JPH10508033A - 新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法 - Google Patents
新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は強力な糖質分解酵素抑制能と抗菌活性を有する新規なアミノオリゴ糖誘導体および薬学的に許容されるその非毒性塩に関する。さらに、本発明は前記物質の製造方法およびそれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。本発明に従うと、本発明者らはストレプトマイセス種に属する土壌微生物から新規なアミノオリゴ糖誘導体を分離し、その物質を糖質分解酵素の強力な阻害剤及び抗菌剤として用いることができることを見出した。
Description
【発明の詳細な説明】
新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法
[技術分野]
本発明は強力な糖質分解酵素抑制能と抗菌活性を有する新規なアミノオリゴ糖
誘導体および薬学的に許容されるその非毒性塩に関する。さらに、本発明は前記
物質の製造方法およびそれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
[背景技術]
アミラーゼやサッカラーゼなどの糖質分解酵素の阻害剤は糖尿病、過脂タンパ
ク性貧血(hyperlipoproteinemia)、過脂肪浮腫(hyp
erlipidemia)、肥満またはこれらから発生される2次的病症の治療
剤または予防剤として用いられる可能性が高いことと知られている。
かかる糖質分解酵素の強力な阻害剤としてはアミノオリゴ糖誘導体が広く知ら
れており、特にストレプトマイセス種(Streptomyces sp.)A
2396株が生産する物質A−2396(参照:特開昭54−92909)、ス
トレプトマイセスミクソゲネス(Streptomyces myxogene
s)が生産するオリゴスタチン(Oligostatin)(参照:J.Ant
ibiotics,34:1424−1433(1981))、アジポシン(A
diposin)(参照:J.Antibiotics,35:1234−12
36(1982))およびストレプトマイセスフラボクロモゲネス(Strep
tomyces flavochromogenes)が生産するNS複合体(
NS complex)(参照:特開平3−19239)などが報告されている
。
一方、NS複合体の化学構造は本発明のアミノオリゴ糖誘導体と相当に同様で
あり、次のように表示される。
本発明に従うと、本発明者等はストレプトマイセス種に属する土壌微生物から
新規のアミノオリゴ糖誘導体を分離し、その物質が糖質分解酵素の強力な阻害剤
と抗菌剤として用いられることを発見した。
[発明の概要]
従って、本発明の第一の目的は、下記の一般式(I)で表示される新規のアミ
ノオリゴ糖誘導体CK−4416およびその塩を提供することである。
上記式において、
mは0または1の整数であり、nは1ないし4の整数であり、m+nは1ない
し5の整数であり、R1は低級アルキルハイドロキシドであり、R2は水素または
低級アルキル基である。
本発明の第二の目的は、前記アミノオリゴ糖誘導体の糖質分解酵素阻害剤およ
び抗菌剤としての用途を提供することである。
本発明の第三の目的は、ストレプトマイセス種CK−4416からの前記アミ
ノオリゴ糖誘導体の製造方法を提供することである。
[発明の開示]
本発明者らは各種の土壌微生物を探索して本発明のアミノオリゴ糖誘導体を生
産する微生物を分離し、それをストレプトマイセス属(genus)に属する1
種に同定した後、ストレプトマイセス種CK−4416(Streptomyc
es sp.CK−4416)と命名した。また、前記ストレプトマイセス種C
K−4416から生産されたアミノオリゴ糖誘導体は新規な物質であることが確
認され、CK−4416と命名した。
本発明のCK−4416物質は炭素源および窒素源を含む栄養培地にストレプ
トマイセス種CK−4416を接種し、振盪培養や通気撹拌培養の好気条件下で
培養する工程により製造することができる。炭素源としては市販の葡萄糖、グリ
セリン、麦芽糖、澱粉、蔗糖、糖蜜またはデキストリンなどを用い、窒素源とし
ては市販の大豆粉、コーンスティープリカー(corn steep liqu
or)、ビーフエキス(beef extract)、綿実粉(cotton
seed flour)、ペプトン、小麦胚芽、魚粉(fish meal)、
無機アンモニウム塩または窒酸ナトリウムなどを用い、無機塩としては市販の炭
酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウムまたは各種の
リン酸塩などを用いることができる。その他必要によって培養培地に鉄、マンガ
ンまたは亜鉛などの金属塩も微量で添加することができる。
また、培養過程において泡が激しい場合には、消泡剤として植物油、オクタデ
カノール(octadecanol)などの高級アルコール類、各種のシリコン
化合物などを適当に添加することが好ましい。それ以外にも、ストレプトマイセ
ス種CK−4416のアミノオリゴ糖誘導体CK−4416の生産能を増進させ
ることができる物質であるならどの物質でも用いることができる。
ストレプトマイセス種CK−4416は一般的な代謝産物の生産方法と同一の
方法で培養することができ、固体および液体培養のいずれも可能である。液体培
養は静置培養、撹拌培養、振盪培養および通気培養などが好ましく、振盪培養ま
たは深部通気撹拌培養がより好ましい。培養温度は20ないし37℃、より好ま
しくは25ないし30℃が適切である。培地のpHは6ないし8の範囲が適当で
あり、培養時間は24ないし192時間、より好ましくは48ないし120時間
が適切である。
培養物から目的とするCK−4416物質を収得するにおいては、微生物が生
産する代謝物を培養液から分離、精製する通常の方法、例えばイオン交換法、吸
着および分配クロマトグラフィ法やゲル濾過法などが適切に用いられる。また、
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)や薄層クロマトグラフィ(TLC)など
も分離、精製に利用可能である。
本発明のCK−4416物質はインシュリン非依存性糖尿病、過脂タンパク性
貧血、過脂肪浮腫による肥満の予防や治療に用いることができ、また免疫低下の
活性剤および抗菌剤としても有用である。
[図面の簡単な説明]
本発明の前述した目的および特徴は添付図面および次のような図面の説明から
明らかになるだろう。
図1は本発明のCK−4416物質の赤外線分光スペクトルを示す。
図2は本発明のCK−4416物質の1H−NMRスペクトルを示す。
図3は本発明のCK−4416物質の13C−NMRスペクトルを示す。
図4は本発明のCK−4416物質のFAB−MS/MSスペクトルを示す。
[発明を実施するための最良の形態]
本発明は下記の実施例においてより詳細に説明するが、これらの実施例により
本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例1:ストレプトマイセス種CK−4416の分離および同定
ストレプトマイセス種CK−4416を分離するため、各種の土壌微生物を探
索した結果、韓国の済州島一帯の山林で採取した土壌から前記菌株を分離するこ
とができた。分離した菌株の特性を調査した結果を以下に示す。
1.生長特性
分離した菌株の各種の培地における生長特性を下記の表1に示す。
2.形態学的性質
ストレプトマイセス種CK−4416は顕微鏡下においてよく発達した気中菌
糸の先端から20個以上の胞子連鎖を着生し、1回ないし3回の螺旋形をなして
いる。輪生の菌糸(verticilated mycelium)および菌糸
の片断(fragmentation)は観察されなかった。胞子の大きさは(
0.6ないし0.7)×(0.5ないし1.0)μm程度の円筒形で、菌核およ
び胞子嚢ななどの特殊な器管は観察されず、胞子の表面は平滑であった。
3.生育温度(オートミール寒天培地において14日間培養)
4℃:生育なし
15℃:生育低調、気中菌糸形成しない
20℃:生育低調、気中菌糸形成低調
28℃:生育普通、気中菌糸形成良好
37℃:生育普通、気中菌糸形成良好
45℃:生育普通、気中菌糸形成普通
55℃:生育なし
4.生理学的性質
(1)澱粉の加水分解(澱粉−無機塩寒天培地):陽性
(2)メラニン(melanin)色素の生成:陰性
5.炭素源滋化能(carbon source assimilabilit
y)
プリドハムゴトリブ(Pridham−Gottlieb)寒天培地(ISP
.No.9)を基礎培地にして、下記の表2に示す各種の糖を添加し、28℃に
おいて14日間ストレプトマイセス種CK−4416を培養した。その後、糖の
滋化能を測定した。
6.細胞壁の組成
ストレプトマイセス種CK−4416の細胞壁分画においてLL−ジアミノ
ピメリン酸(LL−diaminopimellic acid)およびグリシ
ン(glycine)が検出された。
以上の菌学的な性状から、分離された菌株はストレプトマイセス属に属する新
規な放線菌であることが判明した。本発明者らは前記菌株をストレプトマイセス
種CK−4416(Streptomyces sp.CK−4416)と命名
し、国際寄託機関である生命工学研究所遺伝子銀行(韓国大田広域市儒城区PO
Box115所在)に寄託番号KCTC 0131BPで寄託した。
実施例2:ストレプトマイセス種CK−4416の培養
500ml容量の三角フラスコ4個に、葡萄糖1(w/v)%、デキストリン
1(w/v)%、NZ−アミン(type A)0.5(w/v)%、酵母エキ
ス0.5(w/v)%および炭酸カルシウム0.1(w/v)%を含む種培養培
地(pH6.5)を100mlずつ分注し120℃において15分間滅菌した。
それぞれの培地に継代培養した新鮮なストレプトマイセスCK−4416菌株の
斜面培養物を一白金耳ずつ接種し、27℃において3日間振盪培養した。その後
、可溶性澱粉3(w/v)%、大豆粉1.5(w/v)%、コーンスティープリ
カー1.5(w/v)%、ポリペプトン0.2(w/v)%、Na2S2O30.
1(w/v)%、炭酸カルシウム0.5(w/v)%および塩化コバルト0.0
001(w/v)%を含む本培養培地(pH6.5)を500ml容量の三角フ
ラスコ200個に100mlずつそれぞれ注入し、120℃において30分間滅
菌し、前記種培養物を2(v/v)%ずつ接種して240rpmで撹拌しながら
、27℃において3日間培養した。培養中のCK−4416を定量的にコマモナ
ステリゲナ(Comamonas terrigena)ATCC−8461を
検定菌とするペーパーディスク(paper disc)法による抗菌活性で定
量した。3日間培養の後の培養液pHは7.2、歩留りは0.06mg/mlで
あった。
実施例3:CK−4416物質の分離(I)
実施例2から収得した培養物18Lを遠心分離により菌体を除去して上澄液1
4Lを収得した。この上澄液の酸度をpH3.1に調整し、吸着樹脂である活性
炭(和光純薬、日本国)で充填されたカラム(6cm×30cm)に50ml/mi
nの流速で吸着させた後、蒸留水5Lで洗浄し50(v/v)%メタノールで溶
出させた。溶出液を400mlずつ分画した結果、分画No.3〜6においてC
K−4416物質が溶出され、これらの分画を集めて減圧濃縮して黄色油状物1
4gを収得した。この油状物を50mlの蒸留水に溶解させて酸度をpH3.1
に調整し、Sp−セファデックス(H+)(Sigma Chemical C
o.,USA)で充填されたカラム(6cm×30cm)に20ml/minの流速
で吸着させ、蒸留水5Lで洗浄した後、1Nアンモニア水に溶出させた。溶出液
を400mlずつ分画した結果、分画No.3〜4においてCK−4416物質
が溶出され、これらの分画を集めて減圧濃縮して乾燥し黄色粉末1gを収得した
。その後、この黄色粉末を蒸留水30mlに溶解させて酸度をpH3.1に調整
し、Dowex50W−8X(ピリジン塩,Sigma Chemical C
o.,USA)で充填されたカラム(3cm×40cm)に5ml/minの流速で
吸着させた後、蒸留水2Lで洗浄し、ピリジン−ギ酸緩衝溶液(pH3.1)の
0ないし0.2M濃度勾配(gradient,3L)で溶出させた。溶出液を
15mlずつ分画した結果、分画No.79〜120においてA物質が、分画N
o.129〜159においてB物質が溶出され、それぞれを減圧下において濃縮
し、黄色粉末のA物質500mgおよびB物質90mgを収得した。
実施例4:CK−4416物質の分離(II)
実施例3から収得したA物質を蒸留水4mlに溶解させ、セファデックスG−
10(Sigma Chemical Co.,USA)で充填されたカラム(
3cm×50cm)に吸着させた後、水で溶出させた。溶出液を5mlずつ分画した
結果、分画No.39〜45において活性物質が溶出され、これを濃縮乾燥して
390mgの白色粉末を収得した。実施例3において収得したB物質も同様の方
法により白色粉末状で50mgを得た。
実施例5:CK−4416物質の分離(III)
実施例4から収得したA物質のうち、60mgを取り精製用高速液体クロマト
グラフィ(シマズ,日本国;カラム:東ソー Amide−80,溶媒:60(
v/v)%アセトニトリル)に通過させた。このとき、一般式(I)で表示され
た物質のうち、m=1,n=2,R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素で
ある物質;m=0,n=4,R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である
物質;およびm=1,n=3,R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素であ
る物質が順次溶出されている。これらの三つの溶出液を減圧濃縮させて凍結乾燥
しそれぞれ5mg,45mgおよび3mgの白色粉末を収得した。
実施例4から得られたB物質のうち、30mgを取り前述したような同一の条
件下において同様の方法で高速液体クロマトグラフィにかけた。その結果、一般
式(I)で表示された物質のうち、m=0,n=2,R1=メチルハイドロキシ
ドおよびR2=水素である物質を10mg収得し;m=1,n=1,R1=メチル
ハイドロキシドおよびR2=水素である物質を7mg収得し;m=0,n=3,
R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である物質を8mg収得した。
実施例6:CK−4416物質の同定
上記一般式(I)で表示されたオリゴ糖誘導体のうち、m=0,n=4,R1
=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である物質を中心に、物理的、化学的
方法を通じて理化学的性状を確認しCK−4416物質を同定した。
1.物質の色相
白色粉末
2.元素分析(%)
炭素 水素 窒素
(実測値) 44.31 6.32 1.36
(理論値) 44.35 6.33 1.39
3.分子式
C37H63NO30
4.分子量
1001.9
FAB−MS/MS(M+H)+1002(参照:図4)
5.融点
162℃
6.比旋光度
[α]D=+146°(c0.1,H2O)
7.UV吸収スペクトル(溶媒:水、濃度0.1mg/ml)
末端吸収を示す。
8.IR分光スペクトル
KBr法で測定した赤外線分光スペクトル(参照:図1)
主波長(cm-1)は3400、2900、1630、1410、1390、1
050である。
9.1H−NMRスペクトル
重水(D2O)を用いて測定した1H−NMRスペクトル(参照:図2)
10.13C−NMRスペクトル
重水(D2O)を用いて測定した13C−NMRスペクトル(参照:図3)
11.溶解性
水、メタノールに可溶
ベンゼン、ノルマル−ヘキサンに不溶
12.呈色反応
硝酸銀−水酸化ナトリウム、ソモギネルスン(Somoginelson)
、過マンガン酸反応に陽性
ニンヒドリン、坂口(Sakaguchi)反応に陰性
13.酸性、中性、塩基性の区別
弱塩基性物質
14.TLC
Rf値:0.14
(東京化成(株)、シリカゲルf(S201),日本国)
展開溶媒:エチルアセテート−メタノール−水(5:3:2、v/v/v)
さらに、m=0,n=2,R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である
式(I)の物質はC25H43NO20の分子式と677.6111の分子量を有し、
m=1,n=1,R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である式(I)の
物質はC25H43NO20の分子式と677.6111の分子量を有し、m=0,n
=3,R1=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である式(I)の物質はC31
H53NO25の分子式と839.7514の分子量を有し、m=1,n=2,R1
=メチルハイドロキシドおよびR2=水素である式(I)の物質はC31H53NO2 5
の分子式と839.7514の分子量を有し、m=1,n=3,R1=メチルハ
イドロキシドおよびR2=水素である式(I)の物質はC37H63NO30の分子式
と1001.8934の分子量を有することがそれぞれ確認された。
以上の分析結果から、本発明のアミノオリゴ糖誘導体は新規物質であることが
確認された。
実施例7:CK−4416物質の生物学的活性
CK−4416物質の生物学的活性はm=0,n=4,R1=メチルハイドロ
キシドおよびR2=水素である一般式(I)のアミノオリゴ糖化合物を試料とし
て調査した。
実施例7−1:抗菌活性の測定
1mg/mlのCK−4416試料溶液を製造してペーパーディスク法により
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗菌活性を測定した結果、グラム陽性
菌に対しては抗菌活性を現さなかったが、グラム陰性菌のうち、コマモナステリ
ゲナ(Comamonas terrigena)ATCC−8461に対して
は24.8mmの阻止円(inhibitory zone)を現した。
実施例7−2:アミラーゼ阻害活性の測定
0.25Mリン酸緩衝溶液(pH7.0)に溶解されたアミラーゼ酵素液(以
下、‘A液’という)、0.25Mリン酸緩衝溶液(pH7.0)(以下、‘B
液’という)および0.04(w/v)%澱粉水溶液(以下、‘C液’という)
をそれぞれ製造した。その後、B液にCK−4416物質を一定の濃度で溶解さ
せた溶液0.05ml,B液0.1mlおよびA液0.05mlを試験管に取り
37℃の恒温水槽において5分間反応させ、C液0.5mlを添加して30分間
反応させた。反応が済んだ後にカラウェイ(Caraway)法で還元力を比色
定量し、660nmの吸光度を測定した(‘T’という)。一方、対照区として
試料を添加せず同一の実験を行なった後、660nmの吸光度を測定した(‘C
’という)。以上から、試料の酵素阻害活性を次の式から求めた。
その結果、50%阻害活性(IC50)の濃度は1.6×10-6Mであった。
実施例7−3:血糖上昇抑制活性の測定
12時間絶食させたSD雄性ラットを1群5匹ずつ用い、澱粉1.5g/kg
を経口投与し、同時にCK−4416を40mg/kg、80mg/kg経口投与した後
60分経過後に採血して血液中のグルコース量をグルコースオキシダーゼ(gl
ucose oxidase)法で測定し、その結果をCK−4416を投与し
ない対照群と比較した。結果を表3に示す。
表3から明らかなように、本発明のCK−4416物質は今まで報告されたそ
の他のアミノオリゴ糖化合物、例えばNS−複合体よりも血糖濃度をさらに低下
させることがわかった。
実施例7−4:毒性
ICRマウス5匹にCK−4416 1g/kgを経口投与し、CK−4416
の急性毒性を調査した結果、投与後14日間全てのマウスが生存した。
精製された一般式(I)のCK−4416は遊離された形態に用いるか、また
は通常の方法に従い次のような塩基で処理して得られる薬学的に許容可能な塩の
形態に用いられるが、塩基として適合した例としては、アルカリ金属塩基(例え
ば、ナトリウム、カリウムなど)またはアルカリ土金属塩基(例えば、カルシウ
ム、バリウム、亜鉛、マンガンなど)であり、水酸化ナトリウムと炭酸カリウム
などのアルカリ金属塩基がより好ましい。また、薬学的に許容される塩はトリエ
チルアミン、ジベンジルアミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、N
,N’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカインおよびこれと機能的に同等な
アミンなどのアミン類と反応させる従来の方法で製造することができる。
本発明における薬剤組成物はCK−4416物質およびその塩を有効成分にし
て、ここに常用の無機または有機の担体を加えて固体、半固体または液体の形態
で、経口投与剤および外用剤などの非経口投与剤と製剤化した。経口投与用の固
体形製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤などがあり、経口投
与用の液体形製剤としては、溶剤、懸濁剤、乳化剤などがある。非経口投与のた
めの製剤としては、注射剤および点滴剤などを挙げられる。
注射剤は化合物を、好ましくは蒸留水に溶解させるか塩化ナトリウムなどの塩
水溶液に溶解させて製造する。
点滴剤は化合物を生理食塩水、葡萄糖−塩化ナトリウム溶液などの適当な溶液
に溶解させて製造する。
本発明において、一般式(I)で表示される化合物が薬学的組成物およびその
剤型に含まれる量は、特定用途、化合物の活性程度、所望する濃度に従って異な
るが、一般的に0.5ないし90重量%である。
本発明の化合物の有効量は患者の状態に従い異なるが、一般的に体表面積1m2
当り50ないし1000mgの活性化合物を投与することにより所望する結果を
達成することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,SZ,U
G),AM,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C
N,CZ,FI,GE,HU,JP,KG,KP,KR
,KZ,LK,LT,LV,MD,MG,MN,NO,
NZ,PL,RO,RU,SI,SK,TJ,TT,U
A,US,UZ,VN
(72)発明者 チュン,ヒャン,シク
大韓民国 121−040 ソウル,マポ−ク,
ドーワ−ドン,マポサムサン アパートメ
ント 102−1702
(72)発明者 キム,ジョン,グワン
大韓民国 152−050 ソウル,グローク,
グロ−ドン,ハンシン アパートメント,
1−808
(72)発明者 チャン ハン,ベ
大韓民国 425−020 キョンギ−ド,アー
ンサン,キョジャン−ドン,ジュゴン ア
パートメント,904−1304
(72)発明者 キム,サン,ホ
大韓民国 150−010 ソウル,ヨンダンポ
−ク,ヨイド−ドン,クワンジャン アパ
ートメント,8−306
(72)発明者 ミン,キョン,ボク
大韓民国 151−057 ソウル,クワナグー
ク,ボンチュン 7−ドン,1626−23
(72)発明者 ムーン,キャン シク
大韓民国 110−500 ソウル,ジョングロ
−ク,エーワ−ドン,9−57
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記の一般式(I)で表示されるアミノオリゴ糖CK−4416物質およ び薬学的に許容されるその塩: 上記式において、 mは0または1の整数であり、nは1ないし4の整数であり、m+nは1ない し5の整数であり、R1は低級アルキルハイドロキシドであり、R2は水素または 低級アルキル基である。 2. 請求項1に記載のCK−4416物質および薬学的に許容されるその塩を 有効成分として含む糖質分解酵素阻害剤。 3. 請求項1に記載のCK−4416物質および薬学的に許容されるその塩を 有効成分として含む抗菌剤。 4. ストレプトマイセス種CK−4416(KCTC 0131BP)を培養 し、CK−4416物質を分離する工程を含む請求項1に記載のCK−4416 物質および薬学的に許容されるその塩を製造する方法。
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