JPH10507760A - ブラジキニンが関連する状態の阻止方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、（ａ）または（ｂ）［ここにＡｒは置換されていてもよいフェニルである］であり、Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノから構成される群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物をそれを必要とするヒトに投与することを含む過剰のブラジキニンに関連する生理学的状態を阻止する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ブラジキニンが関連する状態の阻止方法 発明の背景 ブラジキニンは、本明細書において配列番号１に示されるアミノ酸配列： Ａｒｇ−ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ を有するノナペプチドであって、キニンの一群（キニン類）に属する。このキニ ンには配列番号２に示されるアミノ酸配列： Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ を有するカリジンまたはリジル−ブラジキニンおよび配列番号３に示されるアミ ノ酸配列： Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ− Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ を有するメチオニル−リジル−ブラジキニンも含まれる。これらのキニンは血漿 前駆体（キニノーゲン）から血漿と組織カリクレインとの作用により最も重要な 生理学的機能を制御するために放出される。［ブラジキニン受容体拮抗剤の治療 的側面の綜説については、Ｊ．Ｎ．Ｓｈａｒｍａ、Ｇｅｎｅｒａｌ・Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｙ、２４巻：２６７〜２７４頁（１９９３年）参照］。 ブラジキニンは疼痛、血管の透過性、炎症、胃腸機能および血管その他の組織 における平滑筋の緊張を媒介する。ブラジキニンは損傷および外傷に対する身体 の応答で鍵となる伝達物質の一つである。有害な薬剤、組織損傷または循環系キ ニナーゼの欠乏に応答する異常に高いブラジキニンの放出はリューマチ性関節炎 から喘息までに至る数種の病的状態を誘導する可能性がある。 ブラジキニンに対する受容体は神経系、上皮、平滑筋および繊維芽細胞中に存 在する。各組織型において、ブラジキニンは神経伝達物質放出、筋肉収縮、上皮 による体液分泌および細胞成長の刺激を包含する特異的な反応を触発する。生物 学的応答への最初の相互作用は細胞上のブラジキニン受容体で起きる。 ブラジキニンはニューロンを活性化して、神経伝達物質を放出できる。それは ホスホリパーゼＣおよびＡ₂を活性化し、その結果として多数の生物活性中間体 を生産できる。 ブラジキニン受容体はプロテインＧに関連する受容体であって、これはホスホ リパーゼＣまたはホスホリパーゼＡ₂を活性化してイノシトール・トリホスフェ ート、ジアシルグリセリンおよびアラキドン酸の合成を増強する。Ｏｌｓｅｎな ど、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６３巻：１８０３０〜１８０３５頁（１９８ ８年）。プロテインＧは一群の膜プロテインであって、グアノシントリホスフェ ートと結合した後にのみ活性化される。次に、活性化されたプロテインＧは膜の 内面にある増幅酵素を活性化する；この酵素は次に前駆体分子を第二メッセンジ ャーに変換する。 ブラジキニン受容体は種々の薬理学的調製物に対する作動剤（キニン類）およ び拮抗剤（キニン類縁体）作用の相対的力価に基づいてＢ₁とＢ₂とに分類されて いる。Ｒ．Ｊ．ＶａｖｒｅｋおよびＪ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ 、６巻：１６１〜１６４頁（１９８５年）。Ｂ₁受容体は分離した組織のインキ ュベーションの間および抗原に誘導された関節炎の間に新しく血管の平滑筋内に 発生する。Ｊ．Ｂｏｕｔｈｉｌｌｅｒなど、Ｂｒｉｔｉｓｈ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９２巻：２５７〜２６４頁（１９８７年）。 非ペプチド性のブラジキニン受容体拮抗剤への必要性は依然として存在する。 グアニン部分を含有する薬理学的薬剤は知られている。例えば米国特許第５０５ ９６２４号および５０２８６１３号参照。これら発行済特許２件はある種の海綿 から分離精製した一連のピロロキノリンアルカロイドを記載している。１９９４ 年２月２２日発行の米国特許第５２８８７２５号はブラジキニン受容体拮抗剤と して有用な一連のピロロキノリングアニジン化合物を記載している。１９９３年 ５月１８日に発行された米国特許第５２１２１８２号は鎮痛作用を有し、ブラジ キニン受容体拮抗剤として有用な一連のキノリニルおよびナフタレニル−ベンズ アミドおよびベンジルアミンを記載している。１９９３年６月１日に発行された 米国特許第５２１６１６５号はそのブラジキニン受容体拮抗剤としての性質によ る鎮痛剤として有用な一連のＮ−置換アミノキノリンを記載している。 ブラジキニン受容体拮抗剤として有用である有効で安全な化合物に対する必要 性は存在し続けている。本発明は経口投与ならびに非経口投与を含む多数の経路 によって投与できる一連のそのような新規な拮抗剤を提供する。 この発明は治療的有効量の式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル）、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ［ここに、Ａｒは置換されていてもよい フェニルである］であり、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノから構成される 群から選択される］ で示される化合物、その医薬的に許容される塩または溶媒和物をそれを必要とす るヒトに投与することを含む過剰なブラジキニンに関連する生理学的疾患を阻止 する方法を提供する。 本発明は２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェンの特定の一群、すなわ ち式Ｉで示されるもの（ベンゾチオフェン類）が過剰なブラジキニンに関連する 生理学的な状態を阻止するために有用であるとの発見に関連する。 この発明が提供する治療的および予防的処置はそれを必要とするヒトに式Ｉで 示される化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を、過剰な ブラジキニンに関連する生理学的状態またはその症候を阻止するために有効な一 定用量投与することによって実行される。 用語「阻止」には予防、防御、防止、または進行、深刻化または発生している 症候群を減速、停止、逆転することを含む、一般に受入れられている意味を包含 する。そのものとして、本方法には医学的な治療的および／または予防的投与の 適当なものを包含する。 ラロキシフェンはこの発明の好適な化合物であって、Ｒ¹およびＲ³が水素であ り、Ｒ²が１−ピペリジニルである式Ｉで示される化合物の塩酸塩である。 一般に、式Ｉで示される化合物の少なくとも１種を通常の添加剤、希釈剤また は担体とともに製剤化して、錠剤に打錠するかまたはエリキシールまたは液剤に 製剤化して、好都合な経口投与をするか、または筋肉内または静脈内経路によっ て投与する。これら化合物は経皮的に投与でき、また持続放出用量剤型その他と しても製剤化しうる。 本発明の方法で使用される化合物は、たとえばここに参考のために引用する米 国特許第４１３３８１４号、４４１８０６８号および４３８０６３５号に詳記さ れているような確立された操作法にしたがって製造できる。一般に本工程は６− ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシフェニル）基を有するベンゾ［ｂ］ チオフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシル化し、脱保護して、 式Ｉで示される化合物を形成する。このような化合物の製造例は前記米国特許に 記載してある。用語「置換されていてもよいフェニル」には、フェニルおよび、 １回または２回、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、ニ トロ、クロロ、フルオロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで置換さ れたフェニルを包含する。 この発明の方法で使用される化合物は広範な多種の有機および無機の酸および 塩基とともに医薬的に許容される酸および塩基付加塩を形成するが、それらはし ばしば医薬品化学において使用される生理学的に許容される塩を包含する。これ らの塩もこの発明の一部を形成する。そのような塩を形成するために使用される 典型的な無機酸には塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸 、亜燐酸、その他を包含する。たとえば脂肪属モノおよびジカルボン酸、フェニ ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンジ酸、芳香 族 酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導された塩も使用しう る。そこで、そのような医薬的に許容される塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息 香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ チル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭 化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４− ジ酸塩、ヘキシン−１，４−ジ酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂 皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬 尿酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシリンゴ酸塩、マロン酸 塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シ ュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、燐酸１水素塩、燐酸２水素塩 、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩 、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エ タンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、 ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、その他を包含する。好適な塩 の一つは塩酸塩である。 医薬的に許容される酸付加塩は典型的には式Ｉで示される化合物を等モルまた は過剰量の酸と反応させることによって形成される。反応剤は一般に、たとえば ジエチルエーテルまたはベンゼンのような、相互の溶媒中で混合する。通常には 塩は約１時間から１０日間以内に溶液から沈殿し、濾過によって分離するか、ま たは溶媒を通常の手段によって除去できる。 塩の形成に通常に使用される塩基には水酸化アンモニウムおよびアルカリおよ びアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、ならびに脂肪族および１級、２級および３ 級アミン、脂肪族ジアミンを包含する。付加塩の形成のために殊に有用な塩基に は水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレ ンジアミンおよびシクロヘキシルアミンを包含する。 医薬的に許容される塩には一般にそれらが誘導された元の化合物に比較して強 化された溶解性を持ち、そのためしばしば液剤または乳剤としての製剤化に適し ている。 医薬的製剤は当技術分野で知られている操作法によって製造できる。例えば、 これら化合物を通常の添加剤、希釈剤、または担体とともに製剤化して、錠剤、 カプセル剤、懸濁剤、粉末剤、その他とすることができる。そのような製剤化の ために適切な添加剤、希釈剤、および担体の例には以下のものを包含する：たと えば澱粉、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体のような充填剤および増 量剤；たとえばカルボキシメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、 アルギネート、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンのような結合剤；たとえ ばグリセリンのような湿潤化剤；たとえば炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウ ムのような崩壊剤；たとえばパラフィンのような溶解遅延剤；たとえば４級アン モニウム化合物のような吸収促進剤；たとえばセチルアルコール、グリセリンモ ノステアレートのような界面活性剤；たとえばカオリンおよびベントナイトのよ うな吸着性担体；および、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグ ネシウム、および固体のポリエチルグリコールのような沢滑剤。 本化合物は好都合な経口投与のためのエリキシール剤または液剤としても、ま たは、例えば筋肉内、皮下、または静脈内などの経路による非経口投与のための 液剤としても製剤化できる。これに加えて、本化合物は持続放出用量剤型その他 のような製剤化にもよく適合する。これら製剤はできれば一定の時間にわたって 腸の特定部分でのみまたは好ましくは胃腸の特定部分で活性成分を放出するよう に構成できる。例えばポリマー物質またはワックスなどからなる被覆、封入、お よび保護マトリックスも形成しうる。 しばしば、医薬的組成物を直接的にまたは間接的に脳内に導入することが望ま しいか、または必要になることがある。直接的な技術は通常血液脳関門を迂回す るために宿主の脳室系に医薬送達カテーテルを装着することを含む。身体の特定 の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用するそのような移植可能な 送達系の一つはここに参考のために引用する１９９１年４月３０日発行の米国特 許第５０１１４７２号に記載されている。 本発明による過剰のブラジキニンに関連する生理学的状態またはその症状を阻 止するために必要な式Ｉで示される化合物の特定の用量は状態の重篤度、投与経 路および関連する因子に依存するもので、担当する医師が決断するものである。 一般に許容され、有効な日用量は約０．１から約１０００ｍｇ／日までであり、 さらに典型的には約５０から約２００ｍｇ／日までであろう。そのような用量は それを必要とする対象者に疾患または症状を有効に処置または予防するために必 要なら毎日１回から３回またはそれ以上の回数で投与する。 通常、たとえばピペリジノ環のような塩基性基を持つ薬剤の投与において慣例 的であるように、酸付加塩の型における式Ｉで示される化合物を投与することは 好適である。そのような目的のためには以下の経口投与剤型を使用できる。 製剤例 次の製剤例において「活性成分」は式Ｉで示される化合物を意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 次の成分を使用して硬ゼラチンカプセルを製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．１〜１０００ 澱粉ＮＦ ０〜 ６５０ 澱粉 流動性粉末 ０〜 ６５０ 流動性シリコン、３５０センチストローク ０〜 １５ 前記成分を混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに 充填する。 製造されたラロキシフェンの特定カプセル製剤の例には次のものを含む：製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １ 澱粉ＮＦ １１２ 澱粉 流動性粉末 ２２５．３ 流動性シリコン、３５０センチストローク １．７製剤例３ ：ラロキシフェンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５ 澱粉ＮＦ １０８ 澱粉 流動性粉末 ２２５．３ 流動性シリコン、３５０センチストローク １．７製剤例４ ：ラロキシフェンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １０ 澱粉ＮＦ １０３ 澱粉 流動性粉末 ２２５．３ 流動性シリコン、３５０センチストローク １．７製剤例５ ：ラロキシフェンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５０ 澱粉ＮＦ １５０ 澱粉 流動性粉末 ３９７ 流動性シリコン、３５０センチストローク ３．０ 前記製剤は提供された理由のある変化に応じて変動させることがある。 下記成分を使用して錠剤を製造する。製剤例６ ：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．１〜１０００ 微結晶セルロース ０〜 ６５０ コロイド二酸化ケイ素 ０〜 ６５０ ステアリン酸 ０〜 １５ 各成分を混合し、打錠して錠剤とする。 あるいは、各々０．１〜１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のように して製造する。製剤例７ ：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．１〜１０００ 澱粉 ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通して完全に 混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合し、これを次に米 国局方１４メッシュの篩を通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国局 方１８メッシュの篩を通す。あらかじめ米国局方６０メッシュの篩を通しておい たカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル クを顆粒に添加し、混合後、打錠機で打錠して錠剤を得る。 ５ｍＬ用量当り各０．１〜１０００ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を次のよ うにして製造する。製剤例８ ：懸濁剤 成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 活性成分 ０．１〜１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シラップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色料 適量 精製水を添加して全量 ５ｍＬとする。 活性成分を米国局方４５メッシュの篩を通し、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合して軟かなペーストにする。安息香酸溶液、矯味 剤および着色料を少量の水で希釈し、撹拌しつつ添加する。次に充分な量の水を 添加して必要な容量とする。 本発明化合物の生物学的活性を既知のブラジキニン受容体部位への被験化合物 の結合を迅速、かつ正確に測定する一次スクリーニング検定法を採用することに よって評価した。ブラジキニン受容体拮抗剤を評価するために有用な検定法は当 分野ではよく知られている。たとえばここに参考のために引用する１９９２年１ １月１０日に発行された米国特許第５１６２４９７号；１９９３年５月１８日に 発行された第５２１２１８２号；１９９３年６月１日に発行された第５２１６１ ６５号；および１９９４年２月２２日に発行された第５２８８７２５号を参照。 またＲａｎｓｏｍなど、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ４３巻：１８２３頁（１９９２年）も参照。モルモットのブラジキニン結合検定 モルモットを無痛屠殺して小腸を取出した。これら小腸を０．９％食塩水で完 全に洗浄し、ブロット乾燥し、秤量した。これらの組織を少なくとも４容の５０ ｍＭ−トリス緩衝液、ｐＨ７．７中でホモゲナイズし、１５０００×ｇで約３０ 分間遠心分離した。 次に逐次３回ペレットを５０ｍＭ−トリス、ｐＨ７．７で洗浄し、続いて遠心 分離した。最終ペレットを十分容の５０ｍＭ−トリス、ｐＨ７．７中に再懸濁し て緩衝液４ｍＬ当り組織湿重量１ｇの濃度を得た。これら試料を−８０℃で凍結 保存した。 結合検定のために１９０〜１９５μＬの検定緩衝液［５０ｍＭ−トリス、ｐＨ ７．４、１ｍＭ−１，１０−フェナントロリン、および１０μＭ−プランマーの 阻害剤］を２００μＬの組織ホモジネートおよび５〜１０μＬの被験試料と混合 し、添加を記載の順番に行った。次にこの検定用混合物をよく混合した。非特異 的結合は１μＭ−非標識ブラジキニンの存在下に測定した。 この検定用カクテルに１００μＬ（１ｎＭ）の³Ｈ−標識ブラジキニンを添加 した。この結合反応物を次に室温で約９０分間インキュベーションし、次に予め 少なくとも１時間０．３％のポリエチレンイミンに浸漬しておいたＧＦ／Ｂガラ ス繊維フィルターを通して濾過した。フィルターを冷５０ｍＭ−トリス、ｐＨ７ ．７（３×３ｍＬ）で洗浄し、次にシンチレーションカウンターで計数した。 前記で製造した化合物の多くはブラジキニン受容体拮抗剤として有意な活性を 示した。式Ｉで示される化合物は有効なブラジキニン受容体阻害剤なので、これ らの化合物は過剰のブラジキニンの存在に特徴的である多種の臨床的状態の処置 に価値がある。そこで、本発明はその処置を要する哺乳類に式Ｉで示される化合 物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの有効量を 投与することを含む過剰のブラジキニンに関連する生理学的疾患の処置または予 防のための方法を提供する。用語「過剰のブラジキニンに関連する生理学的疾患 」にはその局部に存在するブラジキニンの実際の量とは無関係にブラジキニン受 容体の不適切な刺激に関連する疾患を包含する。 これらの生理学的疾患には、たとえば鼻炎、喘息、刺激性腸症候群、潰瘍性大 腸炎、疼痛または痛覚、炎症、歯周炎、リューマチ性関節炎、および骨髄炎のよ うな疾患を包含する。ブラジキニンはまた循環の恒常性に重要な役割を果たして いることが知られており、ブラジキニン受容体拮抗剤はそれ故血圧の制御におい て、また高血圧または低血圧の処置または予防において有用であろう。ブラジキ ニン受容体拮抗剤はまた細菌細胞壁から生産される内毒素と網内皮系システムと の相互作用に起因するエンドトキシンショックの処置または予防においても有用 である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＰ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＰ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハウバート，ジェイムズ・ジェフリー アメリカ合衆国98005ワシントン州ベルー ブ、ノースイースト・サーティース・スト リート12740番 (72)発明者 ルン，ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・エイティー ス・ストリート1141番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル）、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ［ここに、Ａｒは置換されていてもよい フェニルである］であり、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノから構成される 群から選択された基である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量をそ れを必要とするヒトに投与することを含む過剰のブラジキニンに関連する生理学 的状態を阻止する方法。 ２．化合物が塩酸塩である請求項１の方法。 ３．投与が予防的である請求項１の方法。 ４．化合物が またはその塩酸塩である請求項１の方法。 ５．過剰のブラジキニンに関連する状態が疼痛または痛覚である請求項１の方 法。 ６．過剰のブラジキニンに関連する状態が炎症である請求項１の方法。 ７．過剰のブラジキニンに関連する状態が鼻炎である請求項１の方法。 ８．過剰のブラジキニンに関連する状態が喘息である請求項１の方法。