JPH10505081A - モルホリン誘導体及び治療剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は多様な適当な芳香族置換基から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニル又はＣ_1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アルキルであり；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アルキル、又は基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^bであるか；あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若しくは硫黄原子１個、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を任意に含み得、４〜７個の環原子からなる任意に置換された飽和複素環を形成するか；あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、それぞれ非置換又は置換され得るスピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペリジノ環を形成し；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであり；Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に、水素若しくはＣ_1-4アルキルであるか、又はＲ^9aとＲ^9bは、結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-7環を形成し；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＯ−から選択され；Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである〕の化合物に関する。該化合物は、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐及び疱疹後神経痛の治療又は予防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 モルホリン誘導体及び治療剤としてのその使用 本発明は、タキキニン拮抗剤として有用なある種のモルホリン誘導体に関する 。 タキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経 系及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。 タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列： Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂ を特徴とする。 現在、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ〔ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニュー ロメジン（ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ）Ｌ〕及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニュー ロメジンＫ）〔概説については、Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１ ９８５）６（付録３），２３７−２４２参照〕と称される３種の公知哺乳動物タ キキニンが存在する。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの 生物学的作用を媒介する３種のタキキニン受容体は、それぞれ、ＮＫ₁、ＮＫ₂及 びＮＫ₃受容体と称されている。 タキキニン受容体拮抗剤が、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多 発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変性、熱損傷による浮腫のような 浮腫、慢性関節リューマチのような慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応性亢進症 及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含 む腸の炎症性疾患、眼球損傷及び眼の炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性 腸症候群並びに膀胱炎及び膀胱排尿反射亢進を含む膀胱機能障害に有用であるこ とについては、“Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃ ｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｓｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｃ．Ａ．Ｍａ ｇｇｉ，Ｒ．Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｐ．Ｒｏｖｅｒｏ及びＡ．Ｇｉａｃｈｅｔ ｔｉ、Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１３，２３−９３に 概説されている。 例えば、サブスタンスＰは、とりわけ、疼痛感覚の神経伝達〔１９８２ Ｓｕ ｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１，１３−３４（Ｐｉｔｍａ ｎにより出版），Ｏｔｓｕｋａら，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂ ｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ ”，Ｏｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｗａ，“Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ ａｓ ａ Ｐａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？”ＴＩＰＳ（１ ９８７）８，５０６−５１０〕、特に片頭痛における疼痛の伝達〔Ｓａｎｄｂｅ ｒｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）２５，１００９〕、並びに関節 炎〔Ｌｅｖｉｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８４）２２６，５４７−５４９〕に関 与すると考えられている。タキキニンは、胃腸（ＧＩ）疾患や炎症性腸疾患のよ うなＧＩ管の疾患〔Ｍａｎｔｙｈら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２ ５（３），８１７−８３７及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌ ｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”Ｓｉｃｕｔｅｒｉら編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓ ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８７） ８５−９５ページ〕及び嘔吐〔Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌら，Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６〕にも関与している。 さらに、サ ブスタンスＰが関与し得る関節炎〔Ｋｉｄｄら，“Ａ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ” ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅ ｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｃｏｌ．（１９８８）１５（１２），１ ８０７−１８１０〕について神経原性機序が存在するとも考えられている。従っ て、サブスタンスＰは、関節リューマチ及び変形性関節症のような疾患並びに結 合組織炎〔Ｏ’Ｂｙｒｎｅら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉ ｓｍ（１９９０）３３，１０２３−１０２８〕における炎症性応答に関与すると 考えられている。サブスタンスＰ拮抗剤は、単独でも、ブラジキニン受容体拮抗 剤と組み合わせても、下部尿路における炎症性症状、特に膀胱炎〔Ｇｉｕｌｉａ ｎｉら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９３）１５０，１０１４−１０１７〕の予防 及び治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗剤が有用であると考えられる他の 疾患領域は、アレルギー症状（Ｈａｍｅｌｅｔら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８８）６６，１３６１−１３６７）、免疫調節〔 Ｌｏｔｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４１，１２１８−１２２１；Ｋｉｍ ｂａｌｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１（１０），３５６４−３ ５６９及びＰｅｒｉａｎｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ ｏｍｍｕｎ．（１９８９）１６１，５２０）、術後疼痛及び悪心〔Ｂｏｕｎｔｒ ａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２４９，Ｒ３−Ｒ４及び Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）３ ３，２５９−２６０〕、血管拡張、気管支痙攣、内蔵の反射又は神経調節〔Ｍａ ｎｔｙｈら，ＰＮＡＳ（１９８８）８５，３２３５−３２３９〕並びに、恐らく アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群におけるアミロ イド媒介神経変性変化〔Ｙａｎｋｎｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０ ，２７９−２８２〕の停止又は遅延によるものである。 タキキニン拮抗剤は、小型細胞ガン、特に小型細胞肺ガ ン（ＳＣＬＣ）〔Ｌａｎｇｄｏｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９ ２）５２，４５５４−７〕の治療にも有用であり得る。 サブスタンスＰは、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症〔Ｌｕｂｅｒ−Ｎａ ｒｏｄら，１９９２年６月２８日〜７月２日のＣ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．第１８回会議の ポスター〕のような脱髄疾患、並びに膀胱排尿反射亢進（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ，１９９２年５月１６日、１２３９）を含む膀胱機能障害にも有用であり得る。 ＮＫ−１及び／又はＮＫ−２受容体に対して選択性の拮抗剤は、喘息性疾患〔Ｆ ｒｏｓｓａｒｄら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９１）４９，１９４１−１９５３ ；Ａｄｖｅｎｉｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ ｎ．（１９９２）１８４（３），１４１８−１４２４；及びＢａｒｎｅｓら，Ｔ ＩＰＳ（１９９３）１１，１８５−１８９〕の治療に有用であり得る。 さらに、タキキニンが下記の障害にも効能を有することが示唆されている：う つ病、気分変調障害、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性疾患、狭心 症及びレノー 病のような血管痙攣障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維症及び膠原病 、肩手症候群のような反射***感神経性異栄養症、アルコール中毒症のような嗜 癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性システマトーデスの ような免疫増強又は抑制に関連する障害（ヨーロッパ特許出願明細書第０ ４３ ６ ３３４号）、結膜炎、春季カタルのような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮 膚炎、蕁麻疹並びに他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患（ヨーロッパ特許出願明 細書第０ ３９４ ９８９号）。 サブスタンスＰ拮抗剤は、哺乳動物の気道における神経原性粘液の分泌の媒介 にも有用であり得、従って、粘液の分泌を特徴とする疾患、特に、嚢胞性線維症 〔Ｒａｍｎａｒｉｎｅら，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．（１９９３年５月 ）で公開された、１９９３年５月１６−１９日開催の１９９３年ＡＬＡ／ＡＴＳ 国際会議において提出されたアブストラクト参照〕を治癒し、該症状を軽減する 。 ヨーロッパ特許出願明細書第０ ５７７ ３９４号（１９９４年１月５日公開 ）は、式： 〔式中、Ｒ¹は多様な置換基であり； Ｒ²及びＲ³は特に水素であり； Ｒ⁴は、特に、 であり； Ｒ⁵は任意に置換されたフェニルであり； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は多様な置換基であり； Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂であり； ＹはＯであり； Ｚは水素又はＣ_1-4アルキルである〕 のモルホリン及びチオモルホリンタキキニン受容体拮抗剤を開示している。 本出願人は、タキキニン、特にサブスタンスＰの有効な 拮抗剤である別種の非ペプチドを見出した。 化合物は経口的に又は注射により投与し得るのが望ましい。有効な非ペプチド タキキニン拮抗剤として作用し、その水溶性であるという利点により、例えば水 性媒体中で調剤し易い経口投与及び注射用の特定の化合物が見出された。 本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、Ｎ Ｏ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又は Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ 独立に水素又はＣ_1-4アルキルである）であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アル コキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ又はＣＦ₃であり； Ｒ³は、水素、ハロゲン又はＣＦ₃であり； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a，ＣＯＮＲ^aＲ^b，Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニ ル又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは既に 定義の通りである）であり； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ又はＣＦ₃であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル又はＣ_1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、Ｃ_1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたＣ_{2- 4} アルキル、又は基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは既に定義の通 りであり、Ｒ^cは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ又はＣＯＲ^aである）であり； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若 しくは硫黄原子１個、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）₂から選択される基 を任意に含み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＲ^a又はＣＯ₂Ｒ^a（ここで 、Ｒ^aは既に定義の通りである）から選択される１若しくは２個の基で任意に置 換され得る、４〜７個の環原子からなる飽和複素環を形成するか； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒になって、スピロ縮合イ ンデン又はインドリン基〔それぞれ、置換されていないか、又は任意の利用し得 る炭素上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ 、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ^b若しくは ＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される基で置換されるか；又は、インドリン基の場合には 、窒素原子上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＳＯＲ^a若 しくは ＳＯ₂Ｒ^a（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは既に定義の通りである）から選択される基で置 換され得る〕で置換されたピペリジノ環を形成し； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシ Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に、水素若しくはＣ_1-4アルキルであるか、又は Ｒ^9aとＲ^9bは、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7環を形成し； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＯ−から選択され； Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである〕 の化合物及びその医薬上許容し得る塩を提供する。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ハロゲン又はＣＦ₃の化合物である。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル コキシ、ハロゲン又はＣＦ₃の化合物である。 Ｒ³が、水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物も好ましい。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が、水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃の化 合物である。 別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が、フッ素、塩素又はＣＦ₃の化合 物である。 Ｒ³が、水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物も特に好ましい 。 Ｒ¹及びＲ²がフェニル環の３位及び５位にあるのが好ましい。 Ｒ¹が、水素、３−フルオロ又は３−ＣＦ₃であれば、なお好ましい。 Ｒ²が、５−フルオロ又は５−ＣＦ₃であれば、なお好ましい。 Ｒ³が水素であればなお好ましい。 Ｒ¹が、Ｈ、３−Ｆ又は３−ＣＦ₃であり、Ｒ²が５−ＣＦ₃であり且つＲ³が水 素であるのが最も好ましい。 他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が水素である化合物である。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁵が、水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃の化 合物である。 Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素又は４−フルオロであるのが好ましい。 さらに別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶が、水素又はＣ_1-6アルキルを表 す化合物である。 さらに他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷が、水素、Ｃ_1-6アルキル又は基 Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b（ここで、Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cはさきに定義の通りである） を表す化合物である。 Ｒ⁶とＲ⁷が、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若しくは硫黄 原子１個又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を任意に含み 得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4 アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＲ^a又はＣＯ₂Ｒ^aで任意に置換され得る 、４〜７個の環原子からなる飽和複素環を形成するか；あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、 結合している窒素原子と一緒になって、既に定義のように非置換若しくは置換さ れ得るスピロ縮合インデン又はイ ンドリン基で置換されたピペリジノ環を形成する式（Ｉ）の化合物も好ましい。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶とＲ⁷が、結合している窒素原子と一緒 になって、環中に１個の酸素原子を任意に含み得、且つ、フェニル、ベンジル、 ヒドロキシＣ_1-4アルキル、オキソ又はＣＯ₂Ｒ^aで任意に置換され得る、５又は ６個の環原子からなる飽和複素環を形成するか；あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合し ている窒素原子と一緒になって、スピロ縮合インデン又はインドリン基（これら は置換されないか、又はインドリン基の場合には、窒素原子上で基ＳＯ₂Ｒ^a、Ｓ Ｏ₂Ｃ_1-6アルキル、特にＳＯ₂ＣＨ₃で置換され得る）で置換されたピペリジノ環 を形成する化合物である。 特に、基ＮＲ⁶Ｒ⁷は、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣ（＝ＮＣＯ₂ Ｒ^a）ＮＨ₂、モルホリノ又は任意に置換されたピロリジノ若しくはピペリジノを 表すのが好ましい。 基ＮＲ⁶Ｒ⁷がスピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペリジノ環 を表す場合、結合位置は、ピペリジ ノ環の４位でインデン又はインドリン環の３位を介するのが好ましい。インデン 又はインドリン環は置換されないか、又はインドリン環の場合、窒素原子上で基 ＳＯ₂Ｒ^a（ここで、Ｒ^aは好ましくはＣ_1-6アルキル、特にメチルである）で置換 されるのが好ましい。 Ｒ^9a及びＲ^9bがそれぞれ独立に、水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物も好 ましい。Ｒ^9aは水素であるのが好ましい。Ｒ^9bは水素であるのが好ましい。Ｒ^9a とＲ^9bが共に水素であるのが最も好ましい。 上記から、本発明の化合物の特に適切なサブグループは、式（Ｉａ）： 〔式中、Ａ¹は、水素、フッ素又はＣＦ₃であり； Ａ²は、フッ素又はＣＦ₃であり； Ａ³は、フッ素又は水素であり； Ｘ、Ｙ、Ｒ⁶及びＲ⁷は式（Ｉ）に定義の通りである〕の化合物及びその医薬上 許容し得る塩である。 式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の好ましいＸ鎖は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−基、又はカ ルボニル部分が式（Ｉ）又は（Ｉａ）に示されているモルホリン環に隣接する− ＣＯＣＨ₂−基である。−ＣＨ₂ＣＨ₂−基が特に好ましい。 式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の好ましいＹ基は、メチル又はＣＨ₂ＯＨ基で ある。 基ＮＲ⁶Ｒ⁷が、環中に酸素若しくは硫黄原子１個、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）又は Ｓ（Ｏ）₂から選択される基を任意に含み得る、４〜７個の環原子からなる飽和 複素環を形成する場合に適当な複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピ ペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ及 びチオモルホリノが含まれる。 基ＮＲ⁶Ｒ⁷が、スピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペリジノ 環を形成する場合に適当な基には、 が含まれる。 飽和複素環上の適当な置換基には、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、オキソ、ＣＨ Ｏ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ＣＨ₃及びＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃が含まれる。 本明細書に用いられている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及 びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素及び塩素であり、中でもフ ッ素が好ましい。 本明細書に基又は基の一部として用いられている「アルキル」又は「アルコキ シ」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適当なアルキ ル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ −ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。 適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブト キシ及びｔ−ブトキシが含まれる。 基又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖 であり、少なくとも１個の二重結合を含むことを意味する。適当なアルケニル基 の例には、ビニル及びアリルが含まれる。 基又は基の一部としての「アルキニル」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖 であり、少なくとも１個の三重結合を含むことを意味する。適当なアルキニル基 の例はプロパルギルである。 適当なシクロアルキル及びシクロアルキル−アルキル基には、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル及び シクロブチルメチルが含まれる。 本発明の範囲に含まれる特定の化合物には、 ４−（２−アミノエチル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ ル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）− ４−（２−ピロリジノエチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノ エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（２′−（Ｓ）−カルボキシピロリジノ）エチル）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（２′−（ Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジノ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（４′−カルボメトキシ−２′−オキソピロリジノ） エチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（Ｎ′−カルボエトキシ）−グアニジノ）エチル）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ） エチル）モルホリン； ３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２ −（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−スピロ（インデン−３ ′，４−ピペリジノ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリ ジノ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（２−（１′−メチルスルホニルスピロ（インドリン −３′，４−ピペリジノ））エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−ピペリジノ）エ チル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）モ ルホリン； ４−（２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）−メチルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル モルホリン；及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。 薬剤に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒性で医薬上許容し得る塩であ る。しかし、本発明の化合物又はその無毒性で医薬上許容し得る塩の製造には他 の塩も有用で あり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、塩酸、フマル酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭 酸又はリン酸とで形成されたもののような酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は 、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分の ような適当な有機基を保有する第４級アンモニウム塩をも含み得る。更に、本発 明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な医薬上許容し得る塩には、例 えばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウ ム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩が含まれ得る。 本発明の医薬上許容し得る塩は、塩が不溶である溶媒若しくは媒体中、又は真 空下若しくは凍結乾燥して除去し得る水のような溶媒中、遊離塩基形態の生成物 を１当量以上の適切な酸と反応させるか、又は適当なイオン交感樹脂上で存在す る塩のアニオンを別のアニオンに取り換えることによるような慣用手段で形成し 得る。 本発明はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロド ラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要 とされる式（Ｉ）の化合物に容易に変換され得る、式（Ｉ）の化合物の機能性誘 導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用的な選択及び製造手順は、例えば 、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅ ｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。 プロドラッグは、活性薬剤を放出させるために体内での変換を必要とし、且つ 親薬剤分子より改良された送出特性を有する生物学的に活性な物質（「親薬剤」 又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。ｉｎ ｖｉｏでの変 換は、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素 的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化のようなある種の代謝プロセス の結果として生じ得る。 本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒化合物、例えば水 和物を包含する。 本発明の化合物は、少なくとも３つの不斉中心を有し、従って、鏡像異性体と してもジアステレオ異性体としても 存在し得る。そのような全ての異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含さ れるものと理解されたい。 式（Ｉ）及び（Ｉａ）の好ましい化合物は、２−及び３−置換基ｃｉｓを有し 、２位での好ましい立体構造は、実施例１の化合物が有するもの〔即ち、２−（ Ｒ）−〕であり、３位での好ましい立体構造は実施例１の化合物が有するもの〔 即ち、３−（Ｓ）−〕であり、基Ｙが結合している炭素の好ましい立体構造は、 ＹがＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）の場合の（Ｒ）か、又はＹがヒドロキシ 基で置換されたＣ_1-4アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）の場合の（Ｓ）で ある。従って、例えば、式（Ｉｂ）： に示されている如くである。 本発明は更に、医薬上許容し得る担体と共に１種以上の式（Ｉ）の化合物を含 む医薬組成物を提供する。 本発明の組成物は、経口、非経口若しくは直腸投与用、又は吸入若しくは通気 法による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤若しくは懸濁 剤又は坐剤のような単位剤形であるのが好ましい。 錠剤のような個体剤形を製造する場合、主要有効成分を医薬担体、例えば、コ ーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム質のような慣用の錠剤 化成分、及び他の医薬希釈剤例えば水と混合して、本発明の化合物又はその無毒 性の医薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成す る。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠剤、丸 剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、 有効成分が組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。次いで この固体予備配合組成物を、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含有する 上記タイプの単位剤形に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、剤皮をつけ るか、さもなければ調剤して作用の持続という利点をもたらす剤形 を提供し得る。例えば、錠剤又は丸剤を内部薬剤成分と外部薬剤成分とから構成 し、外部薬剤成分を内部薬剤成分を覆う外被の形にすることができる。２つの成 分は、胃中で崩壊に抵抗する役を果たし、且つ内部成分をそのまま十二指腸まで 通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層により分離し得る。そのような腸溶 層又は腸溶剤皮には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアル コール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む種々の物質を使用し得 る。 本発明の新規な組成物を経口的に又は注射により投与するために混和し得る液 体剤形には、水溶液、適当に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿 実油、胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香乳剤並びにエリキ シル剤及び同様な医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸 濁化剤には、トラガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム質、アルギネー ト、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース 、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。 注射により投与するのに好ましい組成物には、有効成分として、表面活性剤（ 又は湿潤剤若しくは界面活性剤）と組み台わせるか又はエマルション（油中水滴 型若しくは水中油滴型エマルション）の形態で式（Ｉ）の化合物を含有するもの が含まれる。 適当な表面活性剤には、特に、ポリオキシエチレンソルビタン〔例えば、Ｔｗ ｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０又は８５〕及び他のソルビタン〔例えば 、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０又は８５〕のような非イオン剤が含 まれる。表面活性剤を含む組成物は、０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２． ５％の表面活性剤を含むのが便利である。必要なら、他の成分、例えば、マンニ トール又は他の医薬上許容し得るビヒクルを添加し得ることが理解されよう。 適当なエマルションは、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商 標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）及びＬｉ ｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）のような市販の脂肪エマルションを用いて製造し得る 。有効成分は、予備混合したエマルション組成物 に溶解してもよいし、又は油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油 、コーン油又はアーモンド油）や、リン脂質（例えば、卵黄リン脂質、ダイズリ ン脂質又はダイズレシチン）及び水と混合して形成したエマルションに溶解して もよい。エマルションの張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロー ル又はグルコースを添加してもよいことが理解されよう。適当なエマルションは 、典型的には、最大２０％、例えば、５〜２０％の油を含む。脂肪エマルション は、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含み、５．０〜 ８．０の範囲のｐＨを有するのが好ましい。 特に好ましいエマルション組成物は、式（Ｉ）の化合物と、Ｉｎｔｒａｌｉｐ ｉｄ（商標）又はその成分（ダイズ油、卵黄リン脂質、グリセロール及び水）と を混合して製造したものである。 吸入又は通気法用の組成物には、医薬上許容し得る水性若しくは有機溶剤中の 液剤および懸濁剤、又はその混合物、並びに散剤が含まれる。液体又は固体組成 物は上記に述べた適当な医薬上許容し得る賦形剤を含んでいてよい。局 所性又は全身性効果を得るために組成物を経口又は経鼻呼吸経路を介して投与す るのが好ましい。好ましくは医薬上許容し得る滅菌溶媒中の組成物は、不活性ガ スを用いて噴霧製剤化し得る。噴霧製剤化液剤は、噴霧器から直接吸い込んでも よいし、噴霧器を顔マスク、テント又は間欠性陽圧呼吸器に取り付けてもよい。 液剤、懸濁剤又は散剤組成物は、適切な方法で製剤を供給する器具から、好まし くは経口的に又は経鼻的に投与し得る。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造法を提供し、該方 法は、式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせるこ とを含む。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰ活性の過剰を特徴とす る多岐にわたる臨床状態の治療に有用なものである。これらの臨床状態には、不 安、うつ病、精神病及び精神***病のような中枢神経系の障害；癲癇；アルツハ イマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経 変性障害；多発性硬化症（ＭＳ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリ ック病）のような脱髄症患、並びに、例えば、ＡＩＤＳ関連神 経障害、糖尿病性及び化学療法誘発神経障害や、疱疹後及び他の神経痛を含む末 梢神経障害のような他の神経病理的障害；脳損傷及び脳血管障害における脳浮腫 のような神経損傷；小型細胞肺ガンのような小型細胞癌腫；呼吸器疾患、特に慢 性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、喘息及び気管支痙攣のような過 剰粘液分泌にかかわる疾患；神経原性炎症により変調をきたす気道疾患；嚢胞性 線維症のような神経原性粘液分泌を特徴とする疾患；ショーグレン症候群、高リ ポタンパク血症IV及びＶ、血色素沈着症、サルコイドーシス及びアミロイドーシ スのような流涙を含む腺分泌減少に関わる疾患；炎症性腸疾患、乾癬、線維症、 眼球炎症、変形性関節症及び慢性関節リューマチ、掻痒症並びに日焼けのような 炎症性疾患；湿疹及び鼻炎のようなアレルギー；ウルシかぶれのような過敏性疾 患；結膜炎、春季カタル、ドライアイ症候群等のような眼病；増殖性硝子体網膜 症のような細胞増殖に関わる眼症状；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及 び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患；ベンゾジアゼピン、アヘン剤、コカイン 、アルコール及びニコチンのような薬剤での長期治療又は 該薬剤の乱用により生じる離脱応答を含む嗜癖障害；ストレス関連身体障害；肩 手症候群のような反射***感神経性異栄養症；気分変調障害；移植組織の拒絶の ような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関 わる障害；胃炎、十二指腸潰瘍、胃ガン、胃リンパ腫、内蔵の神経組織制御に関 わる障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群のようなＧＩ管の炎症性 疾患及び病気を含む胃腸（ＧＩ）障害、並びに化学療法、放射線、毒物、ウイル ス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、麻薬鎮痛薬及び頭 蓋内圧の変動により誘起される嘔吐のような、急性、遅発性、術後、後期又は先 行嘔吐を含む嘔吐、特に、例えば、薬剤若しくは放射線誘発嘔吐又は術後悪心及 び嘔吐；膀胱炎、膀胱排尿反射亢進及び失禁のような膀胱機能障害；強皮症及び 好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病；狭心症、片頭痛及びレノー病のよう な血管拡張及び血管痙攣疾患による血流障害；並びに、疼痛又は侵害受容、例え ば、歯痛、及び上記症状のいずれか、特に片頭痛における疼痛の伝達に基因又は 関連するものが含まれ得る。 従って、本発明の化合物は、タキキニン受容体、特にニューロキニン−１受容 体の過剰刺激に関連する生理的障害の治療に、またヒトを含む哺乳動物の上記臨 床症状のいずれかの抑制及び／又は治療用のニューロキニン−１拮抗剤として有 用であり得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記症状の組合わせ、特に術後の疼痛、術後悪心及び嘔 吐の組合わせの治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、代謝性若しくは細菌性毒物のような 毒物、ウイルス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害、運動、機械的刺激、胃腸閉 塞、胃腸運動性減弱、内蔵痛、精神的ストレス若しくは障害、高所、無重力状態 、麻薬鎮痛薬、例えば、アルコール消費に起因する中毒、手術、片頭痛及び頭蓋 内圧の変動により誘発される嘔吐及び悪心のような、急性、遅発性、術後、後期 又は先行嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、ガンの 化学療法に日常的に用いられているものを含む抗腫瘍（細胞障害性）剤により誘 発される嘔吐の治療に最も適している。 そのような化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマス タード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル並びにニトロソウレア、シ スプラチン及びダカルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物；代謝 拮抗剤、例えば、ヨウ酸、プリン又はピリミジン拮抗剤；有糸***抑制剤、例え ば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体；並びに細胞障害性抗生 物質が含まれる。 化学療法剤の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，“Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉ ｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ”，Ｊ．Ｋｕｕｃｈａｒｃｚｙｋら編，ＣＲＣＰ ｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９ １）１７７−２０３ページ、特に１８８ページに記載されている。一般に用いら れている化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノ マイシン、メクロレサミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、 シクロホスホアミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ド クソ ルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイ シン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシル〔Ｒ．Ｊ ．Ｇａｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１ ９８４）６８（１），１６３−１７２〕が含まれる。 式（Ｉ）の化合物は、ガンの治療におけるような放射線療法を含む放射線によ り誘発される嘔吐又は放射線宿酔の治療並びに術後の悪心及び嘔吐の治療にも有 用である。 式（Ｉ）の化合物は、嘔吐を軽減するために、同時、別個又は順次使用するた めの組合わせ製剤として別の治療剤と一緒に投与し得る。そのような組合わせ製 剤は、例えば、ツインパック（ｔｗｉｎ−ｐａｃｋ）の形態であってよい。 本発明の他の態様は、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニ セトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）若しくはトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅ ｔｒｏｎ）のような５−ＨＴ₃拮抗剤、又は他の抗嘔吐薬、例えば、メ トクロプラミドのようなドーパミン拮抗剤若しくはバクロフェンのようなＧＡＢ Ａ_B受容体作用薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む。さらに、式（Ｉ）の 化合物は、デキサメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、 フルニソリド、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｏ）のような抗炎症コルチコス テロイド、又は米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、 同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６ ８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号及び同第３，７４ ９，７１２号に開示されているもののような他の薬剤と組み合わせて投与し得る 。デキサメサゾン〔Ｄｅｃａｄｒｏｎ（商標）〕が特に好ましい。さらに、式（ Ｉ）の化合物は、上記のようなアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸***抑制剤又は 細胞障害性抗生物質のような化学療法剤と組み合わせて投与し得る。一般に、そ のような組合わせに用いるには、現在入手し得る剤形の公知治療剤が適当である 。 Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１ ９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６に記載 のシスプラチン誘発嘔吐について白イタチモデルでテストすると、本発明の化合 物は、シスプラチンによって誘発されるむかつき及び嘔吐を軽減することが知見 された。 式（Ｉ）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにそれらに関 連する障害、例えば、糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のような神経 障害、疱疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、と りわけ片頭痛の治療にも特に有用である。 本発明はさらに、療法に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明は、他の若しくは代替態様により、過剰なタキキニン、特にサブスタン スＰに関連する生理的障害を治療するための薬剤の製造に用いるための式（Ｉ） の化合物を提供する。 本発明は更に、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰに関連する生理的障害 を治療及び予防する方法を提供する。該方法は、かかる治療を要する患者に、タ キキニン減少量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与す ることを含む。 特定の症状の治療には、本発明の化合物を別の薬理上活性な薬剤と組み合わせ て用いることが望ましい。例えば、喘息のような呼吸器疾患の治療には、式（Ｉ ）の化合物を、ＮＫ−２受容体で作用するβ₂−アドレナリン受容体拮抗剤又は タキキニン拮抗剤のような気管支拡張剤と組み合わせて用い得る。式（Ｉ）の化 合物と気管支拡張剤を、同時、順次又は組み合わせて患者に投与し得る。 さらに、本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗剤、例えば、ヨーロッパ特許 出願明細書第０ ４８０ ７１７号及び同第０ ６０４ １１４号並びに米国特許第 ４，８５９，６９２号及び同第５，２７０，３２４号に開示されているものから 選択される化合物のようなロイコトリエンＤ₄拮抗剤と共に用い得る。この組合 わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳のような呼吸器疾患の治療に特に有用である 。 従って、本発明は、喘息のような呼吸器疾患の治療法を提供し、該方法は、そ のような治療を要する患者に有効量の式（Ｉ）の化合物と有効量の気管支拡張剤 とを投与することを含む。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張剤及び医 薬上許容し得る担体を含む組成物を提供する。 片頭痛の治療又は予防には、本発明の化合物を、エルゴタミン又は５−ＨＴ₁ 作用剤、特にスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）のような他の抗片頭痛 薬と組み合わせて用い得ることが理解されよう。 さらに、行動性痛覚過敏の治療には、本発明の化合物を、ジゾシルピン（ｄｉ ｚｏｃｉｐｌｉｎｅ）のようなＮ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮 抗剤と組み合わせて用い得る。 下部尿路の炎症性症状、特に膀胱炎の治療又は予防には、本発明の化合物を、 ブラジキニン受容体拮抗剤のような抗炎症剤と組み合わせて用い得る。 過剰なタキキニンに関わる症状の治療における適当な投薬量は、１日につき、 約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば 、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 例えば、疼痛感覚の神経伝達に関わる症状の治療において、適当な投薬量は、 １日につき、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍ ｇ／ｋｇ、特 に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物は、１日につき、１回 〜４回、好ましくは１回又は２回の投薬計画で投与し得る。 嘔吐治療用の注射用製剤の適当な投薬量は、１日につき、約０．００１〜１０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜１ｍｇ／ ｋｇである。該化合物は、１日につき、１回〜４回、好ましくは１回又は２回の 投薬計画で投与し得る。 治療に必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物又は組 成物に応じて異なるだけでなく、投与経路、治療する症状の種類、並びに患者の 年齢及び症状に応じても異なり、最終的には担当医師の判断にまかされる。 １つの一般的な方法（Ａ）では、基−Ｘ−ＮＲ⁶Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂を表 す式（Ｉ）の化合物は、式（II）： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b及びＹは式（Ｉ）に定義の通り である〕 の化合物をヒドラジンと反応させて製造し得る。 この反応は、慣用的に、例えば、アルコール（例えば、メタノール）若しくは ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はその混合物のような有機溶 媒中、便宜的には室温で実施し得る。 代替法（Ｂ）においては、Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物は、慣 用の還元性アミン化条件下、水素化物（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム） ような適当な塩基の存在下に、式（III）： の化合物を、アミンＮＨＲ⁶Ｒ⁷と反応させて製造し得る。 該反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例 えば、メタノール）若しくはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）又はその 混合物のような適当な溶媒中で実施するのが便宜的である。 他の方法（Ｃ）においては、Ｘが−ＣＯＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物は、 慣用的に、例えば、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下に、ジメチルホルム アミドのような有機溶媒中で、式（IV） （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である） の中間体をアミンＮＨＲ⁶Ｒ⁷と反応させて製造し得る。 別の方法（Ｄ）においては、式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下に、飽和複素 環を形成するように設計された式Ｒ⁶−Ｈａｌ及びＲ⁷−Ｈａｌのハロゲン化アル キル又は適当なジハロゲン化物（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は既に定義の通りであり、 Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を表す）を用い、式（Ｖ ）： の化合物を相互変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）して製造し得る。 該反応に用いるのに適当な塩基には、例えば、重炭酸ナトリウムのような炭酸 アルカリ金属塩が含まれる。 該反応は、例えば、アセトニトリルのような適当な有機 溶媒中、便宜的には室温で実施するのが便利である。 飽和複素環の形成に適当なジハロゲン化物には、例えば、Ｈａｌ−（ＣＨ₂）₄ −Ｈａｌ（ピロリジノ環を形成）、Ｈａｌ−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−Ｈａｌ（ モルホリノ環を形成）又はＨａｌ−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁸（ＣＨ₂）₂−Ｈａｌ（ピペ ラジノ環を形成）が含まれる。 あるいは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₇はＣ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^bである〕の化合物を 製造するための別の相互変換法においては、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）： （式中、Ｂｏｃは保護基ｔ−ブトキシカルボニル又は類似のアミン保護基を表す ） の化合物と反応させ、次いで脱保護し、必要なら、塩基の存在下に、ヨウ化メチ ルのような適当なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し得る。 該反応は、基−ＮＨ−Ｂｏｃを基−ＮＨＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃に変換する作用を有 する還流エタノールの存在下に実施 するのが便宜的である。 脱保護は、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて慣用的に実 施し得る。 式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物を還元して製造することもできる 。例えば、式（Ｉ）（ここで、ＸはＣ₂アルキレンを表す）の化合物は、式（Ｉ ）（ここで、Ｘはオキソで置換されたＣ₂アルキレンを表す）の化合物を、例え ばボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより製造し得 る。他の適当な相互変換法は当業者には容易に明らかであろう。 式（II）の中間体は、炭酸水素ナトリウムのような酸受容体の存在下に、例え ば、アセトニトリルのような有機溶媒中、慣用的に、式（VII） の化合物を、式（VIII） （式中、Ｈａｌは既に定義の通りである） のハロゲン化フタルイミド化合物と反応させて製造し得る。 式（III）の中間体は、炭酸セシウムのような塩基及びジメチルホルムアミド のような適当な有機溶媒の存在下に、式（VII）の中間体を、例えばブロモ酢酸 メチルと反応させ、次いで、例えば、ジクロロメタン若しくはトルエン又はその 混合物のような適当な溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元す ることにより製造し得る。 同様に、式（IV）の中間体は、適当な塩基の存在下に、式（VII）の中間体を 、例えば臭化ブロモアセチルと反応させて製造し得る。 式（VI）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，（１９８７），１７０ ０に記載の方法で製造し得る。 式（VII）の化合物は、以下の図式（ここで、Ａｒ¹は、 Ｒ¹、Ｒ²，Ｒ³置換されたフェニル基を表し、Ａｒ²は、Ｒ⁴、Ｒ⁵置換されたフェ ニル基を表し、Ｐｈはフェニルを表す）に示されている方法で製造し得る： 以下の参考文献は、当業者が本明細書の開示を読めば上記化学合成に適用し得 る方法を記載している： （ｉ）Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，４０１ １（１９９０）； （ii）Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，８４９ （１９８４）； （iii）Ｔｅｂｂｅ Ｆ．Ｎ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３ ６１１（１９７８）； （iv）Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２， ６５３２（１９９０）； （ｖ）Ｔａｋａｉ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４１２（１９８ ７）。 本明細書に開示されている実施例は、主として好ましい異性体を生成する。好 ましくない異性体も微量生成される。所望なら、好ましくない異性体を単離し、 該異性体を、慣用的に、例えば適切なキラルカラムを用いたクロマトグラフィー により、種々の立体異性体の製造に用いてもよい。しかし、当業者には、該実施 例が好ましい異性体の生成に最適化されてはいるが、溶媒、試薬、クロマトグラ フィ ーなどを変えることにより、他の異性体の生成にも容易に用い得ることが理解さ れよう。 Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅはリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化物であ る。 上記中間体が市販されていない場合、該中間体は、添付実施例に記載の手順又 は当業者には容易に明らかな代替手順により製造し得る。 上記合成経路のいずれの段階においても、どの関連分子上の感受性若しくは保 護基をも保護することが必要且つ／又は望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅ ｅｎｅ及びｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ，１９９１に記載のもののような慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、 当業界において公知の方法を用い適宜後続段階で除去し得る。 例示した本発明の化合物は、国際特許出願明細書番号Ｗ ０９３／０１１６５の３６〜３９ページに記載の方法によりテストした。該化合 物は、ＮＫＩ受容体でのＩＣ₅₀が１００ｎＭ以下という活性を有することが知見 された。 本発明の化合物は、国際特許出願明細書番号ＷＯ９３／０１１６５の３５〜３ ６ページに特定的に示されているように配合し得る。 以下の実施例により本発明の化合物の製造を示す。 記述１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン キラル経由合成 ステップＡ ：３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４ −（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン 隔壁、窒素送込口、温度計及び磁気攪拌棒を備え、オーブン乾燥した１Ｌ容三 首フラスコを窒素でフラッシュし、無水エーテル（１００ｍｌ）中の４−フルオ ロフェニル酢酸（５．０９ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）溶液を装入した。溶液を−１ ０℃に冷却し、トリエチルアミン（５．６０ｍｌ；４０．０ｍｍｏｌ）、次いで 、塩化トリメチルアセチル（４．３０ｍｌ；３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。直 ちに 白色沈降物が形成された。得られた混合物を−１０℃で４０分間攪拌し、次いで 、−７８℃に冷却した。 隔壁及び磁気攪拌棒を備え、オーブン乾燥した２５０ｍｌ容丸底フラスコを窒 素でフラッシュし、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４−（Ｓ）−ベンジル−２−オ キサゾリジノン（５．３１ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）溶液を装入した。溶液をドラ イアイス／アセトン浴中で１０分間攪拌し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリ チウム溶液（１８．８ｍｌ；１．６Ｍ）をゆっくり加えた。１０分後、三首フラ スコ中の上記混合物に、カニューレを介してリチオ化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）オ キサゾリジノン溶液を加えた。得られた混合物から冷却浴を除去し、温度を０℃ に上昇させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて反応をクエ ンチし、反応物を１Ｌ容フラスコに移し、真空下にエーテルとＴＨＦを除去した 。濃縮混合物を塩化メチレン（３００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配し、層を分 離した。有機層を２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 （３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮した。溶離 剤として３：２ｖ／ｖ のヘキサンヘキサン／エーテルを用いるシリカゲル（４００ｇ）上のフラッシュ クロマトグラフィーにかけて、油状物（８．９５ｇ）を得、静置してゆっくり固 化させた。１０：１へキサン／エーテルから再結晶して、白色個体として標記化 合物（７．８９ｇ；８３％）を得た（融点＝６４−６６℃）。ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ３１４（Ｍ⁺＋Ｈ，１００％），１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ，８６％ ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１ ３．２，９．２Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），４．１ ６−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．３３（９Ｈ ，ｍ）。Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６９．００；Ｈ，５．１５ ；Ｎ，４．４７；Ｆ，６．０６％；実測値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，５．１４；Ｎ ，４．４８；Ｆ．６．０８％。ステップＢ ：３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェ ニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル− ２−オキサゾリジノン 隔壁、窒素送込口、温度計及び磁気攪拌棒を備え、オー ブン乾燥した１Ｌ容三首フラスコを窒素でフラッシュし、トルエン及びＴＨＦ（ ８５ｍｌ）中の１Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）−アミド溶液（５８．０ ｍｌ）溶液を装入し、−７８℃に冷却した。隔壁及び磁気攪拌棒を備え、オーブ ン乾燥した２５０ｍｌ容丸底フラスコを窒素でフラッシュし、ＴＨＦ（４０ｍｌ ）中の３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オ キサゾリジノン（７．２０ｇ；２３．０ｍｍｏｌ）（ステップＡ由来）溶液を装 入した。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間 攪拌し、次いで、カニューレを介し、混合物の内部温度を−７０℃以下に維持す るような速度で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液に移した。アシ ルオキサゾリジノンフラスコをＴＨＦ（１５ｍｌ）でリンスし、カニューレを介 して反応混合物にリンスした液を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪 拌した。隔壁及び磁気攪拌棒を備え、オーブン乾燥した２５０ｍｌ容丸底フラス コを窒素でフラッシュし、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２，４，６−トリイソプロピ ルフェニルスルホニルアジド（１０．８９ｇ；３５．０ｍ ｍｏｌ）溶液を装入した。アジド溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間 攪拌し、次いで、カニューレを介し、混合物の内部温度を−７０℃以下に維持す るような速度で、反応混合物に移した。２分後、６．０ｍｌの氷酢酸を加えて反 応をクエンチし、冷却浴を除去、混合物を室温で１８時間攪拌した。クエンチし た反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液 （３００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空 下に濃縮した。溶離剤として２：１ｖ／ｖ、次いで１：１ｖ／ｖのヘキサン／塩 化メチレンを用いるシリカゲル（５００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィー にかけて、油状物として標記化合物（５．４５ｇ；６７％）を得た。ＩＲスペク トル（ニート，ｃｍ^-1）：２１０４，１７８１，１７０２。¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ） ，３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），４．０９−４．１９（ ２Ｈ，ｍ），４．６２−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．０ ７−７．４７（９Ｈ，ｍ）。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃の元素分析 ：計算値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．２７；Ｎ，１５．８１；Ｆ，５．３６％； 実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．１９；Ｎ，１５．８０；Ｆ．５．３４％。ステップＣ ：（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル） 酢酸 ３：１／ｖのＴＨＦ／水（２００ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−アジド−（４−フ ルオロフェニル）−アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（ ５．４０ｇ；１５．２ｍｍｏｌ）（ステップＢ由来）の溶液を氷浴中で１０分間 攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１．２８ｇ；３０．４ｍｍｏｌ）を一度に 滴下し、得られた混合物を３０分間冷間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（ １００ｍｌ）と２５％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に分配して、 層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ 塩酸 水溶液を加えてｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗 浄、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮して、油状物として標記化合物（ ２．３０ ｇ；７７％）を得、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。Ｉ Ｒスペクトル（ニート，ｃｍ^-1）：２１１１，１７２４。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．０６（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．４５（４Ｈ，ｍ ），８．７５（１Ｈ，広幅ｓ）。ステップＤ ：（Ｓ）−４−フルオロフェニル）グリシン （Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸（２．３０ｇ；１１．８ｍｍ ｏｌ）（ステップＣ由来）、１０％パラジウム−炭触媒（２．５０ｍｇ）及び３ ：１ｖ／ｖの水／酢酸（１６０ｍｌ）からなる混合物を水素雰囲気下に１８時間 攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、フラスコとフィルターケーク を〜１Ｌの３：１ｖ／ｖ水／酢酸で十分にリンスした。真空下に濾液を約５０ｍ ｌ容量に濃縮した。トルエン（３００ｍｌ）を加え、混合物を濃縮して固体を得 た。固体を１：１ｖ／ｖのメタノール／エーテルに懸濁し、濾過、乾燥して、標 記化合物（１．９９ｇ；１００％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ ＋ＮａＯＤ）δ３．９７（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，見かけのｔ，Ｊ＝８． ８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，見 かけのｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。分割経路： ステップＡ′ ：（４−フルオロフェニル）アセチルクロリ ド ４０℃のトルエン（５００ｍｌ）中の４−（フルオロフェニル）酢酸（１５０ ｇ；０．９７４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の溶液を 塩化チオニル（２０ｍｌ）で処理し、４０℃に加熱した。追加の塩化チオニル（ ６１．２ｍｌ）を１．５時間かけて滴下した。添加後、溶液を１時間５０℃で加 熱し、真空下に溶媒を除去し、残留油状物を減圧（１．５ｍｍＨｇ）下に蒸留し て、標記化合物（１５０．４ｇ；８９．５％）（融点＝６８−７０℃）を得た。ステップＢ′ ：メチル２−ブロモ−３−（４−フルオロフ ェニル）アセテート ４−（フルオロフェニル）アセチルクロリド（１５０．４ｇ；０．８７２ｍｏ ｌ）（ステップＡ′由来）と臭素（１７４．５ｇ；１．０９ｍｏｌ）の混合物を ４０−５０℃で５時間石英灯で照射した。反応混合物を４００ｍｌのメ タノールに滴下し、溶液を１６時間攪拌した。真空下に溶媒を除去し、残留油状 物を減圧（１．５ｍｍＨｇ）下に蒸留して、標記化合物（１９８．５ｇ；９２％ ）（融点＝１０６−１１０℃）を得た。ステップＣ′ ：メチル（±）−（４−フルオロフェニル） グリシン メタノール（２５ｍｌ）中のメチル２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル ）アセテート（２４．７ｇ；０．１ｍｏｌ）（ステップＢ′由来）及びベンジル トリエチルアンモニウムクロリド（２．２８ｇ；０．０１ｍｏｌ）の溶液をアジ 化ナトリウム（６．８ｇ；０．１０５ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温 で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を５０ｍｌのメタノールで希釈 し、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に５０ｐｓｉで１時間水素化した。溶液 を濾過し、真空下に溶媒を除去した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸 エチルに分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で脱水、真空下に濃縮して、油状物として標記化合物９．８ｇを得た 。ステップＤ′ ：メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） グリシネート １１０ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール／水中の５８．４ｇのメチル（±）４− （フルオロフェニル）グリシネート（ステップＣ′由来）の溶液を、１１０ｍｌ の７：１ｖ／ｖエタノール：水中のＯ，Ｏ′−（＋）−ジベンゾイル酒石酸（（ ＋）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ，０．０７９９ｍｏｌ）の溶液と混合し、得られた 溶液を室温で熟成させた。結晶化が完了してから酢酸エチル（２２０ｍｌ）を加 え、得られた混合物を−２０℃に冷却、濾過して、３２．４ｇのメチル（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９３．２％ ）を得た。母液を真空下に濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配し て、遊離塩基を遊離させた。そのようにして得られた遊離塩基の７：１ｖ／ｖエ タノール／水（１１０ｍｌ）溶液を、７：１ｖ／ｖエタノール：水（１１０ｍｌ ）中のＯ，Ｏ′−（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ ，０．０７９９ｍｏｌ）溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させた。結晶 化が完了してから酢酸 エチル（２２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を−２０℃に冷却、濾過して、４ ７．０ｇのメチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（−）−Ｄ ＢＴ塩（ｅｅ＝７５．８％）を得た。母液を再循環させ、（＋）−ＤＢＴを加え て、第２生成物として、７．４ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネ ート、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９６．４％）を得た。２００ｍｌの７：１ｖ／ ｖエタノール／水中で（Ｓ）−アミノエステル（３９．８ｇ）の２種の生成物を 合わせ、３０分間加熱して室温に冷却した。酢酸エチルを加え、冷却、濾過して 、３１．７ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢ Ｔ塩（ｅｅ＞９８％）を得た。キラルＨＰＬＣ〔Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（＋） 水性ＨＣｌＯ₄中５％ＭｅＯＨｐＨ２，１．５ｍｌ／分，４０℃，２００ｎｍ〕 によりエナンチオマー過剰率を決定した。 １７．５ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢ Ｔ塩と３２ｍｌの５．５Ｎ ＨＣｌ（３２ｍｌ）との混合物を１．５時間加熱還 流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を４０ｍｌの水に溶解した。 水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、層を分離した。水酸化アンモニ ウムを用いて水性層のｐＨを７に調整し、沈殿した固体を濾過して、７．４ｇの 標記化合物（ｅｅ＝９８．８％）を得た。 記述２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン ステップＡ ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）グリシン １Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１１．１ｍｌ）及びメタノール（１１ｍｌ） 中の（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−グリシン（１．８７ｇ；１１．０５ｍ ｍｏｌ）（記述１由来）及びベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ；１１．１ｍｍｏ ｌ）の溶液を０℃でホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）で処 理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合 物に第２のベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ；１１．１ｍｍｏｌ）及びホウ水素 化ナトリウム（１６５ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌を続けた 。反応混合物を１０ ０ｍｌのエーテルと５０ｍｌの水に分配して、層を分離した。水性層を分離、濾 過して、少量の不溶物質を除去した。濾液を２Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化 し、沈殿した固体を濾過し、水、次いでエーテルで十分にリンス、乾燥して、１ ．９５ｇの標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ） δ３．３３（２Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｓ），６． ７９−７．１６（４Ｈ，ｍ）。ステップＢ ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−２−モルホリノン １．９５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−グリシン、３．９０ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピ ル−エチルアミン、６．５０ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモエタ ン及び４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる混合物を１００℃で２ ０時間攪拌した（全ての固体は温めると溶解した）。反応混合物を冷却し、真空 下に濃縮した。残渣を２５０ｍｌのエーテルと１００ｍｌの０．５Ｎ 硫酸水素 カリウム溶液に分配して、層を分離した。 有機層を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、３×１５０ｍｌの水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮した。溶離剤として３：１ｖ／ｖ のヘキサン／エーテルを用いるシリカゲル（１２５ｇ）上のフラッシュクロマト グラフィーにかけ、油状物として１．５８ｇ（７４％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２ ，１２．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ），３． １６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ ），４．２４（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ ），４．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ），７．０７−７．５６ （９Ｈ，ｍ）。 記述３ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル オキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ４０ｍｌの無水ＴＨＦ中２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル ）−２−モルホリノン（記述２）の溶液を−７８℃に冷却した。内部反応温度を −７０℃以下に維持しながら、***液を、ＴＨＦ中１２．５ｍｌの１．０ＭＬ− Ｓｅｌｅｃｔ 攪拌し、反応物に３．６０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）の３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンゾイルクロリドを加えた。得られた黄色混合物を３０分間冷間 攪拌し、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。 クエンチした混合物を３００ｍｌのエーテルと５０ｍｌの水に分配して、層を分 離した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。水性層を３００ｍｌのエーテ ルで抽出し、抽出物を脱水し、もとの有機層と合わせた。合わせた有機物を真空 下に濃縮した。溶離剤として３７：３ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用いるシリ カゲル（１５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固体として４． ０６ｇ（８０％）の標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，見 かけのｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３． ６Ｈｚ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６ＨＺ），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝２， ４，１１．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２−７． ３７（７Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，見かけのｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０７ （１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ， ２５％），２７０（１０％）。Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₇ＮＯ₃の元素分析：計算値：Ｃ，５９ ．２１；Ｈ，３．８２；Ｎ，２．６６；Ｆ，２５．２１％；実測値：Ｃ，５９． ０６；Ｈ，４．０５；Ｎ，２．５０；Ｆ，２５．１８％。 記述４ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ステップＡ ：ジメチルチタノセン 暗所で内部温度を５℃以下に維持しながら、５０ｍｌのエーテル中２．４９ｇ （１０．０ｍｍｏｌ）のチタノセンジクロリドの溶液を、０℃で、１７．５ｍｌ の１．４Ｍ メ チルリチウム溶液で処理した。得られた黄色／オレンジ色の混合物を室温で３０ 分間攪拌し、２５ｇの氷をゆっくり加えて反応をクエンチした。クエンチした反 応混合物を５０ｍｌのエーテル及び２５ｍｌの水で希釈して、層を分離した。有 機層を硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮して、感光性固体として２．０ ３ｇ（９８％）の標記化合物を得た。ジメチルチタノセンは、トルエン中の溶液 として、明らかな化学的劣化なしに、０℃で少なくとも２週間貯蔵し得る。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−０．１５（６Ｈ，ｓ），６．０６（ １０Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ テニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）モルホリン ３５ｍｌの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン中の記述３の化合物（２．５０ｇ， ４．９ｍｍｏｌ）及び２．５０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のジメチルチタノセン（ ステップＡ由来）の溶液を油浴中８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却 し、真空下に濃縮した。溶離剤として３：１ｖ／ ｖのヘキサン／塩化メチレンを用いるシリカゲル（１５０ｇ）上のフラッシュク ロマトグラフィーにかけ、固体として１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を得た 。イソプロパノールから再結晶して分析試料を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ），２． ９０（１Ｈ，見かけのｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ ．６Ｈｚ），３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ６Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．８ ２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７ ．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７． ５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ）； ＭＳ（ＦＡＢ）５２６（Ｍ＋Ｈ，７５％），２７０（１００％）。Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｆ₇ ＮＯ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．２２；Ｎ，２．６７；Ｆ ，２５．３１％；実測値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．１０； Ｎ，２．６５；Ｆ，２５．２７％。 記述５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 記述４の化合物（４．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びイソプロパノール （１６ｍｌ）に溶解した。この溶液に、パラジウム−炭（１．５ｇ）を加え、混 合物を４０ｐｓｉで３６時間水素化した。セライトを通して濾過して触媒を除去 し、溶媒を真空下に除去した。１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１−１ ０％メタノールを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣 を精製し、透明な油状物として異性体Ａ５００ｍｇ（１５％）及び異性体Ｂ２． ６ｇ（８０％）を得、異性体Ｂを静置して結晶化した。標記化合物につき：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＭＨ ｚ），１．８０（１Ｈ，広幅ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２． ４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ），３．６３（１ Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１ ３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４−７．０９（２Ｈ ，ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＦＡ Ｂ）４３８（Ｍ＋Ｈ，７５％），１８０（１００％）。 記述６ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノン ステップＡ ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン ５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中１．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の（ Ｓ）−フェニルグリシンの溶液を１．０ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）のベンズアル デヒドで処理し、室温で２０分間攪拌した。溶液を５ｍｌのメタノールで希釈し 、０℃に冷却、２００ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムで慎重に 処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応物を ２０ｍｌの水で希釈し、２×２５ｍｌの塩化メチレンで抽出した。水性層を濃塩 酸でｐＨ６に酸性化し、沈殿した固体を 濾過し、５０ｍｌの水、５０ｍｌの１：１ｖ／ｖメタノール／エチルエーテル及 び５０ｍｌのエーテルで洗浄、乾燥して、１．８３ｇ（７６％）の生成物（融点 ＝２３０−２３２℃）を得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂の元素分析：計算値：Ｃ，７４． ６６；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８１％：実測値：Ｃ，７４．１７；Ｈ，６．１９ ；Ｎ，５．８６％。ステップＢ ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２− モルホリノン ４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン （ステップＡ由来）、５．００ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０． ０ｍｌの１，２−ジブロモエタン及び２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド からなる混合物を１００℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、２００ｍｌの エチルエーテルと１００ｍｌの水に分配した。層を分離し、有機層を３×５０ｍ ｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮した。９：１ｖ／ｖ 、次いで４：１ｖ／ｖのヘキサン／エチルエーテルで溶離するシリカゲル（１２ ５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、固体とし て２．４１ｇ（５４％）の生成物を得た（融点＝９８−１００℃）。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９６ （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３． ３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ）， ４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．０Ｈｚ ），７．２０−７．５６（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ Ｈ；１００％）。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂の元素分析：計算値：Ｃ，７６．３８；Ｈ，６ ．４１；Ｎ，５．２４％；実測値：Ｃ，７６．０６；Ｈ，６．４０；Ｎ，５．７ ８％。 記述７ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（ Ｓ）−フェニルモルホリン ステップＡ ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ ルアルコール，トリフルオロメタン−スルホ ネートエステル 無水四塩化炭素（４５ｍｌ）中の３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジルアルコール（１．００ｇ）及び２，６−ジ−ｔ−ブチル −４−メチルピリジン（１．０５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下に室温でトリフル オロメタンスルホン酸無水物（０．７４ｍｌ）で処理した。該無水物の添加後直 ぐに白色沈降物が形成された。９０分後、窒素下にシュレンクフィルターでスラ リーを濾過し、濾液を真空下に濃縮した。窒素下に二相油状物である残渣を１０ ｍｌの無水トルエンに溶解した。得られた透明溶液をそのまま以下のステップＢ に用いた。ステップＢ ：４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）− ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の記述６の化合物（０．５ｇ）の溶液を窒素下に− ７５℃に冷却し、ＴＨＦ中２．０６ｍｌのリチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）−ホ ウ水素化物（ した。溶液を−７５℃で８０分間攪拌した後、トルエン中の３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンジルアルコール、トリフルオロメタンスルホン酸エステル の溶液を、内 部温度を−６０℃以下に維持しながらカニューレを介して加えた。得られた溶液 を−７５℃で１時間、次いで、−３８℃〜−５０℃で２時間攪拌した。次いで、 溶液を、２５ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合 物に注ぎ、層を分離した。水性層を２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせ た有機層を硫酸ナトリウム上で脱水、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した 。２Ｌの１００：５ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカ（１３０ｇ）上のフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、¹Ｈによりｃｉｓ−ｔｒａ ｎｓモルホリンの２０：１混合物であると判明した油状物０．６８ｇ（７３％） を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ主要（ｃｉｓ）異性体：２ ．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２，３．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，見かけのｔ， Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ ｑ，Ｊ＝１１．３，１．６Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）， ４．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１３．６Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．２−７．４（８Ｈ，ｍ），７．４ ３（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，広幅ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ）。ステップＣ ：２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フ ェニルモルホリン ３６ｍｌの９７：３エタノール：水中０．６８ｇの４−ベンジル−２−（Ｓ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェ ニルモルホリン及び２８０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を水素雰囲気下に１５ 時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、フィルターケークをエタノー ルで十分に洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。１Ｌの３３：６７ヘキサン：ジエ チルエーテル、次いで、１Ｌの２５：７５ヘキサン：ジエチルエーテルで溶離す るシリカ（６８ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、¹ Ｈ ＮＭＲにより純粋なｃｉｓモルホリンであると判明した油状物０．４４３ ｇ（８０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．８（１Ｈ ，広幅ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３． ６Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ），４．０４（１ Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ ｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ， ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₆ＮＯ₂の元素 分析：計算値：Ｃ，５６．３０；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．４６；Ｆ，２８．１２ ％；実測値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，４．２９；Ｎ，３．３４；Ｆ，２７．９４％ 。 記述８ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル オキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ４０ｍｌの無水ＴＨＦ中２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の記述６の化合物の 溶液を−７８℃に冷却した。内部反応温度を−７０℃以下に維持しながら、*** 液を、ＴＨＦ 液で処理した。得られた溶液を４５分間冷間攪拌し、反応物に、３．６０ｍｌ（ ２０．０ｍｍｏｌ）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド を加えた。得られた黄色混合物を３０分間冷間攪拌し、５０ｍｌの飽和重炭酸ナ トリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。クエンチした混合物を３００ｍｌ のエーテルと５０ｍｌの水に分配して、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウ ム上で脱水した。水性層を３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物を乾燥して、 もとの有機層と台わせた。合わせた有機物を真空下に濃縮した。溶離剤として３ ７：３ｖ／ｖのへキサン／エーテルを用いるシリカゲル（１５０ｇ）上のフラッ シュクロマトグラフィーにかけ、固体として標記化合物４．０６ｇ（８０％）を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（１Ｈ，ｄ ｔ，Ｊ＝３．４，１２．０），２．９７（１Ｈ，見かけのｄ，Ｊ＝１２．０）， ２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３． ８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２ ０ （ｄｔ，Ｊ＝２．４，１１．６），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．２ ２−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，見かけのｄ，Ｊ＝６．８），８． ０７（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｆ₆ＮＯ₃の元素分析：計算 値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，４．１６；Ｎ，２．７５；Ｆ，２２．３８％；実測値 ：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．１４；Ｎ，２．７０；Ｆ，２２．１３％。 記述９ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ３５ｍｌの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン中の２．５０ｇ（４．９ｍｍｏｌ） の記述８の化合物及び２．５０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のジメチルチタノセン（ 記述４ａ）の溶液を油浴中８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真 空下に濃縮した。溶離剤として３：１ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを用いる シリカゲル（１５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固体として １．７１ｇ（６９％）の標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０），２ ．８９（見かけのｄ，Ｊ＝１１．６），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）， ３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．０ ０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１１．６ ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８）， ５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．２３−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．６ ３（１Ｈ，見かけのｄ，Ｊ＝７．２），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１、２５％）。Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｆ₆ＮＯ₂の 元素分析：計算値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，４．５７；Ｎ，２．７６；Ｆ，２２． ４６％；実測値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，４．５３；Ｎ，２．６８；Ｆ，２２．６ ６％。 記述１０ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン イソプロパノール／酢酸エチル混合物（２５ｍｌ，３： ２ｖ／ｖ）中の記述９の化合物（１．５ｇ）及び１０％パラジウム−炭触媒（７ ５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下に４８時間攪拌した。セライトを通して濾過 して触媒を除去し、反応フラスコ及びフィルターパッドを酢酸エチル（５００ｍ ｌ）でリンスした。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにか けて、透明な油状物としてエピマーＡ（１０６ｍｇ）及びエピマーＢ（８９９ｍ ｇ）を得た。標記化合物であるエピマーＢは以下の分析値を有していた：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ ｚ），１．９２（１Ｈ，広幅ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２． ６Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ），３．６２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ ），４．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７． ３２（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４２０（Ｍ⁺＋ １，２０％），１ ７８（１００％）。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₆ＮＯ₂の元素分析：計算値：Ｃ，５７．２８；Ｈ ，４．５７；Ｎ，３．３４；Ｆ，２７．１８％；実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ， ４．６１；Ｎ，３．２９；Ｆ．２７．２３％。 記述１１ ３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ）モルホリン 記述８〜１０に類似の手順を用い、記述６の化合物から標記化合物を調製した 。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，広幅ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３ ．０Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ），３．５８（ １Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，３．８，１１．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ），４．４ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６ ．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０９（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７ ．３（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₃ＮＯ₂ の元素分析：計算値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，５．４７；Ｎ，４．００；Ｆ，１６ ．２７％；実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，５．７３；Ｎ，３．８３；Ｆ．１５． ９５％。 記述１２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 記述８〜１０に類似の手順に従って、記述６の化合物から収率４４％で標記化 合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，広幅ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝３．０，１２．７Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．６Ｈｚ ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，３．８，１１．２Ｈｚ），４．０２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．２ Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ，７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３（３Ｈ，ｍ）。Ｃ₁₉Ｈ₁₈ Ｆ₄ＮＯ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．８０； Ｆ，２０．６３％；実測値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，５．１４；Ｎ，３．７１；Ｆ ．２０．３５％。 実施例１ ４−（２−アミノエチル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル ）モルホリン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−４−フルオロフェニル）−４−（フタルイミド エチル）モルホリン 無水アセトニトリル中の記述５の化合物（６０６ｍｇ）、Ｎ−（２−ブロモエ チル）フタルイミド、炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム （５０ｍｇ） の溶液をアルゴン雰囲気下に加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水に 分散させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた 。溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノールを用いるシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけて残渣を精製した。生成物を石油から再結晶してさらに精 製し、無色のプリズム（５９４ｍｇ）を得た（融点＝１４０．５−１４１．５℃ ）。 （ｂ）４−（２−アミノエチル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン 上記（ａ）のフタルイミド（４２９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌ）及びジ クロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（１０ｍｌ）を加 え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。攪拌中に白色固体が沈殿した。 混合物を酢酸エチルで希釈し、固体のフタルアジド副生成物を濾過して除去した 。濾液を塩酸（２Ｎ）中に抽出し、エマルションを分離してから、酸性層を除去 し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とした。該混合物を酢酸エ チル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を脱水（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過、蒸発さ せた。残渣をエーテル性塩化水素で処理して、ジヒドロクロリド塩として生成物 を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₇Ｎ₂Ｏ₂・２ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，４８．６４； Ｈ，３．９３；Ｎ，６．１３％；実測値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，３．９９；Ｎ， ６．２７％。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４８１（Ｍ⁺＋１，１００％）。 実施例２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジノエ チル）モルホリン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−カルボメトキシメチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）モルホリン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の記述５の化合物（１．１ｇ）に、炭 酸カエジウム（１．６４ｇ）、次いで、ブロモ酢酸メチル（４０４ｍｇ）を加え た。混合物を 室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルと水に分散させた。有機抽出物をブラ インで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として石油中の３０％ エーテルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、無色の 油状物として標記化合物（１．１６ｇ，９０％）を得た。これをさらに精製する ことなく次のステップに用いた。 （ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（ホルミルメ チル）モルホリン 無水ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の上記（ａ）に記述のエステル（１．１ ６ｇ）に、−７８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２．４ｍｌ，トル エン中１．０Ｍ）の溶液を攪拌しながら２時間かけて滴下した。混合物を−７８ ℃で２４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてこの温度で反応をク エンチした。混合物をジクロロメタンとクエン酸（１０％水溶液）に分配した。 有機層を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、薄黄色の油状物（ ９７６ｍｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用い た。 （ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（２− ピロリジノエチル）モルホリン 上記（ｂ）に記載のアルデヒド（１４１ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に 溶解した。硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）、次いで、ピロリジン（２００μｌ ）を攪拌しながら加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過、蒸発させ た。残渣ホウ水素化物を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで 希釈し、得られた溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の０．５％メタノールを用いる シリカ上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製した。生成物をエーテル性塩 化水素で処理し、得られたジヒドロクロリド塩を酢酸エチルから再結晶して、白 色結晶性物質（４０ｍｇ）を得た（融点＝２０５−２０７℃）。Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₇Ｎ₂ Ｏ₂・２ＨＣｌの元素分析： 計算値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．６１％；実測値：Ｃ，５０， ９０；Ｈ，５．１２；Ｎ，４．１６％。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５３５（Ｍ⁺＋１、 ５０％）。 実施例３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノエ チル）モルホリン 無水アセトニトリル（２ｍｌ）中の実施例１の化合物（７４ｍｇ）に、炭酸水 素ナトリウム（５００ｍｇ）及び２−ブロモエチルエーテル（１２５ｍｌ）を加 えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を脱 水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを用いるアルミナ（ グレードIII）上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製した。遊離塩基をエ ーテル性塩化水素で処理し、得られたジヒドロクロリド塩をジクロロメタン／酢 酸エチルから再結晶して、白色結晶を得た（融点＝１８８−１９０℃）。Ｃ₂₆Ｈ₂₉ Ｆ₇Ｎ₂Ｏ₃・２ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏの元素分析：Ｃ，４９．３８；Ｈ， ５．１０；Ｎ，４．４３％。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５５１（Ｍ⁺＋１、１００％） 。 実施例４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４（２−（２′−（Ｓ）−カルボキシピロリジノ）エチル）３−（ Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の実施例２（ｂ）に記載のアルデヒド （１２８ｍｇ）に、Ｌ−プロリンベンジルエステルヒドロクロリド、次いで、シ アノホウ水素化ナトリウム（１２６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し 、次いで、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を脱水 （ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノール を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製した。この中間体ベ ンジルエステルを酢酸エチルに溶解し、触媒としてのパラジウム−炭の存在下に 周囲圧で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、残渣をエーテル性塩化水素 で処理した。得られたジヒドロクロリド塩を温酢酸エ チル／ジエチルエーテルから再結晶して、結晶性固体を得た（融点＝１５７−１ ６０℃）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５７９（Ｍ⁺＋１，７０％）。 実施例５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（２′−（Ｒ ）−ヒドロキシメチルピロリジノ）エチル）モルホリン 実施例２（ｃ）に記載の条件に従って、実施例２（ｂ）のアルデヒド（１１３ ｍｇ）を（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールと反応させて、ジヒドロクロリド塩 として生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．６１（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１６（ ２Ｈ，ｍ×２），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（２Ｈ ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍｃ），３．３０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４４ （１Ｈ，ｍｃ），３．５３−３．５６（１Ｈ，ｍｃ），３．６２−３．７２（２ Ｈ，ｍ），３．７７−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １２．５，３．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２３ （１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（４Ｈ，広幅ｓ）， ７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５６５（Ｍ⁺＋１，１００ ％）。 実施例６ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（２−（４′−カルボメトキシ−２′−オキソピロリジノ）エ チル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（異性体Ａ及びＢ） 実施例１（ｃ）に記載のアミン（９８ｍｇ）に、イタコン酸ジメチル（９０ｍ ｇ）及びメタノールを加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流し、次いで蒸 発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノールを用いるシリカ上の クロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、無色 の油状物としてジアステレオ異性体混合物（１：１）を得た。これをエーテル性 塩化水素で処理し、得られたジヒドロクロリド塩を酢酸エチル／ジエチルエーテ ルから再結晶して、結晶性固体として生成物を得た（融点＝１５６−１５８℃） 。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０７（Ｍ⁺＋１，１００％）。 実施例７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（２−（Ｎ′−カルボエトキシ）グアニジノ）エチル）３−（ Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 実施例１の化合物（８００ｍｇ）に、エタノール（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ′− ジ−ｔ−ブトキシ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（５０７ｍｇ）を加え、得られた混 合物を５時間加熱還流した。メチルメルカプタン副生成物を系中のブリーチトラ ップを用いて捕捉した。溶媒を真空下に除去し、溶離剤として石油中の２０％酢 酸エチル（３４０ｍｇ）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけて 残渣を精製した。これをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸 で３時間処理し、混合物を真空下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルと１，１ ，３，３−テトラメチルグアニジンを含む水とに分配した。有機抽出物を分離し 、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、遊離塩基を得、これを、溶離剤としてジク ロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて 精製した。これをエーテル性塩化水素で処理して、白色固体（２２０ｍｇ）とし てジヒドロクロリド塩を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₄・２ＨＣｌ・１．２Ｈ₂Ｏの元 素分析：計算値：Ｃ，４５．３２；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．１３％；実測値：Ｃ ，４５．０８；Ｈ，４．５２；Ｎ，７．７９％。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９５（Ｍ⁺ ＋１、１００％）。 実施例８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エ チル）モルホリン アセトニトリル（１ｍｌ）中の記述１０の化合物（５０ｍｇ）及び１−（２− クロロエチル）−４−フェニルピペ リジンヒドロクロリド（５０ｍｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０ ．１ｍｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒性）を加えた。混合物を ５０℃で４日間加熱し、次いで真空下に濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／ヘ キサン／トリエチルアミン（７８：２０：２）を用いてシリカゲル上で残渣を精 製し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（ ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２ ．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（ ４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，広幅ｔ，Ｊ＝ １２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，広幅ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１１Ｈｚ），４．２８（１ Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２及び１１Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ） ，４．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ） ，７．３４（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）。 実施例９ ３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２− （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モル ホリン 記述１１の化合物を実施例８に記載の手順に従って反応させ、無色の油状物と して標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６． ６Ｈｚ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ） ，２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７ ５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，広幅ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１ １（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６５（ １Ｈ，広幅ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１１Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２及び１１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１ Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ ，ｍ），７．２０−７．４０（８Ｈ，ｍ）。 実施例１０ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（スピロ（インデン−３ ′，４−ピペリジノ）エチル）モルホリン 実施例８に記載の手順に従って、記述１２の化合物を１−（２−クロロエチル ）スピロ（インデン−３′，４−ピペリジン）ヒドロクロリドと反応させ、無色 の油状物として標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（３Ｈ，ｄ ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（ ３Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，広幅ｄｔ，Ｊ＝３，５及び１２Ｈｚ），２．５５ −２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６０−３．７０（ １Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５及び１２Ｈｚ），４．３０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６． ７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４５．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７ ．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．４０（９Ｈ，ｍ）。 実施例１１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジ ノ）エチル）モルホリン 実施例８に記載の手順に従って、記述１２の化合物を反応させて、油状物とし て標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ）， ２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７５ −２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ）広幅ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６４（１ Ｈ，広幅ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１１Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５ 及び１１Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｑ ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０ ．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ） ，７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）。 実施例１２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（２−（１′−メチルスルホニル−スピロ（インドリン −３′，４−ピペリジノ）エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例８に記載の手順に従って、記述１２の化合物を１−（２−クロロエチル ）−１′−メチルスルホニル−スピロ（インドリン−３′，４−ピペリジン）ヒ ドロクロリドと反応させ、油状物として標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ） ，１．９０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４ ０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ ），３．６５（１ Ｈ，広幅ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１２Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．２８（ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５及び１２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ ），４．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５− ７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（６Ｈ，ｍ）。 実施例１３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−ピペリジノエチル）モル ホリン 実施例８に記載の手順に従って、記述１２の化合物を１−（２−クロロエチル ）ピペリジンヒドロクロリドと反応させ、油状物として標記化合物を得た。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５−１．６ ０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（７Ｈ ，ｍ），２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ）， ３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２ ．９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，広幅ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１１Ｈｚ），４．２６ （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５及び１１Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ ｚ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９． ２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７ ．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）。 実施例１４ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ− ３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）モルホ リン 実施例８に記載の手順に従って、記述７の化合物を反応させ、油状物として標 記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１ ．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３５− ４．１０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．７０（１ Ｈ，２ｍ），４．１９（ｄｔ，Ｊ＝２．３及び１１．６Ｈｚ） ，４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（４Ｈ， ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）。 実施例１５ ４−（２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ−３−（Ｓ）−フェニルモルホ リン 実施例８に記載の手順に従って、記述６の化合物を１−（２−クロロエチル） −４−ベンジルピペリジンヒドロクロリドと反応させ、油状物として標記化合物 を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３ ５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０５−２． ２５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ），２．６５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１． ６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，２広幅ｄ ），４．１５（ｄ ｔ，Ｊ＝２．３及び１１．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ） ，４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３７（４Ｈ，広幅ｓ），７ ．６７（１Ｈ，ｓ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハリスン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ルイス，リチヤード・トーマス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マクレオド，アングス・ムーレイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 オーエンズ，アンドリユー・ペイト イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、Ｎ Ｏ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又は Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ 独立に水素又はＣ_1-4アルキルである）であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ又はＣＦ₃であり； Ｒ³は、水素、ハロゲン又はＣＦ₃であり； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a，ＣＯＮＲ^aＲ^b，Ｃ_2-6ア ルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（ ここで、Ｒ^a及びＲ^bは既に定義の通りである）であり； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ又はＣＦ₃であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル又はＣ_1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、フェニル、Ｃ_1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたＣ_{2- 4} アルキル、又は基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは既に定義の通 りであり、Ｒ^cは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ又はＣＯＲ^aである）であり； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若 しくは硫黄原子１個、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）₂から選択される基 を任意に含 み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＲ^a又はＣＯ₂Ｒ^a（ここで、Ｒ^aは既 に定義の通りである）から選択される１若しくは２個の基で任意に置換され得る 、４〜７個の環原子からなる飽和複素環を形成するか； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒になって、スピロ縮合イ ンデン又はインドリン基〔これらはそれぞれ、置換されていないか、又は任意の 利用し得る炭素上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ^b 若しくはＣＯＮＲ^aＲ^bから選択される基で置換されるか；又は、インドリン基の 場合には、窒素原子上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキルＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｓ ＯＲ^a若しくはＳＯ₂Ｒ^a（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは既に定義の通りである）から選 択される基で置換され得る〕で置換されたピペリジノ環を形成し； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシ Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に、水素若しくはＣ_1-4アルキルであるか、又は Ｒ^9aとＲ^9bは、結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7環を形成し； Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＯ−から選択され； Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ２．Ｒ⁴が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂ 、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル又はＣ_{1- 4} アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に 、水素又はＣ_1-4アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。 ３．式（Ｉａ）： 〔式中、Ａ¹は、水素、フッ素又はＣＦ₃であり； Ａ²は、フッ素又はＣＦ₃であり； Ａ³は、フッ素又は水素であり； Ｘ、Ｙ、Ｒ⁶及びＲ⁷は請求項１に定義の通りである〕 の請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ４．式（Ｉｂ）： II〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｘ及びＹは請求 項１に定義の通りである〕 の請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ５．Ｒ⁶が水素又はＣ_1-6アルキルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載 の化合物。 ６．Ｒ⁷が、水素、Ｃ_1-6アルキル又は基Ｃ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^b（ここで、Ｒ^a、 Ｒ^b及びＲ^cは請求項１に定義の通りである）を表す、請求項１から５のいずれか 一項に記載の化合物。 ７．Ｒ⁶とＲ⁷が、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若しくは硫 黄原子１個、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を任意に 含み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＲ^a若しくはＣＯ₂Ｒ^aで任意に置換 され得る、４〜７個の環原子からなる飽和複素環を形成するか；あるいは、Ｒ⁶ とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒になって、請求項１に定義のように非置 換若しくは置換され得るスピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペ リジノ環を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ８．Ｒ⁶とＲ⁷が、結合している窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子 を任意に含み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、オキ ソ若しくはＣＯ₂Ｒ^aで任意に置換され得る、５若しくは６個の環原子からなる飽 和複素環を形成するか；あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、結合している窒素原子と一緒に なって、スピロ縮合インデン又はインドリン基（これは、置換されていないか、 又はインドリン基の場合には、窒素原子上で基ＳＯ₂Ｒ^aで置換され得る）で置換 されたピペリジノ環を形成する、請求項７に記載の化合物。 ９．基ＮＲ⁶Ｒ⁷が、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣ（＝ＮＣＯ₂Ｒ^a） ＮＨ₂、モルホリノ又は任意に置換されたピロリジノ若しくはピペリジノを表す 、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 １０．Ｘが、−ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＣＯＣＨ₂−〔ここで、カルボニル部分は、 式（Ｉ）に示されているモルホリノ環に隣接している〕である、請求項１から９ のいずれか一項に記載の化合物。 １１．Ｙがメチル又はＣＨ₂ＯＨ基である、請求項１から １０のいずれか一項に記載の化合物。 １２．４−（２−アミノエチル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジノ エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリノ エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（２′−（Ｓ）−カルボキシピロリジノ）エチル）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）−４−（２−（２′−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジノ ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（４′−カルボメトキシ−２′−オキソピロリジノ） エチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−（Ｎ′−カルボエトキシ）−グアニジノ）エチル）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ） エチル）モルホリン； ３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）−２ −（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）− フェニル−４−（２−スピロ（インデン−３′，４−ピペリジノ）エチル）モル ホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリ ジノ）エチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（２−（１′−メチルスルホニル−スピロ（インドリ ン−３′，４−ピペリジノ））エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−ピペリジノ）エ チル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（４−フェニルピペリジノ）エチル）モ ルホリン； ４−（２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル）−２− （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−メチルオキシ）− ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； から選択される化合物又はその医薬上許容し得る塩。 １３．治療法に用いるための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物 。 １４．医薬上許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせた、請求項１から１２のい ずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。 １５．過剰なタキキニンに関わる生理的障害を治療又は予防する方法であって、 かかる治療を要するヒト以外の患者に、タキキニン減少量の請求項１に記載の化 合物若しくはその医薬上許容し得る塩又は請求項１に記載の化合物若しくはその 医薬上許容し得る塩を含む組成物を投与することを含む前記方法。 １６．疼痛又は炎症を治療又は予防するための、請求項１５に記載の方法。 １７．片頭痛を治療又は予防するための、請求項１５に記載の方法。 １８．嘔吐を治療又は予防するための、請求項１５に記載 の方法。 １９．疱疹後神経痛を治療又は予防するための、請求項１５に記載の方法。 ２０．過剰なタキキニンに関わる生理的障害の治療又は予防用の薬剤を製造する ための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２１．疼痛又は炎症の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１から１ ２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２２．片頭痛の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１から１２のい ずれか一項に記載の化合物の使用。 ２３．嘔吐の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１から１２のいず れか一項に記載の化合物の使用。 ２４．疱疹後神経痛の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１から１ ２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 （Ａ）基−Ｘ−ＮＲ⁶Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂を表す場合 、式（II）： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b及びＹは請求項１に定義の通り である〕 の化合物をヒドラジンと反応させるか；又は （Ｂ）Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である場合、適当な塩基の存在下に慣用の還元性アミ ン化条件下で、式（III）： の化合物をアミンＮＨＲ⁶Ｒ⁷と反応させるか；又は （Ｃ）Ｘが−ＣＯＣＨ₂−である場合、酸受容体の存在下に、式（IV） （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である） の化合物をアミンＮＨＲ⁶Ｒ⁷と反応させるか；又は （Ｄ）塩基の存在下に、飽和複素環を形成するように設計された式Ｒ⁶−Ｈａｌ 及びＲ⁷−Ｈａｌのハロゲン化アルキル又は適当なジハロゲン化物（ここで、Ｒ⁶ 及びＲ⁷は請求項１に定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）を用い 、式（Ｖ）： の化合物を相互変換するか；又は （Ｅ）Ｒ⁷がＣ（＝ＮＲ^c）ＮＲ^aＲ^bである場合、式（VI）： （式中、Ｂｏｃは保護基ｔ−ブトキシカルボニル又は類似のアミン保護基を表す ） の化合物を用いて、式（Ｖ）の化合物を相互変換し、次いで脱保護し、必要なら 、塩基の存在下に、適当なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し； 必要なら、各プロセスの後で、存在する保護基を除去し； 且つ、式（Ｉ）の化合物が鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として 得られる場合には、該混合物を任意に分割して所望の鏡像異性体を得； 及び／又は、所望なら、得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩をその医薬上許 容し得る塩に変換することを含む前記方法。