【発明の詳細な説明】
ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤 発明の背景
Ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌腫、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病を含む多くのヒ
トの癌で活性化されていることが知見されている。Ｒａｓ作用の生物学的及び生
化学的研究は、Ｒａｓ機能はＧ−制御タンパク質のように機能していることを示
す。何故ならば、Ｒａｓは、細胞を形質転換するために形質膜に局在化し、ＧＴ
Ｐと結合する必要があるからである（Gibbs,J.ら、Microbiol.Rev．53: 171-286
(1989)）。癌細胞におけるＲａｓの型は、正常細胞におけるＲａｓから前者のタ
ンパク質を区別する変異を有する。
少なくとも３種の翻訳後修飾がＲａｓの膜局在化に関与し、３種全ての修飾が
ＲａｓのＣ末端で起こる。ＲａｓのＣ末端は“ＣＡＡＸ”即ち“Ｃｙｓ−Ａａａ1
−Ａａａ2−Ｘａａ”ボックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミ
ノ酸である）という配列モチーフを含む（Willumsen ら、Nature 310: 583-586(
1984)）。このモチーフを有する他のタンパク質にはＲｈｏなどのＲａｓ関連Ｇ
ＴＰ結合タンパク質、真菌の接合因
子、核ラミン、トランスジューシンのγサブユニットがある。
イソプレノイドファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシ
ル化はｉｎ ｖｉｖｏでＣｙｓ上に起り、チオエーテル結合を形成する（Hancoc
k ら、Cell 57: 1167(1989)；Casey ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA 86: 8323
(1989)）。加えて、Ｈａ−ＲａｓとＮ−Ｒａｓは、Ｃ末端Ｃｙｓファルネシル受
容体の近くのＣｙｓ残基でチオエステルを形成することによりパルミトイル化さ
れる（Gutierrez ら、EMBO J．8: 1093-1098(1989)；Hancock ら、Cell 57: 116
7-1177(1989)）。Ｋｉ−Ｒａｓはパルミチン酸受容体Ｃｙｓを欠く。ＲａｓのＣ
末端の最後の３個のアミノ酸がタンパク質分解により除去され、新しいＣ末端で
メチルエステル化が起こる（Hancock ら、上記）。真菌の接合因子と哺乳動物の
核ラミンは同じ修飾過程を受ける（Anderegg ら、J.Biol.Chem．263: 18236(198
8)；Farnsworthら、J.Biol.Chem．264: 20422(1989)）。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＲａｓファルネシル化の阻害は、ロバスタチン（Merck &
Co.，Rahway，NJ）とコムパクチン（Hancockら、上記；Casey ら、上記；Schafe
r ら、Science 245: 379(1989)）で証明された。これらの薬剤は、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ
（ポリイソプレノイドとファルネシルピロリン酸前駆体の生産の律速酵素）を阻
害する。前駆体としてファルネシルピロリン酸を使用するファルネシル−タンパ
ク質転移酵素はＲａｓファルネシル化の原因であることが知見されてきた(Reiss
ら、Cell，62: 81-88(1990)；Schaber ら、J.Biol.Chem.,265: 14701-14704(19
90)；Schafer ら、Science，249: 1133-1139(1990)；Manneら、Proc．Natl．Aca
d．Sci．USA，87: 7541-7545(1990)）。
ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害、それによるＲａｓタンパク質のフ
ァルネシル化の阻害は、正常細胞を癌細胞に形質転換するＲａｓの能力を阻止す
る。本発明の化合物はＲａｓファルネシル化を阻害し、それにより下記に示すよ
うにＲａｓ機能の優性の負の阻害剤として作用できる可溶性Ｒａｓを生成させる
。癌細胞における可溶性Ｒａｓは優性の負の阻害剤となることができるが、正常
細胞の可溶性Ｒａｓは阻害剤ではないだろう。
細胞質ゾル存在型（Ｃｙｓ−Ａａａ1−Ａａａ2−Ｘａａボックス膜ドメインは
存在しない）で且つ活性型（ＧＴＰａｓｅ活性の低下、ＧＴＰが結合したまま）
のＲａｓは膜結合Ｒａｓ機能の優性の負のＲａｓ阻害剤として作用する（Gibbs
ら、Proc.
Natl．Acad．Sci．USA，86: 6630-6634(1989)）。正常のＧＴＰａｓｅ活性を有
する細胞質ゾル存在型Ｒａｓは阻害剤として作用しない。Gibbs ら（上記）はア
フリカツメガエル卵母細胞と哺乳動物細胞でこの効果を示した。
Ｒａｓファルネシル化を阻止する本発明の化合物の投与は、膜におけるＲａｓ
の量を減少させるばかりでなくＲａｓの細胞質ゾルプールを産生する。活性化Ｒ
ａｓを有する癌細胞で、細胞質ゾルプールは、膜結合Ｒａｓ機能の別のアンタゴ
ニストとして作用する。正常Ｒａｓを有する正常細胞で、Ｒａｓの細胞質ゾルプ
ールはアンタゴニストとして作用しない。ファルネシル化を完全には阻害しない
ときには他のファルネシル化タンパク質はその作用を続けることができる。
ファルネシル−タンパク質転移酵素活性を、該化合物投与量を調整することに
より減少させることができるが、又は完全に抑制することができる。該化合物投
与量を調整することによりファルネシル−タンパク質転移酵素の酵素活性を減少
させることは、この酵素を利用する他の代謝過程を妨害することから起こる望ま
しくない副作用の可能性を避けるために有用であろう。
これらの化合物とそれらのアナログはファルネシル−タンパ
ク質転移酵素の阻害剤である。ファルネシル−タンパク質転移酵素はファルネシ
ルピロリン酸を利用して、ＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファル
ネシル基で共有結合的に修飾する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害すること
によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏでＲａｓの膜局
在化を阻止しＲａｓ機能を阻害する。ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害
は、イソプレン生合成の一般的阻害剤の場合より特異的で、より少ない副作用し
か伴わない。
ＣＡＡＸ配列を有し、アミノ末端残基としてシステインを含有するテトラペプ
チドは、Ｒａｓファルネシル化を阻害することが以前に証明された(Schaber ら
、上記；Reiss ら、上記；Reissら、PNAS，88: 732-736(1991))。このような阻
害剤は、Ｒａｓファルネシル−転移酵素の代替の基質として働いて阻害しうるし
、又は純粋に拮抗的な阻害剤でありうる（米国特許第5,141,851 号、テキサス大
学）。
ファルネシル−タンパク質転移酵素のある特定の阻害剤は、細胞内でＲａｓ癌
タンパク質のプロセシングを選択的に阻止することも証明された（N.E.Kohl ら
、Science，260: 1934-1937(1993)；G.L.James ら、Science，260: 1937-1942(1
993)）。
最近、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤がヌードマウスのｒａｓ−
依存性腫瘍の増殖を抑えることが公表された(N．E．Kohl ら、Proc．Natl．Acad
．Sci．USA.，91:9141-9145(1944))。
Ｒａｓファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）の阻害剤は、総括
的に２種のクラスとして記載されている。第１はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ
）のアナログであり、阻害剤の第２のクラスは酵素Ｒａｓのタンパク質基質に関
連する。報告されたほとんど全てのペプチド由来阻害剤は、タンパク質プレニル
化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子である。こ
の一般化に対する例外はペプチシナミンとして知られる天然物の一群である（Om
ura ら、J.Antibiotics 46:222(1993)）。一般的に、ＣＡＡＸ誘導体からのチオ
ールの欠失は、これらの化合物の阻害効力を大きく減少させる。しかし、チオー
ル基によって、ファーマコキネチックス、薬力学、及び毒性の点でＦＰＴａｓｅ
阻害剤の治療適用に限界ができる可能性がある。それ故、チオールを機能を有し
たまま置換えることが望ましい。ペプチシナミンを例外として、Ｒａｓ基質と拮
抗的である非チオールＦＰＴａｓｅ阻害剤は報告されたことがなく、それは本発
明の主題である。
従って、チオール部分を有せず、ファルネシル転移酵素及び癌遺伝子Ｒａｓタ
ンパク質の翻訳後の機能化を阻害するテトラペプチドをベースとした化合物を開
発することが本発明の目的である。本発明の化合物を含む化学療法用組成物と本
発明の化合物を生産する方法を開発することが本発明の更なる目的である。発明の概要
本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏファルネシル化により修飾されるタンパク質Ｒａｓ
のＣＡＡＸモチーフのアナログを含む。本発明のＣＡＡＸアナログはＲａｓのフ
ァルネシル化を阻害する。更に、本発明のＣＡＡＸアナログは、Ｒａｓファルネ
シル転移酵素の阻害剤として従来公知のものとは、本発明のＣＡＡＸアナログが
チオール基を有しないという点で異なる。チオールの欠失により、動物における
ファーマコキネティクス挙動の改善、急速な自己酸化及び内因性チオールとのジ
スルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身的毒性の減少
という独特の利点をもたらす。更に、ファルネシル転移酵素阻害剤を含む化学療
法用組成物及びそれらの製造方法が本発明に含まれる。
本発明の化合物は以下の式によって表される。
発明の詳細な説明
本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の第一の実施態
様では、Ｒａｓファルネシル転移酵素阻害剤は式Ｉによって表されるか又は医薬
として許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ10）2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、
ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3
、
−Ｎ（Ｒ10）2、もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル、
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−
、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換の又は置換された、アリール、シク
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（
Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1
−Ｃ6アルキル、
（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−のとき、Ｒ1b
はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）
から独立に選択される；
Ｒ2a及びＲ2bは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ3及びＲ4は結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ5a及びＲ5bは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−
Ｃ20アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ環基（
但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ
（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10
ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20
アルキルから選択される）、及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ5a及びＲ5bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する（但し、炭素原子の一つは、
Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択される部分に
より必要により置換された）；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
又は置換基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6ア
ルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基、
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフル
オロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11
Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−から選
択される（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−で
あるとき、Ｒ9はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）；Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、ベンジル、及びアリール
から独立に選択される；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ヘテロ環、又は
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０、１又は２である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の第２の実施態様では、式Ｉの化合物のプロドラッグは式 II によって
表されるか又は医薬として許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ10）2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、
ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3
、
−Ｎ（Ｒ10）2、もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル、
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−
、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換の又は置換された、アリール、シク
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（
Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1
−Ｃ6アルキル、
（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−のとき、Ｒ1b
はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）
から独立に選択される；
Ｒ2a及びＲ2bは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ10）2、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ
（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アル
キルから選択される）、及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ3及びＲ4は結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ5a及びＲ5bは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−
Ｃ20アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ環基（
但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ
（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10
ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20
アルキルから選択される）、及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ5a及びＲ5bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する（但し、炭素原子の一つは、
Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ10）−から選択される部分に
より必要により置換された）；
Ｒ6は、
ａ）未置換又は置換Ｃ1−Ｃ8アルキル（但し、アルキル上の置換基は、
１）アリール、
２）ヘテロ環、
３）−Ｎ（Ｒ11）2、
４）−ＯＲ10、
から選択される）
ｂ）
；又は
である；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
又は置換基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6ア
ルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基、
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフル
オロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｏ
Ｃ
（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11
Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ１０）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で
置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−から選
択される（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−で
あるとき、Ｒ9はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）；Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択される；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ヘテロ環、又は
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［ｃ（ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０、１又は２である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の第３の実施態様では、ファルネシル転移酵素の阻害
剤は式 III で表されるか又は医薬として許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ10）2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、
ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3
、−Ｎ（Ｒ10）2、もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換さ
れたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−
、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換の又は置換されたアリール、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ
（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1
−Ｃ6アルキル、
（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−のとき、Ｒ1b
はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）
から独立に選択される；
Ｒ2a及びＲ2bは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ3及びＲ4は結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
又は置換基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6ア
ルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基、
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフル
オロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、
Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2−、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（
ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11
Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−から選
択される（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−で
あるとき、Ｒ9はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ヘテロ環、又は
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｑは０、１又は２である；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０、１又は２である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の第４の実施態様では、式 III の化合物のプロドラッグは式 IV によ
って表されるか又は医薬として許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ10）2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、
ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3
、
−Ｎ（Ｒ10）2、もしくはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
ル、
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、又はＲ10ＯＣ（Ｏ）−
、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換の又は置換された、アリール、シク
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（
Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1
−Ｃ6アルキル、
（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−のとき、Ｒ1b
はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）
から独立に選択される；
Ｒ2a及びＲ2bは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；又は
Ｒ3及びＲ4は結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル
基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基、
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−
、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10
Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10
−、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又はアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11
Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置
換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−から選
択される（但し、Ｒ1aがアルケニル、Ｖが水素、Ｘ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−で
あるとき、Ｒ9はＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−ではない）；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ヘテロ環、又は
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｑは０、１又は２である；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０、１又は２である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明のより好適な実施態様では、Ｒａｓファルネシル転移酵素阻害剤は式Ｉ
によって表されるか又は医薬として許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール又はシクロアルキル、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換の又は置換された、アリール、シク
ロアルキル、アルケニル、Ｒ10Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ10）2で置換されたＣ1−Ｃ6
アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ2aは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖（但し、アミノ酸はアラニン、ロイシン、イソロイシ
ン及びバリンから選択される）、
ｂ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｃ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；及び
Ｒ2bは水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ5aは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖（但し、アミノ酸はメチオニン及び
グルタミンから選択される）、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ5bは、
ａ）水素、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
から選択される；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから
選択される未置換の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
（但し、ヘテロ環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピ
リドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル
基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基；
（但し、ヘテロ環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピ
リドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2
、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、
又はＲ11ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、Ｒ10Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択さ
れる；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニル
から選択されるヘテロ環；及び
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、
又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０又は１である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の第２のより好適な実施態様では、式ＩのＲａｓファルネシル転移酵素
阻害剤のプロドラッグは式 II によって表されるか又は医薬として許容可能なそ
の塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール又はシクロアルキル、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換又は置換アリール、シクロアルキル
、アルケニル、Ｒ10Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ10）2で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ2aは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖（但し、アミノ酸はアラニン、ロイシン、イソロイシ
ン及びバリンから選択される）、
ｂ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、
（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ
（Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）
、及び
ｃ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；及び
Ｒ2bは水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ
（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アル
キルから選択される）、及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される朱置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ5aは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖（但し、アミノ酸はメチオニン及びグルタミンから選
択される）、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；
Ｒ5bは、
ａ）水素、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
から選択される；
Ｒ6は、
ａ）未置換又は置換Ｃ1−Ｃ8アルキル（但し、アルキル上の置換基は
１）アリール、
２）ヘテロ環、
３）−Ｎ（Ｒ11）2、
４）−ＯＲ10、
から選択される；又は
ｂ）
である；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
（但し、ヘテロ環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピ
リドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択され
る未置換の又は置換された基と結合するカルボニル基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基；
（但し、ヘテロ環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピ
リドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2
、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、
Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換された
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、Ｒ10Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択さ
れる；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される；
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニル
から選択されるヘテロ環；及び
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０又は１である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の第３のより好適な実施態様では、Ｒａｓファルネシル転移酵素阻害剤
は式 III で表されるか又は医薬として許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール又はシクロアルキル、及び
ｃ）未置換の又は置換された、アリール、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ10Ｏ
−、又は−Ｎ（Ｒ10）2で置換された、又は未置換のＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ2aは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖（但し、アミノ酸はアラニン、ロイシン、イソロイシ
ン及びバリンから選択される）、
ｂ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、
Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（
ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ11Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、及び
ｃ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；及び
Ｒ2bは水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、
（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ
（Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）
、及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；
（但し、ヘテロ環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、
ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル
基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基；
（但し、ヘテロ環は、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、
ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アル
キニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、
又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、Ｒ10Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択さ
れる；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、
ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、及びチエニルから選択されるヘテロ環、及び
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ（Ｏ）m−である
とき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｑは０、１又は２である；
ｒは０又は１である；
ｓは４又は５である；
ｔは０又は１である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の第４のより好適な実施態様では、式 III のＲａｓフ
ァルネシル転移酵素阻害剤のプロドラッグは式 IV で表されるか又は医薬として
許容可能なその塩である。
［式中、
Ｒ1aは、
ａ）水素、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択される；
Ｒ1bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換の又は置換された、アリール又はシクロアルキル、及び
ｃ）未置換のＣ1−Ｃ6アルキル；又は未置換の又は置換された、アリール、シク
ロアルキル、アルケニル、Ｒ10Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ10）2で置換されたＣ1−Ｃ6
アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ2aは、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖（但し、アミノ酸はアラニン、ロイシン、イソロイシ
ン及びバリンから選択される）、
ｂ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｃ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から選択される；及び
Ｒ2bは水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は
Ｒ2a及びＲ2bは結合して−（ＣＨ2）s−を形成する；
Ｒ3及びＲ4は、
ａ）天然のアミノ酸の側鎖、
ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、又は
ii)メチオニンスルホン
である天然のアミノ酸の側鎖の酸化型、
ｃ）未置換の又は置換された、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ3
−Ｃ10シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（
Ｒ10）2、Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及びＣ1−Ｃ20アルキルから選択される）、
及び
ｄ）アリール、ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｘ−Ｙは、
である；
Ｒ7aは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、及び
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
（但し、ヘテロ環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピ
リドニル、２−オキソピペリジニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ7bは、
ａ）水素、
ｂ）未置換又は置換アリール、
ｃ）未置換又は置換ヘテロ環、
ｄ）未置換又は置換シクロアルキル、
ｅ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
ｆ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
又は置換基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1−Ｃ6ア
ルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するカルボニル基、及び
ｇ）水素、又はアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選択される未置換
の又は置換された基で置換された、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びＣ1
−Ｃ6アルキルから選択される未置換の又は置換された基と結合するスルホニル
基、
（但し、ヘテロ環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピ
リドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
、及びチエニルから選択される）
から選択される；
Ｒ8は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2
、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ10）2、又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｂ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、
又はＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
から独立に選択される；
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6低級アルキル、Ｒ10Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択さ
れる；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、及びアリールから独立に選択され
る；
Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキル及びアリールから独立に選択される；
Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｖは、
ａ）アリール、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニル
から選択されるヘテロ環、又は
ｃ）水素、
から選択される；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ7a）−、又は−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ7a］−である
；
Ｚは独立にＨ2又はＯである；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２、３又は４である（但し、Ｖが水素、Ｗが−Ｓ
（Ｏ）m−であるとき、ｎは０でない）；
ｐは０、１、２、３又は４である（但し、Ｒ9が水素でもＣ1−Ｃ6低級アルキル
でもないとき、ｐは０でない）；
ｑは０、１又は２である；
ｓは４又は５である；
ｔは０又は１である（但しＶが水素のときｔは０である）］
本発明の好適化合物は以下の通りである。
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（フェニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（フェニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（３−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（３−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（２−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（２−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−シアノベンジルチオ）アセトアミ
ド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−
メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−シアノベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）アセトアミド］
−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ
オニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）アセトアミド］
−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ
オニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メトキシベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）
−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メトキシベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）
−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチ
ルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルスルホニルベンジルチオ）アセトアミド］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナ
フチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルスルホニルベンジルチオ）アセトアミド］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ
ニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−フェニルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）
−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−フェニルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）
−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチ
ルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジルチオ）
アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−
グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジルチオ）
アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−
グリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチ
ル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（８−クロロナフト−１−イルチオ）アセトアミド］−３
（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ
ン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（８−クロロナフト−１−イルチオ）アセトアミド］−３
（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ
ンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（２−メチルインドル−３−イル）チオ）アセトアミド］
−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（２−メチルインドル−３−イル）チオ）アセトアミド］
−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
メチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチル
ペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチル
ペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステ
ル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピコリニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチ
ルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピコリニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチ
ルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス
テル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（ベンジルチオ）プロピオンアミド］−３（Ｓ）−メ
チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルオキシ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペ
ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルオキシ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペ
ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ
ニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−３（Ｓ）−メチル
ペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステ
ル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−アセチル−Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ
ニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−アセチル−Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ
ニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ
リシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ
リシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ−オキシド）アセト
アミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシ
ル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ−オキシド）アセトアミド］−３（Ｓ
）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ
チルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド）アセトアミド］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ
ニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド）アセトアミド］−
３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ
ニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホンメチルエ
ステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）アミノ］−３（Ｓ
）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチル
メチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）アミノ］−３（Ｓ
）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ
チルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｎ′−メチル−Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）ア
ミノ｝−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ
オニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｎ′−メチル−Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）ア
ミノ｝−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ
オニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル］−３（Ｓ）−メチルペ
ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル］−３（Ｓ）−メチルペ
ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイニル］−３（Ｓ）−メチルペ
ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイニル］−３（Ｓ）−メチルペ
ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
、
３−ベンジルチオプロピオニル−バリル−イソロイシル−メチオニン、
Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）アミノ−３（Ｓ）
−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン、
Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）アミノ−３（Ｓ）
−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−［２（Ｓ）−（３−アミノプロピオニル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペン
チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン、
Ｎ−［２（Ｓ）−（３−アミノプロピオニル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペン
チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−グルタミニルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ
−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオ
ニン、
Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−グルタミニルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ
−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−［２（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）
−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン、
Ｎ−［２（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）
−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチル
エステル、
Ｎ−［２（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）
−メチルペンチル］−Ｎ−ベンジルグリシル−メチオニン、
Ｎ−［２（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）
−メチルペンチル］−Ｎ−ベンジルグリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛［１−（４−ニトロベンジルチオ）アセチルアミノ］シクロペント−１
−イルメチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛［１−（４−ニトロベンジルチオ）アセチルアミノ］シクロペント−１
−イルメチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエ
ステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイルアミノ］
−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイルアミノ］
−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
メチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）カルボニルアミ
ノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−
メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）カルボニルアミ
ノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−
メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（シス−４−ベンジルオキシテトラヒドロフル−３−イル
オキシ）カルボニルアミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチ
ルメチル）−グリシル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（シス−４−ベンジルオキシテトラヒドロフル−３−イル
オキシ）カルボニルアミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチ
ルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−メチル−Ｎ′−４−ニトロフェニルアセチルグリ
シル）アミノ］−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシ
ル−メチオニン、
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−メチル−Ｎ′−４−ニトロフェニルアセチルグリ
シル）アミノ］−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシ
ル−メチオニンメチルエステル
又は医薬として許容可能なそれらの塩。
本発明の最適化合物は以下の通りである。
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メトキシベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）
−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メトキシベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）
−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチ
ルエステル
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−シアノベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−シアノベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル
エステル
Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−グルタミニルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ
−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン
Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−グルタミニルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ
−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホン
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン
チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホンメチルエ
ステル
又は医薬として許容可能なそれらの塩。
本明細書では、記載されているアミノ酸を、下記に示すように通常の３文字略
号と文字略号の両方で同定する。
本発明の化合物は不斉中心を持ちえ、ラセミ体、ラセミ混合物、及び各々のジ
アステレオマーとして存在しえ、光学異性体を含む全ての可能な異性体は本発明
に含まれる。
本明細書で使用する“アルキル”は特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖
の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
本明細書で使用する“シクロアルキル”は特定数の炭素原子を有する非芳香族
環状炭化水素基を含むものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
“アルケニル”基は特定数の炭素原子と１個以上の二重結合を有する基を含む
。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキ
セニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル
、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニルなどがある。
本明細書で使用する“アリール”は、各環において最大７員の安定な単環、二
環又は三環の炭素環（少なくとも一つの環が
芳香族である）を含むものとする。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、
アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナント
レニルなどがある。
Ｒ2aとＲ2b及びＲ3とＲ4が結合して−（ＣＨ2）s−を形成するとき、環状部分
が形成される。このような環状部分には以下のものがあるが、それらに限定され
ない。
Ｒ5aとＲ5bが結合して−（ＣＨ2）s−を形成するとき、上記のＲ2aとＲ2b及び
Ｒ3とＲ4の場合に記載した環状部分が形成される。更に、このような環状部分は
必要に応じて１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。このようなヘテロ原子含有
環状部分の例には以下のものがあるが、それらに限定されない。
本明細書で使用するヘテロ環（heterocycle 又はheterocyclic）という用語は
、安定な５〜７員の単環、安定な８〜１１員の二環、又は安定な１１〜１５員の
三環のヘテロ環であって、飽和又は不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから
なる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなるヘテロ環であり、上記ヘテ
ロ環のいずれかがベンゼン環に融合している二環基が含まれるものとするヘテロ
環を表す。ヘテロ環は、安定な構造ができる任意のヘテロ原子又は炭素原子に結
合してもよい。このようなヘテロ環基の例には以下のものが含まれるが、それら
に限定されない。アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベン
ズオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベ
ンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ−ピラニルス
ルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリ
ニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソ
チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチ
リジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル
、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノ
リニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テト
ラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、チアモルホリニル、チア
モルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノ
チエニル、及びチエニル。
本明細書で使用する“置換アリール”、“置換ヘテロ環”及び“置換シクロア
ルキル”という用語は、以下のものを含むが
それらに限定されない基から選択される１又は２の置換基で置換された環状基を
含むものとする。Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ＮＯ2、
ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｏ）m−
、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ1−Ｃ20アルキル。
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機
酸から形成される本発明の化合物の通常の非毒性塩がある。例えば、このような
通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から得られる塩：及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルフアニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン
酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される
塩がある。
分子の特定の位置の置換基又は変数（例えば、Ｒ1、Ｚ、ｎ等）の定義は、そ
の分子に関し他のところでの定義とは独立であるものとする。従って、−Ｎ（Ｒ1
）2は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5などを表す。本発明の化合物の
置換基及び置換パターンは、化学的に安定でかつ当業界公知の技術及び下記の方
法により容易に合成できる化合物を提供するように、当業者により選択されるこ
とができることが理解される。
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物
から通常の化学的方法により合成することができる。一般的には、塩は、適切な
溶媒中、又は溶媒の適切な種々な組合せ物中で、遊離塩基を所望の塩を形成する
無機酸又は有機酸の化学量論的量又は過剰量と反応させて製造される。
本発明の化合物は、通常のペプチド合成技術及び下記の更なる方法により、そ
の構成成分のアミノ酸から合成されることができる。ペプチド合成の標準的方法
は、例えば下記の書物に記載されている。Schroeder ら、“The Peptides”,Vol
.I,AcademicPress 1965又はBodanszkyら、“Peptide Synthesis”,Interscienc
e Publishers，1966又は McOmie 編“Protective
Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973又はBarany ら、“The Pe
ptides: Analysis，Synthesis，Biology”2,Chapter 1,Academic Press,1980又
はStewartら,“Solid Phase Peptide Synthesis”，２版，Pierce Chemical Co
mpany，1984。これらの書物の教示は、引用により本明細書に含まれるものとす
る。
以下の化学的記載及び実施例で使用する略号は以下の通りである。
Ａｃ2Ｏ：無水酢酸、
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩
酸塩、
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＦＡＢ：高速原子衝撃、
ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル、
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
Ｐｙ：ピリジン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、以下の反応スキームＡ−Ｊに示される反応及びエステル加
水分解、保護基の開裂などの他の標準操作(文献上公知又は実験方法で例示した)
を使用して製造される。
幾つかのキーとなる結合形成反応及びペプチド修飾反応は以下の通りである。反応Ａ
：標準的溶液方法又は標準的固相方法を使用するアミド結合形成及び保護
基開裂。反応Ｂ
：シアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を使用す
るアルデヒドによるアミンの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニット
の製造。反応Ｃ
：ハロゲン化アルキルもしくはアラルキルによる還元ペプチドサブユニッ
トのアルキル化、又はシアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を使用してア
ルデヒドによる還元ペプチドサブユニットの還元的アルキル化。反応Ｄ
：標準的溶液方法又は標準的固相方法を使用するペプチド結合形成及び保
護基開裂。反応Ｅ
：アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの製造。
これらの反応を順番に使用して、本発明の化合物を得ることができ、又はそれ
らを使用してフラグメントを合成し、次に反応スキームに記載されるアルキル化
反応により結合されることができる。
反応スキームＡ
反応スキームＢ
反応スキームＣ
反応スキームＤ
反応スキームＥ
ＲA及びＲBは前記定義のＲ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ5a、又はＲ5bである。ＸLは離脱
基、例えばＢｒ-、Ｉ-、又はＭｓＯ-である。ＲCは、Ｒ7bが還元的アルキル化方
法により生成されるように定義される。
Ｘ−Ｙがエテニレン即ちエチレン単位である本発明の特定の化合物は、反応ス
キームＦ及びＧに示される反応順序を使用することにより製造される。反応スキ
ームＦは、Weinreb アミド形成、グリニャール反応、アセチル化反応、オゾン分
解、Wittig反応、エステル加水分解、ペプチド結合反応、メシル化反応、ペプチ
ド保護基の開裂、還元的アルキル化反応など（それらは文献記載であり、又は本
明細書の実験方法のところに例示されている）の標準的操作を使用するアルケン
等配電子体(isostere)の製造を記載する。キー反応は、Ｂｏｃ−アミノ−エンオ
ンの対応するｓｙｎアミノ−アルコールへの立体選択的還元（スキームＦ、工程
Ｂ、第１部）、及び立体特異的三フッ化ホウ素又は塩化亜鉛活性化オルガノ−マ
グネシオ、オルガノ−リチオ、又はオルガノ−亜鉛銅（Ｉ）シアニドＳN２′置
換反応（スキームＦ、工程Ｇ）である。出発物質として光学的に純粋なＮ−Ｂｏ
ｃアミノ酸と上記２つのキー反応を使用するこ
とにより、最終生成物の立体化学は良く定められる。スキームＦの工程Ｈで、本
発明のアミノ末端側鎖置換基を表すＲXは、Ａ及びＲXＣＯＯＨの結合反応；ＲX
ＣＨＯと還元剤を使用するアルキル化反応Ｃ；又はＲXＣＨ2ＸLを使用するアル
キル化反応Ｃを使用して導入される。
アルカンアナログは、反応スキームＧに記載の更なる接触水素化工程を含むこ
とにより、同様の方法で製造される。
反応スキームＦ
反応スキームＦ（続き）
反応スキームＦ（続き）
反応スキームＧ
反応スキームＧ（続き）
反応スキームＧ（続き）
本発明のオキサ等配電子体(isostere)化合物は、スキームＨに概略記載の経路
により製造される。アミノアルコール１を、トリアルキルアミンの存在下塩化α
−クロロアセチルでアシル化し、アミド２を得る。次に、ＴＨＦなどのエーテル
性溶媒中の脱プロトン化試薬（例えば水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキ
シド）と２の反応によりモルホリノン３を得る。それから、塩化メチレン中での
ＢＯＣ無水物及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）による３の処理によ
りＮ−Ｂｏｃ誘導体４を得る。適切な塩基、好ましくはＮａＨＭＤＳ［ナトリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド］の存在下ＴＨＦ／ＤＭＥ（１，２−ジメト
キシエタン）中でＲ3ＸL（ＸLは、Ｂｒ-、Ｉ-、又はＣｌ-）などの離脱基である
）による４のアルキル化により、５を得る。５を、ＮａＨＭＤＳにより再処理し
、次にプロトン化又はハロゲン化アルキルＲ4Ｘの添加を行い、それぞれ６ａ又
は６ｂを得る。あるいは６ａをアルドール縮合法により４から調製できる。即ち
、ＮａＨＭＤＳによる４の脱プロトン化、次にカルボニル化合物ＲyＲzＣＯの添
加により付加物７を得る。メシル化及び次のＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデク−７−エン）により触媒される除去、
又はピリジン中でのオキシ塩化リンによる７の直接的処理により７の脱水を行い
、オレフィン８を得る。それから８の接触水素化により６ａを得る。ＴＨＦ水溶
液中の過酸化水素リチウムによる６の直接的加水分解により酸９ｂを得る。時に
は、連続２工程によりこの変換を行うことがより効果的である。即ち、塩酸中で
の６の加水分解により９ａを得て、それから、９ａをＢＯＣ−ＯＮ又はＢＯＣ無
水物で誘導体化し(derivatize)９ｂを得る。α−アミノラクトン（例えばホモセ
リンラクトンなど）又はアミノ酸のエステルによる酸９ｂのペプチド結合を、上
記参考文献で例示された条件下に行い、誘導体１０を得る。塩化水素ガスによる１０
の処理により１１を得る。アルデヒドＲXＣＨＯ（１２）と還元剤（例えば
シアノホウ水素化ナトリウム）の存在下、１１の還元的アルキル化を行うか、又
はＲxＣＯＯＨ（１３）とペプチド結合試薬の存在下１１のアシル化を行い、生
成物１４ａ及び１４ｂを得る。化合物１４の対応するヒドロキシ酸及び酸へのそ
れぞれの加水分解を、アルコール媒体又は水媒体でのＮａＯＨ処理、次の希ＨＣ
ｌによる注意深い酸性化のような標準的方法により行う。
スキームＨ
スキームＨ（続き）
スキームＨ（続き）
本発明のチア、オキソチア、及びジオキソチア等配電子体化合物を、スキーム
Ｉに記載した経路で製造する。アミノアルコール１をＢＯＣ2Ｏで誘導体化し、１５
を得る。１５のメシル化、次に炭酸セシウムの存在下α−メルカプト酢酸メ
チルエス
テルとの反応によりスルフィド１６を得る。ＴＦＡによる１６のＢＯＣ基の除去
、次のジイソプロピルエチルアミンによる中和により、ラクタム１７を得る。Ｄ
ＭＡＰにより触媒される、ＴＨＦ中のＢＯＣ無水物との１７の反応により、Ｎ−
ＢＯＣ誘導体１８を得る。次に、脱プロトン化試薬としてＮａＨＤＭＳを使用す
る、ＴＨＦ／ＤＭＥ中のハロゲン化アルキルＲ3Ｘ及びＲ4Ｘによる１８のアルキ
ル化により１９を得る。塩酸中での１９の加水分解により２０ａを得て、Ｂｏｃ
無水物で誘導体化して２０ｂを得る。２０ｂの、α−アミノラクトン（例えばホ
モセリンラクトンなど）又はアミノ酸のエステルとの結合を、上記参考文献で例
示した通常の条件下で行い、２１を得る。スルフィド２１は、ＭＣＰＢＡ（ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸）の使用によりスルホン２２に容易に酸化される。２ １
又は２２のＮ−ＢＯＣ基は、塩化水素ガスの処理により容易に除去される。ア
ルデヒドＲxＣＨＯ（１２）及び還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム
）の存在下、得られたアミン塩酸塩２３の還元的アルキル化、又はＲｘＣＯＯＨ
（１３）及びペプチド結合試薬の存在下、得られたアミン塩酸塩２３のアシル化
を行い、生成物２４と２５を得る。
スキームＩ
スキームＩ（続き）
本発明の化合物は、Ｒａｓの翻訳後プロセシングにおける最初の工程を触媒す
るＲａｓファルネシル転移酵素及び機能を有するＲａｓタンパク質の生合成を阻
害する。これらの化合物は、哺乳動物、特にヒト用の医薬として有用である。こ
れらの化合物を癌の治療において使用するために患者に投与できる。本発明の化
合物で治療できる癌のタイプの例には、結腸直腸癌腫、膵外分泌腺癌腫、骨髄性
白血病があるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに投与でき、単独か、又は好ましくは
、標準的製薬実務に従い、医薬組成物として医薬的に許容可能な担体又は希釈剤
、必要によりミョウバンなどの公知のアジュバントと組合せて投与できる。該化
合物は、経口、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所経路投与を含む
非経口で投与できる。
本発明の化学療法化合物の経口での使用の場合、選択された化合物を、例えば
錠剤もしくはカプセルの形態で、又は水溶液もしくは水性懸濁液として投与でき
る。経口使用用の錠剤の場合、通常使用される担体には乳糖及びコーンスターチ
があり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が通常使用される。カ
プセル形態における経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖及び乾燥コーンス
ターチがある。水性懸濁液が経口投与用に必要の場合、活性成分を乳化剤及び懸
濁剤と組合せる。所望ならば、ある特定の甘味料及び／又はフレーバー剤を加え
ることができる。筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内での使用の場合、通常活性成分
の滅菌液を製造するが、溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝化すべきである。静脈
内使用の場合、溶質の合計濃度を、製剤を等張にするために制御すべきである。
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を場合により医薬的に許容可能
な担体又は希釈剤と共に投与することを含む癌の治療に有用な医薬組成物を包含
する。本発明の適切な組成物は、本発明の化合物と薬理的に許容可能な担体、例
えばあるｐＨレベル（例えば７．４）の生理食塩水を含む水溶液を包含する。
本発明の化合物をヒト患者に投与する場合、一日の投与量は通常は、主治医に
より決定されるが、その投与量は一般的に個々の患者の年齢、体重及び反応並び
に患者の症状の重篤度によって変わる。
典型的な適用においては、適切な量の化合物が、癌の治療を
受けている哺乳動物に投与される。１日当り約０．１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ、
好ましくは０．５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇが投与される。
本発明の化合物はまた、組成物のファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴ
ａｓｅ）の存在と量を速く測定するアッセイにおいて成分として有用である。被
験組成物を２つに分け、２つをＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えばアミン末端が
システインであるテトラペプチド）とファルネシルピロリン酸を含む混合物と接
触させることができる。混合物の一方は本発明の化合物を含む。当業界で周知の
ようにＦＰＴａｓｅが基質をファルネシル化するのに十分な時間、アッセイ混合
物をインキュベートした後、アッセイ混合物の化学的含量を、周知の免疫学的、
放射化学的、又はクロマトグラフ的技術により測定できる。本発明の化合物はＦ
ＰＴａｓｅの選択的阻害剤であるゆえ、本発明の化合物を含むアッセイにおける
未変化の基質の存在に比較して本発明の化合物が存在しないアッセイ混合物にお
ける基質の不存在又は基質量の定量的減少は、組成物でのＦＰＴａｓｅの存在の
指標である。
上記のようなアッセイは、ファルネシル−タンパク質転移酵
素を含む組織サンプルを同定し、上記酵素を定量するのに有用であることは、当
業者には自明であろう。従って、本発明の強力な阻害剤化合物を、サンプル中の
酵素量を定量するための活性部位滴定に使用できる。未知量のファルネシル−タ
ンパク質転移酵素、過剰量のＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えばアミン末端がシ
ステインであるテトラペプチド）、及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出
物のアリコートからなる一連のサンプルを、本発明の化合物の種々の濃度の存在
下適切な時間インキュベートする。サンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必
要な十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器において酵素濃度より実質的に小
さいＫｉを有する阻害剤）濃度は、その特定のサンプルに実質的に酵素濃度の約
半分に等しい。
実施例
以下に記載する実施例は、本発明を更に理解する助けになるはずである。使用
する特定の物質、種類、条件は、本発明の１例にすぎず、本発明の正当な範囲に
制限を加えるべきものではない。
実施例で言及した標準的後処理方法は、溶媒抽出並びに適宜１０％クエン酸、
１０％重炭酸ナトリウム、及びブラインでの
有機溶液の洗浄を指す。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレー
ターで真空蒸発させる。
実施例１ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル の製造 工程Ａ：Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペン チル］グリシンメチルエステルの製造
グリシンメチルエステル塩酸塩（２３．１ｇ，０．１８ｍｏｌ）をメタノール
（７００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌しながらＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−イ
ソロイシナール（４０ｇ，０．１８ｍｏｌ）で処理した。シアノホウ水素化ナト
リウム（１７．３ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、混合物のｐＨをＨＯＡｃで７に
調整した。３時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え
、それから２５０ｍＬまで濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水
層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。一緒にした有機相を、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4）。濾過、濃縮、クロマ
トグラフィーによる精製（ＳｉＯ2，
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：３）後、標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
）；δ４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ
，１Ｈ），３．４２（ＡＢｑ，２Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０４−１．２（ｍ，１
Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，６Ｈ）。工程Ｂ：Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペン チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステルの製造
Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］
グリシンメチルエステル（２．００ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロ
ロエタン（５６ｍｌ）に溶解し、３Å分子篩、次いで１−ナフトアルデヒド（１
．８９ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ−ホウ水素化ナトリウム（６
．６５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ガラ
スファイバー紙で濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3の
間（１００ｍｌ／２５ｍｌ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５
０ｍｌ）。有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、
濃縮し、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル １：
６〜１：３ ヘキサン中酢酸エチル）、標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）；δ８．４４−８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８８−７．７７
（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．３４−６．２７（ｍ，１
Ｈ），４．２５（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２３
（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ），２．６
８−２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），１．５７−１．４６（ｍ，１
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６−０
．８５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，６Ｈ）。工程Ｃ：Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペン チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンの製造
Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］
−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステル（２．６１ｇ，６．１０
ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２４．４ｍｌ，
２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。得られ
た残渣をＨ2Ｏ（２５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２４．４ｍｌ）で中和し
た。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍｌ）。有機層を一緒にし、Ｎａ2
ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)
；δ８．４８−８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０３−７．９１（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５−７．４８（ｍ，４Ｈ），５．００−４．９３（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．７８−４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．８０−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，
１２Ｈｚ），３．０９−２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），１．４２
（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，１
Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，６Ｈ）。工程Ｄ：Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペン チル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステルの製 造
Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］
−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシン
（２．２９ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、これをＨＯ
ＢＴ（０．８２２ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１７ｇ，６．０８ｍｍ
ｏｌ）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（１．２１ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）で
処理した。ｐＨをＥｔ3Ｎ（１．７ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）で７．５に調整し、混
合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍｌ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１
×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し（１×２５ｍｌ
）、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して得た粗生成物をクロマトグラフィ
ーで精製し（１：３〜１：２ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲル）、標
記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）；δ８．３６−８．２９（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９３−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８５−７
．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６１−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．６０
−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６
９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２
．９３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．７８（ｍ，
６Ｈ），１．６３−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ）
，０．９５−０．８１（ｍ，６Ｈ）。工程Ｅ：Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチル メチル）グリシル−メチオニンメチルエステルの製造
Ｎ−［（２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］
−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル（２．８２
ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、−２５℃に冷却し
た。ＴＬＣ（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により反応が終わったことが判
明するまで、ＨＣｌを混合物に通気した。窒素を混合物に通気して、過剰のＨＣ
ｌを除去し、それから混合物を濃縮し、標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）；δ８．３４−８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．００−７．９２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．
４９（ｍ，３Ｈ），４．７６−４．５５（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ
，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２１
−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１７
−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５
０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，
１Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，６Ｈ）。工程Ｆ：（４−ニトロベンジルチオ）酢酸の製造
塩化４−ニトロベンジル（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水
溶液（２．７５Ｎ，１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメルカプト酢酸（Ｈ2
Ｏ中８０％，１ｍｌ，約１２ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で撹拌しながら加えた。
１時間後、反応液を室温に冷却し、水で希釈し（３０ｍｌ）、Ｅｔ2Ｏで抽出し
、過剰のハロゲン化物を除去した。水層をＥｔＯＡｃと５％クエン酸の間で分配
し、それから有機抽出液をＨ2Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、標
記化合物を淡黄色の固体として得た。ｍ．ｐ．１０１−１０４℃［文献値ｍ．ｐ
．１１４℃］。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ３．１０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
）。工程Ｇ：Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル エステルの製造
（４−ニトロベンジルチオ）酢酸（６８ｍｇ，３００μｍｏｌ）をＤＭＦ（４
ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢＴ（５１ｍｇ，３００μｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５ｍｇ，
３００μｍｏｌ）、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３−メチルペンチル）−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１３３ｍｇ
，２５０μｍｏｌ）で処理した。ｐＨをＥｔ3Ｎ（１１０μｌ，２５０μｍｏｌ
）で７．５に調整し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣
をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層を
Ｈ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して得た
粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し（１：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃで溶出するシリカゲル）、標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ
０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
），１．０２−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６
７−１．７９（ｍ，１Ｈ），
１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．０−２．１（ｍ
，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），２．８６−３．０１（
ｍ，３Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，１４
Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．４１−４．４
９（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９−７．５３（ｍ，
７Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．２２（ｍ，２Ｈ）。分析
値：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．１５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６０．９２；
Ｈ，６．６８；Ｎ，８．２１、実測値Ｃ，６０．６４；Ｈ，６．６５；Ｎ，８．
２３。
実施例２ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンの製造
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−
メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）
−グリシル−メチオニンメチルエステル（実施例１から；１００ｍｇ，１５０μ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（３００μｌ，３
００μｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下、４５℃で４５分間撹拌し、そ
れから溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と５％クエン酸（５０ｍｌ）の間で分配
した。有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、蒸発させ、標記化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ；δ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９１−１．０（ｍ，１Ｈ），１．０−１．２（ｍ，１Ｈ）
，１．２−２．１（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．８−２．８６（ｍ
，２Ｈ），３．０−３．３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９１−４
．２２（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．７８−７．８８（
ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）。分析値：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．２５ＣＨＣｌ3・１．０ＣＨ3Ｏ
Ｈとしての計算値Ｃ，５７．３９；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．８２、実測値Ｃ，５
７．７１；Ｈ，６．４２；Ｎ，７．４６。
実施例３
以下の酸を実施例１工程Ｆで記載された方法により製造したか、又は市販品を
入手した。
（ベンジルチオ）酢酸、
（３−ニトロベンジルチオ）酢酸、
（２−ニトロベンジルチオ）酢酸、
（４−シアノベンジルチオ）酢酸、
（４−トリフルオロベンジルチオ）酢酸、
（４−メトキシベンジルチオ）酢酸、
（４−メチルスルホニルベンジルチオ）酢酸、
（４−フェニルベンジルチオ）酢酸、
（４−メチルベンジルチオ）酢酸、
（８−クロロナフト−１−イルチオ）酢酸、
（２−メチルインドル−３−イルチオ）酢酸、
３−（ベンジルチオ）プロピオン酸、
（４−ピコリニルチオ）酢酸、
（４−ピリジルチオ）酢酸。
実施例４
以下の化合物を、実施例１工程Ｇで記載した方法を使用して
製造した。但し、（４−ニトロベンジルチオ）酢酸の代わりに実施例３の適切な
酸に置換え、幾つかの場合に中間体の製造の工程ＡのＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−イソロイシナールの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルロイシナールに置
換えた。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋１）。分析値：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓ2
・０．３０ＴＦＡ・０．９５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５５．７０；Ｈ，６．１
６；Ｎ，５．３２、実測値Ｃ，５５．７２：Ｈ，６．１７；Ｎ，５．３０。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（３−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエ ステル
分析値：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．２ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６０．８８
；Ｈ，６．７０；Ｎ，８．１６、実測値Ｃ，６０．５２；Ｈ，６．６３；Ｎ，８
．３１。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（２−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエ ステル
分析値：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．２ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６０．８８
；Ｈ，６．７０；Ｎ，８．１６、実測値Ｃ，６０．４４；Ｈ，６．６７；Ｎ，８
．１９。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−シアノベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエ ステル
分析値：Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ2・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６４．１３
；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．０９、実測値Ｃ，６３．８５；Ｈ，６．９１；Ｎ，８
．１７。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−トリフルオロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ チルエステル
分析値：Ｃ35Ｈ44Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．４ＥｔＯＡｃ・１．０Ｈ2Ｏとしての計算
値Ｃ，５８．９９；Ｎ，６．６６；Ｎ，５．６４、実測値Ｃ，５８．９７；Ｈ，
６．３７；Ｎ，５．６１。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メトキシベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル エステル
分析値：Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．６ＥｔＯＡｃ・０．３５Ｈ2Ｏとしての計算値
Ｃ，６２．９９；Ｈ，７．４２；Ｎ，５．８９、実測値Ｃ，６２．６４；Ｈ，７
．１７；Ｎ，６．２９。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルスルホニルベンジルチオ）アセトアミド］−３ （Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ ンメチルエステル
分析値：Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ3としての計算値Ｃ，５９．８９；Ｈ，６．７５；Ｎ
，５．９９、実測値Ｃ，６０．１４；Ｈ，６．９０；Ｎ，５．９６。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−フェニルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル エステル
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝７００（Ｍ＋１）。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエ ステル
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋１）。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（８−クロロナフト−１−イルチオ）アセトアミド］−３（ Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン メチルエステル
分析値：Ｃ37Ｈ44ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６３．
４３；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．６９、実測値Ｃ，６３．３３；Ｈ，６．３５；Ｎ
，６．０７。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（（２−メチルインドル−３−イル）チオ）アセトアミド］ −４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン メチルエステル
分析値：Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ2・０．３５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６４．７
４；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．０８、実測値Ｃ，６４．７３；Ｈ，６．９３；Ｎ，
８．３２。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
分析値：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．０ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，
５０．７２；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．５７、実測値Ｃ，５０．８４；Ｈ，５．２
８；Ｎ，６．５６。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピコリニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチル ペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステ ル
分析値：Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．０ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，
５１．２９；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．４７、実測値Ｃ，５１．２７；Ｈ，５．３
５；Ｎ，６．７０。Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（ベンジルチオ）プロピオンアミド］−３（Ｓ）−メチ ルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス テル 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），
１．０８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６６−２．０（ｍ，７Ｈ）
，２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．
２１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），４．４（ｍ，
１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．７−７．
９（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例５ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（フェニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
室温のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のＮ−（２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル
ペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステ
ル塩酸塩（１２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（６５．５μｌ、０．４
７ｍｍｏｌ）の溶液にブロモアセチルブロミド（２４μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）
を加えた。１０分後、チオフェノール（２９μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）とＥｔ3
Ｎ（４９μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。その溶液
を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗
浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２）による残渣の精製により標記化合物を油状
物として得た。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋１）。分析値：Ｃ33
Ｈ43Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．５ＴＦＡ・１．１５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５３．９４；
Ｈ，５．８８；Ｎ，５．２４、実測値Ｃ，
３．９３；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．１１。
実施例６ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジルチオ）ア セトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ リシル−メチオニンメチルエステル 工程Ａ：［４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジルチオ］酢酸の製造
（４−シアノベンジルチオ）酢酸（実施例３から；２０７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）
を、１１０℃のトルエン（０．５ｍｌ）中のトリメチルシリルアジド（４００μ
ｌ，３ｍｍｏｌ）とジブチル錫オキシド（２５ｍｇ，１００μｍｏｌ）の撹拌さ
れている溶液に加えた。６時間後、反応をＭｅＯＨ（１ｍｌ）で止め、蒸発させ
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０００：１００：３
〜１０００：１００：１３、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）で精製し、標記
化合物を得た。Ｒｆ（シリカ；１０００：１００：６ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ＨＯＡｃ）＝０．２［ニトリル出発物質のＲｆ＝０．６７と比較］。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ6ＤＭＳＯ）；δ３．１５（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。工程Ｂ：Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル チオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチ ル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
実施例１工程Ｇに記載の方法により、［４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ベンジルチオ］酢酸を、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル
）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩
と結合させ、標記化合物を得た。
分析値：Ｃ35Ｈ45Ｎ7Ｏ4Ｓ2・０．８ＴＦＡとしての計算値Ｃ，５１．６７；Ｈ
，５．２６；Ｎ，１０．９３、実測値Ｃ，５１．６６；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０
．８４。
実施例７ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルオキシ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
標準条件下、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（
１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（実施例１
工程Ｅ）と塩化ベンジルオキシアセチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から標記化合物を製
造した。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋１）。
実施例８ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル ）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリ シル−メチオニンメチルエステル 工程Ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンの製造
標準条件下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用して、Ｎ−ベンジルグリシ
ンエチルエステル塩酸塩をＮ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキキシカルボニルグリシ
ンエチルエステルに変換した。該エチルエステルを、メタノール中の水酸化ナト
リウムを使用してケン化し、標記化合物を得た。工程Ｂ：Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル グリシル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル ）−グリシル−メチオニンメチルエステルの製造
実施例１工程Ｇの方法を使用して、工程Ａで製造されたグリシン誘導体を標記
化合物に変換した。
分析値：Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．４２；Ｈ，
７．７４；Ｎ，７．８３、実測値Ｃ，６５．３１；Ｈ，７．３３；Ｎ，８．０１
。
実施例９ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
実施例８のＮ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボ
ニルグリシル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメ
チル）−グリシル−メチオニンメチルエステルのｔ−ブトキシカルボニル基を、
実施例１工程Ｅの方法を使用して開裂させ、標記化合物を得た。
分析値：Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ・２．０ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ
としての計算値Ｃ，５８．９０；Ｈ，７．２０；Ｎ，８．０８、実測値Ｃ，５９
．０７；Ｈ，６．８８；Ｎ，７．８７。
実施例１０ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−アセチル−Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−３ （Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ ンメチルエステル
実施例９からのＮ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−３
（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ
ンメチルエステル（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍ
ｌ）に溶解した。無水酢酸（０．１１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．３１ｍｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢
酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を脱水し、蒸発さ
せて得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中１−３％ＭｅＯＨ)
で精製し、標記化合物を得た。
分析値：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．７２；Ｈ，
７．５１；Ｎ，８．５２、実測値Ｃ，６５．８７；Ｈ，７．２３；Ｎ，８．６９
。
実施例１１ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ−オキシド）アセトアミド］−３（Ｓ） −メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチ ルエステル 工程Ａ：（ベンジルチオ）酢酸Ｓ−オキシドの製造
メタノール中の過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化で、ベンジルチオ酢酸を公知
の標記化合物（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ及びＭａｒｋ、米国特許第 4,637,833 号）
に変換した。工程Ｂ：Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ−オキシド）アセトアミド］− ３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ ニンメチルエステル
工程Ａからのスルホキシド誘導体を、実施例１工程Ｇの方法を使用して標記化
合物に変換した。
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６４０（Ｍ＋１）。
実施例１２ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド）アセトアミド］−３ （Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ ンメチルエステル 工程Ａ：（ベンジルチオ）酢酸Ｓ，Ｓ−ジオキシドの製造
ベンジルチオ酢酸を、メタノール中のオキソンによる酸化で公知の標記化合物
（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ及びＭａｒｋ、米国特許第 4,637,833 号）に変換した。工程Ｂ：Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド）アセトアミ ド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル− メチオニンメチルエステル
実施例１工程Ｇの方法を使用して、工程Ａからのスルホン誘導体を標記化合物
に変換した。
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６５６（Ｍ＋１）。
実施例１３ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
実施例１の方法を使用して、但し適切なものとしてメチオニンスルホンとベン
ジルチオ酢酸に置換えて、標記化合物を製造した。
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６５６（Ｍ＋１）。
実施例１４ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシン）アミノ］−３（Ｓ ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ チルエステル
実施例１工程Ｇに記載の方法に従って、但し、（４−ニトロベンジリチオ）酢
酸をＮ−（４−ニトロベンゾイル）グリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置換えて、標
記化合物を得た。
分析値：Ｃ34Ｈ43Ｎ5Ｏ7Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６０．０３；Ｈ，
６．６１；Ｎ，１０．３０、実測値Ｃ，５９．９９；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．
２８。
実施例１５ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−メチル−Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）ア ミノ］−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ オニンメチルエステル
実施例１に記載の方法に従って、但し（４−ニトロベンジルチオ）酢酸をＮ−
（４−ニトロベンゾイル）サルコシン（Ａ．Ｍｏｒｇａｎら、J.Med.Chem.，34:
2126(1991)）に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソロイシナールをＮ−ｔ−ブト
キシカルボニルロイシナールに置換えて、標記化合物を得た。
分析値：Ｃ35Ｈ45Ｎ5Ｏ7Ｓ・０．３５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６１．５１
；Ｈ，６．７８；Ｎ，９．８６、実測値Ｃ，６１．１３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１
０．１１。
実施例１６ Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル］−３（Ｓ）−メチルペン チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
実施例１工程Ｇに記載の方法により、Ｓ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−システイン（Ｂａｃｈｅｍ）を、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３−メチ
ルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス
テル塩酸塩と結合させた。このようにして得られた生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴ
ＦＡを使用して脱保護し、標記化合物を得た。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６
５３（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．８ＴＦＡ・０．１Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５
０．０７；Ｈ，５．２８；Ｎ，５．７５、実測値Ｃ，５０．０７；Ｈ，５．３２
；Ｎ，５．９８。
実施例１７ Ｎ−｛２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイニル］−３（Ｓ）−メチルペン チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル
実施例１工程Ｇに記載の方法により、Ｓ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−システイン（Ｂａｃｈｅｍ）を、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３−メチ
ルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス
テル塩酸塩と結合させた。このようにして得られた生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴ
ＦＡを使用して脱保護し、標記化合物を得た。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６
５３（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．３ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５
１．４７；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．０６、実測値Ｃ，５１．４９；Ｈ，５．５７
；Ｎ，６．３３。
実施例１８
実施例２に記載の方法を使用して、対応するエステル（実施例３−１７）から
、以下の化合物を製造した。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．０５ＴＦＡ・１．０５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ
，５６．３２；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．６１、実測値Ｃ，５６．３２；Ｈ，５．
９９；Ｎ，６．０１。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（フェニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．２５ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ
，５５．１１；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．５９、実測値Ｃ，５５．１４；Ｈ，５．
８６；Ｎ，５．４６。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（３−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１．２Ｈ2Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ
，５８．３４；Ｈ，６．７７；Ｎ，
７．７８、実測値Ｃ，５８．３４；Ｈ，６．５４；Ｎ，７．５１。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（２−ニトロベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１．２Ｈ2Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ
，５８．３４；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．７８、実測値Ｃ，５８．３４；Ｈ，６．
５１；Ｎ，７．６３。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−シアノベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ2・０．３ＣＨＣｌ3としての計算値Ｃ，６１．４２；
Ｈ，６．３６；Ｎ，８．３５、実測値Ｃ，６１．７３；Ｈ，６．３１；Ｎ，８．
４１。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）アセトアミド］− ３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオ ニン
分析値：Ｃ34Ｈ42Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，５９．８
９；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．８２、実測
値Ｃ，５９．６０；Ｈ，６．２５；Ｎ，５．８２。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メトキシベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値Ｃ，６３．２２
；Ｈ，７．２２；Ｎ，６．１４、実測値Ｃ，６３．２２；Ｈ，７．０３；Ｎ，６
．１９。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルスルホニルベンジルチオ）アセトアミド］−３ （Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ ン
分析値：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ6Ｓ3・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５８．８９；Ｈ，
６．６３；Ｎ，６．０６、実測値Ｃ，５８．８５；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．００
。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−フェニルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ39Ｈ47Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．５ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５
８．２５；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．８５、実測値Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．６７
；Ｎ，４．８７。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−メチルベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メ チルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６４．９８；Ｈ
，７．３０；Ｎ，６．６９、実測値Ｃ，６４．９５；Ｈ，７．１７；Ｎ，６．６
６。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（８−クロロナフト−１−イルチオ）アセトアミド］−３（ Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ36Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2・１．０ＥｔＯＡｃ・１．０Ｈ2Ｏとしての計算
値Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．３４、実測値Ｃ，６１．０９；Ｈ，
６．９４；Ｎ，５．３８。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（（２−メチルインドル−３−イル）チオ）アセトアミド］ −４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ2・０．５ＥｔＯＡｃ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ
，６３．３０；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．９８、実測値Ｃ，６３．１７；Ｈ，６．
７７；Ｎ，７．９８。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋１）。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−ピコリニルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチル ペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．０ＴＦＡ・１．７Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，４
９．７２；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．４４、実測値Ｃ，４９．５１；Ｈ，５．１０
；Ｎ，６．５７。Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（ベンジルチオ）プロピオンアミド］−３（Ｓ）−メチ ルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１．０ＴＦＡとしての計算値Ｃ，５８．６０；Ｈ
，６．２８；Ｎ，５．６９、実測値Ｃ，５８．６３；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．９
２。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルオキシ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペン チル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋１）。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．０ＴＦＡ・１．０Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５
２．９７；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．６８、実測値Ｃ，５２．９１；Ｈ，５．６１
；Ｎ，６．６３。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−アセチル−Ｎ′−ベンジルグリシル）アミノ］−３ （Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ ン
分析値：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．０ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，
５８．２９；Ｈ，６．４１；Ｎ，７．３５、実測値Ｃ，５８．１３；Ｈ，６．１
９；Ｎ，７．６８。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ−オキシド）アセトアミド］−３（Ｓ） −メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ−Ｓ，Ｓ−オキシド）アセトアミド］−３（ Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６４２（Ｍ＋１）。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（ベンジルチオ）アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン スルホン 1
Ｈ−ＮＭＲは標記構造に一致した。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）アミノ］−３（Ｓ ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
分析値：Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ7Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５９．９８；Ｈ，
６．４１；Ｎ，１０．６０、実測値Ｃ，５９．８４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．
２２。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−メチル−Ｎ′−４−ニトロベンゾイルグリシル）ア ミノ］−４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ オニン
分析値：Ｃ34Ｈ43Ｎ5Ｏ7Ｓ・０．６ＥｔＯＡｃ・０．５
Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６０．０８；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．６２、実測値Ｃ
，６０．０６；Ｈ，６．４５；Ｎ，９．６０。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル｝−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．４ＴＦＡ・０．７Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５
０．３７；Ｈ，５．４３；Ｎ，６．０６、実測値Ｃ，５０．３４；Ｈ，５．３９
；Ｎ，６．１４。Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイニル｝−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
ＦＡＢマススペクトルｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）。
分析値：Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ2・２．９ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，４
８．８５；Ｈ，５．１４；Ｎ，５．７３、実測値Ｃ，４８．８２；Ｈ，５．１２
；Ｎ，５．８４。
実施例１９ ３−ベンジルチオプロピオニル−バリル−イソロイシル−メチオニン
メチオニンメチルエステルと他の市販の物質から出発する溶液相ペプチド合成
の標準的技術を使用して、標記化合物を合成した。
分析値：Ｃ26Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ2としての計算値Ｃ，５７．８６；Ｈ，７．６６；Ｎ
，７．７９、実測値Ｃ，５７．５４；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．８１。
実施例２０ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジルチオ）ア セトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ リシル−メチオニンナトリウム塩
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（４−（１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジルチオ）
アセトアミド］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−
グリシル−メチオニンのナトリウム塩を、ＭｅＯＨ２００μｌ中の対応するメチ
ルエステル（２．１ｍｇ）から、０．１Ｎ ＮａＯＨ１５０μｌで処理し
て製造し、溶液をアッセイ用に１ｍｌに希釈した。
実施例２１ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル ）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリ シル−メチオニンナトリウム塩
Ｎ−｛２（Ｓ）−［（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ
リシル−メチオニンのナトリウム塩を、ＭｅＯＨ０．３ｍｌ中の対応するメチル
エステル（２．２ｍｇ）の１Ｎ ＮａＯＨ６．２μｌによるｉｎｓｉｔｕ加水分
解により製造し、アッセイ用の１０ｍＭ溶液を得た。
実施例２２ Ｎ−｛［１−（４−ニトロベンジルチオ）アセチルアミノ］シクロペント−１− イルメチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス テル 工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−（ブチルオキシ）カルボニルアミノシクロペンタン−１ −カルボキシアルデヒドの製造
ＢＯＣで保護された１−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロペンタン（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）のＳｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ／ＣＨ2Ｃｌ2中のピリジン−三酸化
硫黄複合体の３当量及び過剰のトリエチルアミン）により、標記化合物を製造し
た。工程Ｂ：Ｎ−｛［１−（４−ニトロベンジルチオ）アセチルアミノ］シクロペン ト−１−イルメチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ チルエステルの製造
実施例１に記載の方法により、但しＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイソロイシナ
ールを工程Ａの１−ｔｅｒｔ−（ブチルオキシ）カルボニルアミノシクロペンタ
ン−１−カルボキシアルデヒドに置換えて、標記化合物を得た。
Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ2 ＦＡＢマススペクトルｍ／ｅ６６７（Ｍ＋１）。
実施例２３ Ｎ−｛［１−（４−ニトロベンジルチオ）アセチルアミノ］シクロペント−１− イルメチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
実施例２に記載の方法に従って、但し実施例２２からのエステルに置換えて、
標記化合物を得た。Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓ2 Ｆ
ＡＢマススペクトルｍ／ｅ６５３（Ｍ＋１）。
実施例２４ Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイルアミノ］− ４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ チルエステル
２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロフ
ェニルクロロホルメート（０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中でトリエチルア
ミン（１ｍｍｏｌ）の存在下、反応させた。単離せずに、イソシアネートを、Ｄ
ＭＦ４ｍｌ中のＮ−（２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナ
フチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルニ塩酸塩（０．４ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）と混合し、標記化合物を得た。Ｃ34Ｈ45
Ｎ5Ｏ6Ｓ・０．１５ヘキサン。
分析値：Ｃ26Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ2としての計算値Ｃ，６３．０５；Ｈ，７．１４；Ｎ
，１０．５４、実測値Ｃ，６３．１０；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．１６。
実施例２５ Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイルアミノ］− ４−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
実施例２に記載の方法に従って、但し実施例２４からのエステルに置換えて、
標記化合物を得た。Ｃ33Ｈ43Ｎ5Ｏ6Ｓ・ＥｔＯＡｃ。Ｃ，６１．２２；Ｈ，７．
０８；Ｎ，９．６５、Ｃ，６１．３２；Ｈ，６．７２；Ｎ，９．７３。
実施例２６ Ｎ−｛２（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）カルボニルアミノ］ −３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ オニンメチルエステル
３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランのスクシンイミジルカーボネートを
、Ghosh ら、(J．Med．Chem．1993，36:292)に記載の方法で製造した。そのカー
ボネート（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＮ−（２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）
−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチ
ルエステル二塩酸塩（１０６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン５６μｌ
（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１
０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム、ブラインで順次洗浄した。脱水後、溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタ
ノール）にかけ、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）カ
ルボニルアミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）
−グリシル−メチオニンメチルエステルを得た。
実施例２７ Ｎ−｛２（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）カルボニルアミノ］ −３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチ オニン
実施例２に記載の方法に従って、但し実施例２６からのエステルに置換えて
、標記化合物を得た。Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓ・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２．１Ｈ2Ｏ Ｃ，５
２．３２；Ｈ，６．５４；Ｎ，５．９１、Ｃ，５１．８５；Ｈ，６．０１；Ｎ，
６．３４。
実施例２８ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（シス−４−ベンジルオキシテトラヒドロフル−３−イルオ キシ）カルボニルアミノ］−３（Ｓ）−メチル ペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステ ル
実施例２６に記載の方法に従って、但しラセミ体のシス−４−ベンジルオキシ
−３−ヒドロキシテトラヒドロフランのスクシンイミジルカーボネート（Vacca
ら、(Can．Pat．2,084,800,1993年６月17日)に記載の通り製造）に置換えて、Ｎ
−｛２（Ｓ）−［（シス−４−ベンジルオキシテトラヒドロフル−３−イルオキ
シ）カルボニルアミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメ
チル）−グリシル−メチオニンメチルエステルのジアステレオマーの１：１の混
合物を得た。ジアステレオマーはＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離できなかっ
た。
実施例２９ Ｎ−｛２（Ｓ）−［（シス−４−ベンジルオキシテトラヒドロフル−３−イルオ キシ）カルボニルアミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチル メチル）−グリシル−メチオニン
実施例２に記載の方法に従って、但し実施例２８からのエステルに置換えて、
標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ジオストレオマーは逆相Ｈ
ＰＬＣクロマトグラフィー
で分離された。異性体Ａ及びＢ、Ｃ36Ｈ47Ｎ3Ｏ7Ｓ、ＦＡＢＭＳｍ／ｅ＝６６６
（Ｍ＋１）。
実施例３０ Ｎ−｛２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチ ル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン
実施例２に記載の方法を使用して、Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリ
シル−メチオニンメチルエステル（実施例１工程Ｂで製造）を標記化合物に変換
した。Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ5Ｓ・０．４Ｈ2Ｏ、Ｃ，６２．９９；Ｈ，７．９８；Ｎ，
７．６０、Ｃ，６２．９８；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．６２。
実施例３１ ｒａｓファルネシル転移酵素のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害
ファルネシル−タンパク質転移酵素のアッセイ。部分精製ウシＦＰＴａｓｅとＲ
ａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ、及びＲＡＳ−ＣＡＩＬ）
を、Schaberら、J.Biol.Chem.265:14701-14704(1990),Pomplianoら、Biochemist
ry 31: 3800
(1992)及び Gibbsら、PNAS U.S.A．86: 6630-6634(1989)に記載の通り調製した
。ウシＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ ［3Ｈ］−ファルネ
シルニリン酸（［3Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ、New England Nucle
ar）、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴａｓｅを含
む１００μｌ容量で、３１℃、６０分間、ウシＦＰＴａｓｅのアッセイを行った
。反応をＦＰＴａｓｅの添加で開始し、エタノール中１.０Ｍ ＨＣｌ １ｍｌ
で止めた。沈殿を、TomTec Mach II細胞収集装置を使用してフィルターマット上
に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンタ
ーで計測した。アッセイは、両方の基質、ＦＰＴａｓｅレベル、及び時間に関し
、線型であり、［3Ｈ］−ＦＰＰの１０％未満が反応時間中に使われた。精製し
た化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイでは
２０倍希釈した。被験化合物の不在下での放射活性の取込量と比較した、被験化
合物の存在下での取込量によって、阻害のペーセンテージを測定した。
ヒトＦＰＴａｓｅを、Omerら、Biochemistry 32: 5167-5176（1993）に記載さ
れた通りに調製した。０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール20,000、１０
μＭ ＺｎＣｌ2、及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合液に加えると
いうことを除いて、ヒトＦＰＴａｓｅ活性のアッセイを上記の通り行った。反応
を３０分間行い、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１０
０μｌで反応を止め、上記したウシ酵素の場合のように処理した。
本発明の化合物のヒトＦＰＴａｓｅに対する阻害活性を、上記のアッセイによ
り試験し、本発明の化合物が１０μＭ未満のＩＣ50を有することが知見された。
実施例３２ ｉｎ ｖｉｖｏのｒａｓファルネシル化アッセイ
このアッセイで使用される細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現した
、Ｒａｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ細胞系である。本質的に DeC
lue,J.E.ら、Cancer Research 51:712-717，(1991)に記載の通り、アッセイを行
う。１０ｃｍの皿中の５０−７５％集密度の細胞を、被験化合物で処理する（溶
媒、即ちメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度
は０．１％である）。３７℃で４時間後、１０％レギュラーＤＭＥＭ、２％ウシ
胎児血清、及び４００ｍＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を
補充したメチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌ中で細胞を標識する。更に２０時
間後、溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭ
ＭｇＣｌ2／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌアプロチネン／２ｍｇ／ｍｌロ
イペプチン／２ｍｇ／ｍｌアンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍｌに細胞
を溶解し、100,000×ｇで４５分間の遠心により溶解液を清澄化する。等数の酸
沈殿カウントを含む溶解液のアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液
）で１ｍｌにし、ｒａｓ−特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９(Furth，M.
E.ら、J.Virol.43：294-304,1982))で免疫沈殿させる。４℃での抗体とのインキ
ュベーション２時間後、ウサギの抗ラットＩｇＧをコートしたプロテインＡ−セ
ファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを加える。免疫沈殿物をＩＰ緩衝液（２０
ｎＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％トリトンＸ−１００／
０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄
し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液で煮沸し、１３％アクリルア
ミドゲルにかける。色素のフロントが底部に達したとき、ゲルを固定化し、照明
をあてながら濯ぎ、乾燥し、オートラジオグラフィーを行う。ファルネシル化ｒ
ａｓタンパク質と非ファルネシル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を
比較し、タンパク質へのファルネシル転移のパーセント阻害を測定する。
実施例３３ ｉｎ ｖｉｖｏ生育阻害アッセイ
ＦＰＴａｓｅ阻害の生物的結果を決定するために、本発明の化合物の、ｖ−ｒ
ａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１の足場依
存性生育への効果を試験する。ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換された細胞
を上記解析に含めて、Ｒａｓ−誘導細胞形質転換に対する本発明の化合物の特異
性を評価することができよう。
ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、
底部のアガロース層（０．６％）上の培地Ａ（Dulbeccoによる改変Eagle培地、
１０％ウシ胎児血清を補充）の０．３％トップアガロース層に１×１０4細胞／
プレート（直径３５ｍｍ）の密度で接種する。両層は、０．１％メタノール又は
適切な濃度の本発明の化合物（アッセイに使用され
る最終濃度の１０００倍でメタノールに溶解する）を含む。０．１％メタノール
又は上記濃度の本発明の化合物を含む培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２度、細胞に
供給する。培養液を接種した後１６日、顕微鏡写真を撮り、比較する。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 229/26 Ｃ０７Ｃ 237/12
229/36 255/24
237/12 323/60
255/24 Ｃ０７Ｋ 5/06
323/60 5/08
Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＵ
5/08 ＡＥＤ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ
(72)発明者 デソルムス，エス・ジエーン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 グラハム，サミユエル・エル
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ハツチンスン，ジヨン・エイチ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ストツカー，ジエラルド・イー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126