JPH1036351A - Inhibitor of nitrogen monoxide synthase - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound useful as a therapeutic agent, etc., for shock, ischemic diseases, etc., and an inhibitor of nitrogen monoxide synthases. SOLUTION: This new compound is represented by formula I [R<1> and R<2> s are each H, a 1-4C alkyl or a 3-7C cycloalkyl; (n) is 1-4; (m) is 1-2, with the proviso that at least two R<2> s are each a 1-4C alkyl when R<1> is H], e.g. 4- methyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride. The compound represented by formula I is obtained by amidinating a compound represented by formula II. The resultant compound is an inhibitor of nitrogen monoxide synthases useful for treating and preventing hypotension, chronic articular rheumatism, ulcerative colitis, ischemic cerebropathy, tumor, insulin-dependent diabetes, etc.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す
る。さらに詳しくは一般式（Ｉ）：The present invention relates to a nitric oxide synthase inhibitor. More specifically, general formula (I):

【０００２】[0002]

【化２】 Embedded image

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表す。）で示される化合物、それらの酸付加塩またはそ
れらの水和物に関する。(Wherein all symbols have the same meanings as described below), an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.

【０００４】[0004]

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。BACKGROUND OF THE INVENTION The discovery that macrophages, one of the immunocompetent cells, produce large amounts of nitrate, has discovered that nitric oxide (NO) is produced in vivo [Proc. Natl. Acad. . Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5); J. Immunol., 138 , 550-565 (1987)]. In the circulatory system field, a substance having a relaxing action released from vascular endothelial cells has been discovered, and vascular endothelium-derived relaxing factor (EDR)
F). Further, the main body of this EDRF is N
O [Nature, 327 , 524-526 (198
7)].

【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。[0005] NO, which has been found to be produced in vivo as described above, is produced by nitric oxide synthase (NOS) using L-arginine as a substrate by the following pathway.

【０００６】[0006]

【化３】 Embedded image

【０００７】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。[0007] NOS includes at least non-inducible (vascular endothelial and neural) and inducible isozymes. Vascular endothelial NOS is mainly present in vascular endothelial cells,
The activity is controlled by the intracellular calcium concentration. Neuronal NOS is present in central nerve cells, peripheral nerve cells, or pancreatic islet β-cells, gastrointestinal nerves, adrenal medulla, renal compact plaques, etc., and its activity is controlled by intracellular calcium concentration as in vascular endothelial NOS. I have.

【０００８】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される）は細胞内に恒常
的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとんど
見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと省
略される）は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、
平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上
皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に
存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドトキ
シンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。[0008] The vascular endothelial NOS and the neural NOS (co
nstitutive NOS, abbreviated as c-NOS) is constantly present in cells, and there is almost no change in the amount of enzymes due to physiological changes. Inducible NOS (abbreviated as inducible NOS, i-NOS) is hepatic parenchymal cells, neutrophils, macrophages,
It is present in smooth muscle, fibroblasts, renal mesangial cells, gastrointestinal epithelium, pancreatic islet β cells, vascular smooth muscle cells, glial cells, and the like. This is not usually observed in cells, but is induced by stimulation with endotoxin, various cytokines, and the like.

【０００９】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。The action of NO produced by NOS is diverse and includes, for example, vasorelaxant action, platelet aggregation inhibitory action,
Adhesion suppression, leukocyte adhesion / migration suppression, sympathetic nerve activity suppression,
Endotoxin shock, hypotension due to endotoxin / cytokine, action as a signal transmitter between nerve cells, ischemic brain cell damage, antitumor, bactericidal action, autoimmune disease, insulin-dependent diabetes mellitus, arthritis, tissue damage after transplantation, rejection Reaction and the like.

【００１０】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。[0010] In analyzing the physiological activity of NO in vivo, NO synthase inhibitors are useful and may be used as therapeutic agents for shock and ischemic diseases. Development of NOS inhibitors is currently underway. For example, there is an arginine analog as a substrate competitor, and Nω-monomethyl-L-arginine (L-NMM
A), Nω-nitro-L-arginine (L-NNA),
Nω-amino-L-arginine (L-NAA), Nω-
Iminoethyl-ornithine (L-NIO) and the like correspond thereto. Further, as cofactor competitive inhibitors, there are diphenylene iodonium (DPI), di-2-thienyl iodonium (DTI), calcineurin and the like. Examples of those that inhibit gene transcription induction include corticosteroids, TGFβ, IL-4, and IL-10.

【００１１】WO 95/11231号明細書に、一般式（Ａ）：[0011] WO 95/11231 discloses a compound represented by the general formula (A):

【００１２】[0012]

【化４】 Embedded image

【００１３】［式中、ＸＡはメチレン、窒素原子、酸素
原子、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂から成るグループから選
択され、その中で窒素原子および低級アルキルラジカル
は水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまた
はハロアルキルで置換されてもよい；ｎＡは０〜約７を
表わし；Ｒ^1AおよびＲ^2Aはそれぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、スルホニ
ル、ハロアルキル、カルボアルコキシ、カルボアリール
オキシ、カルボアルキルアリールオキシ、脂環式炭化水
素、ヘテロ環、芳香族炭化水素、−ＣＯＮＲ^5AＲ^6A、−
ＳＯ₂ＮＲ^5AＲ^6A、−ＣＯＲ^5A、−ＳＯ₂Ｒ^5A、アルキル
スルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホ
ン、アリールスルホン、アルキルスルフェート、アリー
ルスルフェートおよびスルホンアミド、その中ですべて
の上記のラジカルは１つまたはそれ以上の以下のもので
置換されていてもよい：水酸基、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級チオ
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ
ル、シアノ、スルホニル、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシ、ハ
ロアルキル、−ＳＯ₂ＮＲ^{5 A}ＮＲ^6Aおよび−ＳＯ₂Ｒ^5A、
その中ですべての上記の置換基は１つまたはそれ以上の
以下のものによって置換されていてもよい：アミノ、カ
ルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキ
シ、カルボキシアルキルアリールオキシおよび低級アル
コキシ；そしてＲ^1A、Ｒ^2Aは一緒に脂環式炭化水素、ヘ
テロ環または芳香族炭化水素を形成してもよい、そして
上記の任意に形成される環は１つまたはそれ以上の以下
のもので置換されていてもよい：カルボキシル、カルボ
アルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキ
ルアリールオキシ、および低級アルコキシで置換されて
いてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル；Ｒ^3A、Ｒ^4Aはそれぞれ独立して、水素原子、水酸
基およびアルコキシから成るグループから選択される；
Ｒ^5AおよびＲ^6Aはそれぞれ独立して水素原子、低級アル
キルおよびアリールから成るグループから選択される；
ただし、ｎＡが１を表わし、Wherein XA is selected from the group consisting of methylene, nitrogen atom, oxygen atom, S, SO, or SO ₂ , wherein the nitrogen atom and lower alkyl radical are hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, amino Or a haloalkyl; nA represents 0 to about 7; R ^1A and R ^2A are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkynyl, a lower alkoxy, a lower thioalkoxy, halogen, nitro, amino, carboxyl, cyano, sulfonyl, haloalkyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxy alkylaryloxy, alicyclic hydrocarbon, heterocyclic, aromatic hydrocarbons, -CONR ^5A R ^6A, -
SO ₂ NR ^5A R ^6A , —COR ^5A , —SO ₂ R ^5A , alkyl sulfoxide, aryl sulfoxide, alkyl sulfone, aryl sulfone, alkyl sulfate, aryl sulfate and sulfonamide, wherein all the above radicals are 1 It may be substituted with one or more of the following: hydroxyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower thioalkoxy, halogen, nitro, amino, carboxyl, cyano, sulfonyl, carboalkoxy, carbo aryloxy, carboxyalkyl aryloxy, haloalkyl, -SO ₂ NR ^{5 A} NR ^6A and -SO ₂ R ^5A,
Wherein all of the above substituents may be substituted by one or more of the following: amino, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy and lower alkoxy; and R ^1A , R ^2A may together form an alicyclic, heterocyclic or aromatic hydrocarbon, and the above optionally formed ring may be substituted with one or more of the following: Good: carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy, and lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl optionally substituted with lower alkoxy; R ^3A and R ^4A each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group And alkoxy is selected from the group consisting of:
R ^5A and R ^6A are each independently selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl and aryl;
Where nA represents 1,

【００１４】[0014]

【化５】 Embedded image

【００１５】Ｒ^1Aおよび／またはＲ^2Aが３位または４位
に置換しているとき、Ｒ^1AまたはＲ^2Aはどちらもアリー
ルを表わさない］で示される化合物およびそれらの塩、
医薬的に許容なエステルおよびプロドラッグが一酸化窒
素合成酵素阻害剤である旨の記載がある。また、IBC's
Fifth Annual Conference on NITRIC OXIDE (１９９６
年３月２８、２９日)学会の要旨集に、表１で示される
化合物が一酸化窒素合成酵素阻害剤である旨の記載（表
１中の化合物は一部抜粋している）がある。And when R ^1A and / or R ^2A is substituted at the 3- or 4-position, neither R ^1A nor R ^2A represents aryl.
There is a description that pharmaceutically acceptable esters and prodrugs are nitric oxide synthase inhibitors. IBC's
Fifth Annual Conference on NITRIC OXIDE (1996
(March 28, 29) A summary of the meeting states that the compounds shown in Table 1 are nitric oxide synthase inhibitors (the compounds in Table 1 are partially excerpted).

【００１６】[0016]

【表１】 [Table 1]

【００１７】さらに、上記式（Ｂ）で示される化合物と
同様の化合物がWO 96/18616号明細書に開示されてい
る。Further, a compound similar to the compound represented by the above formula (B) is disclosed in WO 96/18616.

【００１８】[0018]

【発明の目的】本発明者等は、鋭意研究を行なった結
果、一般式（Ｉ）で示される化合物が一酸化窒素合成酵
素（特に誘導型ＮＯＳ）を阻害することを見いだした。
さらに、その内の一部は正常血圧に対してほとんど無影
響であることを見い出し、本発明を完成した。The present inventors have made intensive studies and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I) inhibits nitric oxide synthase (particularly, inducible NOS).
Furthermore, they found that some of them had almost no effect on normotensive blood pressure, and completed the present invention.

【００１９】[0019]

【発明の開示】本発明は、（１）一般式（Ｉ）：DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I):

【００２０】[0020]

【化６】 Embedded image

【００２１】（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル基またはＣ３〜７シクロアルキル基を表わし、Ｒ²は
それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または
Ｃ３〜７シクロアルキル基を表わし、ｎは１〜４の整数
を表わし、ｍは１〜２の整数を表わす。ただし、Ｒ¹が
水素原子を表わすとき、少なくとも２つのＲ²はそれぞ
れ独立してＣ１〜４アルキル基を表わし、かつそれらは
５位に置換されているものとする。）で示される化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物、（２）そ
れらの製造方法、および（３）それらを有効成分として
含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a C3-7 cycloalkyl group, and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a C3-7 cycloalkyl group. And n represents an integer of 1 to 4, and m represents an integer of ¹ to 2. However, when R ¹ represents a hydrogen atom, at least two R ² each independently represent a C 1-4 alkyl group. , And they are substituted at the 5-position.), Their acid addition salts or their hydrates, (2) their production methods, and (3) their active ingredients. And a nitric oxide synthase inhibitor.

【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²が表わすＣ
１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびそれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ¹およびＲ²が表わすＣ３〜７シクロアルキル基と
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロへプチル基を意味する。In the general formula (I), C represented by R ¹ and R ²
The 1-4 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof. General formula (I)
Among, the C3~7 cycloalkyl group represented by R ¹ and R ² means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups cyclohexylene.

【００２３】一般式（Ｉ）で示される化合物は一般式
（Ｉ−ａ）：The compound represented by the general formula (I) is represented by the general formula (Ia):

【００２４】[0024]

【化７】 Embedded image

【００２５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と等価体である。また、本
発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをす
べて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖のアルキル基が存
在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体
も含まれる。(Wherein all symbols have the same meanings as described above). In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, the alkyl group includes a straight-chained one and a branched-chained one. It also includes isomers resulting from the presence of an asymmetric carbon atom, such as when a branched alkyl group is present.

【００２６】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち特に
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、お
よび以下の表２および表３に示す化合物があげられる。Particularly preferred compounds among the compounds represented by the general formula (I) include the compounds described in Examples and the compounds shown in Tables 2 and 3 below.

【００２７】[0027]

【表２】 [Table 2]

【００２８】[0028]

【表３】 [Table 3]

【００２９】（各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、ｎ−
Ｐｒはノルマルプロピル基を表わす。） 一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で酸付加
塩に変換される。酸付加塩は、毒性のない水溶性のもの
が好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の
ような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シ
ュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチ
オン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機
酸塩が挙げられる。(In each table, Me represents a methyl group and n-
Pr represents a normal propyl group. ) The compound represented by the general formula (I) is converted into an acid addition salt by a known method. The acid addition salt is preferably a non-toxic water-soluble salt. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, oxalic acid Salt, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate,
Organic acid salts such as benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and gluconate.

【００３０】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物また
はその塩は、公知の方法により、水和物に変換されるこ
ともある。The compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof may be converted into a hydrate by a known method.

【００３１】[0031]

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（ＩＩ）：[Production method of the compound of the present invention] The compound of the present invention represented by the general formula (I) is prepared by reacting the compound of the general formula (II):

【００３２】[0032]

【化８】 Embedded image

【００３３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をアミジノ化するか、また
は一般式（ＩＩ−ａ）：(Wherein all symbols have the same meanings as described above), or amidination of the compound represented by the general formula (II-a):

【００３４】[0034]

【化９】 Embedded image

【００３５】（式中、ｑは１〜３の整数を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物を還元反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｉ）で示
される化合物を製造する反応は、例えば、以下の方法で
行なうことができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）中、式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物とアルキル化試薬（ジアルキル硫
酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等）またはトリアルキ
ルオキソニウムテトラフルオロボラート（トリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボラート、トリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボラート等））を０〜１５０℃で
反応させた後、溶媒を留去し、ついでアルコール系溶媒
（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）とア
ンモニアまたは塩化アンモニウムを加えて、０〜１５０
℃で反応させることにより行なうことができる。(Wherein, q represents an integer of 1 to 3, and other symbols have the same meanings as described above).
The reaction for producing the compound represented by the general formula (I) from the compound represented by the general formula (II) can be performed, for example, by the following method. Formula (I) in a halogenated hydrocarbon solvent (dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.)
A compound represented by I) and an alkylating reagent (dialkyl sulfate (dimethyl sulfate, diethyl sulfate, etc.) or trialkyloxonium tetrafluoroborate (trimethyloxonium tetrafluoroborate, triethyloxonium tetrafluoroborate, etc.)) After reacting at 0 to 150 ° C., the solvent is distilled off, and then an alcoholic solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.) and ammonia or ammonium chloride are added, and 0 to 150 ° C.
The reaction can be carried out at ℃.

【００３６】一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物から
一般式（Ｉ）で示される化合物を製造するための反応
は、例えば、以下の方法で行なうことができる。プロト
ン源（メタノール、エタノール、水、塩化アンモニウム
等）の存在下に、不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中、−８０
℃〜−３４℃で、一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物
と液体アンモニアおよび金属試薬（アルカリ金属（リチ
ウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等））を１分から3時間反
応させることにより行なうことができる。The reaction for producing the compound represented by the general formula (I) from the compound represented by the general formula (II-a) can be carried out, for example, by the following method. In the presence of a proton source (methanol, ethanol, water, ammonium chloride, etc.), an inert organic solvent (diethyl ether,
In tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.)
C. to -34.degree. C., the compound represented by the general formula (II-a), liquid ammonia and a metal reagent (alkali metal (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.)) for 1 minute The reaction can be performed by reacting for 3 hours.

【００３７】一般式（ＩＩ）で示される化合物は公知の
反応を用いることにより製造することができる。例え
ば、次の反応工程式で示される方法、および実施例に記
載した方法により製造することができる。反応工程式中
の記号は以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味
を表わす。 Ｐｙ：ピリジン、 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、 ＭｅＯＨ：メタノール、 ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム、 ｐ−ＴｓＣｌ：パラトシルクロライド、 Ｔｓ：パラトルエンスルホニル基。The compound represented by the general formula (II) can be produced by using a known reaction. For example, it can be produced by the method represented by the following reaction scheme and the method described in Examples. The symbols in the reaction scheme have the following meanings or the same meanings as described above. Py: pyridine, TFA: trifluoroacetic acid, MeOH: methanol, NaOAc: sodium acetate, p-TsCl: paratosyl chloride, Ts: paratoluenesulfonyl group.

【００３８】[0038]

【化１０】 Embedded image

【００３９】反応工程式中、出発物質として用いられた
化合物および一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物はそ
れぞれ公知化合物であるか、あるいは公知化合物から公
知の方法により容易に製造することができる。本明細書
中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例
えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルま
たはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロ
マトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製
することができる。精製は各反応毎に行なってもよい
し、いくつかの反応終了後に行なってもよい。In the reaction scheme, the compound used as a starting material and the compound represented by formula (II-a) are each a known compound, or can be easily produced from a known compound by a known method. . In each reaction herein, the reaction product may be purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. Alternatively, it can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.

【００４０】本発明におけるその他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。The other starting materials and reagents in the present invention are known per se or can be produced by known methods.

【００４１】[0041]

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物の誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）に対する阻害
作用を調べる実験は以下の方法で行なった。 誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 マウスマクロファージ由来の細胞RAW264.7に10ng／mlの
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を添加して、２４時間
後に細胞を超音波で破砕し、15,000ｒｐｍの遠心上清を
ｉ−ＮＯＳの酵素源とした。[Pharmacological activity of the compound of the present invention] The following method was used to examine the inhibitory effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on inducible NOS (i-NOS). Inhibitory Effect of Inducible NOS (i-NOS) 10 ng / ml lipopolysaccharide (LPS) was added to RAW264.7 cells derived from mouse macrophages, and after 24 hours, the cells were disrupted by ultrasonication and centrifuged at 15,000 rpm. The supernatant was used as an enzyme source for i-NOS.

【００４２】基質として¹⁴C 標識 Ｌ−アルギニンを用
い、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−シト
ルリンの生成量から本発明化合物の阻害率を求めた。50
mMＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（pH 7.8)、1mM ＤＴＴ
（ジチオスレイトール）、1mM ＮＡＤＰＨ（還元型ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、 0.1mMテ
トラヒドロビオプテリン（ＢＨ₄）、 10μM ＦＡＤ
（フラビンアデニンジヌクレオチド）を含む溶液７０μ
ｌに、1.55ｍMのL-[U-¹⁴C] アルギニン（１０μl）、
セルホモジネート（Ｃｅｌｌ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ
ｓ）上清（10μl）、実施例１の化合物（10μl）を添加
し、全量を100μlとした。溶液を３７℃で１０分間イン
キュベーションした後、Dowex 50WX (Na⁺型 , 容量250
μl )に供し、100mM Ｈｅｐｅｓと10mM ＥＤＴＡ（エチ
レンジアミン四酢酸）（５００μｌ；ｐＨ５.４）をDow
ex 50WXに通し、未反応のＬ−アルギニンを除いて、液
体シンチレーションカウンターでＮＯ合成酵素の活性を
測定した。その結果、実施例１化合物のＩＣ₅₀は0.0219
μＭであった。 本発明化合物の血圧に対する作用 ラットをエーテル麻酔下で仰臥位に固定し、右頸動脈お
よび静脈にそれぞれ血圧測定用および薬物投与用のカニ
ューレを留置した。麻酔より覚醒後、ラットの血圧を拘
束下で測定した。（１）正常個体の血圧に対する作用；
血圧が安定した後、本発明化合物および比較化合物（0.
003 - 0.1 mg/kg/min）を60分間持続投与（0.88ml/hr）
し、血圧に対する作用を観察した。（２）リポポリサッ
カライド（LPS）惹起降圧下の血圧に対する作用；血圧
が安定した後、LPS（10mg/kg）を静脈内投与した。LPS
処置5時間後より本発明化合物および比較化合物を
（１）と同様に持続投与し、血圧に対する作用を観察し
た。（１）、（２）ともに本発明化合物および比較化合
物の投与開始直前の血圧の値と投与開始60分後の値との
差を求めた。Using ¹⁴ C-labeled L-arginine as a substrate, the inhibition rate of the compound of the present invention was determined from the amount of L-citrulline converted by NOS as follows. 50
mM Hepes (N-2-hydroxyethylpiperazine-
N'-2-ethanesulfonic acid) (pH 7.8), 1 mM DTT
(Dithiothreitol), 1 mM NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 0.1 mM tetrahydrobiopterin (BH ₄ ), 10 μM FAD
70 μl of solution containing (flavin adenine dinucleotide)
To each, 1.55 mM L- [U- ¹⁴ C] arginine (10 μl),
Cell homogenate (Cell homogenate)
s) The supernatant (10 μl) and the compound of Example 1 (10 μl) were added to make a total volume of 100 μl. After incubating the solution at 37 ° C. for 10 minutes, Dowex 50WX (Na ⁺ type, volume 250
μl), and 100 mM Hepes and 10 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) (500 μl; pH 5.4) were added to Dow.
The mixture was passed through ex 50WX to remove the unreacted L-arginine, and the activity of NO synthase was measured using a liquid scintillation counter. As a result, the IC ₅₀ of the compound of Example 1 was 0.0219
μM. Effect of Compound of the Present Invention on Blood Pressure Rats were fixed in a supine position under ether anesthesia, and cannula for blood pressure measurement and drug administration were placed in the right carotid artery and vein, respectively. After awakening from anesthesia, the blood pressure of the rat was measured under restraint. (1) an effect on blood pressure of a normal individual;
After the blood pressure is stabilized, the compound of the present invention and the comparative compound (0.
003-0.1 mg / kg / min) for 60 minutes (0.88 ml / hr)
And observed the effect on blood pressure. (2) Effect on blood pressure under lipopolysaccharide (LPS) -induced hypotension; After blood pressure was stabilized, LPS (10 mg / kg) was intravenously administered. LPS
Five hours after the treatment, the compound of the present invention and the comparative compound were continuously administered in the same manner as in (1), and the effects on blood pressure were observed. In both (1) and (2), the difference between the blood pressure value immediately before the start of administration of the compound of the present invention and the comparative compound and the value 60 minutes after the start of administration was determined.

【００４３】本発明化合物としては、実施例１で製造し
た化合物を用いた。また、比較化合物としては、WO 95/
11231号明細書の実施例６に記載されている２−イミノ
−４−メチルピペリジン（Ａ−１）およびIBC's Fifth
Annual Conference on NITRIC OXIDE (１９９６年３月
２８、２９日)学会の要旨集に記載されている２−アミ
ノ−４−メチルピリジン（Ｂ−１）を用いた。結果を表
４に示した。 正常ラットの昇圧値（ｍｍＨｇ）＝正常ラットの投与開
始60分後の血圧値−正常ラットの投与開始直前の血圧値 LPS投与ラットの昇圧値（ｍｍＨｇ）＝LPS投与ラットの
投与開始60分後の血圧値−LPS投与ラットの投与開始直
前の血圧値As the compound of the present invention, the compound produced in Example 1 was used. In addition, WO 95 /
2-Imino-4-methylpiperidine (A-1) and IBC's Fifth described in Example 6 of JP 11231
Annual Conference on NITRIC OXIDE (March 28, 29, 1996) 2-Amino-4-methylpyridine (B-1) described in the abstract of the meeting was used. The results are shown in Table 4. Normal rat pressure (mmHg) = blood pressure 60 minutes after the start of normal rat administration-blood pressure immediately before the start of normal rat administration LPS-administered rat pressure (mmHg) = 60 minutes after the start of LPS-administered rat Blood pressure value-blood pressure value of LPS-administered rats immediately before starting administration

【００４４】[0044]

【表４】 [Table 4]

【００４５】表４の結果から、本発明化合物は正常ラッ
トの血圧にほとんど影響を与えず、LPS投与ラットの血
圧をより強く上昇させた。From the results shown in Table 4, the compound of the present invention hardly affected the blood pressure of normal rats and increased the blood pressure of LPS-treated rats more strongly.

【００４６】[0046]

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。[Toxicity] The toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low.
It was confirmed to be safe enough for use as a pharmaceutical.

【００４７】[0047]

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物は、一酸化
窒素合成酵素を阻害する作用を有しており、敗血症、エ
ンドトキシンショック、心不全、ショック、低血圧、リ
ウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍
性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾
患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再潅流障
害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性
血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、
動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球
性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、イン
スリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール
中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫
瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸
窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化
症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロ
フィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、Ａ
ＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の治療お
よび／または予防に有用であることが期待される。[Application to Pharmaceuticals] The compounds of the present invention represented by the general formula (I), their acid addition salts or their hydrates have an inhibitory effect on nitric oxide synthase, and cause sepsis, endotoxin shock , Heart failure, shock, hypotension, rheumatic inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ulcerative colitis, stress stomach ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage after organ transplantation, rejection, ischemia reperfusion Disorders, acute coronary microvascular embolism, shock vascular embolism (such as generalized intravascular coagulation syndrome (DIC), etc.), ischemic brain injury,
Arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia, pancreatitis, nephrotic syndrome, glomerulonephritis, insulin-dependent diabetes, hepatic porphyria, alcoholism, Parkinson's disease, chronic leukemia, acute leukemia, tumor, Myeloma, anticancer drug side effects reduction, infant and adult respiratory distress syndrome, emphysema, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, vitamin E deficiency, aging, sunburn, muscular dystrophy, cataract, influenza infection, malaria, A
It is expected to be useful for treatment and / or prevention of IDS, radiation damage, burns, efficiency of in vitro fertilization, and the like.

【００４８】本発明に含まれる各有効成分およびその塩
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口で投与される。投与量は、年齢、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または
１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から
数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳室内投与）
される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を超えて投与する必要のある場合も
ある。In order to use the active ingredients and salts thereof contained in the present invention for the above-mentioned purposes, they are usually administered systemically or locally, orally or parenterally. Dosage depends on age,
Depending on body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., usually 1 mg to 1000 mg at a time per adult
Is orally administered once to several times a day, or parenterally administered once to several times a day (preferably intravenous or intracerebroventricular) in the range of 100 μg to 100 mg at a time.
Is done. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.

【００４９】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。When administering the compound of the present invention, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration. Solid compositions for oral administration include tablets,
Pills, capsules, powders, granules and the like are included.

【００５０】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等）と混合して用いられる。これらの組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グ
リコール酸カルシウム等）、溶解補助剤（アルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血
清アルブミン、ラクトース等）を含有していてもよい。In such a solid composition, the one or more active substances may contain at least one inert diluent (lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch,
Polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.). According to a conventional method, these compositions may contain additives other than an inert diluent, such as a lubricant (eg, magnesium stearate), a disintegrant (eg, calcium fibrin glycolate), and a solubilizer (eg, arginine,
(Glutamic acid, aspartic acid, etc.) and stabilizers (human serum albumin, lactose, etc.).

【００５１】錠剤または丸剤は、必要により胃溶性また
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。The tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) if necessary. Capsules include hard capsules and soft capsules.
Liquid compositions for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

【００５２】このような液体組成物においては、一般的
に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）
が含まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691 号、同第3,095,355 号明細書記載の方
法を用いることができる。In such a liquid composition, an inert diluent generally used (purified water, ethanol, etc.)
Is included. These compositions comprise, in addition to the inert diluents, humectants, adjuvants such as suspending agents, sweeteners, flavors,
It may contain fragrances and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in a conventional manner. The spray may contain, in addition to the inert diluent, a stabilizer (eg, sodium sulfite) and a buffer (eg, sodium chloride, sodium citrate, citric acid) for providing isotonicity. For the production of the spray, for example, the methods described in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355 can be used.

【００５３】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. In such injections, one or more active substances contain at least one inert aqueous diluent (e.g., distilled water for injection, physiological saline) or an inert non-aqueous diluent ( Propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 (registered trademark)). These injections may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (human serum albumin, lactose, etc.), and solubilizing agents (arginine, glutamic acid, aspartic acid, polyvinylpyrrolidone, etc.). May be contained.

【００５４】これらは、通常、バクテリア保留フィルタ
ー等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥
等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。These are usually sterilized by filtration using a bacteria-retaining filter or the like, blending of a bactericide or irradiation, or after being subjected to these treatments, are converted into a solid composition by a method such as freeze-drying, and are used immediately before use. And sterile water or a sterile injectable diluent.

【００５５】[0055]

【実施例】以下、参考例および実施例によって、本発明
を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。 参考例１ ３，４−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペリジノ
ンEXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. The solvent in parentheses shown at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. Reference Example 1 3,4-dimethyl-3,4-dehydro-2-piperidinone

【００５６】[0056]

【化１１】 Embedded image

【００５７】２，３−ジメチル−２−シクロペンテノン
（1.03g）のトリフルオロ酢酸溶液（27ml）にアジ化ナ
トリウム（0.89g）を加え、途中、アジ化ナトリウム
（0.44g）を１時間ごとに計４回追加しながら１５時間
加熱環流した。反応混合溶液を室温まで冷却し、減圧下
濃縮して水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.68
g）を得た。 TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； MS(APCI) m/z 126 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 5.76 (1H, brs), 3.34 (2H, dt, J=
2.8, 7.0Hz), 2.31 (2H,t, J=7.0Hz), 1.89 (3H, q, J=
1.0Hz), 1.87 - 1.83 (3H, m)。 参考例１（１） ３，４，４−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペ
リジノンSodium azide (0.89 g) was added to a trifluoroacetic acid solution (27 ml) of 2,3-dimethyl-2-cyclopentenone (1.03 g), and sodium azide (0.44 g) was added every hour during the process. The mixture was refluxed for 15 hours while being added four times to the mixture. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (0.68
g) was obtained. TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 10:
1); MS (APCI) m / z 126 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 5.76 (1H, brs), 3.34 (2H, dt, J =
2.8, 7.0Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.0Hz), 1.89 (3H, q, J =
1.0Hz), 1.87-1.83 (3H, m). Reference Example 1 (1) 3,4,4-trimethyl-3,4-dehydro-2-piperidinone

【００５８】[0058]

【化１２】 Embedded image

【００５９】参考例１において、２，３−ジメチル−２
−シクロペンテノンの代わりに３，４，４−トリメチル
−２−シクロペンテノンを用いて同様の操作を行ない、
下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； MS(APCI) m/z 140 (M+H)⁺, 124, 111, 98, 83； NMR (CDCl₃) : δ 5.88 (1H, br), 5.63 - 5.60 (1H,
m), 3.14 (2H, d, J=2.8Hz), 1.86 (3H, d, J=1.4Hz),
1.10 (6H, s)。 参考例１（２） ４，５−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペリジノ
ンIn Reference Example 1, 2,3-dimethyl-2
Performing the same operation using 3,4,4-trimethyl-2-cyclopentenone in place of cyclopentenone;
The title compound having the following physical data was obtained. TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 10:
1); MS (APCI) m / z 140 (M + H) ⁺ , 124, 111, 98, 83; NMR (CDCl ₃ ): δ 5.88 (1H, br), 5.63-5.60 (1H,
m), 3.14 (2H, d, J = 2.8Hz), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz),
1.10 (6H, s). Reference Example 1 (2) 4,5-dimethyl-3,4-dehydro-2-piperidinone

【００６０】[0060]

【化１３】 Embedded image

【００６１】参考例１において、２，３−ジメチル−２
−シクロペンテノンの代わりに３，４−ジメチル−２−
シクロペンテノンを用いて同様の操作を行ない、下記物
性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； MS(APCI) m/z 126 (M+H)⁺, 110, 96； NMR (CDCl₃) : δ 6.17 (1H, br), 5.66 (1H, s), 3.5
4 (1H, ddd, J=1.8, 5.3, 12.2Hz), 3.11 (1H, ddd, J=
3.7, 4.9, 12.2Hz), 2.41 - 2.23 (1H, m), 1.92(3H,
d, J=1.4Hz), 1.15 (3H, d, J=7.0Hz)。 参考例２ ２Ｈ−４−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロアゼ
ピン−２−オンIn Reference Example 1, 2,3-dimethyl-2
3,4-dimethyl-2-in place of cyclopentenone
The same operation was performed using cyclopentenone to obtain the title compound having the following physical data. TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 10:
1); MS (APCI) m / z 126 (M + H) ⁺ , 110, 96; NMR (CDCl ₃ ): δ 6.17 (1H, br), 5.66 (1H, s), 3.5
4 (1H, ddd, J = 1.8, 5.3, 12.2Hz), 3.11 (1H, ddd, J =
3.7, 4.9, 12.2Hz), 2.41-2.23 (1H, m), 1.92 (3H,
d, J = 1.4Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0Hz). Reference Example 2 2H-4-methyl-1,5,6,7-tetrahydroazepin-2-one

【００６２】[0062]

【化１４】 Embedded image

【００６３】３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（10g）のメタノール（80ml）溶液に、酢酸ナトリウ
ム（8.9g、無水）および塩化ヒドロキシルアンモニウム
（7.6g）を加え、２時間加熱環流した。放冷後、ろ過
し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた白色粉末
（13.0g、オキシム体）をピリジン（50ml）に溶解し、
ｐ−トシルクロライド（20.7g）を加え、アルゴンガス
雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合溶液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られ
た橙色粉末（22.8g、トシル体）をメタノール（100ml）
に溶解し、濃塩酸（6ml）を加え室温で12時間、50℃で6
時間攪拌した。反応混合溶液を濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.
9g）を得た。 TLC : Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 6.8 - 6.4 (1H, br), 5.78 (1H, d,
J=1.0Hz), 3.40 - 3.15(2H, m), 2.36 (2H, t, J=6.6H
z), 2.05 - 1.85 (2H, m), 1.92 (3H, d, J=1.0Hz)。 参考例２（１） ４，６，６−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−ピペ
リジノンTo a solution of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one (10 g) in methanol (80 ml) were added sodium acetate (8.9 g, anhydrous) and hydroxylammonium chloride (7.6 g), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After allowing to cool, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained white powder (13.0 g, oxime form) was dissolved in pyridine (50 ml),
p-Tosyl chloride (20.7 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon gas atmosphere. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained orange powder (22.8 g, tosyl form) was treated with methanol (100 ml).
And concentrated hydrochloric acid (6 ml) was added and the mixture was added
Stirred for hours. After concentrating the reaction mixture, silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 2)
0: 1) to give the title compound (3.
9g). TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol = 20:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.8-6.4 (1H, br), 5.78 (1H, d,
J = 1.0Hz), 3.40-3.15 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.6H
z), 2.05-1.85 (2H, m), 1.92 (3H, d, J = 1.0Hz). Reference Example 2 (1) 4,6,6-trimethyl-3,4-dehydro-2-piperidinone

【００６４】[0064]

【化１５】 Embedded image

【００６５】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，５，５−トリメチ
ル−２−シクロペンテノンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 5.19 (1H, d, J=1.5Hz), 2.51 (2H,
s), 2.00 (3H, d, J=1.5Hz), 1.26 (6H, s)。 参考例２（２） ２Ｈ−４，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テト
ラヒドロアゼピン−２−オンIn Reference Example 2, the same operation was performed using 3,5,5-trimethyl-2-cyclopentenone in place of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one, and the title having the following physical property values was obtained. The compound was obtained. TLC: Rf 0.26 (n-hexane: ethyl acetate = 2:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.51 (2H,
s), 2.00 (3H, d, J = 1.5Hz), 1.26 (6H, s). Reference Example 2 (2) 2H-4,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydroazepin-2-one

【００６６】[0066]

【化１６】 Embedded image

【００６７】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，５，５−トリメチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作
を行ない、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.29（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； MS(APCI) m/z 154 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 6.50 (1H, br), 5.79 - 5.74 (1H,
m), 2.88 (2H, d, J=5.8Hz), 2.06 (2H, s), 1.94 (3H,
s), 0.98 (6H, s)。 参考例２（３） ２Ｈ−４，５−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロアゼピン−２−オンThe same operation as in Reference Example 2 was carried out except that 3,5,5-trimethyl-2-cyclohexen-1-one was used instead of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one. The title compound was obtained. TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol = 20:
1); MS (APCI) m / z 154 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 6.50 (1H, br), 5.79-5.74 (1H,
m), 2.88 (2H, d, J = 5.8Hz), 2.06 (2H, s), 1.94 (3H,
s), 0.98 (6H, s). Reference Example 2 (3) 2H-4,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydroazepin-2-one

【００６８】[0068]

【化１７】 Embedded image

【００６９】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，４−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.16（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）； MS(APCI) m/z 140 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 6.6 - 6.4 (1H, br), 5.75 (1H,
s), 3.28 - 3.10 (2H, m),2.65 - 2.42 (1H, m), 2.18
- 2.00 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.78 - 1.60 (1H, m),
1.14 (3H, d, J=7.0Hz)。 参考例２（４） ２Ｈ−４，５，５−トリメチル−１，５，６，７−テト
ラヒドロアゼピン−２−オンIn Reference Example 2, 3,4-dimethyl-2 was used instead of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one.
The same operation was performed using -cyclohexen-1-one to obtain the title compound having the following physical data. TLC: Rf 0.16 (chloroform: methanol = 20:
1); MS (APCI) m / z 140 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 6.6-6.4 (1H, br), 5.75 (1H,
s), 3.28-3.10 (2H, m), 2.65-2.42 (1H, m), 2.18
-2.00 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.78-1.60 (1H, m),
1.14 (3H, d, J = 7.0Hz). Reference Example 2 (4) 2H-4,5,5-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydroazepin-2-one

【００７０】[0070]

【化１８】 Embedded image

【００７１】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，４，４−トリメチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作
を行ない、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； NMR (CDCl₃) : δ 6.55 - 6.05 (1H, br), 5.75 (1H,
s), 3.22 (2H, dd, J=10.0, 5.4Hz), 1.90 (3H, s), 1.
91 - 1.85 (1H, m), 1.14 (6H, s)。 参考例２（５） ２Ｈ−４，６−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロアゼピン−２−オンIn Reference Example 2, the same operation was carried out using 3,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-one instead of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one, and the following physical property values were obtained. The title compound was obtained. TLC: Rf 0.48 (chloroform: methanol = 10:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.55-6.05 (1H, br), 5.75 (1H,
s), 3.22 (2H, dd, J = 10.0, 5.4Hz), 1.90 (3H, s), 1.
91-1.85 (1H, m), 1.14 (6H, s). Reference Example 2 (5) 2H-4,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydroazepin-2-one

【００７２】[0072]

【化１９】 Embedded image

【００７３】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに３，５−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 140 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 6.95 - 6.65 (1H, br), 5.76 (1H,
s), 3.17 (1H, ddd, J=14.2, 6.6, 4.0Hz), 2.94 (1H,
ddd, J=14.2, 7.4, 5.0Hz), 2.42 (1H, dd, J=15.8, 5.
5Hz), 2.35 - 2.11 (1H, m), 2.01 (1H, dd, J=15.8,
7.8Hz), 1.92 (3H,s), 0.97 (3H, d, J=6.7Hz)。 参考例２（６） ２Ｈ−５，５−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロアゼピン−２−オンIn Reference Example 2, 3,5-dimethyl-2 was used instead of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one.
The same operation was performed using -cyclohexen-1-one to obtain the title compound having the following physical data. TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (APCI) m / z 140 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 6.95-6.65 (1H, br), 5.76 (1H,
s), 3.17 (1H, ddd, J = 14.2, 6.6, 4.0Hz), 2.94 (1H,
ddd, J = 14.2, 7.4, 5.0Hz), 2.42 (1H, dd, J = 15.8, 5.
5Hz), 2.35-2.11 (1H, m), 2.01 (1H, dd, J = 15.8,
7.8Hz), 1.92 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.7Hz). Reference Example 2 (6) 2H-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydroazepin-2-one

【００７４】[0074]

【化２０】 Embedded image

【００７５】参考例２において、３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンの代わりに４，４−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作を行な
い、下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : Rf 0.71（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）。 実施例１ ４−メチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジン
・塩酸塩In Reference Example 2, 4,4-dimethyl-2 was used instead of 3-methyl-2-cyclohexen-1-one.
The same operation was performed using -cyclohexen-1-one to obtain the title compound having the following physical data. TLC: Rf 0.71 (chloroform: methanol = 10:
1). Example 1 4-methyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride

【００７６】[0076]

【化２１】 Embedded image

【００７７】４−メチル−２−アミノピリジン(2.00
g）、テトラヒドロフラン(6.2ml）およびエタノール(2.
2ml）の混合物を−78℃に冷却し、液体アンモニア（62m
l）を加え、さらに金属リチウム（321mg）を加えて１時
間攪拌した。反応混合物中に塩化アンモニウム（2.5g）
を加えて徐々に室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエタノ
ール（30ml）に溶解し、酢酸エチルの塩化水素溶液（４
Ｎ、8ml）を0℃にて加えて室温で３０分攪拌後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２００：１→１０：１→６：
１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.79
g）を得た。 TLC : Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(EI) m/z 110 (M)⁺, 95, 92, 81； NMR (CDCl₃) : δ 9.08 (1H, brs), 8.46 (1H, brs),
8.41 (1H, brs), 6.24 (1H, s), 3.50 (2H, dt, J=2.6,
7.6Hz). 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.06 (3H, s)。 実施例１（１） ４−エチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジン
・塩酸塩4-methyl-2-aminopyridine (2.00
g), tetrahydrofuran (6.2 ml) and ethanol (2.
2 ml) was cooled to −78 ° C. and liquid ammonia (62 m
l) was added, and lithium metal (321 mg) was further added, followed by stirring for 1 hour. Ammonium chloride (2.5 g) in the reaction mixture
Was added, and the temperature was gradually raised to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in ethanol (30 ml) and a solution of ethyl acetate in hydrogen chloride (4 ml) was added.
N, 8 ml) at 0 ° C., stirred at room temperature for 30 minutes, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 200: 1 → 10: 1 → 6:
The compound of the present invention (1.79) having the following physical properties was purified by 1).
g) was obtained. TLC: Rf 0.28 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
MS (EI) m / z 110 (M) ⁺ , 95, 92, 81; NMR (CDCl ₃ ): δ 9.08 (1H, brs), 8.46 (1H, brs),
8.41 (1H, brs), 6.24 (1H, s), 3.50 (2H, dt, J = 2.6,
7.6Hz). 2.43 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.06 (3H, s). Example 1 (1) 4-ethyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride

【００７８】[0078]

【化２２】 Embedded image

【００７９】実施例１において、４−メチル−２−アミ
ノピリジンの代わりに４−エチル−２−アミノピリジン
を用いて同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発
明化合物を得た。 TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 125 (M+H)⁺； NMR (CDCl₃) : δ 9.33 (1H, brs), 8.82 (1H, brs),
8.64 (1H, brs), 6.30 (1H, s), 3.49 (2H, t, J=7.2H
z), 2.42 (2H, t, J=7.2Hz), 2.32 (2H, q, J=7.4Hz),
1.14 (3H, t, J=7.4Hz)。 実施例２ ３，４−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペ
リジン・塩酸塩The same procedure as in Example 1 was repeated, except that 4-ethyl-2-aminopyridine was used instead of 4-methyl-2-aminopyridine, to give the compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.45 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (APCI) m / z 125 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 9.33 (1H, brs), 8.82 (1H, brs),
8.64 (1H, brs), 6.30 (1H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.2H
z), 2.42 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.32 (2H, q, J = 7.4Hz),
1.14 (3H, t, J = 7.4Hz). Example 2 3,4-Dimethyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride

【００８０】[0080]

【化２３】 Embedded image

【００８１】参考例１で製造した化合物（663mg）のジ
クロロメタン(5ml）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、２
Ｍトリエチルテトラフルオロボラート(2.9ml、ジクロロ
メタン溶液）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合
溶液を濃縮し、無水エタノール(5ml）を加え、ついで無
水エタノールの飽和アンモニア溶液（15ml）を加えて室
温で１５時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムを
加えてろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１→クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：
２：１）で精製し、淡黄色油状物を得た。油状物をクロ
ロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ジオキサンの４Ｎ塩化水素溶液を加えて濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１→５：１）で精製し、下
記物性値を有する本発明化合物（614mg）を得た。 TLC : Rf 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(EI) m/z 125 (M)⁺, 109, 106, 94； NMR (CDCl₃) : δ 9.41 (1H, brs), 8.90 (1H, brs),
8.44 (1H, brs), 3.29 (2H, dt, J=2.8, 7.6Hz), 2.38
(2H, t, J=7.6Hz), 1.97 (3H, s), 1.86 (3H, s)。 実施例２（１） ４，５，５−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−イミ
ノピペリジン・塩酸塩A solution of the compound (663 mg) prepared in Reference Example 1 in dichloromethane (5 ml) was added under an argon gas atmosphere.
M triethyltetrafluoroborate (2.9 ml, dichloromethane solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, anhydrous ethanol (5 ml) was added, then a saturated ammonia solution of anhydrous ethanol (15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Chloroform was added to the reaction mixture, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol =
10: 1 → chloroform: methanol: acetic acid = 10:
2: 1) to give a pale yellow oil. The oil was dissolved in chloroform, washed successively with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by adding a 4N hydrogen chloride solution of dioxane.
The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1 → 5: 1) to give the compound of the present invention (614 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.51 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
MS (EI) m / z 125 (M) ⁺ , 109, 106, 94; NMR (CDCl ₃ ): δ 9.41 (1H, brs), 8.90 (1H, brs),
8.44 (1H, brs), 3.29 (2H, dt, J = 2.8, 7.6Hz), 2.38
(2H, t, J = 7.6Hz), 1.97 (3H, s), 1.86 (3H, s). Example 2 (1) 4,5,5-trimethyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride

【００８２】[0082]

【化２４】 Embedded image

【００８３】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例１（１）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺, 124； NMR (d6-DMSO) : δ 9.30 (1H, brs), 8.98 (1H, br
s), 8.60 (1H, brs), 5.95- 5.90 (1H, m), 3.15 (2H,
d, J=3.0Hz), 1.96 (3H, d, J=1.2Hz), 1.05 (6H,s)。 実施例２（２） ４，５−ジメチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペ
リジン・塩酸塩In the same manner as in Example 1, except that the compound prepared in Reference Example 1 was replaced with the compound prepared in Reference Example 1 (1), a compound of the present invention having the following physical properties was obtained. TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 2: 1); MS (APCI) m / z 139 (M + H) ⁺ , 124; NMR (d6-DMSO): δ 9.30 (1H, brs), 8.98 (1H, br).
s), 8.60 (1H, brs), 5.95- 5.90 (1H, m), 3.15 (2H,
d, J = 3.0Hz), 1.96 (3H, d, J = 1.2Hz), 1.05 (6H, s). Example 2 (2) 4,5-dimethyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride

【００８４】[0084]

【化２５】 Embedded image

【００８５】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例１（２）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：２：１）； MS(EI) m/z 124 (M)⁺, 109, 106, 94, 92； NMR (d6-DMSO) : δ 9.13 (1H, brs), 8.92 (1H, br
s), 8.53 (1H, brs), 5.97- 5.92 (1H, m), 3.43 (1H,
ddd, J=1.8, 6.0, 13.2Hz), 3.17 (1H, ddd, J=4.4, 5.
0, 13.2Hz), 2.51 - 2.40 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.0
5 (3H, d, J=7.2Hz)。 実施例２（３） ２Ｈ−４−メチル−２−イミノ−１，５，６，７−テト
ラヒドロアゼピン・塩酸塩In the same manner as in Example 1, except that the compound prepared in Reference Example 1 was replaced with the compound prepared in Reference Example 1 (2), a compound of the present invention having the following physical properties was obtained. TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 2: 1); MS (EI) m / z 124 (M) ⁺ , 109, 106, 94, 92; NMR (d6-DMSO): δ 9.13 (1H, brs), 8.92 (1H, br).
s), 8.53 (1H, brs), 5.97- 5.92 (1H, m), 3.43 (1H,
ddd, J = 1.8, 6.0, 13.2Hz), 3.17 (1H, ddd, J = 4.4, 5.
0, 13.2Hz), 2.51-2.40 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.0
5 (3H, d, J = 7.2Hz). Example 2 (3) 2H-4-methyl-2-imino-1,5,6,7-tetrahydroazepine hydrochloride

【００８６】[0086]

【化２６】 Embedded image

【００８７】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２で製造した化合物を用いて同様
の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合物を得
た。 TLC : Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(FAB) m/z 125 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 9.48 - 9.32 (1H, brs), 8.67 -
8.46 (1H, brs), 8.26 -8.13 (1H, brs), 5.88 (1H,
s), 3.32 - 3.24 (2H, m), 2.52 - 2.43 (2H, m),1.98
(3H, s), 1.95 - 1.78 (2H, m)。 実施例２（４） ４，６，６−トリメチル−３，４−デヒドロ−２−イミ
ノピペリジン・塩酸塩In the same manner as in Example 1, except that the compound prepared in Reference Example 1 was replaced with the compound prepared in Reference Example 2, the compound of the present invention having the following physical properties was obtained. TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (FAB) m / z 125 (M + H) ⁺ ; NMR (d6-DMSO): δ 9.48-9.32 (1H, brs), 8.67-
8.46 (1H, brs), 8.26 -8.13 (1H, brs), 5.88 (1H,
s), 3.32-3.24 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m), 1.98
(3H, s), 1.95-1.78 (2H, m). Example 2 (4) 4,6,6-trimethyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine hydrochloride

【００８８】[0088]

【化２７】 Embedded image

【００８９】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（１）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(EI) m/z 139 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 11.40 - 10.65 (2H, br), 6.37
(1H, s), 2.70 (2H, s),2.09 (3H, s), 1.43 (6H, s)。 実施例２（５） ２Ｈ−４，６，６−トリメチル−２−イミノ−１，５，
６，７−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩The same procedure as in Example 1 was repeated, except that the compound prepared in Reference Example 1 was used instead of the compound prepared in Reference Example 1, to obtain a compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.19 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (EI) m / z 139 (M + H) ⁺ ; NMR (d6-DMSO): δ 11.40-10.65 (2H, br), 6.37
(1H, s), 2.70 (2H, s), 2.09 (3H, s), 1.43 (6H, s). Example 2 (5) 2H-4,6,6-trimethyl-2-imino-1,5
6,7-tetrahydroazepine hydrochloride

【００９０】[0090]

【化２８】 Embedded image

【００９１】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（２）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸＝２
０：２：１）； MS(FAB) m/z 153 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 9.68 (1H, brs), 8.77 (1H, br
s), 8.51 (1H, brs), 5.94(1H, s), 2.98 (2H, d, J=5.
2Hz), 2.17 (2H, s), 2.02 (3H, s), 0.95 (6H, s)。 実施例２（６） ２Ｈ−４，５−ジメチル−２−イミノ−１，５，６，７
−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩In Example 1, the same operation was carried out using the compound prepared in Reference Example 2 (2) in place of the compound prepared in Reference Example 1 to obtain a compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol: acetic acid = 2
0: 2: 1); MS (FAB) m / z 153 (M + H) ⁺ ; NMR (d6-DMSO): δ 9.68 (1H, brs), 8.77 (1H, br)
s), 8.51 (1H, brs), 5.94 (1H, s), 2.98 (2H, d, J = 5.
2Hz), 2.17 (2H, s), 2.02 (3H, s), 0.95 (6H, s). Example 2 (6) 2H-4,5-dimethyl-2-imino-1,5,6,7
-Tetrahydroazepine hydrochloride

【００９２】[0092]

【化２９】 Embedded image

【００９３】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（３）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 9.42 - 9.20 (1H, brs), 8.62 -
8.46 (1H, brs), 8.20 -8.07 (1H, brs), 5.84 (1H,
s), 3.40 - 3.20 (2H, m), 2.68 - 2.53 (1H, m),2.05
- 1.97 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.78 - 1.62 (1H, m),
1.10 (3H, d, J=7.2Hz)。 実施例２（７） ２Ｈ−４，５，５−トリメチル−２−イミノ−１，５，
６，７−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩In Example 1, the same operation was carried out using the compound prepared in Reference Example 2 (3) in place of the compound prepared in Reference Example 1 to obtain a compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (APCI) m / z 139 (M + H) ⁺ ; NMR (d6-DMSO): δ 9.42-9.20 (1H, brs), 8.62-
8.46 (1H, brs), 8.20 -8.07 (1H, brs), 5.84 (1H,
s), 3.40-3.20 (2H, m), 2.68-2.53 (1H, m), 2.05
-1.97 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.78-1.62 (1H, m),
1.10 (3H, d, J = 7.2Hz). Example 2 (7) 2H-4,5,5-trimethyl-2-imino-1,5,5
6,7-tetrahydroazepine hydrochloride

【００９４】[0094]

【化３０】 Embedded image

【００９５】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（４）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.31（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 153 (M+H)⁺, 85； NMR (d6-DMSO) : δ 9.98 - 9.85 (1H, brs), 8.93 -
8.74, (1H, brs), 8.58- 8.42 (1H, brs), 5.89 (1H,
s), 3.34 - 3.27 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.78(1H, d,
J=8.8Hz), 1.78 (1H, t, J=4.4Hz), 1.11 (6H, s)。 実施例２（８） ２Ｈ−４，６−ジメチル−２−イミノ−１，５，６，７
−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩The same procedure as in Example 1 was repeated, except that the compound prepared in Reference Example 2 (4) was used in place of the compound prepared in Reference Example 1, to obtain a compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.31 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (APCI) m / z 153 (M + H) ⁺ , 85; NMR (d6-DMSO): δ 9.98-9.85 (1H, brs), 8.93-
8.74, (1H, brs), 8.58- 8.42 (1H, brs), 5.89 (1H,
s), 3.34-3.27 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.78 (1H, d,
J = 8.8Hz), 1.78 (1H, t, J = 4.4Hz), 1.11 (6H, s). Example 2 (8) 2H-4,6-dimethyl-2-imino-1,5,6,7
-Tetrahydroazepine hydrochloride

【００９６】[0096]

【化３１】 Embedded image

【００９７】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（５）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺, 128； NMR (d6-DMSO) : δ 9.64 - 9.54 (1H, brs), 8.78 -
8.63 (1H, brs), 8.49 -8.37 (1H, brs), 5.91 (1H,
s), 3.40 - 2.49 (2H, m), 2.62 - 2.42 (1H, m),2.25
- 2.06 (2H, m), 1.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6H
z)。 実施例２（９） ２Ｈ−５，５−ジメチル−２−イミノ−１，５，６，７
−テトラヒドロアゼピン・塩酸塩The same procedure as in Example 1 was repeated, except that the compound prepared in Reference Example 2 (5) was used instead of the compound prepared in Reference Example 1, to obtain a compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.38 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (APCI) m / z 139 (M + H) ⁺ , 128; NMR (d6-DMSO): δ 9.64-9.54 (1H, brs), 8.78-
8.63 (1H, brs), 8.49 -8.37 (1H, brs), 5.91 (1H,
s), 3.40-2.49 (2H, m), 2.62-2.42 (1H, m), 2.25
-2.06 (2H, m), 1.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J = 6.6H
z). Example 2 (9) 2H-5,5-dimethyl-2-imino-1,5,6,7
-Tetrahydroazepine hydrochloride

【００９８】[0098]

【化３２】 Embedded image

【００９９】実施例１において、参考例１で製造した化
合物の代わりに参考例２（６）で製造した化合物を用い
て同様の操作を行ない、下記物性値を有する本発明化合
物を得た。 TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
０：１：１）； MS(APCI) m/z 139 (M+H)⁺； NMR (d6-DMSO) : δ 10.07 - 9.89 (1H, brs), 9.13 -
8.94 (1H, brs), 8.70- 8.53 (1H, brs), 6.45 (1H,
d, J=12.8Hz), 5.90 (1H, d, J=12.8Hz), 3.38 -3.20
(2H, m), 1.77 - 1.72 (2H, m), 1.07 (6H, s)。 製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・４−メチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジ
ン………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）……………
……………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）…………………
……………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………
………………９．７ｇ 製剤実施例２：注射剤の製造 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、５ｍｌずつ、アンプルに充填し、常法によ
り凍結乾燥し、１アンプル中、２０ｍｇの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。 ・４−メチル−３，４−デヒドロ−２−イミノピペリジ
ン…………………２ｇ ・マンニット…………………………………………………
……………………５ｇ ・蒸留水………………………………………………………
…………１０００ｍｌThe same procedure as in Example 1 was repeated, except that the compound prepared in Reference Example 2 (6) was used instead of the compound prepared in Reference Example 1, to obtain a compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol: acetic acid = 1
0: 1: 1); MS (APCI) m / z 139 (M + H) ⁺ ; NMR (d6-DMSO): δ 10.07-9.89 (1H, brs), 9.13-
8.94 (1H, brs), 8.70- 8.53 (1H, brs), 6.45 (1H, brs)
d, J = 12.8Hz), 5.90 (1H, d, J = 12.8Hz), 3.38 -3.20
(2H, m), 1.77-1.72 (2H, m), 1.07 (6H, s). Formulation Example 1: Production of tablet The following compounds were mixed by a conventional method, and the mixture was tableted to obtain 1 tablet.
One hundred tablets containing 00 mg of active ingredient were obtained. · 4-methyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine ············· 10 g · Calcium cellulose glycolate (disintegrant) ·········
………… 200mg ・ Magnesium stearate (lubricant) …………………
………… 100mg ・ Microcrystalline cellulose ………………………………
9.7 g Formulation Example 2: Production of Injection After mixing the following components by a conventional method, sterilize the solution by a conventional method, fill 5 ml each in an ampoule, and freeze by a conventional method. After drying, 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule were obtained.・ 4-methyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine... 2 g ・ Mannitt.........
……………… 5g ・ Distilled water ……………………………………………
………… 1000ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ａ ──────────────────────────────────────────────────の Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Agency reference number FI Technical display location A61K 31/55 ABU A61K 31/55 ABU ACL ACL ADP ADP ADU ADU ADU C07D 223/12 C07D 223/12 A

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ
３〜７シクロアルキル基を表わし、Ｒ²はそれぞれ独立
して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ３〜７シク
ロアルキル基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わし、ｍ
は１〜２の整数を表わす。ただし、Ｒ¹が水素原子を表
わすとき、少なくとも２つのＲ²はそれぞれ独立してＣ
１〜４アルキル基を表わし、かつそれらは５位に置換さ
れているものとする。）で示される化合物、それらの酸
付加塩またはそれらの水和物。1. A compound of the general formula (I): (Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or C
3-7 cycloalkyl group, R ² are each independently a hydrogen atom, a C1~4 alkyl group or C3~7 cycloalkyl group, n is an integer of 1 to 4, m
Represents an integer of 1 to 2. However, when R ¹ represents a hydrogen atom, at least two R ² are each independently C 2
Represents 1-4 alkyl groups, and they are substituted at the 5-position. ), Their acid addition salts or their hydrates.