JPH10500412A - カルシウム摂取を増加させるための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物のためのカルシウム供給として有用な医薬的に許容されるカルシウム供給源を含有する疎水性マトリックスに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウム摂取を増加させるための方法および組成物 発明の範囲 本発明は、哺乳動物のためのカルシウム補給として有用な医薬的に許容される カルシウム供給源を含有する疎水性マトリックスに関する。 発明の背景 カルシウム補給は、骨粗鬆症の治療のために広く用いられている。これらの調 製物の生物学的利用能は、比較的低い。この問題は、老齢人口における骨粗鬆症 の問題が広く知れ渡った問題となってきているので、最近、多くの医療専門家に よって注目されてきた［エフ−ディ−シー−リポーツ−「ザ・タン・シート」（ Ｆ−Ｄ−Ｃ−Reports−“The Tan Sheet”）、１９９４年３月１４日］。全ての カルシウム補給が同じであるというわけではない。生物学的利用能は、カルシウ ム供給源の間で異なると思われる。それは、しばしば、製造方法によって影響を 受ける。in vitroでの溶解度は、必ずしも生物学的利用能と相互に関係させられ るわけではない。たとえカルシウムの同一総量が摂取されたとしても、補給が多 数の小さな投与量において取られる場合、特に、食物と一緒に取られる場合は、 少数の大きな投与量において取られる場合よりも多くのカルシウムが吸収される 。不適切なビタミンＤ摂取などの他の栄養悪化は、カルシウム吸収に影響を及ぼ す。どんな理由であっても、補給によるカルシウム吸収は、調製物によってかな り変化可能であり得、現行の入手可能な経口補給と比べて特に有効なプロセスで はない。 食物または補給のいずれからであっても適切なカルシウム摂取は、骨粗鬆症お よび骨軟化症のための予防方針および治療方針の両方において重要である。近年 、カルシウム供給の使用は、劇的に増加した。いくつかの最近の証拠は、カルシ ウム摂取が結腸癌のリスクの減少に関連し、血圧降下効果を有する。これらの初 期結果が証明されると、カルシウム補給の使用をさらに増加させると思われるで あ ろうし、最適な投与方針が、毒性を最小にし、かつ、それらの効力を最大にする ように研究されるよりも重要である［ジェイ・ブランチャード(Ｊ.ＢIanchard) およびジェイ・エム・エシュリマン（Ｊ Ｍ Ａeschlimann）、ヒトにおけるカル シウム吸収：いくつかの投与推奨例（Ｃalcium Ａbsorption in Ｍan：Ｓome Ｄ osing Ｒecommendations）、ジャーナル・オブ・ファーマコカイネテイクス・ア ンド・バイオファーマシューティカルズ（Ｊ．Ｐharmacokinetics and Ｂiophar maceutics）、１７(６)、１９８９、６３１−６４４］。多くの炭酸カルシウム 補給由来のカルシウムの生物学的利用能が低いという関係が示された。ほとんど の市販品について、成人におけるカルシウム吸収は、一般的に、投与形態で利用 可能なカルシウムの平均２５〜３５％である。低い生物学的利用能は、胃腸管の 吸収セクションにおける不完全な薬物放出または医薬的投与形態の短すぎる耐性 時間のいずれも原因となる［エイチ・エム・インガニ（Ｈ.Ｍ．Ｉngani）ら、増 強された胃腸管運搬を伴う経口持続放出型フローティング投与形態の概念および in vivo研究（Ｃonception and in vivo investigation of peroral sustained release floating dosage forms with enhanced gastrointestinal transit）、 Ｉnt.Ｊ.Ｐharm.、３５（１９８７）１５７−１６４］。したがって、良好なデ リバリーシステムの設計が必要であると思われる。数人の研究者は、カルシウム の吸収が飽和可能（能動的）または非飽和可能（受動的）成分に関係することを 示した。十二指腸および上空腸における酸性ｐＨとカルシウム結合タンパクとの 組合せは、十二指腸空腸セクションにおけるカルシウム吸収を非常に大きくする ［リンゼイ・エイチ・アレン（Ｌindsay Ｈ.Ａllen)、カルシウム生物学的利用 能および吸収：リビュー（Ｃalcium bioavailability and absorption：a revie w）、Ａm Ｊ Ｃlin Nutr.、１９８２；３５；７８３−８０８］。数人の他の研 究者の研究は、カルシウム摂取と吸収効率の間に逆の関係が存在することを示す 。日用量を１日の間で等間隔で摂取される等しい増加量への分割は、吸収効率を 増加させるために有用な方法として推奨される。さらに、多量の食事後に投与さ れると、単一の単位系が長期間（１０日以上）胃中に保持され得ることが報告さ れる［アール・マラゲラーダ(Ｒ.Ｍalagelada)ら、小腸ではなく胃は ヒトにおける固体および液体の間で区別する[Ｔhe stomach，but not small bow el，discrimlnates between solid and liquids in man.）、ガストロエンテロ ロジー(Ｇastroenterology)、８４（９８３）１２３７]。 腸における増加するカルシウム摂取量を目的とする予備研究は、主に、溶解速 度を増加させること、およびカルシウム供給源の溶解度を増加させることに集中 した。この情報に基づいて、増加した胃保持時間を有する制御放出型カルシウム 経口投与形態は、生物学的利用能を増加させるのに適していると思われる。 この目的を達成するために、疎水性マトリックス系を用いて、例えば炭酸カル シウムなどのカルシウムイオン供給源を被包した。試験マトリックス材料は、異 なるグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であった。Ｈ ＰＭＣ）のグレードは、異なる分子量を有する種々のポリマーを表す。メトセル （Ｍethocel）Ｋ１００ＬＶおよびＫ４Ｍが選択された。これらのポリマーがフ ローティングおよび膨潤性質を示すことが報告されている[ヴイ・エス・ジェロ ジアニス（Ｖ.Ｓ.Ｇerogiannis）ら、制御放出技術で用いられる種々の補形剤の フローティングおよび膨潤特性（Ｆloating and swelling characteristics of various excipients used in controlled release technology）、Ｄrug Ｄev. Ｉnd.Ｐharm.、１９(9)、１０６１−１０８１（１９９３）]。 発明の概要 本発明は、医薬的に許容される固体カルシウム供給源の周囲にマトリックスを 形成させることからなり、ここで、マトリックス形成材料が疎水性ポリマーから なる、哺乳動物におけるカルシウム吸収を増加させるための方法に関する。 さらなる態様では、本発明は、改良が疎水性ポリマーマトリックスにおけるカ ルシウム供給源を囲んで、胃における保持時間を増大させることからなる、固体 形態でカルシウム供給源を含有する改良された医薬的に許容される経口調製物に 関する。 さらなる態様では、本発明は、カルシウム補給を必要とする哺乳動物に、胃に おけるマトリックス材料の保持時間の増加を生じる疎水性マトリックスにおいて エントラップされたカルシウム供給源を含有する医薬的に許容される固体投与形 態を、投与することを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウム吸収を増加させ る方法からなる。 図面の簡単な説明 第１図は、３つの濃度レベルのＨＰＭＣから放出されたカルシウムのグラフィ ックデータを示す（粘度：１００cps）。 第２図は、３つの濃度レベルのＨＰＭＣから放出されたカルシウムのグラフィ ックデータを示す（粘度：２０５０cps）。 第３図は、３つの濃度レベルのＨＰＭＣから放出されたカルシウムのグラフィ ックデータを示す（粘度：４０００cps）。 第４図は、３つの粘度のＨＰＭＣから放出されたカルシウムのグラフィックデ ータを示す（５％ＨＰＭＣ）。 第５図は、３つの粘度のＨＰＭＣから放出されたカルシウムのグラフィックデ ータを示す（１２.５％ＨＰＭＣ）。 第６図は、３つの粘度のＨＰＭＣから放出されたカルシウムのグラフィックデ ータを示す（２０％ＨＰＭＣ）。 発明の詳細な説明 最も広い態様では、本発明は、疎水性ポリマーでカルシウム材料の周囲にマト リックスを形成させ、該材料を経口投与形態にする手段によってカルシウム補給 から哺乳動物におけるカルシウムの胃摂取を増加させるための手段を提供するも のである。マトリックスを形成する疎水性材料は、水中で膨潤し、結果として、 胃滞留時間を長くし、および／または消化期の間、随伴性の胃を空にすることを 防止することが判明した。結果として、カルシウム供給源は、上腸で長い耐性時 間を享有し、これにより、吸収され得るカルシウムの量を増強する。 これらの製剤およびプロセスは、固体または粘性の経口投与形態にのみ関係す る。錠剤または咀嚼可能なトローチ剤またはロゼンジ剤は、本明細書において最 も関心のあるものである。また、当該技術は、これらのタイプの調製物における 最も好結果の用途を有するであろう。該生成物の構成についてと同様に、疎水性 ポリマーのマトリックスにおいてエントラップされたカルシウム供給源からなる であろう。この複合体は、慣用方法および慣用補形剤を用いて、錠剤、トローチ 剤、またはロゼンジ剤などに製剤化される。 本発明で用いられ得るカルシウム供給源は、医薬的に許容されるカルシウム塩 またはキレート形成カルシウム生成物である。以下に例示するカルシウム生成物 は、補給において用いられた：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸カ ルシウム、グルコン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、およびグリシンカルシ ウム。ヒト用に許容されることを条件として、カルシウムの他の形態を用いるこ ともできる。 疎水性マトリックス形成性ポリマーを用いて、カルシウム供給源を被覆する。 これらのポリマーは、非毒性であり、経口投与する場合、ヒト消費のために安全 である。かかるポリマーの１つの有用な例は、セルロース、特に、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。このポリマーおよび性質が類似す るポリマーのグループは、２つの利点を提供する：ｉ）それらがカルシウム供給 源と一緒に形成するマトリックスが持続放出型調製物をなすこと、およびii）水 に暴露した場合、該ポリマーが膨潤およびフローティング性質を示すこと。両方 の特徴は、消化管における長い保持時間の原因となる。長時間の暴露は、より多 くのカルシウムが消化管によって吸収されることの原因となる。 錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤などは、標準的な方法を用いて調製することが できる。補形剤は、錠剤などを調製するために現在用いられているかまたは知ら れている公知の医薬的に許容される物質のいずれかから選択することができる。 例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences）、エイ．アール・ジェナーロ（Ａ.Ｒ.Ｇennaro） 編、第１８版、アメリカ合衆国ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッ シング・カンパニー（Ｍack Ｐublishing Ｃo.）（１９９０）および同様の関連 研究を参照。 これらの調製物に他の成分を添加することができる。例えば、制酸薬を添加し て、胃酸を中和することができる。また、例えば、骨無機吸収に関連する薬物ま たはカルシウム摂取を増強する薬物を該製剤に添加してもよい。同様に、フレー バーリング剤、着色剤（colors-imparling agents）、保存剤を含んでもよい。 以下の実施例は、本発明を説明にするために記載する。それらは、本発明を限 定するものではなく、限定するものであると解釈されるべきではない。以下、本 発明者らに確保されるものについてクレームに言及する。 実施例 実施例１ 錠剤の調製 炭酸カルシウム（２kg）およびメトセル（Ｍethocel）Ｅ５（１００mg、炭酸 カルシウムの５％）からなる乾燥ブレンドをボウルミキサー（ホバート・ミキサ ー(Ｈobart Mixer)）中で５分間混合した。蒸留水約３６０mlをゆっくりと添加 して、湿性顆粒を形成し、次いで、４０℃でオーブンセット中で一晩乾燥させた 。乾燥顆粒を２０メッシュのフルイを介してスクリーニングし、保存顆粒として 貯蔵した。次いで、この顆粒を、下記第１表に示すとおり、種々のパーセントの メトセル（Ｍethocel）Ｋ１００ＬＶおよび／またはＫ４Ｍと２０分間混合した 。最後に、２.５％のステアリン酸および０.５％のシペルナット（sipernat）を 添加し、Ｖ−ブレンダー中、さらに５分間混合した。このようにして得られたブ レンドを、ストークス・シングルパンチプレス（Ｓtokes single punch press） [ニュージャージー州イングリッシュタウンのキー・インダストリアルズ・イン コーポレイテッド（Ｋey Ｉndustrial Ｉnc.）]を用いて錠剤に圧縮して、錠剤 を調製した。全ての製剤についての平均硬度を１４.６〜１７.２scuに調節し、 全ての９つの製剤の重量変動を目標重量の１０％以内にした。各錠剤における元 素状態で存在するカルシウムは、約２５０mgである。 実験的設計 ３²完全階乗設計（full factorial design）を用いて、９つの製剤を得た。種 々のレベルおよびグレードのＨＰＭＣを用いて、錠剤中のＨＰＭＣの粘度および 濃度を最適化して、所望のin vitro溶解プロフィールを達成した。設計において 用いられた独立性変項は、ポリマー系の粘度および投与形態での該ポリマー系の 濃度であった。粘度および濃度は、各々、１００cps（−１）から４０００cps （１）まで、および５％ＨＰＭＣ（−１）から２０％（１）まで変えた。依存性 変項として１、２、３、４、６、８および１０時間目で溶解したカルシウムのパ ーセントを用いた。実験的設計を第１表に示す。 メトセル（Ｍethocel）Ｋ１００ＬＶの粘度は、１００cpsであり、一方、メト セル（Ｍethocel）Ｋ４Ｍは、４０００cpsである。８乗根方程式［メトセル・セ ルロース・エーテルズ・テクニカル・ハンドブック（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｃellu lose Ｅthers Ｔechnical Ｈnadbook）、ミシガン州ミッドランドのダウ・ケミ カル・ユー・エス・エイ（Ｄow Ｃhemical Ｕ.Ｓ.Ａ.）］を用いて、中間の粘度 を得るために必要な正しいブレンドを算出した。 ３７℃に維持した０.１Ｎ ＨＣ１９００ml中、１００rpmでＵＳＰ装置１［ヴ ァンダーカンプ（Ｖanderkamp）６００溶解装置、ニュージャージー州エジソン のヴァン−ケル・インダストリーズ(Ｖan−Ｋel Ｉndustries)］を用いて、９つ の製剤の溶解を測定し、溶解媒質のアリコット（３ml）を１時間目、２時間目、 ３時間目、４時間目、６時間目、８時間目および１０時間目に各容器から回収し た。全ての試料を０.４５μmセ酢酸セルロース膜を介して濾過し、蒸留水で希釈 し、アトミック・アブソープション・スペクトロフォトメトリー（Ａtomic Ａbsorption Ｓpectrophotometry）［オーストラリア国、スプリングベイルのヴ ァリアン・テクトロン・プロプライエタリー・リミテッド（Ｖarian Ｔechntron Ｐty.Ｌtd.）］によって溶解したカルシウムについて分析した。特定の試料の 測定したカルシウム含量を錠剤のカルシウム重量で割ることによって、溶解した カルシウムのパーセンテージを算出した。 逆の関係は、ＨＰＭＣマトリックス、ＨＰＭＣマトリックスの粘度およびカル シウム放出速度の間に存在することが判明した。in vitro溶解試験の結果は、第 ２表に示された。 ポリマー系の粘度の効果を第１図、第２図および第３図において説明し、濃度 の効果を第４図、第５図および第６図において説明する。９個の製剤の間でかな り広い範囲の溶解があることを見ることかできる。６時間目で平均が９０％を超 える製剤が２つだけある。５％Ｋ１００ＬＶ（１００cps）は、９２.７±１.４ ２（平均値±１ＳＤ、ｎ＝４）の溶解であるか、１２.５％Ｋ１００ＬＶ（１０ ０cps）は、９１.８％±２.８３の溶解を有する。 メトセル（Ｍethocel）Ｋ４Ｍ、２０％（４００cps）は、最も低い溶解を与え 、６時間目までにカルシウムの約４０.７％だけしか放出しない。全ての他の製 剤は、５８.８％〜８６.６％の範囲の中間の溶解を有する。全ての製剤において 、ＨＰＭＣマトリックスの濃度、ＨＰＭＣマトリックスの粘度およびカルシウム 放出速度の間に逆の関係が存在することも見ることができる。濃度および粘度が 高くなるほど、カルシウム放出速度は、低下する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月２６日 【補正内容】 【図１】 【図２】 【図３】 【図４】 【図５】 【図６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シバプラガサム，ビマラ アメリカ合衆国07054ニュージャージー州 パーシッパニー、バルドウィン・ロード 350番アパートメント・ビー12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．医薬的に許容される固体カルシウム供給源の周囲にマトリックスを形成さ せることからなり、該マトリックス形成材料が疎水性ポリマーからなることを特 徴とする、哺乳動物におけるカルシウム吸収を増加させる方法。 ２．改良が疎水性ポリマーマトリックスにおいてカルシウム供給源を囲んで胃 における保持時間を増大させることを特徴とする、固体形態のカルシウム供給源 を含有する改良された医薬的に許容される経口調製物。 ３．カルシウム供給を必要とする哺乳動物に、胃におけるマトリックス材料の 保持時間を増大させる疎水性マトリックスにおいてエントラップされたカルシウ ム供給源を含有する医薬的に許容される固体投与形態を投与することを特徴とす る、哺乳動物におけるカルシウム吸収を増加させる方法。