【発明の詳細な説明】
抗真菌性の爪ラッカーおよびその製法
発明の背景技術 １．発明の分野
本発明は、グリセオフルビンの抗真菌効果の量を含有する爪ラッカーに関する
。当業界に知られるように、爪ラッカー組成物は、被膜形成化合物及び有機溶媒
を含有する。有機溶媒に依存して、グリセオフルビンは可溶性あるいは溶媒中で
、室温で幾らか可溶性である。従って、グリセオフルビンは、爪ラッカー中の溶
液中にあり、一部溶液中にあり、一部、爪ラッカー中に懸濁され、或いは、全部
爪ラッカー中に懸濁される。グリセオフルビンが爪ラッカー中に一部或いは全部
懸濁される場合、爪ラッカーも、ベントナイトのような懸濁化剤を含有すべきで
ある。２．関連分野の説明
指爪及び足指の爪は、菌体がヒト及び他の動物の爪中に侵入することにより生
じる皮膚糸状菌感染に罹り易い。Ｔ．ルブラム(T．rubrum)、マイクロスポラム
キャニス(Microsporum Canis)、Ｔ．メンタグロフィタム(T．mentagrophytum)
、Ｔ．インテルジギタル(T．interdigitale)及びこれらのタイプの感染を生じる
他の既知の菌体のような多種の菌体がある。これらの感染の処置は、典型的には
、１以上の既知のタイプの抗真菌剤、例えば、グリセオフルビン、クロトリマゾ
ール、硝酸ミコナゾール及びチアベンダゾールを、使用される、特定の抗真菌剤
に応じて、経口的或いは局所的のどちらかにより、投与するものである。特定の
抗真菌剤を、経口的或いは局所的のどちらかにより、適用する場合、他の抗真菌
剤例えば、グリセオフルビンは、一般的に経口的にのみ投与される。典型的には
、グリセオフルビンは、皮膚糸状菌感染が、他の抗真菌剤の局所的な適用では首
尾よく、処置されない場合には、投与される。不幸にも、これは、爪の感染の場
合に当てはまる。一般的な法則は、初期に処置されない場合、これらの感染が、
進行し、慢性になり、いくつかの例外を除いて、いかなる種類の治療にも、経口
的に投与されるグリセオフルビン及び他の新規な抗真菌剤の長期投与に対しても
、本質的に反応しないのである。これらの化合物は、その不溶性により、胃腸管
からの吸収がほとんどされないために、比較的に大量投与量で投与しなければな
ず、ときどき、１年間以上の、長期間投与しなければならず、そして、害のある
副作用の継続となる。
経口的に投与されるグリセオフルビンの効果にもかかわらず、グリセオフルビ
ンの経口的使用は、毒性の危険を含むという懸念がある。この危険は、グリセオ
フルビンが局所的に投与された場合には、低減できると、一般的に考えられてい
る。グリセオフルビンの局所的な投与は、適当な担体のない点で妨害される。そ
れは、グリセオフルビンは、局所的に適用できず、その天然の固体或いは粉末状
態では、真皮を通しての吸収されないからである。更に、グリセオフルビンは、
水に不溶性であり、そして、製薬上容認される担体として典型的に使用される、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびアセトンのような共通の溶
媒に少しだけ溶解できる。種々の担体システムを用いるグリセオフルビンの局所
的な適用を検討する以下の記事は、爪よりも、皮膚表面を対象とするものである
。
即ち、"Topical griseofulvin therapy of that which is called tinea pedi
s"，by Goldman,et.al.，ASMC Dermato Venerologica，39行目.454〜460頁(1959
)；"The activity of various topical griseofulvin preparations and the ap
pearance of oral griseofulvin in the stratum cornerum"，by Knight，Briti
sh Journal of Dermato1ogy，Vol.91，49〜55頁(1974);"Topically applied gri
seofulvin in the treatment of superficial dermatomycosis in Egypt"，by H
．Abgel-Aal et al.，Journal International Medical Research，Vol.5，382〜
286頁(1977);"Topically applied griseofulvin in prevention and treatment
of Trichophyton mentagrophytes”by Epstein et al.，Archives of Dermatolo
gy，Vol.111，1293〜1296頁、(1975.10月)："Evaluation of the effectiveness
of griseofulvin，tolnaftate，及びplacebo in the topical therapy of supe
rficial dermatophytoses”by Zarowny et al.，The Journal of Investigative
De
rmatology，Vol.64 268〜272頁(1975);"Topical treatment of experimental r
ingworm in guinea pigs with griseofulvin in dimethylfoxide”by Post and
Saunders，Canadian Veterinary Journal，Vol．20，45〜48頁(1979年2月);"Top
ically applied antifungal agents”by Wallace et al.，Archives of Dermato
logy，Vol.113，1539〜1542頁(November 1977)。
これらの記事で検討された担体システムは、一般的には、高揮発性溶媒（例え
ば、約１００℃以下の沸点を有する）、油状溶媒或いは軟膏から成るものとして
分類され得る。これらの担体システムには、効果的でなく、或いは、少なくとも
、部分的に効果的である場合は、他の欠点を示した。一般的に、高い揮発性の溶
媒、例えば、アセトンは、グリセオフルビンが真皮を通して吸収されるに十分な
時間経過し、グリセオフルビン粉末残渣が表面上に放置される前に、消えてしま
う。油状溶媒或いは軟膏担体は、担体として効果的である可能性として、表示さ
れる場合でも、典型的には、比較的に過剰な量で適用され、長時間経過した後も
、油状残渣が残るものである。
局所的なグリセオフルビン組成物は、米国特許第３，８９９，５７８号（バー
ド等に、１９７５年８月１２日に交付）に開示される。開示された組成物は、多
種の高沸点で溶解されたグリセオフルビン、揮発性溶媒例えば、プロピレンカー
ボネイト、ジメチルフタレート、３−フェノキシプロパノール、４−クロロフェ
ノキシエタノール、フェノキシエタノール、フェニルエタノール、ユゲノール及
びベンジルアルコールからなる。ジメチルフタレート、プロピレン カーボネイ
ト、或いはユゲノールと組合せたベンジルアルコールは、好適な溶媒担体として
開示される。その組成物は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
、プロピレングルコール或いはグルセロールで希釈され得る。然し乍ら、開示さ
れた組成物は、一般的に、その調製物中に使用される低い揮発性の溶媒の大量に
よりゲル、軟膏或いはペーストとして分類される。従って、これらの組成物は、
適用後に相当の時間経過の間に油状残留物を残す。グリセオフルビンは、組成物
の油状層中溶解され、布で、或いは洗浄で擦り落とされ、従って、皮膚により大
部分が吸収されないものと思われる。
米国特許第４，８２０，７２４号もまた、皮膚に局所適用のためのグリセオフ
ルビン組成物を開示する。この特許に開示される溶媒担体システムは、１１０℃
以下の沸点を有する遊走性溶媒と１２０℃以上の沸点を有する分配溶媒との混合
物である。この特許に記載される分配システムは、グリセオフルビンが皮膚を通
して吸収されるのを促進するに効果的であるが、分配システムは、偶然に除去す
ることが容易であり、そのために、使用に不都合である。
爪への適用或いは爪の処置のための種々の組成物は、爪磨き、爪磨き除去剤、
爪油乳白剤等を含め既知であり、開発されている。米国特許第３，３８２，１５
１号は、指爪に適用され、破壊および割れに対して強化できる水性ベースのホル
ムアルデヒド−含有組成物を説明している。この特許は、更に、その製品が、無
菌性特性を所有し、爪のマトリックスの炎症を治療し、そして、爪に偶然に感染
する菌体を殺菌する特性を有する。米国特許第４，２５０，１６４号は、爪磨き
組成物を説明し、それは、乾癬に対して局所的なステロイド効果の抗−乾癬効果
量を添加された爪磨き組成物を説明する。米国特許第２，７９９，６１３号は、
局所的な殺菌剤および殺細菌剤として、ジブロモペンタクロロシクロヘキサンの
使用を説明し、そして、爪磨き剤の成分としてそれを含有することを開示する。
特定のオイル含有組成物が、爪及び表皮のコンデショナー或いは軟化剤として有
用であるとして開示される。米国特許第２，７６５，２５７号は、例えば、スル
ホン化鉱油が、効果的な表皮軟化剤として作用するが、スルホン化動物油及び植
物油は効果的でないことを示している。他の従来技術、例えば、米国特許第４，
２８６，６０９号は、植物油及び動物油の熱水性乳白物中に指爪をソーキングす
ると、爪表面及び爪の周囲の組織は、湿分が加わり、円滑にされ、軟化されるこ
とを開示する。
米国特許第４，８１０，４９８号は、ジョジョバ オイル及びトルナフテイト
(tolnaftate)を含有する化粧品オイルよりなる爪オイル組成物に関する。この物
質は、爪に、特に彫刻された爪（汚染される傾向にあると知られる）に、感染し
た菌体を処置するために規定される。このタイプの処方は、効果的である可能性
があるが、頻繁に適用される場合、その特性のみ示す、爪に存在する間、油状組
織を有する困難性があるが、擦ることにより、或いは、手を洗剤で洗浄すること
により、容易に除去できるものである。
米国特許第４，９５７，７３０号は、水不溶性被膜形成物質と１−ヒドロキシ
−２−ピリドンの構造から誘導される抗真菌性化合物の系を含有する爪ワニスを
説明している。
従って、刺激を生じなく、或いは、基本的に大きな油状残渣になる、或いは、
容易に除去される局所的に適用された溶媒担体システムのために必要性が残って
いる。逆に、本発明は、爪表面にグリセオフルビンを適用するための方法および
組成物を提供し、それは、しっかりと接着し、そして、活性の抗真菌性化合物（
グリセオフルビン）を爪中に或いはそれを通して分配するのを継続するものであ
る。
発明の概要
従って、本発明は、グリセオフルビンを爪ラッカーに添加し、その爪ラッカー
を足指の爪及び／或いは指爪に適用すると、グリセオフルビンは、抗真菌性爪ラ
ッカーを適用する爪の皮膚糸状菌感染を予防し、および／或いは軽減するに効果
的であるとの驚くべき発見に基づいて陳述される。
一般的に云えば、本発明の爪ラッカーは、最小において、爪に適用した後に、
蒸発されて、比較的に硬い水透過性被膜を残す１つ以上の生体適応性の有機溶媒
の溶媒システム中の溶液中にある有機被膜形成剤を含むものである。被膜形成化
合物およびそのための溶媒システムの両方は、従来周知であり、そして、そのた
めの詳細な例示は必要とは認められない。例えば、被膜−形成化合物は、比較的
に硬くて、そして強い被膜を形成するもの、そのような被膜−形成化合物は、酢
酸ビニルのポリマー及びコポリマー、アクリル酸或いはメタクリル酸のポリマー
およびコポリマー（例えば、ポリメチル メタアクリレート）ポリビニルアクレ
ート及びポリビニルブチラールを含む。特に好適な被膜−形成化合物は、ニトロ
セルロース、単独或いは他の上記の被膜−形成化合物の１つ以上と組合せたもの
である。
上記の被膜形成化合物を溶解できる、生理的に許容される溶媒システムは、業
界で既知であり、単独、或いは、エチル、ブチル及びイソプロピルアルコールの
ような低級アルキルアルコール、及びベンジルアルコール、酢酸ブチル、エチル
及びアミルのような芳香族溶媒と組合せたものである。知られるように、溶媒シ
ステムは、好適には、有機溶媒の組合せ、約１００℃以下の沸点（例えば、４０
℃或いは５０℃および１００℃）を有する有機溶媒の少なくとも１つと、１００
℃以上の沸点（例えば、１１０℃〜２００℃）を有する有機溶媒の１つの組合せ
を含有している。
一般的には、爪ラッカー組成物も、被膜をより可撓性にする可塑剤を含む。可
塑剤は、一般的に、化粧品技術で知られ、樟脳、ジブチルジオクチル及びジフェ
ニルフタレート及びトリクレシル及びトリフェニル 燐酸塩を含む。
爪ラッカーの他の成分は、所望により、酸化チタン、雲母、ビスマスオキシク
ロライド等のような着色剤及び顔料を含む。不溶性の着色剤および顔料を用いる
場合、ベントナイトのような懸濁化剤が、そのような不溶性の着色剤及び顔料の
固化を防止するために、爪ラッカー組成物中にある。
本発明の爪ラッカー組成物の溶媒量は、勿論、被膜形成化合物を溶解化し、溶
解するに十分にすべきである。一般的に云えば、有機溶媒システムに比較して、
被膜形成化合物の量は比較的に少ない。例えば、被膜形成剤と有機溶媒の重量比
率は、１：３〜１：１０の範囲である。被膜形成溶液（即ち、被膜形成剤と有機
溶媒のシステム）は、一般的に、爪ラッカー組成物中に、７０〜９９．５重量％
の範囲の量で存在している。
可塑剤が、本発明の爪ラッカー組成物に添加される場合、その量は、被膜形成
剤の量に比較して少量にある。一般的に云えば、被膜形成剤と可塑剤の重量比は
、約５：１〜２０：１の間にある。
不溶性の着色剤或いは顔料を用いる場合、更に、グリセオフルビンが、爪ラッ
カー組成物の有機溶媒中に溶解される量よりも大きな量存在する場合には、懸濁
化剤も、爪ラッカー組成物中に存在すべきである。懸濁化剤の量は臨界的でなく
、一般的には、１〜１０重量％の量で存在する。
本発明の爪ラッカー組成物中のグリセオフルビンの量は、一般的に、約０．５
重量％〜１０重量％の間であり、その好適な量は、約２重量％〜８重量％の間で
あり、最も好適な量は、約２重量％〜５重量％の間である。一般的に、グリセオ
フルビンは、約１．５或いは２重量％および３重量％の間の量である場合、グリ
セオフルビンの残りの部分は、不溶解で、爪ラッカー組成物中に懸濁される。そ
の場合に顕著なことには、有機粘土（例えば、ベントナイト）のような懸濁化剤
を添加し、グルセロールが、コロイト懸濁物として爪ラッカー組成物中に残留で
きるようにする。
グリセオフルビンの一部は、溶液中にあり、そして、グリセオフルビンの一部
が、懸濁物中にあることは、一般的に好適である。一般的に云えば、懸濁物であ
る、グリセオフルビンの全量の約２５重量％〜７５重量％は、溶液中にある。然
し乍ら、すべてのグリセオフルビンは、懸濁物中にあり、或いはすべてのグリセ
オフルビンは溶液中にあり得る。試験管中の実験に基づいて分かったものは、グ
リセオフルビンは、その抗菌性効果を行う爪ラッカーをリーチングすることであ
る。爪ラッカーで含浸され、そして、Ｔ．メンタグロフィテ(T．Mentagrophytes
)：多くの爪感染に責任ある菌体を含有する培養皿上に載せて、乾燥できた、小
さい濾過紙デイスクは、１つ或いは４つのデイスクが、培養皿板の表面に適用さ
れたかどうかに依存して、菌体の成長を顕著に或いは全部抑制するものである。
長期に耐性の爪感染された患者は、著しく有益であり、或いは、この処方の使用
により治療されたものである。特定の具体例において、本発明は、爪の治療に用
いたものと本質的に同様の組成物であるキレイなラッカー中のグリセオフルビン
少なくとも０．１重量％よりなる組成物に関するものである。この組成物は、菌
感染の兆候を示す感染位置（爪およびその周りの組織）に対して局所的に適用で
きるものである。更に、本発明は、薬剤が溶液中に残留し、及び／或いは長期間
懸濁物であることを鑑みて、組成物を製造し、使用する方法に関する。
爪ラッカーに含有するグリセオフルビンを爪に適用するとき、それは急速に硬
化し、グリセオフルビン含有の透水性被膜を形成し、次に、溶媒システムを蒸発
せしめる。これにより、グリセオフルビンが、必要である点に、或いはその近く
に集中されるのみならず、患者の爪を通して、活性化合物の移送が容易になる。
従って、本発明の爪ラッカー組成物が、活性化合物の濃縮化された量を適用する
手段を提供するのみならず、化合物の爪を通しての移送を促進するものである。
吸着の機構に関する上記の検討は、観察された事実に基づく理論にすぎなく、そ
して、本発明の範囲に限定する方法として理解されるべきでないことに注目すべ
きである。
爪ラッカー組成物は、溶媒、被膜形成剤および活性化合物を適当な方法で混合
する。その方法は、溶媒中のグリセオフルビンの溶解化及び／或いは懸濁するこ
とを確実にする方法である。更に、組成物を、適当な手段により、感染領域に適
用できる。
本発明のこの組成物を用いて処置できる皮膚糸状菌感染には種々のタイプがあ
る。一般的に、この組成物は、種々の皮膚糸状菌感染、そして、菌体（オニコマ
イコシス(Onychomycosis)により生じた爪感染症を処置するに用いられる。この
タイプの感染は、種々の菌体、例えば、この属：トリコフィトン(tricophyton)
、マイクロスポラム(microsporum)或いはエプデルモフィトン(epidermophyton)
の下に分類されたものにより起こされたものである。
好適な具体例の詳細な説明
本発明の具体例に従って、菌感染症を処置するために用いられる抗真菌剤グリ
セオフルビンは、次の一般式により示される。
化合物 重量部
ニトロセルロース １５
酢酸エチル １９
酢酸ｎ−ブチル １９
イソプロピル アルコール ２９
酢酸トリエチルクエン酸 ６
ポリエステル樹脂 ６
樟脳 ２
ステールコニウムヘクトライト（ベントナイト） ２
シリカ 微量
ステールコニウム ヘクトライト(Stealkonium Hectorite)と少量のシリカか
らなる懸濁物ベースを含有するこの溶液を製造した後に、４重量％のグリセオフ
ルビンを添加し、そして、種々のスピード実験室撹拌器により混合する。約１．
５％のグリセオフルビンは、本当の溶液中にあり、残り２．５％は、ベントナイ
トのオルガノ クレイ分子によるコロイド懸濁物中にある。
得られた組成物は、感染箇所に直接に局所的に適用される。適用の後に、溶媒
は蒸発により急速に消え、それは、患者の体温によるものであり、感染領域の上
に薄い水溶性被膜を残す。
組成物は、少量のブラシ、綿棒雑巾或いはへらのような満足のいく手段により
、感染領域に適用され得、これは最も満足のいくものである。感染領域に適用さ
れた組成物の効果的量は、溶媒の蒸発の後に残留する薄膜層のようなものとなる
。組成物の正確な量は、重大でないが、過剰の適用は、有益ではない。爪ラッカ
ーの除去は、適当な溶媒を用いて周期的に（通常、２〜４日毎に）、行われる。
これは、如何なる市販の爪ポリッシュ除去剤でもでき、好適には、溶液中に１重
量％グリセオフルビン含有する、アセトン−植物オイル或いは動物組織オイル（
９：１）の混合物でできる。これは、組織の薬剤のレベルを維持し、そして、オ
イルは、爪が脆くならないように予防し、特に、そのような感染でかかった個人
で、普通の問題である。
この組成物を利用することは、グリセオフルビンが患者の爪上に十分な時間ラ
ッカーを残すことができ、それにより、グリセオフルビンの吸収を可能にするも
のである。更に、この組成物を用いるグリセオフルビンを局所的に適用すると、
経口的投与と比較して、患者に与えられるグリセオフルビン量が、数分の１に低
減できる。これにより、上記で検討したように、グリセオフルビンの経口投与に
伴う考えられる危険を低減でき、そして、溶媒から生じる皮膚炎症の可能性を低
減できる。
好適な具体例を説明するときに、本発明の精神および範囲から離れないで、種
々の変更および置換物が行われる。従って、本発明は、例示として解釈され、制
限するものとして解釈されるべきでないことは、理解されるべきである。