JPH10503219A - 爪真菌症治療用のグリセリルトリアセテートの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性化合物としてのグリセリルトリアセテートおよび非水溶性フイルム形成剤を含有するマニキュア液は爪真菌症の治療に適している。所望により、このマニキュア液はさらに抗真菌症用の１-ヒドロキシ-２-ピリドン誘導体も含有することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 爪真菌症治療用のグリセリルトリアセテートの使用 真菌による爪の病気（爪真菌症）は、今日十分に治療することができない感染 性疾患に属する。患者にとって爪真菌症はたいてい痛みの少ない状態で進行する けれども、感染の病巣が永久に存在するので治療が絶対に必要である。循環性の 障害および外傷の外に爪の真菌への感染の因子には、また免疫防御欠如およびあ る種の代謝障害（真正糖尿病）がある。足指の爪が優先的に感染され、主として 足の親指ないし小指の爪が冒される。 病原体スペクトルの分析によれば、爪真菌症は主として皮膚糸状菌［例えばト リコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)］により惹起されるが、しかし また酵母［例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）］またはカビ［ 例えばスコプラリオプシス・ブレビカウリス(Scopulariopsis brevicaulis)〕に よっても惹起される。白色の表在性爪真菌症を別にして、大多数の感染症は爪本 体下部中に、爪床中にまたは爪母基領域中に起こる。その感染症の臨床での外観 および重度により、全身治療、局所治療またはそれらを組み合わせた治療の各形 態が考えられる。冒された爪の局所治療は、患者にとって最も優しくしかも副作 用の最も少ない治療のタイプである。 １種の知られている治療剤は、少なくとも１種の抗真菌性物質および少なくと も１種の非水溶性フイルム形成剤からなるマニキュア液形態の抗真菌性製剤であ る（EP 0389778参照）。この使用される抗真菌性物質では爪の中での外側からの 拡散の小さいことが、このタイプの製剤の不利点であることが判明した。それ故 に、冒された爪 母基および爪壁の下にある爪床領域の極めて不完全な治療のみが可能なだけであ る。グリセリルトリアセテート（1,2,3-プロパントリイルトリアセテート；C₉H_{1 4} O₆）は主としてマニキュア剤用の可塑剤として使用され、そしてそれはまたこ の目的のためにEP 0389778による製剤中にも含有されている。グリセリルトリア セテートはさらに静菌性質を有するので、時として特に米国において、爪真菌症 ではないが、表在性皮膚真菌性疾患の治療に使用される（Martindale“The Extr a Pharmacopoeia”30th Edition 1993；Roche Lexikon Medizin［Roche Diction ary of Medicine］3rd Edition，1993参照）。 本発明によれば、グリセリルトリアセテートは爪真菌症の治療に非常に適して いる。なぜならばそれは爪を通過する外側からの良好な拡散性（good lateral d iffusion）を示すので、皮膚糸状菌により感染された爪母基および爪壁下にある 爪床の治療および予防を可能にするからである。 従って、本発明は爪真菌症の治療および予防用医薬を製造するためのグリセリ ルトリアセテートの使用に関する。 特に爪母基の真菌症の治療において完全な治癒が本発明の医薬により成就され 得る。爪根中の皮膚糸状菌の成長が阻止されるので、爪は通常変形せずに再び成 長することができる。今日の悪い治療結果を考慮すると、このことは極めて重要 な発見である。 本発明による医薬はまた、活性化合物の十分に高い貯留が爪の中に達成される が故に、真菌により惹起される爪の疾病が真菌汚染の場合に全く発生しないので 爪真菌症に対する予防用にも適している。本発明医薬中のグリセリルトリアセテ ートの含有量は、一般的には 0.1〜25重量％（wt.％）、好ましくは２〜10wt.％である。この医薬中のグリセ リルトリアセテートの最小含有量は少なくとも0.1〜１wt.％であり、予防用に使 用する医薬は通常２wt.％より少なく、そして有利には少なくとも１wt.％のグリ セリルトリアセテートを含有する。 さらに本発明は、グリセリルトリアセテートおよび非水溶性フイルム形成剤を 含有する抗真菌症用のマニキュア液に関する。 溶剤含有の製剤である本発明によるマニキュア液は、一般に揮発性および不揮 発性の成分の量を基準にして１〜25wt.％、好ましくは２〜10wt.％の量でグリセ リルトリアセテートを含有する。治療用である医薬用マニキュア液中のグリセリ ルトリアセテートの含有量は通常２wt.％である。予防用のマニキュア液は、通 常２wt.％より少ない、有利には少なくとも１wt.％のグリセリルトリアセテート を含有する。本発明によるマニキュア液はそれぞれ一般に、フイルム形成剤およ びいずれかの顔料、可塑剤および存在してもよい他の不揮発性添加剤の合計であ る不揮発性成分の量を基準として６〜80wt.％、好ましくは10〜70wt.％、特に好 ましくは15〜60wt.％の量でグリセリルトリアセテートを含有する。 溶剤または溶剤混合物中に溶解されたグリセリルトリアセテートの外に、本発 明によるマニキュア液はまた必須成分として、製剤の乾燥後に爪上に非水溶性フ イルムを形成するフイルム形成剤１種以上を含有する。 適当な非水溶性フイルム形成剤としては、例えば硝酸セルロースをベースとす る物質または化粧品に慣用であるような生理学的に許容し得るポリマー、好まし くは硝酸セルロースとの混合物としての 該ポリマーがある。その具体例としては、ポリビニルアセテートおよび部分的に 加水分解されたポリビニルアセテート、一方がビニルアセテートで他方がアクリ ル酸、クロトン酸またはマレイン酸モノアルキルエステルであるコポリマー、一 方がビニルアセテートで他方がクロトン酸およびビニルネオドデカノエートであ るかまたはクロトン酸およびビニルプロピオネートである３成分系コポリマー、 メチルビニルエーテルとマレイン酸モノアルキルエステル特にマレイン酸モノブ チルエステルとのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルとアクリル酸またはメタク リル酸とのコポリマー、Ｎ-ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル 酸アルキルエステルとのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸またはアク リル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマー特 に第４級アンモニウム基を含有するもの、またはエチルアクリレート、メチルメ タクリレートまたはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドからな るポリマー、コポリマーまたは混合物、またはポリビニルアセタールおよびポリ ビニルブチラール、アルキル置換ポリ-Ｎ-ビニルピロリドン、オレフィンおよび 無水マレイン酸のコポリマーからのアルキルエステル、およびコロホニウムロジ ンとアクリル酸との反応生成物が挙げられる。上記エステルにおいてアルキル基 は通常短鎖であって、通常４個より多くない炭素原子を有する。 使用されうる生理学的に許容される溶剤は、化粧品に慣用される炭化水素、ハ ロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンおよびエステルのような物質 、殊に１価アルコールの酢酸エステル例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチルで、も しも適当な場合において、 芳香族炭化水素例えばトルエンおよび／またはアルコール例えばエタノールまた はイソプロパノールと混合されたものである。溶剤の組み合わせは、マニキュア またはマニキュアフイルムの乾燥時間、塗りやすさおよび他の重要な性質にとっ て決定的に重要であることが知られている。その溶剤系は、低沸騰剤（＝100℃ までの沸点を有する溶剤）および中沸騰剤（＝200℃までの沸点を有する溶剤） の最適混合物からなるのが好ましい。 本発明によるマニキュア液はさらに、化粧品で慣用の添加剤例えばフタレート または樟脳をベースとする可塑剤、色素または着色顔料、パール様光沢剤、沈降 遅延剤、スルホンアミド樹脂、シリケート、芳香性物質、湿潤剤例えばナトリウ ムジオクチルスルホスクシネート、ラノリン誘導体、光安定剤例えば２-ヒドロ キシ-４-メトキシベンゾフェノン、抗菌性物質および角質溶解性および／または 角質形成性作用を有する物質例えば亜硫酸アンモニウム、チオグリコール酸のエ ステルおよび塩、尿素、アラントイン、酵素およびサリチル酸を含有することが できる。 着色されているかまたは顔料入りのマニキュア液は、例えば本発明による製剤 が患者の美的感覚に合うように適応し得るという利点を有している。 本発明による医薬およびマニキュア液は、慣用の方法で個々の成分を一緒にし 次いで必要により、個々の製剤に適当な処理を施すことにより製造される。 本発明はさらに抗真菌症用マニキュア液に関する。それは ａ）グリセリルトリアセテート ｂ）式Ｉ ［式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なっていて、水素原子であるかまたは 炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR⁴は炭素原子６〜９個を有 する飽和炭化水素基であるかまたは式II （式中、ＸはＳまたはＯであり、 Ｙは水素原子であるかまたは２個までのハロゲン原子例えば塩素および／また は臭素であり、 Ｚは単結合または２価のＯ、Ｓまたは-CR²-（Ｒ＝ＨまたはC₁〜C₄-アルキル） の基であるかまたは炭素原子２〜10個を有しそして場合により鎖の形態で結合さ れるＯおよび／またはＳ原子をも有する他の２価の基であるが、その際それらの ２価の基が２個以上のＯおよび／またはＳ原子を有する場合には、後者は少なく とも２個の炭素原子によって互いに分離されていなければならないものとし、隣 接する２個の炭素原子はまた１個の二重結合によって互いに結合することができ 、そしてそれら炭素原子の自由原子価はＨおよび／またはC₁〜C₄-アルキル基に よって飽和されており、そして Arはフッ素、塩素、臭素、メトキシ、C₁〜C₄-アルキル、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され る３個までの基により置換され得る、２個までの環を有する芳香族環系である） を有する基である］で表される１-ヒドロキシ-２-ピリドンおよび ｃ）非水溶性フイルム形成剤 からなる。 本明細書中での用語“飽和”は脂肪族性の多重結合を有していない、すなわち エチレン結合またはアセチレン結合を有していない基を意味する。 基“Ｚ”において、炭素鎖はCH₂基であるのが好ましい。CH₂基がC₁〜C₄-アル キル基により置換されている場合には、好ましい置換基はCH₃およびC₂H₅である 。基“Ｚ”の例は次のとおりである。 -O-、-S-、-CH₂-、-(CH₂)_m-（ｍ＝２〜10）、-C(CH₃)₂-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂ S-、-SCH₂-、-SCH(C₂H₅)-、-CH=CH-CH₂O-、-O-CH₂-CH=CH-CH₂O-、-OCH₂-CH₂O-、 -OCH₂-CH₂CH₂O-、-SCH₂CH₂CH₂S-、-SCH₂CH₂CH₂CH₂O-、-SCH₂CH₂OCH₂CH₂O-、-SCH₂ CH₂OCH₂CH₂O-CH₂CH₂S-または-S-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-S-。 基“Ｓ”は硫黄原子であり、基“Ｏ”は酸素原子である。用語“Ar”はフェニ ルおよび縮合系例えばナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインデニル、並び に分離系例えばビフェニル、ジフェニルアルカン、ジフェニルエーテルおよびジ フェニルチオエーテルから誘導されるものである。 式Ｉにおいて炭化水素基R⁴はアルキルまたはシキロヘキシル基であり、それは またメチレンまたはエチレン基を介してピリドン環に結合することができるかま たは１個のエンドメチル基を含有することができる。R⁴はまた芳香族基であるこ ともできるが、しかし少な くとも１個の脂肪族炭素原子を介してピリドン基に結合するのが好ましい。 式Ｉの化合物の種類のうち重要な代表は下記のとおりである。 ６-［４-（４-クロローフェノキシ）-フェノキシメチル］-１-ヒドロキシ-４-メ チル-２-ピリドン、６-［４-（2,4-ジクロロ-フェノキシ）-フェノキシメチル］ -１-ヒドロキシ-４-メチル-２-ピリドン、６-（ビフェニリル-４-オキシ-メチル ）-１-ヒドロキシ-４-メチル-２-ピリドン、６-（４-ベンジル-フェノキシメチ ル）-１-ヒドロキシ-４-メチル-２-ピリドン、６-［４-（2,4-ジクロロベンジル オキシ）-フェノキシ-メチル］-１-ヒドロキシ-４-メチル-２-ピリドン、６-［ ４-（４-クロロ-フェノキシ）-フェノキシメチル］-１-ヒドロキシ-3,4-ジメチ ル-２-ピリドン、６-［４-（2,4-ジクロロベンジル）-フェノキシメチル］-１- ヒドロキシ-3,4-ジメチル-２-ピリドン、６-［４-（シンナミルオキシ）-フェノ キシメチル］-１-ヒドロキシ-４-メチル-２-ピリドン、１-ヒドロキシ-４-メチ ル-６-［４-（４-トリフルオロメチル-フェノキシ）-フェノキシメチル］-２-ピ リドン、１-ヒドロキシ-４-メチル-６-シクロヘキシル-２-ピリドン、１-ヒドロ キシ-４-メチル-６-（2,4,4-トリメチルペンチル）-２-ピリドン、１-ヒドロキ シ-４-メチル-６-ｎ-ヘキシル-２-ピリドン、１-ヒドロキシ-４-メチル-６-イソ -ヘキシル-２-ピリドン、１-ヒドロキシ-４-メチル-６-ｎ-ヘプチル-２-ピリド ン、１-ヒドロキシ-４-メチル-６-イソ-ヘプチル-２-ピリドン、１-ヒドロキシ- ４-メチル-６-オクチル-２- ピリドンまたは１-ヒドロキシ-４-メチル-６-イソ-オクチル-２-ピリドン、特に １-ヒドロキシ-４-メチル-６-シクロヘキシルメチル-２-ピリドンまたは１-ヒド ロキシ-４-メチル-６-シクロヘキシルエチル-２-ピリドン（ここで各場合の該シ クロヘキシル基はさらに１個のメチル基を有することができる）、１-ヒドロキ シ-４-メチル-６-（２-ビシクロ［2.2.1］ヘプチル）-２-ピリドン、１-ヒドロ キシ-3,4-ジメチル-６-ベンジル-２-ピリドンまたは１-ヒドロキシ-3,4-ジメチ ル-６-ジメチルベンジル-２-ピリドンまたは１-ヒドロキシ-４-メチル-６-（β- フェニル-エチル）-２-ピリドン。 非水溶性フイルム形成剤、グリセリルトリアセテート、溶剤および他の添加剤 の含有量は、グリセリルトリアセテートおよび非水溶性フイルム形成剤からなる 前述のマニキュア液のそれに相当する。 本発明によるマニキュア液中の式Ｉの化合物の含有量は、式Ｉの各化合物の構 造およびそれによるマニキュアフイルムからの該化合物の放出、爪中での該化合 物の浸透性質および該化合物の抗真菌性質の如何による。 溶剤含有の使用形態である本発明によるマニキュア液は、一般に揮発性および 不揮発性成分の量を基準にして0.5〜20wt.％、好ましくは２〜15wt.％の量で式 Ｉの化合物を含有する。治療用である医薬用のマニキュア液中におけるその含有 量は通常４wt.％であり、予防用のマニキュア液中は通常４wt.％より少ない、有 利には少なくとも１wt.％の式Ｉの化合物を含有する。本発明によるマニキュア 液はそれぞれ一般に、フイルム形成剤、グリセリルトリアセテートおよびいずれ かの顔料、可塑剤および存在してもよい他の不揮発 性添加剤の合計である不揮発性成分の量を基準として２〜80wt.％、好ましくは1 0〜60wt.％、特に好ましくは20〜40wt.％の量で式Ｉの化合物を含有する。 式Ｉの化合物を含有するマニキュア液は個々の成分を一緒にし次いでさらに必 要により、個々のタイプの製剤に適切な処理を施すことにより製造される（EP 0 226 984参照）。これら種々の可能な製剤のいくつかを実施態様例で例により記 載する。 例 １ 本発明による製剤は下記の成分： グリセリルトリアセテート 6.0 wt.％ イソプロピルアルコール 47.0 wt.％ 酢酸エチル 32.0 wt.％ メチルビニルエーテルとマレイン酸 モノブチルエステルとのコポリマー 15.0 wt.％ を有する。 マニキュア液は上記の種々の成分を溶剤中に溶解することにより製造される。 例 ２ 本発明による製剤は下記の成分： グリセリルトリアセテート 2.5 wt.％ １-ヒドロキシ-４-メチル-６- シクロヘキシル-２-ピリドン 5.0 wt.％ イソプロピルアルコール 46.5 wt.％ 酢酸エチル 36.0 wt.％ メチルビニルエーテルとマレイン酸 モノブチルエステルとのコポリマー 10.0 wt.％ を有する。 例 ３ 本発明による製剤は下記の成分： グリセリルトリアセテート 2.5 wt.％ １-ヒドロキシ-４-メチル-６-（2,4,4 -トリメチルペンチル）-２-ピリドン 2.5 wt.％ イソプロピルアルコール 47.5 wt.％ 酢酸エチル 40.0 wt.％ メチルビニルエーテルとマレイン酸 モノブチルエステルとのコポリマー 7.5 wt.％ を有する。 例 ４ 活性試験 ケラチン物質を通過するグリセリルトリアセテートの外側からの浸透を証明す る実験を、前記例１〜３に記載の製剤を使用して以下のように実施する。 雌牛の角の角質部分から厚さが約0.5mmで大きさが1.5×３cmの各小板を切断し 、次いで５日間連続で毎日一方の側の半分を個々の活性化合物含有製剤で処置す る。次に各小板を湿った室で、半分の処置済み側を下方に向けて水性寒天表面よ り約0.5cm上の各金属シリンダー上に固定する。上方に向いている角の全側面を トリコフィトンメンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）のミクロ 分生子（microconidia）懸濁液を点形態で数回接種する。次いでコロニー形成を 28℃で10日間観察する。 結果： 角の反対側の半分を例１〜３の本発明製剤で５回前処置したものは、全上側の 真菌胞子の発芽を完全に妨げた。２、３日後には全上 側の接種点でさえも肉眼ではもはや見えなかった。従って、本発明製剤の作用は その処置領域から角断片の全表面にわたって外側へ広がった。 本発明製剤で処置しなかった対照小板は、接種後に角の表面に完全な増殖を示 す。 グルセリルトリアセテートを含有しない以外は例２の製剤からなる製剤で処置 した対照小板は、角の処置済み側上に直接的には増殖を示さないが、一方その小 板の他方の側（製剤で処置されていない）では真菌の増殖が観察され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．グリセリルトリアセテートおよび非水溶性フイルム形成剤からなるマニキュ ア液。 ２．グリセリルトリアセテートを、不揮発性成分の量を基準にして６〜80重量％ の量で含有する請求項１記載のマニキュア液。 ３．メチルビニルエーテルとマレイン酸モノブチルエステルとのコポリマーを非 水溶性フイルム形成剤として用いる請求項１または２記載のマニキュア液。 ４．マニキュア液がさらに式Ｉ ［式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なっていて、水素原子であるかまた は炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR⁴は炭素原子６〜９個を 有する飽和炭化水素基であるかまたは式II （式中、ＸはＳまたはＯであり、 Ｙは水素原子であるかまたは２個までのハロゲン原子例えば塩素および／ま たは臭素であり、 Ｚは単結合または２価のＯ、Ｓまたは-CR²-（Ｒ＝ＨまたはC₁〜C₄-アルキル ）の基であるかまたは炭素原子２〜10個を有しそ して場合により鎖の形態で結合されるＯおよび／またはＳ原子をも有する他の２ 価の基であるが、その際それらの２価の基が２個以上のＯおよび／またはＳ原子 を有する場合には、後者は少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されて いなければならないものとし、隣接する２個の炭素原子はまた１個の二重結合に よって互いに結合することができそしてそれら炭素原子の自由原子価はＨおよび ／またはC₁〜C₄-アルキル基によって飽和されており、そして Arはフッ素、塩素、臭素、メトキシ、C₁〜C₄-アルキル、トリフルオロメチ ルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される３個までの基により置 換され得る、２個までの環を有する芳香族環系である）を有する基である］ で表される１-ヒドロキシ-２-ピリドンを含有する請求項１〜３のいずれか１ 項に記載のマニキュア液。 ５．Arがビフェニル、ジフェニルアルカンまたはジフェニルエーテルから誘導さ れる二環系である式Ｉの化合物を用いる請求項４記載のマニキュア液。 ６．式Ｉの化合物がR⁴位にシクロヘキシル基を有する請求項４記載のマニキュア 液。 ７．式Ｉの化合物がR⁴位に式-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₃のオクチル基を有する請 求項４記載のマニキュア液。 ８．６-［４-（４-クロロ-フェノキシ）-フェノキシメチル］-１-ヒドロキシ-４ -メチル-２-ピリドン、１-ヒドロキシ-４-メチル-６-シクロヘキシル-２-ピリド ンまたは１-ヒドロキシ-４-メチル-６-（2,4,4-トリメチルペンチル）- ２-ピリドンを用いる請求項４記載のマニキュア液。 ９．式Ｉの化合物を、不揮発性成分の量を基準にして２〜80重量％好ましくは10 〜60重量％特に好ましくは20〜40重量％の量で含有する請求項４〜８のいずれか １項に記載のマニキュア液。 10．爪真菌症の治療および予防用医薬製造用のグリセリルトリアセテートの使用 。 11．溶解された形態の非水溶性フイルム形成剤をグリセリルトリアセテート並び に所望により式Ｉの化合物およびマニキュア液の製造に慣用の他の成分を混合す ることからなる請求項１〜９のいずれか１項に記載のマニキュア液の製造方法。