど変えることなく端や角を丸めること
を意味する。丸み付けは成形品を１つ以上の丸み付け工
具に接触させることにより行う。この場合成形品または
丸み付け工具のどちらかを運動させ、その一方で他方は
静止している。特定の場合には、特殊な成形を達成する
ために両者を運動させることが有利であり得る。成形品
の運動、例えば回転は、例えば該成形品を静止してい
る、および運動している表面、好ましくは２枚のプレー
ト、または１枚のプレートおよび１つの運動しているベ
ルトの間に置くことにより達成できる。丸み付け工具の
運動は通例の方法で達成できる。
【００１２】好ましく使用される丸み付け工具は湾曲し
た、特に半円形のジョーであり、該ジョーは円柱形断面
に面している側が実質的に凹面の形を有する金属部品で
ある。
【００１３】丸み付け工程の前提条件は成形品が塑性状
態であることである。これは例えば成形品の冷却工程を
遅らせる、および／または押出成形体をダイから出し、
丸み付けをするまでの時間をできる限り短縮することに
より達成できる。別の可能性は丸み付け工具の温度を、
例えば加熱により制御することであり、その結果成形品
が該工具に接触する際、適切な塑性を有する。
【００１４】成形工程の後、薬剤成形体を、例えば冷却
ベルト上で冷却し固化させることができる。
【００１５】固形薬剤成形体を製造するための本方法
は、溶剤の不在下で通例の製剤学的添加物と共にまたは
製剤学的添加物なしで、少なくとも１種の薬理学上認容
性のポリマー結合剤および少なくとも１種の製剤学的活
性成分の混合し、かつ溶融して塑性混合物にすることを
包含する。
【００１６】該製造工程は、例えば欧州特許出願公開第
２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開第３３７２５
６号明細書および欧州特許出願公開第３５８１０５号明
細書に記載の通例の方法で実施することができ、その内
容は該明細書にまとめられている。
【００１７】成分をまず混合し、かつ次いで溶融し、か
つ均一化することができる。しかし敏感な活性成分を使
用する場合には特に、まず通例の製剤学的添加物と共に
または製剤学的添加物なしでポリマー結合剤を、撹拌容
器、撹拌機、固体ミキサー等を必要に応じて交互に操作
しながら溶融し、かつ予混合し、かつ次いで敏感な活性
成分を塑性相に強力ミキサー中極めて短い滞留時間で混
合（均一化）することは有利であることが明らかになっ
た。活性成分は固形で、または溶液で、または分散液で
使用することができる。
【００１８】溶融および混合は該目的のために通例の装
置で行う。特に適切なのは押出成形機または撹拌機を有
する加熱可能な容器、例えば（例えば以下に記載の）ニ
ーダーである。
【００１９】プラスチック工学における混合に使用する
タイプの混合装置を使用することもまた可能である。適
切な装置の例は H. Pahl著の"Mischen beim Herstellen
undVerarbeiten von Kunststoffen", VDI-Verlag, 198
6に記載されている。混合に特に適切なのは押出成形機
ならびに動的および静的ミキサー、および撹拌容器、ス
トリッパー装置を有する一軸スクリュー撹拌機、特にペ
ースト撹拌機、多軸スクリュー撹拌機、特にＰＤＳＭミ
キサー、固体ミキサー、および好ましくは混合／混練り
反応器（例えばList社製ＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴ
Ｂ、またはKrauss-Maffei社製レアクトテルム(Reactoth
erm)、またはBuss社製コニーダー(Ko-Kneter)）、二ト
ラフニーダー（スルーミキサー）、および強力ミキサー
または回転子／固定子システム（例えばIKA社製ジスパ
ックス(Dispax)）である。
【００２０】敏感な活性成分の場合、まずポリマー結合
剤を押出成形機で溶融し、かつ次いで活性成分を混合／
混練り反応器で混合することは好ましい。他方、それほ
ど敏感でない活性成分の場合、活性成分の活発な分散の
ために回転子／固定子システムを使用する。
【００２１】混合装置は設計に応じて通例の方法で連続
式またはバッチ式に装入する。粉末化した成分はフリー
フローで、例えば差動秤量フィーダーを介して導入する
ことができる。塑性組成物は押出成形機から直接、また
は高い粘度および高い圧力で特に有利であるギヤーポン
プにより供給することができる。液状媒体は適切なポン
プユニットを介して計量供給する。
【００２２】添加物と共にまたは添加物なしで、結合剤
および活性成分を混合し、かつ溶融することにより得ら
れた混合物はペースト状または粘性（熱可塑性）であ
り、かつ従って押出成形することが可能である。該混合
物のガラス転移温度は、混合物中に存在する全成分の分
解温度以下である。結合剤は好ましくは生理学的媒体中
で溶解または膨潤できるべきである。適切な結合剤の例
は以下の通りである：ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）およびビニルエ
ステル、特に酢酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルおよ
びクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解した酢酸
ポリビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシ
アルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメ
タクリレート）、ポリアクリレート、およびポリメタク
リレート（Eudragitタイプ）、メチルメタクリレートお
よびアクリル酸のコポリマー、セルロースエステル、セ
ルロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチル
セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキ
ルセルロース、特にヒドロキシプロピルエチルセルロー
ス、セルロースフタレート、特にセルロースアセテート
フタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、およびマンナン、特にガラクトマンナ
ン。ポリマーのＫ値（H. Fikentscher著, Cellulose-Ch
emie 13 (1932), 58-64および71-74の方法)は１０〜１
００、好ましくは１２〜７０、特に１２〜３５の範囲で
あり、かつＰＶＰにとっては＞１７、特に２０〜３５で
ある。
【００２３】好ましいポリマー結合剤はポリビニルピロ
リドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの
コポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレー
ト）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポ
リアクリレート、ポリメタクリレート、アルキルセルロ
ース、およびヒドロキシアルキルセルロースである。
【００２４】ポリマー結合剤は全成分の完全な混合物
中、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１３０℃の範囲
で軟化または溶融しなくてはならない。従って該混合物
のガラス転移温度は１８０℃以下、好ましくは１３０℃
以下でなくてはならない。必要があれば、該温度は通例
の薬理学上認容性の可塑化補助物質により低下させる。
可塑剤の量は、貯蔵に対して安定で、かつ常温流れを示
さない薬剤成形体を形成するため、結合剤および可塑剤
の全重量の３０％を越えない。しかし、該混合物は可塑
剤を含有しない方が好ましい。
【００２５】この種の可塑剤の例は以下の通りである：
長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレングリ
コール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリ
エチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、
例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチ
レン／プロピレングリコール、シリコーン、芳香族カル
ボン酸エステル、（例えばジアルキルフタレート、トリ
メリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エ
ステル）、または脂肪族ジカルボン酸エステル（例えば
アジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライ
ン酸エステル、クエン酸および酒石酸エステル）、脂肪
酸エステル、例えばグリセリンモノアセテート、ジアセ
テート、トリアセテート、またはジエチルスルホコハク
酸ナトリウム。可塑剤の濃度は一般に混合物の全重量の
０．５〜１５、好ましくは０．５〜５％である。
【００２６】全量が、ポリマーの重量の１００％以下で
あってもよい通例の製剤学的補助物質の例は、増量剤お
よび充填剤、例えばケイ酸塩またはケイソウ土、酸化マ
グネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリ
ン酸またはその塩、例えばマグネシウムまたはカルシウ
ム塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、タルク、スクロース、ラクトース、穀物ま
たはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ポリ
ビニルアルコールであり、特に濃度は混合物の全重量の
０．０２〜５０、好ましくは０．２０〜２０％；潤滑剤
は、例えばステアリン酸アルミニウムおよびカルシウ
ム、タルク、およびシリコーンを混合物の全重量の０．
１〜５、好ましくは０．１〜３％の濃度で；流動性促進
剤は、例えば動物性または植物性油脂、特に水素添加し
た形で、かつ室温で固体のものである。該油脂は好まし
くは５０℃以上の融点を有する。Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ
１６およびＣ１８の脂肪酸トリグリセリドは好ましい。
ワックス、例えばカルナウバロウを使用することも可能
である。該油脂およびワックスは有利には単独で、また
はモノグリセリドおよび／またはジグリセリド、ホスフ
ァチド、特にレシチンと一緒に混入してもよい。モノグ
リセリドおよびジグリセリドは上記の種類の脂肪酸から
得るのが好ましい。油脂、ワックス、モノグリセリドお
よびジグリセリド、および／またはレシチンの全量は各
層の成分の全重量の０．１〜３０、好ましくは０．１〜
５％であり、染料、例えばアゾ染料、有機または無機顔
料、または無機顔料を有する天然染料であり、無機顔料
は混合物の全重量の０．００１〜１０、好ましくは０．
５〜３％が好ましく、安定剤、例えば酸化防止剤、光安
定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、ラジカルスカベンジ
ャー、微生物攻撃に対する安定剤。
【００２７】さらに湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、
および離型剤、および発泡剤を添加することも可能であ
る（例えばH. Sucker等著Pharmazeutische Technologi
e, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978参照のこと）。
【００２８】本発明の目的のための補助物質はまた製剤
学的活性成分を含有する固溶体を製造するための物質も
意味する。これらの補助物質の例はペンタエリトリトー
ルおよびペンタエリトリトールテトラアセテート、ポリ
マー例えばポリエチレンおよびポリプロピレンオキシ
ド、およびそれらのブロックコポリマー（poloxamer)、
ホスファチド、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホ
モポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、例えばポリ
オキシエチレン４０ステアレート、並びにクエン酸およ
びコハク酸、胆汁酸、ステロールおよび例えばJ. L. Fo
rd, Pharm. ActaHelv. 61, (1986) 69-88記載のその他
のものである。
【００２９】製剤学的補助物質は活性成分の溶解度を制
御するために添加された塩基および酸を包含するものと
見なされる(例えばK. Thoma等著、Pharm. Ind. 51, (19
89)98-101を参照のこと)。
【００３０】補助物質の適切性のための唯一の前提条件
は熱に対する十分な安定性である。
【００３１】本発明の目的のための製剤学的活性成分と
は、製造条件下で分解しない限り、薬理効果および最少
の副作用を有する全ての物質を意味する。用量単位当た
りの活性成分の量および濃度は活性および放出速度次第
で広い範囲内で変化してもよい。唯一の条件は所望の効
果を十分に達成することあることである。従って活性成
分の濃度は０．１〜９５、好ましくは２０〜８０、特に
３０〜７０重量％の範囲であることができる。活性成分
を組合せて使用することもまた可能である。本発明の目
的のための活性成分はまたビタミン類およびミネラル
類、ならびに農薬および殺虫剤である。ビタミン類はＡ
群、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２、ならびにニコチ
ン酸およびニコチンアミドのみではなくビタミンＢ特性
を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン
酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガム
酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオ−イノシト
ールおよびリポ酸も含めたＢ群、およびビタミンＣ、Ｄ
群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、ＩおよびＪ群、Ｋ群およびＰ群
のビタミン類である。本発明の目的のための活性成分は
またペプチド治療剤も含む。
【００３２】本発明による方法は、例えば以下の活性成
分の加工に適切である：アセブトロール、アセチルシス
テイン、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アルプラ
ゾラム、アルファカルシドール(alfacalcidol)、アラン
トイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシ
ン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリ
プチリン、アムロジピン(amlodipine)、アモキシシリ
ン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、
アステミゾール(astemizole)、アテノロール、ベクロメ
タゾン、ベンゼラジド、塩酸ベンザルコニウム、ベンゾ
カイン、安息香酸、ベータメタゾン、ベザフィブレート
(bezafibrate)、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロー
ル(bisoprolol)、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロ
モクリプチン、ブデソニド(budesonide)、ブフェキサマ
ック、ブフロメジル(buflomedil)、ブスピロン(buspiro
ne)、カフェイン、カンフル、カプトプリル、カルバマ
ゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロ
ル、セファレキシン、セファトロキシル(cefatroxil)、
セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタ
ジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレジリン
(selegiline)、クロラムフェニコール、クロロヘキシジ
ン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シ
クロスポリン、シラスタチン(silastatin)、シメチジ
ン、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、シサプリド
(cisapride)、シスプラチン、クラリトロマイシン、ク
ラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジ
ン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、ク
ロモグリシン酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デ
ソゲストレル(desogestrel)、デキサメタゾン、デクス
パンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプ
ロポキシフェン(dextropropoxiphen)、ジアゼパム、ジ
クロフェナック、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒ
ドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチア
ゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロ
ン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシ
シクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリ
ン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリトロ
マイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオー
ル、エトポシド(etoposide)、ユーカリ(Eucalyptus glo
bulus)、ファモチジン、フェロジピン(felodipine)、フ
ェノフィブレート(fenofibrate)、フェノテロール、フ
ェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾー
ル(fluconazole)、フルナリジン、フルオロウラシル、
フルオキセチン(fluoxetine)、フルルビピロフェン、フ
ロセミド、ガロパミル(gallopamil)、ゲンフィブロジル
(gemfibrozil)、ゲンタマイシン、イチョウ(Gingko bil
oba)、グリベンクラミド、グリピジド(glipizide)、ク
ロザピン、カンゾウ(Glycyrrhiza glabra)、グリセオフ
ルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリ
ン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコド
ン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラ
トロピウム、イブプロフェン、イミペネム(imipenem)、
インドメタシン、イオヘキソール(iohexol)、イオパミ
ドール、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitr
ate)、イソソルビドモノニトレート(isosorbide mononi
trate)、イソトレチノイン(isotretinoin)、ケトチフェ
ン、ケトコナゾール(ketoconazole)、ケトプロフェン、
ケトロラック(ketorolac)、ラベタロール、ラクツロー
ス、レシチン、レボカルニチン(levocarnitine)、レボ
ドーパ、レボグルタミド(levoglutamide)、レボノルゲ
ストレル(levonorgestrel)、レボチロキシン、リドカイ
ン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル(lisinopri
l)、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン(lovastati
n)、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレ
キセート、メチルドーパ、メチルプレドニゾロン、メト
クロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾ
ラム(midazolam)、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミ
ソプロストール(misoprostol)、モルヒネ、総合ビタミ
ン混合物および組み合わせ物、および無機塩類、Ｎ−メ
チルエフェドリン、ナフチドロフリル(naftidrofury
l)、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセ
ルゴリン(nicergoline)、ニコチンアミド、ニコチン、
ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパ
ム、ニトレンジピン、ニザチジン(nizatidine)、ノルエ
チステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノル
トリプチリン、ナイスタシン、オフロキサシン、オメプ
ラゾール、オンダンセトロン(ondansetron)、パンクレ
アチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモー
ル、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタル、
ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フ
ェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニト
イン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨー
ド、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレド
ニゾロン、プレドニゾン、ブロモクリプチン、プロパフ
ェノン(propafenone)、プロプラノロール、プロキシフ
ィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジ
ン、ラミプリル(ramipril)、ラニチジン、レセルピン、
レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシ
ド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン(salca
tonin)、サリチル酸、シンバスタチン(simvastatin)、
ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラ
ルフェート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、
スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガ
フール、テプレノン、テラゾシン(terazosin)、テルブ
タリン、テルフェナジン(terfenadine)、テトラサイク
リン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロ
ール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロ
ンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロ
キセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、
ベラパミル、ビタミンＥ、葉酸、ジドブジン（zidovudi
ne)。
【００３３】好ましい活性成分はイブプロフェン（ラセ
ミ体、エナンチオマーまたはエナンチオマーが富化した
ものとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、
アセチルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニ
フェジピン、カプトプリルである。
【００３４】特定の場合には固溶体が形成することがあ
ってもよい。「固溶体」という語は当業者にとっては、
例えば冒頭に引用した文献より公知である。活性成分は
ポリマー中の製剤学的活性成分の固溶体中に、ポリマー
中の分子分散系の形で存在している。
【００３５】出来上がった混合物は溶剤を含有しない、
つまり水も有機溶剤も含有していない。
【００３６】本発明による方法により製造することがで
きる固体の製剤学的成形体は、特に錠剤、好ましくは長
円形錠剤、糖衣錠、香錠およびペレット剤である。結果
として生じた薬剤成形体は最終的には活性成分の放出を
制御する、または味を隠すためのフィルムコーティング
を通例の方法で施すこともできる。該コーティングに適
切な材料はポリアクリレート、例えばユードラジット
（Eudragid)タイプ、セルロースエステル、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびセ
ルロースエステル、例えばエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピ
ルセルロースである。
【００３７】従って本発明による方法により特に正確な
寸法を有する薬剤成形体を製造することが可能である。
意外にも、本方法は経済的で、単位時間当たり極めて多
くの成形品を得ることができ、かつ無駄を生じない。
【００３８】以下の例で、本発明を制限することなく説
明する。図１〜６は実施例に関し、かつ以下に簡単に説
明する。
【００３９】図中：図１は本発明による方法の第１工程
のための押出成形装置を縦断面図で示す図であり；図２
は図１の押出成形機の変更実施例を示す図であり；図３
のＡは押出した成形品のコレクタを示す図であり；図３
のＢは本発明のよる方法の第２工程のための丸み付け工
具の第一の実施態様を断面図で示す図であり；図４は図
４の丸み付け工具のＶ〜Ｖの線に沿った縦断面図を示す
図であり；図５は本発明による方法の第２工程のための
丸み付け工具の第二の実施態様の概観図を示す図であ
り；図６は図５の丸み付け工具のＶＩＩ〜ＶＩＩの線に
沿った断面図を示す図である。
【００４０】図１はダイ１１を通して塑性組成物を押出
物の形で押し出す押出成形機１０を示し、該押出物は循
環するコンベヤベルト１５により受けとめられる。切断
装置はダイ１１からの出口に配置され、かつ図１の押出
成形機の場合は、押出物を切断して円柱形の成形品１３
にするナイフ１２である。成形品の長さは、押出物の進
路の上方に配置され、かつナイフ１２からの距離が円柱
形の成形品１３の長さに相当するセンサ１４により決定
される。図２に示す押出成形機の実施態様は、加熱可能
なワイヤ１６をナイフ１２の代わりに切断装置として使
用しており、かつ該ワイヤはワイヤホルダ１７に設置さ
れ、かつ上下に動かすことが可能である点で図１の実施
態様と実質的に異なっている。
【００４１】図１の装置のナイフ１２および図２の装置
の切断ワイヤ１６は、センサ１４を介して制御される。
センサ１４は押出物の前端を示し、かつ次いでコントロ
ールパルスを切断装置に伝え、該パルスは円柱形の成形
品１３の後方切断面を作るためにナイフ１２またはワイ
ヤ１６を作動させる。
【００４２】図３のＡは長さに切断された、押出成形品
１３が導かれるコレクタ１８を示す。コレクタ１８は上
部に漏斗形供給口および下部に取り出し口を有する捕集
容器として設計することができる。しかしコレクタ１８
は、特に簡単な実施態様では、２枚のガイドプレート１
９からなっていてもよく、該プレートは実質的には平行
に配置され、互いの距離は円柱形の成形品１３の直径よ
り幾分大きい。図示の例ではガイドプレート１９は上部
が漏斗形に広がる供給口を形成する。円柱形の成形品１
３は図３のＡのコレクタ中で長手方向軸がガイドプレー
ト１９と平行して、上下に重なり合って一列に配置され
ている。閉じた状態のコレクタ１８の下部の取り出し口
は、穿孔スライドゲート２０により閉じられている。成
形品１３を１つ排出するべき場合には、穿孔スライドゲ
ート２０をわずかに動かすことで、該ゲート中に存在
し、かつその寸法が実質的に成形品１３の長さおよび幅
に相当する、細長いオリフィスがコレクタ１８の開口部
の下に来るため、１つの成形品が細長いオリフィスを通
って下へ落ちることができる。
【００４３】排出された成形品１３は丸み付け工具２１
に供給される。
【００４４】図３のＢおよび４は丸み付け工具２１の第
一の実施態様を示す。該実施態様においては、丸み付け
工具は円弧形の可動ドライバ２２および固定ロール２３
からなる。円弧形のドライバ２２の内面およびロール２
３の外面の間の間隔は円柱形の成形品１３の寸法に正確
に一致する。丸み付けをするべき成形品１３はドライバ
２２および固定ロール２３の間に配置されるので、その
長手方向軸は、実質的には少なくとも固定ロール２３の
中心の周囲のセクタの角度で回転する円弧形ドライバの
回転軸に平行である。ドライバ２２の内面は円柱形の成
形品１３の外面との摩擦によりかみ合うので、ドライバ
２２が動くと成形品１３は固定ロール２３上を回転す
る。
【００４５】図４は丸み付け工具２１をＶ〜Ｖの線に沿
った縦断面図で示す。四角いジョー２４は円柱形の成形
品の両端近くに配置され、かつ凹形のくぼみ２５を成形
品１３に面する表面に有することは明らかである。ジョ
ー２４は好ましくは金属製で加熱可能であってもよい。
該ジョーは円柱形の成形品の長手方向軸と同じ方向に動
くことができ、凹形のくぼみの中心はこの長手方向軸上
に配置される。丸み付けのために、四角い金属製ジョー
を連続的に、円柱形の成形品１３の両端のなめらかな切
断面に向かって動かし、その一方で円柱形の成形品１３
は円弧形ドライバ２２により固定ロール２３上を前後に
回転する。金属製ジョーが成形品１３の端の表面の外端
に接触するとすぐに、該切断面は次第に丸み付けられ
る。２つの、相互に向かい合うジョー２４は、成形品１
３の両端の表面が完全に丸み付けられるまで互いに接近
する。
【００４６】図５および６は丸み付け工具２１の第二の
実施態様を示す。円柱形の成形品１３は、図３のＢおよ
び４の例と同様に、その切断された端が加熱した四角い
ジョー２４上を通って動く。２つの向かい合ったジョー
２４のくぼみは実質的に半円柱形に設計されており、か
つ成形品１３の動く方向へ向かって円錐形に先端が細く
なっていく。押出成形品１３を図５および６の実施態様
で回転運動させるために、該成形品を丸み付け工具２１
に輸送するコンベヤベルト１５上で９０゜回転させるの
で、該成形品の長手方向軸は輸送の方向に対して垂直で
ある。あるいは成形品を第一のコンベヤベルトから受け
とめ所望の方向へ向ける第二のコンベヤベルト（図示せ
ず）を使用することも可能である。静止しているプレー
ト２６はコンベヤベルトの上方に設置され、かつその下
を通って輸送された成形品１３と摩擦により接触し、該
成形品を回転させ始める。成形品は静止しているプレー
ト２６上を実質的に回転し、かつ従って四角い、円錐形
に先端が細くなっている丸み付けジョーとかみ合う範囲
に到達する。
【００４７】
【実施例】本発明による方法を以下の２つの例で説明す
る。
【００４８】例１ 二軸スクリュー押出成形機を使用する長円形錠剤の製造 ポリマー／活性成分の混合物（Ｋ値３０を有するポリビ
ニルピロリドン３００ｋｇ、アエロシル（Aerosil)９０
を６ｋｇ、マルトデキストリン（maltodextrin)５４ｋ
ｇ、イブプロフェン２４０ｋｇ）を、かみ合う、自己浄
化性の、スクリューの直径５７ｍｍを有する同時回転二
軸スクリュー押出成形機１０で製造する。該塑性組成物
を、一列に並びかつそれぞれが直径８ｍｍの１０個のダ
イ１１を介して出力１００ｋｇ／ｈで押出、かつ循環コ
ンベヤベルト１５により受けとめる。該ベルトは出てく
る押出物の速度で動く。この場合、速度は押出物密度〜
１ｇ／ｃｍ３の時、０．８５ｍ／ｍｉｎである。センサ
１４はそれぞれの押出物の進路上に配置され、かつダイ
からの距離は長円形錠剤の長さに相当する。該センサは
押出物の開始点を確認すると、切断装置にパルスを送
り、かつ切断を行うために該装置を作動させる。切断工
具として、切断後直ちに開始地点にもどるナイフ１２
（図１）または加熱可能で、かつ切断を下向きおよび上
向き運動のどちらにも行うことのできるワイヤ１６（図
２）を使用することも可能である。長さ約２ｃｍの長円
形錠剤のための切断速度は〜５０／ｍｉｎである。
【００４９】ベルト上で冷却した円柱形成形品１３を一
時的にコレクタ１８（図３のＡ）に貯蔵し、かつ引き続
き穿孔スライドゲート２０を通して１つづつ丸み付け工
具２１（図３のＢ）へ供給する。この間に円弧形ドライ
バ２２は成形品１３を支えかつ動かし、かつ従って固定
ロールと接触させながら、該成形品を長手方向軸を中心
にして回転させる。成形品が回転運動を行う間、該成形
品の平らな端は加熱した丸み付け工具（図４）を通過す
る。丸み付け工具は対になって配置され、かつ成形品１
３に面する側に凹形のくぼみ２５を有する金属製ジョー
２４からなる。２つの金属製ジョーを成形品１３の長手
方向軸と同じ方向に動かし、かつ球形のセグメントの形
のくぼみの中心をこの長手方向軸上に配置する。成形品
１３は前記の通りに丸められ、この場合成形品のエッジ
の円周が、金属製ジョーの前進運動で連続的に減少す
る。金属製ジョー２４の運動はエッジの周囲がゼロに達
し、かつその結果、丸み付けをされた成形品１３の断面
領域全体が球形のセグメントの形のくぼみの少なくとも
一部に接触するときに停止する。
【００５０】長円形の錠剤は少しの無駄も生じることな
く得られる。丸み付け段階の終了時に錠剤を該工程から
取り出す。
【００５１】このようにして得られた長円形錠剤はその
後の処理、例えばコーティング工程を行うか、または包
装に直接供給することができる。
【００５２】例２ コニーダーを使用する長円形錠剤の製造 直径７０ｍｍを有するコニーダーを、例１で使用した二
軸スクリュー押出成形機の代わりに使用する。該コニー
ダーは後進および前進運動が回転運動と組み合わされて
いるので、特に強力な混合工程をもたらす。準備した塑
性組成物を、均一な排出を確実に行うギヤポンプにより
１００ｋｇ／ｈの出力で、かつダイを介して排出する。
円形の押出物を例１に記載の通りに切断する。成形品１
３はコンベヤベルト１５上で９０゜回転するので、該ベ
ルトおよび固定ベルト２６の間でその長手方向軸に対し
て垂直に並進運動を行い、該運動はコンベヤベルト（図
５）の運動と同じ方向である。この間に、成形品１３も
またその長手方向軸を中心にして回転する。平らな表面
は例１と類似の方法で、半円柱形で先端が円錐形に細く
なっていくくぼみ２５（図６）を有する丸み付けジョー
２４上で丸み付けられる。
【００５３】再び、丸み付け工程の終了後、長円形錠剤
はその後のコーティング工程を行うか、または直接、包
装することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による方法の第１工程のための押出成形
装置を縦断面図で示す図である
【図２】図１の押出成形機の変更実施例を示す図である
【図３】Ａは押出した成形品のコレクタを示す図、およ
びＢは本発明のよる方法の第２工程のための丸み付け工
具の第一の実施態様を断面図で示す図である
【図４】図４の丸み付け工具のＶ〜Ｖの線に沿った縦断
面図を示す図である
【図５】本発明による方法の第２工程のための丸み付け
工具の第二の実施態様の概観図を示す図である
【図６】図６の丸み付け工具のＶＩＩ〜ＶＩＩの線に沿
った断面図を示す図である
【符号の説明】
１０ 押出成形機、 １１ ダイ、 １２ ナイフ、
１３ 成形品、 １４センサ、 １５ コンベヤベル
ト、 １６ ワイヤ、 １７ ワイヤホルダ、１８ コ
レクタ、 １９ ガイドプレート、 ２０ 穿孔スライ
ドゲート、２１ 丸み付け工具、 ２２ ドライバ、
２３ ロール、 ２４ ジョー、２５ くぼみ、 ２６
静止しているプレート
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェルク ブライテンバッハ ドイツ連邦共和国 マンハイム ハンス− ザクス−リング 11 (72)発明者 イェルク ローゼンベルク ドイツ連邦共和国 エラーシュタット ブ ルフシュトラーセ 29

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 溶剤の不在下で通例の製剤学的添加物と
    共にまたは製剤学的添加物なしで、少なくとも１種の薬
    理学上認容性のポリマー結合剤および少なくとも１種の
    製剤学的活性成分を混合し、かつ溶融して塑性混合物に
    し、かつ該混合物を押出成形により所望の薬剤成形体に
    成形することにより、固形薬剤成形体を製造する方法に
    おいて、成形を２工程で行い、この場合第１の工程で押
    出物を成形品に分割し、かつ該成形品を塑性状態で第２
    の工程で丸み付けすることを特徴とする、固形薬剤成形
    体の製造方法。
  2. 【請求項２】 該塑性混合物を円形断面を有する押出物
    として押出成形する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 成形品が、１より大きい長さ／直径の比
    率を有する円柱である、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 該塑性混合物の分割を切断により行う、
    請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 丸み付けを、該成形品および加熱するこ
    とができる少なくとも１つの丸み付けの工具との間の接
    触により行う、請求項１から４までのいずれか１項記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 該成形品および／または丸み付けの工具
    を運動させる、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 該混合物を長円形の錠剤に成形する、請
    求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
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