JPH09208562A - Nitrogen monoxide synthetase inhibitor - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a compound effective for inhibiting nitrogen monoxide synthetase(NOS). SOLUTION: This inhibitor is a compound of formula I (R is a 1-4C alkyl), its acid addition salt or hydrate. The compound of formula I can be produced by reacting a compound of formula II with an alkylation reagent (e.g. dimethyl sulfate) or a trialkyloxonium tetrafluoroborate in a halogenated hydrocarbon solvent (e.g. chloroform) at 0-150 deg.C, distilling off the solvent, adding an alcoholic solvent and ammonia or ammonium chloride and reacting at 0-150 deg.C. It has an NOS inhibiting action and is useful for the treatment and prevention of shock, hypotensor, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, ischemic cerebral disorder, tumor, insulin dependent diabetes, etc. It is administered at a rate of 1-1,000mg per one dose for adult and one to several doses a day by oral administration or 100μg to 100 mg per one dose and one to several doses a day by parenteral administration (preferably intravenous injection or intraventricular administration).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明が属する技術分野】本発明は一酸化窒素合成酵素
阻害剤に関する。さらに詳しくは一般式（Ｉ）TECHNICAL FIELD The present invention relates to a nitric oxide synthase inhibitor. More specifically, the general formula (I)

【化２】 （式中、ＲはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示され
る化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物に関
する。Embedded image (Wherein R represents a C1-4 alkyl group), an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.

【０００２】[0002]

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。このように生体内で産生されることが明らかにな
ったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化窒素合
成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成され
る。BACKGROUND OF THE INVENTION The discovery that macrophages, one of the immunocompetent cells, produce large amounts of nitrate, have discovered that nitric oxide (NO) is produced in vivo [Proc. Natl. Acad. . Sci. USA, 82 , 7738-7742 (198
5); J. Immunol., 138 , 550-565 (1987)]. In the circulatory system field, a substance having a relaxing action released from vascular endothelial cells has been discovered, and vascular endothelium-derived relaxing factor (EDR)
It was named F). Further, the main body of this EDRF is N
O [Nature, 327 , 524-526 (198
7)]. Thus, it was revealed that NO produced in vivo is produced by nitric oxide synthase (NOS) using L-arginine as a substrate by the following pathway.

【０００３】[0003]

【化３】 Embedded image

【０００４】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。There are at least non-inducible (endothelial and neuronal) and inducible isozymes in NOS. Vascular endothelial NOS is mainly present in vascular endothelial cells,
The activity is controlled by the intracellular calcium concentration. Neuronal NOS is present in central nerve cells, peripheral nerve cells, or pancreatic islet β-cells, gastrointestinal nerves, adrenal medulla, renal compact plaques, etc., and its activity is controlled by intracellular calcium concentration as in vascular endothelial NOS. I have.

【０００５】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される）は細胞内に恒常
的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとんど
見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと省
略される）は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、
平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上
皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に
存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドトキ
シンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。Endothelial NOS and neural NOS (co
nstitutive NOS, abbreviated as c-NOS) is constantly present in cells, and there is almost no change in the amount of enzymes due to physiological changes. Inducible NOS (abbreviated as inducible NOS, i-NOS) is hepatic parenchymal cells, neutrophils, macrophages,
It is present in smooth muscle, fibroblasts, renal mesangial cells, gastrointestinal epithelium, pancreatic islet β cells, vascular smooth muscle cells, glial cells, and the like. This is not usually observed in cells, but is induced by stimulation with endotoxin, various cytokines, and the like.

【０００６】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。The effects of NO produced by NOS are diverse, and include, for example, vasorelaxation, platelet aggregation inhibition,
Adhesion suppression, leukocyte adhesion / migration suppression, sympathetic nerve activity suppression,
Endotoxin shock, hypotension due to endotoxin / cytokine, action as a signal transmitter between nerve cells, ischemic brain cell damage, antitumor, bactericidal action, autoimmune disease, insulin-dependent diabetes mellitus, arthritis, tissue damage after transplantation, rejection Reaction and the like.

【０００７】[0007]

【従来の技術】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写誘導阻害するものとしては、コル
チコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等が
挙げられる。またＰＣＴ公開ＷＯ 9511231 号の明細書
に一般式（Ａ）2. Description of the Related Art In recent years, NO synthase inhibitors are useful for analyzing the physiological activity of NO in vivo and may be used as therapeutic agents for shock and ischemic diseases. Various NOS inhibitors are currently under development. For example, there is an arginine analog as a substrate competitor, and Nω-monomethyl-L-arginine (L-NMM
A), Nω-nitro-L-arginine (L-NNA),
Nω-amino-L-arginine (L-NAA), Nω-
Iminoethyl-ornithine (L-NIO) and the like correspond thereto. Further, there are diphenylene iodonium (DPI), di-2-thienyl iodonium (DTI), calcineurin and the like as cofactor competitive inhibitors. Examples of those that inhibit gene transcription induction include corticosteroids, TGFβ, IL-4, and IL-10. In addition, in the specification of PCT publication WO 9511231, the general formula (A)

【０００８】[0008]

【化４】 Embedded image

【０００９】（式中、Ｘ^Aはメチレン、窒素、酸素、硫
黄、ＳＯまたはＳＯ₂から選ばれ、ｎＡは０から約７の
整数を表わし、Ｒ^1A及びＲ^2Aはそれぞれ独立して、水
素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、スル
ホニル、ハロアルキル、カルボアルコキシ、カルボアリ
ールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、脂環式炭
化水素、ヘテロ環、芳香族炭化水素、−ＣＯＮＲ
^5AＲ^6A、−ＳＯ₂ＮＲ^5AＲ^6A、−ＣＯＲ^5A、−ＳＯ
₂Ｒ^5A、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシ
ド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アルキルス
ルフェート、アリールスルフェート及びスルホンアミド
から選ばれ、また上記すべてのラジカルは一つまたはそ
れ以上の、ヒドロキシ、アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、カルボキシル、シアノ、スルホニル、カルボアル
コキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキルア
リールオキシ、ハロアルキル、−ＳＯ₂ＮＲ^5AＲ^6A、及
び−ＳＯ₂Ｒ^5Aで示される置換基で任意に置換されてい
てもよく、上記すべての置換基は一つまたはそれ以上
の、アミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボ
アリールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシ及
び低級アルコキシで任意に置換されていてもよく、Ｒ^1A
とＲ^2Aは同時に任意で脂環式炭化水素、ヘテロ環または
芳香族炭化水素を形成してもよく、上記の任意で形成さ
れる環は、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシ及び
低級アルコキシによって任意に置換されていてもよい、
ひとつまたはそれ以上の低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルによって任意に置換されていてもよ
く、Ｒ^3A及びＲ^4Aは水素、ヒドロキシ及びアルキルオキ
シを表わし、Ｒ^5A及びＲ^6Aは独立して低級アルキル及び
アリールから選ばれる。ただし、ｎＡが１で、Ｒ^1A及び
／またはＲ^2Aが３位または４位に存在する時、Ｒ^1Aまた
はＲ^2Aはどちらもアリールを表わさない。(In the formula, X ^A is selected from methylene, nitrogen, oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , nA represents an integer of 0 to about 7, R ^1A and R ^2A are each independently hydrogen, Hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower thioalkoxy, halogen, nitro, amino, carboxyl, cyano, sulfonyl, haloalkyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, alicyclic hydrocarbon, Heterocycle, aromatic hydrocarbon, -CONR
^5A R ^6A , -SO ₂ NR ^5A R ^6A , -COR ^5A , -SO
₂ R ^5A , an alkyl sulfoxide, an aryl sulfoxide, an alkyl sulfone, an aryl sulfone, an alkyl sulfate, an aryl sulfate and a sulfonamide, and all the above radicals are one or more hydroxy, alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, halogen, substituted nitro, amino, carboxyl, cyano, sulfonyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxy alkylaryloxy, haloalkyl, -SO ₂ NR ^5A R ^6A, and represented by -SO ₂ R ^5A All of the above substituents may be substituted with one or more amino, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy and lower alkoxy. May be substituted in the meaning, R ^1A
And R ^2A may optionally simultaneously form an alicyclic hydrocarbon, a heterocycle or an aromatic hydrocarbon, and the ring optionally formed above may be carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy. And optionally substituted by lower alkoxy,
Optionally substituted by one or more lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, R ^3A and R ^4A represent hydrogen, hydroxy and alkyloxy, R ^5A and R ^6A are independently lower alkyl and Selected from aryl. Provided that when nA is 1 and R ^1A and / or R ^2A are in the 3 or 4 position, neither R ^1A nor R ^2A represents aryl.

【００１０】[0010]

【化５】 Embedded image

【００１１】また、Ｘ^Aがメチレン、窒素、酸素または
硫黄を表わすとき、Ｒ^1A及びＲ^2Aは同時に水素、または
ハロアルキルを表わすことができない。さらに、ｎＡが
３のときは、Ｒ^1Aは７位でメチルを表わすことができな
い。）で示される化合物及びその塩、製剤的に許容でき
るそれらのエステル及びプロドラッグが、選択的に誘導
型ＮＯＳを阻害する一酸化窒素合成酵素阻害剤である旨
の開示がある。Also, when X ^A represents methylene, nitrogen, oxygen or sulfur, R ^1A and R ^2A cannot simultaneously represent hydrogen or haloalkyl. Furthermore, when nA is 3, R ^1A cannot represent methyl at the 7-position. ) And salts thereof, pharmaceutically acceptable esters and prodrugs thereof are disclosed to be nitric oxide synthase inhibitors that selectively inhibit inducible NOS.

【００１２】[0012]

【発明の目的】本発明者等は、一酸化窒素合成酵素（特
に誘導型ＮＯＳ）を阻害する化合物を見出すべく鋭意研
究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目
的を達成することを見出し、本発明を完成した。OBJECTS OF THE INVENTION The present inventors have conducted extensive research to find compounds that inhibit nitric oxide synthase (particularly inducible NOS), and as a result, the compounds represented by the general formula (I) achieve the object. It was found that the present invention has been completed.

【００１３】[0013]

【従来技術との比較】前記一般式（Ａ）Comparison with Prior Art: General Formula (A)

【化６】 [Chemical 6]

【００１４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される従来技術化合物がビシクロ骨格を
形成するためには、Ｒ^1AとＲ^2Aが同時に架橋構造を示し
て母環上にビシクロ骨格を形成しなければいけない。そ
のため、ビシクロ骨格を有するときには、母環上に置換
基は、Ｒ^3Aを除いては存在しない。一方、一般式（Ｉ）In order for the prior art compound represented by the formula (wherein all symbols have the same meanings as described above) to form a bicyclo skeleton, R ^1A and R ^2A simultaneously show a bridged structure to form a mother ring. It must form a bicyclo skeleton. Therefore, when it has a bicyclo skeleton, there are no substituents on the mother ring except R ^3A . On the other hand, the general formula (I)

【化７】 Embedded image

【００１５】（式中、ＲはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）で示される本発明化合物は母環上にＲ基を有して
おり、この点において従来技術化合物と異なる。また、
本発明化合物は従来技術化合物に比べ、ＮＯＳ阻害剤と
しての薬理活性も強くなっており、この点においても従
来技術と異なる。The compound of the present invention represented by the formula (wherein R represents a C1-4 alkyl group) has an R group on the mother ring and is different from the prior art compound in this respect. Also,
The compound of the present invention has a stronger pharmacological activity as an NOS inhibitor than the prior art compounds, and this point also differs from the prior art.

【００１６】[0016]

【発明の開示】本発明は、DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is

【００１７】（１）一般式（Ｉ）(1) General formula (I)

【化８】 （式中、ＲはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示され
る化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物、
（２）それらの製造方法、及び（３）それらを有効成分
として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。一
般式（Ｉ）中、Ｒが表わすＣ１〜４アルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル基及びそれらの異性体
基を意味する。Embedded image (In the formula, R represents a C1-4 alkyl group.), An acid addition salt thereof or a hydrate thereof,
(2) A method for producing them, and (3) a nitric oxide synthase inhibitor containing them as an active ingredient. In the general formula (I), the C1-4 alkyl group represented by R means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and their isomer groups.

【００１８】本発明において、一般式（Ｉ）In the present invention, the general formula (I)

【化９】 で示される本発明化合物には、以下の４種類の異性体Embedded image The compound of the present invention represented by

【化１０】 が含まれる。Embedded image Is included.

【００１９】また本発明化合物において、（±）−エン
ド体と命名されている化合物は、以下の構造式で示され
る化合物の混合物In the compound of the present invention, the compound designated as (±) -endo form is a mixture of compounds represented by the following structural formulas.

【化１１】 （実施例１参照）を表わし、Embedded image (See Example 1)

【００２０】また、（±）−エキソ体と命名されている
化合物は、以下の構造式で示される混合物The compound designated as (±) -exo form is a mixture represented by the following structural formula.

【化１２】 （実施例１（１）参照）を表わす。Embedded image (Refer to Example 1 (1)).

【００２１】さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物の
製造中間体についても同様に命名されるか、または同様
にして構造式で示される。また、本発明においては、特
に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例え
ば、アルキル基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ
る。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉
炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。Further, the intermediates for the production of the compound represented by the general formula (I) are also named similarly or are similarly represented by the structural formula. In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, the alkyl group includes a straight-chained one and a branched-chained one. It also includes isomers resulting from the presence of an asymmetric carbon atom, such as when a branched alkyl group is present.

【００２２】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち特に
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、及
び以下に示す化合物があげられる。Among the compounds represented by the general formula (I), particularly preferable compounds include the compounds described in Examples and the compounds shown below.

【００２３】[0023]

【表１】 [Table 1]

【００２４】[0024]

【表２】 [Table 2]

【００２５】[0025]

【表３】 [Table 3]

【００２６】[0026]

【表４】 [Table 4]

【００２７】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の
方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩は、毒性のない
水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩
のような有機酸塩が挙げられる。一般式（Ｉ）で示され
る本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水
和物に変換されることもある。The compound represented by the general formula (I) can be converted into an acid addition salt by a known method. The acid addition salt is preferably a non-toxic water-soluble salt. Suitable acid addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodes, sulfates, phosphates, inorganic salts such as nitrates, or acetates, lactates,
Tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate , Organic acid salts such as gluconate. The compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof may be converted into a hydrate by a known method.

【００２８】[0028]

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（II）PROCESS FOR PRODUCING THE COMPOUND OF THE PRESENT INVENTION The compound of the present invention represented by the general formula (I) has

【化１３】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物をイミノ化することにより製造することができる。Embedded image (In the formula, R has the same meaning as described above.) The compound can be produced by iminoizing the compound.

【００２９】式（II）から式（Ｉ）を製造するための反
応は、例えば、以下の方法で行なうことができる。ハロ
ゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等）中、式（II）で示される化合物とア
ルキル化試薬（ジアルキル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチ
ル硫酸等）またはトリアルキルオキソニウムテトラフル
オロボラート（トリメチルオキソニウムテトラフルオロ
ボラート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラ
ート等））を０〜１５０℃で反応させた後、溶媒を留去
し、ついでアルコール系溶媒（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等）とアンモニアまたは塩化アン
モニウムを加えて、０〜１５０℃で反応させることによ
り行なうことができる。The reaction for producing the formula (I) from the formula (II) can be carried out, for example, by the following method. In a halogenated hydrocarbon solvent (dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), a compound represented by the formula (II) and an alkylating reagent (dialkyl sulfuric acid (dimethyl sulfuric acid, diethyl sulfuric acid, etc.) or trialkyloxonium tetrafluoroborate) (Trimethyloxonium tetrafluoroborate, triethyloxonium tetrafluoroborate, etc.)) at 0 to 150 ° C., the solvent is distilled off, and then an alcohol solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.) and ammonia are added. Alternatively, it can be carried out by adding ammonium chloride and reacting at 0 to 150 ° C.

【００３０】一般式（II）で示される化合物は公知の反
応を用いることにより製造することができる。例えば、
次の反応工程式１で示す方法、及び実施例に記載した方
法により製造することができる。The compound represented by the general formula (II) can be produced by using a known reaction. For example,
It can be produced by the method shown in the following Reaction Process Formula 1 and the method described in Examples.

【００３１】[0031]

【化１４】 Embedded image

【００３２】反応工程式１中の記号は以下の意味を表わ
すか、または前記と同じ意味を表わす。ＬＤＡは、リチ
ウムジイソプロピルアミドを表わし、ＴＭＳＣｌは、ト
リメチルシリルクロリドを表わし、Ｅｔはエチル基を表
わし、Ａｃはアセチル基を表わし、Ｐｄ−Ｃはパラジウ
ム−炭素を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。The symbols in Reaction Scheme 1 have the following meanings or the same meanings as described above. LDA represents lithium diisopropylamide, TMSCl represents trimethylsilyl chloride, Et represents an ethyl group, Ac represents an acetyl group, Pd-C represents a palladium-carbon, and X represents a halogen atom.

【００３３】反応工程式中、出発物質として用いられて
いる（＋）−ノルカンファ及び（−）−ノルカンファ
は、市販されている（±）−エキソ−２−ノルボルネオ
ールの光学分割（J. Am. Chem. Soc., 74, 1147, 1154
(1952) 参照）を行なって得られる光学体を公知の方法
に付すことにより製造することができる。In the reaction scheme, (+)-norcamphor and (−)-norcamphor used as starting materials are the optical resolution of commercially available (±) -exo-2-norborneol (J. Am. Chem. Soc., 74 , 1147, 1154
It can be produced by subjecting the optical body obtained by carrying out (1952)) to a known method.

【００３４】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応毎に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行な
ってもよい。本発明におけるその他の出発物質及び各試
薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により
製造することができる。In each reaction in the present specification, the reaction product is a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or It can be purified by a method such as column chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed. Other starting materials and respective reagents in the present invention are known per se or can be produced by known methods.

【００３５】[0035]

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物の誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）及び非誘導型
ＮＯＳ（ｃ−ＮＯＳ）に対する阻害作用を調べる実験は
以下の方法で行なった。[Pharmacological activity of the compound of the present invention] An experiment for examining the inhibitory action of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on inducible NOS (i-NOS) and non-inducible NOS (c-NOS) is carried out by the following method. It was

【００３６】誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ）の阻害作用 マウスマクロファージ由来の細胞ＲＡＷ２６４．７に１
０ｎｇ/ｍｌのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）を添加
して、２４時間後に細胞を超音波で破砕し、15,000ｒｐ
ｍの遠心上清をｉ−ＮＯＳの酵素源とした。基質として
¹⁴Ｃ 標識 Ｌ−アルギニンを用い、以下のようにしてＮ
ＯＳにより変換されるＬ−シトルリンの生成量から本発
明化合物の阻害率を求めた。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタン
スルホン酸）（ｐＨ7.8)、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレ
イオール）、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミ
ドアデニンジヌクレオチドリン酸）、 0.1ｍＭ テトラ
ヒドロビオプテリン（ＢＨ₄）、 １０μＭ ＦＡＤ（フ
ラビンアデニンジヌクレオチド）を含む溶液７０μｌ
に、1.55ｍＭのＬ−[Ｕ−¹⁴Ｃ] アルギニン（１０μ
ｌ）、 セルホモジネート（Cell homogenates）上清
（１０μｌ）、実施例１の化合物（１０μｌ）を添加
し、全量を１００μｌとした。溶液を３７℃で１０分間
インキュベーションした後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ （Ｎ
ａ⁺型 , 容量２５０μｌ)に供し、１００ｍＭ Ｈｅｐｅ
ｓと１０ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
（５００μｌ；ｐＨ５.４）をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸに
通し、未反応のＬ−アルギニンを除いて、液体シンチレ
ーションカウンターでＮＯ合成酵素の活性を測定した。
その結果、実施例１化合物のＩＣ₅₀は0.133μＭであっ
た。Inhibitory effect of inducible NOS (i-NOS) 1 on mouse macrophage-derived cells RAW264.7
0 ng / ml lipopolysaccharide (LPS) was added, and after 24 hours, the cells were disrupted by sonication to 15,000 rp.
The centrifugation supernatant of m was used as the enzyme source of i-NOS. As a substrate
^{Using 14} C-labeled L-arginine, N
The inhibition rate of the compound of the present invention was determined from the amount of L-citrulline produced by OS. 50 mM Hepes (N
2-Hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid) (pH 7.8), 1 mM DTT (dithiothreol), 1 mM NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 0.1 mM tetrahydrobiopterin (BH) ₄ ), 70 μl of a solution containing 10 μM FAD (flavin adenine dinucleotide)
In addition, 1.55 mM L- [U- ¹⁴ C] arginine (10 μm
l), cell homogenates supernatant (10 μl) and the compound of Example 1 (10 μl) were added to make the total volume 100 μl. After incubating the solution at 37 ° C. for 10 minutes, the Dowex 50WX (N
a ⁺ type, volume 250 μl), 100 mM Hepe
s and 10 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid)
(500 μl; pH 5.4) was passed through Dowex 50WX to remove unreacted L-arginine, and the activity of NO synthase was measured with a liquid scintillation counter.
As a result, the compound of Example 1 had an IC ₅₀ of 0.133 μM.

【００３７】非誘導型ＮＯＳ（ｃ−ＮＯＳ）の阻害作用 ヒト血管内皮細胞型ＮＯＳ（ｅｃ−ＮＯＳ）をヒト胎児
ｃＤＮＡライブラリー（Library）よりクローニング
し、バキュロウィルストランスベクター（ＰＶＬ１３９
２）に挿入し、リコンビナントウィルスを得た。このウ
ィルスをｓｆ−２１細胞に感染させることにより、ヒト
ｅｃ−ＮＯＳを発現させた。このｓｆ−２１細胞を２０
ｍＭ ＣＨＡＰＳ含有ホモジネート緩衝液中、超音波で
破砕し、15,000ｒｐｍの遠心上清をヒトｅｃ−ＮＯＳの
酵素源とした。基質として¹⁴Ｃ 標識 Ｌ−アルギニンを
用い、以下のようにしてＮＯＳにより変換されるＬ−シ
トルリンの生成量から本発明化合物の阻害率を求めた。
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ7.8)、 １ｍＭ ＤＴＴ、１
ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、0.1ｍＭテトラヒ
ドロビオプテリン、１０μＭ ＦＡＤ、１０μｇ／ｍｌ
カルモジュリンを含む溶液７０μｌに、1.55ｍＭのＬ−
[Ｕ−¹⁴Ｃ] アルギニン（１０μｌ）、セルホモジネー
ト上清（１０μｌ）、実施例１の化合物（１０μｌ）を
添加し、全量を１００μｌとしたものを用いて、上記と
同様の操作を行なった。その結果、実施例１化合物のＩ
Ｃ₅₀は82.3μＭであった。Inhibitory action of non-inducible NOS (c-NOS) Human vascular endothelial cell type NOS (ec-NOS) was cloned from a human fetal cDNA library (Library) to obtain a baculovirus transvector (PVL139).
2) to obtain a recombinant virus. Human ec-NOS was expressed by infecting sf-21 cells with this virus. 20 times this sf-21 cell
The mixture was homogenized by sonication in a homogenate buffer containing mM CHAPS, and the supernatant at 15,000 rpm was used as the enzyme source of human ec-NOS. Using ¹⁴ C-labeled L-arginine as a substrate, the inhibition rate of the compound of the present invention was determined from the amount of L-citrulline produced by NOS as described below.
50 mM Hepes (pH 7.8), 1 mM DTT, 1
mM CaCl ₂ , 1 mM NADPH, 0.1 mM tetrahydrobiopterin, 10 μM FAD, 10 μg / ml
To 70 μl of a solution containing calmodulin, 1.55 mM L-
[U- ^14C ] arginine (10 µl), cell homogenate supernatant (10 µl) and the compound of Example 1 (10 µl) were added to make 100 µl in total, and the same operation as above was performed. As a result, the compound of Example 1 I
The C ₅₀ was 82.3 μM.

【００３８】上記の結果から明らかなように、本発明化
合物は、非誘導型ＮＯＳより誘導型ＮＯＳに強い阻害活
性を示すことが分かる。そのため、本発明化合物は、定
常的な一酸化窒素の発生を抑えることなく、炎症等によ
る一酸化窒素の産生を抑えることができる。As is clear from the above results, the compounds of the present invention show a stronger inhibitory activity on inducible NOS than on non-inducible NOS. Therefore, the compound of the present invention can suppress the production of nitric oxide due to inflammation and the like without suppressing the constant generation of nitric oxide.

【００３９】[0039]

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。[Toxicity] The toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low.
It was confirmed to be safe enough for use as a medicine.

【００４０】[0040]

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、およびそれらの非毒性塩および酸付加塩は、一酸化
窒素合成酵素を阻害する作用を有しており、特にｉ−Ｎ
ＯＳに特異性が高いため、ショック、低血圧、リウマチ
性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸
炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓
器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性
冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血
液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬
化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血
病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン
依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、
パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄
腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候
群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミ
ンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白
内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放
射線障害、火傷、体外受精効率化等の治療および／また
は予防に有用であることが期待される。[Application to Pharmaceuticals] The compounds of the present invention represented by the general formula (I), and their non-toxic salts and acid addition salts have an action of inhibiting nitric oxide synthase, and particularly i-N
Due to its high OS specificity, shock, hypotension, rheumatic inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ulcerative colitis, stress gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage after organ transplantation, rejection , Ischemia-reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, shocking vascular embolism (generalized intravascular coagulation (DIC), etc.), ischemic brain injury, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell Anemia, pancreatitis, nephrotic syndrome, glomerulonephritis, insulin-dependent diabetes mellitus, hepatic porphyria, alcoholism,
Parkinson's disease, chronic leukemia, acute leukemia, tumor, myeloma, anticancer drug side effect reduction, infant and adult respiratory distress syndrome, emphysema, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, vitamin E deficiency, aging, sunburn, muscular dystrophy, cataract, influenza infection It is expected to be useful for the treatment and / or prevention of infectious diseases, malaria, AIDS, radiation disorders, burns, in vitro fertilization efficiency and the like.

【００４１】本発明に含まれる各有効成分およびその非
毒性の塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ
〜1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与される
か、または１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１
日１回から数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳
室内投与）される。もちろん、前記したように投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で
十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与する必要の
ある場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。To use each active ingredient and its non-toxic salts contained in the present invention for the above-mentioned purpose, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally. The dose varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 1 mg per adult per administration
-1000 mg orally once to several times a day, or 100 μg to 100 mg once a day, 1
It is administered parenterally (preferably intravenously or intraventricularly) once to several times a day. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range. When administering the compound of the present invention, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.

【００４２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。この
ような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と混合
して用いられる。Solid compositions for oral administration include tablets,
Pills, capsules, powders, granules and the like are included. In such a solid composition, the one or more active substances may comprise at least one inert diluent (lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, alumina metasilicate) Magnesium, etc.).

【００４３】これらの組成物は、常法に従って、不活性
な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マ
グネシウム等）、崩壊剤（線維素グリコール酸カルシウ
ム等）、溶解補助剤（アルギニン、グルタミン酸、アス
パラギン酸等）や安定化剤（ヒト血清アルブミン、ラク
トース等）を含有していてもよい。錠剤または丸剤は、
必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタラート等）のフィルムで被覆してい
てもよい。カプセル剤にはハードカプセルおよびソフト
カプセルが含まれる。These compositions are prepared according to a conventional method by using additives other than inert diluents such as lubricants (magnesium stearate, etc.), disintegrating agents (calcium fibrin glycolate, etc.), solubilizing agents (arginine, etc.). Glutamic acid, aspartic acid, etc.) and a stabilizer (human serum albumin, lactose, etc.) may be contained. Tablets or pills
Gastric or enteric substances (sucrose, gelatin,
(Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, etc.). Capsules include hard capsules and soft capsules.

【００４４】経口投与のための液体組成物としては、溶
液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含
まれる。このような液体組成物においては、一般的に用
いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含
まれる。Liquid compositions for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs. Such a liquid composition contains a commonly used inert diluent (purified water, ethanol, etc.).

【００４５】これらの組成物は、不活性な希釈剤以外
に、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のため
のその他の組成物としては、１種または２種以上の活性
物質を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜
硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含
有していてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国
特許第2,868,691 号、同第3,095,355 号明細書記載の方
法を用いることができる。These compositions include, in addition to an inert diluent, auxiliary agents such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents,
It may contain fragrances and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in a conventional manner. The spray may contain, in addition to the inert diluent, a stabilizer (eg, sodium sulfite) and a buffer (eg, sodium chloride, sodium citrate, citric acid) for providing isotonicity. For the production of the spray, for example, the methods described in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355 can be used.

【００４６】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。これらは、通常、バクテリア保留フィルター等を用
いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
るか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法
により固体組成物とし、使用直前に無菌水または無菌の
注射用希釈剤を加えて使用される。Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. In such injections, one or more active substances contain at least one inert aqueous diluent (e.g., distilled water for injection, physiological saline) or an inert non-aqueous diluent ( Propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 (registered trademark)). These injections may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (human serum albumin, lactose, etc.), and solubilizing agents (arginine, glutamic acid, aspartic acid, polyvinylpyrrolidone, etc.). May be contained. These are usually sterilized by filtration using a bacteria-retaining filter or the like, blending or irradiation of a bactericide, or after these treatments, are converted into a solid composition by a method such as freeze-drying, and sterile water is used immediately before use. Alternatively, a sterile injectable diluent is used.

【００４７】[0047]

【実施例】以下、参考例及び実施例によって、本発明を
詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は体積比を表わす。The present invention will be described in detail below with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. The solvent in the parentheses shown at the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio represents the volume ratio.

【００４８】参考例１ （±）−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−オンReference Example 1 (±) -3-methylbicyclo [2.2.1] heptane-
2-on

【化１５】 Embedded image

【００４９】１Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１９
５ｍｌ、ヘキサン／テトラヒドロフラン溶液）をアルゴ
ン雰囲気下−５０℃に冷却し、（±）−ノルカンファ
（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を
加えて１時間撹拌後、ヨウ化メチル（３４ｍｌ）を加
え、室温まで昇温させながら２時間撹拌した。反応混合
液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え
て、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層をあわせて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、ついで減圧蒸留を行なって、下記の物性値
を有する標題化合物（20.1ｇ）を収率８９％で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 125(M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 2.57-2.52(1H,m), 2.34-2.2
8(1H,m), 1.93-1.76(4H,m), 1.54-1.42(3H,m), 1.05(3
H,d,J=7.6Hz,-CH₃)。1M lithium diisopropylamide (19
5 ml, hexane / tetrahydrofuran solution) was cooled to −50 ° C. under an argon atmosphere, a tetrahydrofuran (100 ml) solution of (±) -norcamphor (20 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, then methyl iodide (34 ml) was added, and the mixture was cooled to room temperature It stirred for 2 hours, making it heat up. A saturated ammonium chloride aqueous solution (100 ml) was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with saturated aqueous sodium thiosulfate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and then distilled under reduced pressure to give the title compound (20.1 g) having the following physical data. Was obtained with a yield of 89%. TLC: Rf 0.61 (hexane: ethyl acetate = 4:
1); MS (APCI) m / z 125 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 2.57-2.52 (1H, m), 2.34-2.2
8 (1H, m), 1.93-1.76 (4H, m), 1.54-1.42 (3H, m), 1.05 (3
H, d, J = 7.6Hz, -CH 3).

【００５０】参考例２ （±）−２−トリメチルシリルオキシ−３−メチルビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−２−エンReference Example 2 (±) -2-trimethylsilyloxy-3-methylbicyclo [2.2.1] hept-2-ene

【化１６】 Embedded image

【００５１】２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（８７
ｍｌ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン
溶液）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液をアル
ゴン雰囲気下−６５℃に冷却し、参考例１で製造した化
合物（19.6ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶
液を加えて、−２０℃で１時間撹拌後、トリメチルシリ
ルクロリド（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応混合液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３００ｍｌ）を加えてろ過を行ない、水層をヘキサ
ン（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機層とヘキサン層
をあわせて、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、減圧蒸留し、下記の物性値を有する標題化合物（2
1.2ｇ）を収率６８％で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：
１）； ＭＳ（ＥＩ） m/z 196 (M)⁺, 181, 168, 153, 136, 10
7； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 2.51-2.43(2H,m), 1.65-1.5
0(2H,m), 1.43(3H,s,-CH₃), 1.36-1.19(2H,m), 1.10-0.
89(2H,m), 0.11(9H,s,-SiMe₃)。2M lithium diisopropylamide (87
ml, a tetrahydrofuran (200 ml) solution of heptane / tetrahydrofuran / ethylbenzene solution) was cooled to −65 ° C. under an argon atmosphere, a tetrahydrofuran (100 ml) solution of the compound (19.6 g) produced in Reference Example 1 was added, and the temperature was −20 ° C. After stirring for 1 hour, trimethylsilyl chloride (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, the mixture was filtered, and the aqueous layer was extracted with hexane (200 ml × 3). The organic layer and the hexane layer were combined, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and distilled under reduced pressure to give the title compound (2
1.2 g) was obtained with a yield of 68%. TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 100:
1); MS (EI) m / z 196 (M) ⁺ , 181, 168, 153, 136, 10
7; NMR (CDCl ₃ ): δ 2.51-2.43 (2H, m), 1.65-1.5
0 (2H, m), 1.43 (3H, s, -CH ₃ ), 1.36-1.19 (2H, m), 1.10-0.
89 (2H, m), 0.11 (9H, s, -SiMe ₃ ).

【００５２】参考例３ （±）−２−トリメチルシリルオキシ−４−メチルトリ
シクロ［３．２．１．０^2,4］オクタンReference Example 3 (±) -2-trimethylsilyloxy-4-methyltricyclo [3.2.1.0 ^2,4 ] octane

【化１７】 Embedded image

【００５３】アルゴン雰囲気下、参考例２で製造した化
合物（13.2ｇ）のエーテル（１００ｍｌ）溶液に１Ｍジ
エチル亜鉛（１００ｍｌ、ヘキサン溶液）を加え、氷冷
下、ジヨードメタン（１０ｍｌ）を加え、２時間還流し
た。反応混合液を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混
合物（１５０ｍｌ）に注ぎ、分別した後、水層をエーテ
ル（１００ｍｌ×４）で抽出した。有機層とエーテル層
をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮し、ついで減圧蒸留し、下記の物性値を有
する標題化合物（10.59ｇ）を収率７５％で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン）； ＭＳ（ＥＩ） m/z 210 (M)⁺, 195, 182, 167, 151, 12
7； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 2.45(1H,brs), 2.18(1H,br
s), 2.05-1.93(1H,m), 1.91-1.79(1H,m), 1.57-1.40(2
H,m), 1.31-1.22(1H,m), 1.20(3H,s,-CH₃), 1.10(1H,d,
J=6.1Hz), 0.81(1H,dt,J=1.6Hz,8.8Hz), 0.30(9H,s,-Si
Me₃), 0.11(1H,d,J=6.1Hz)。Under an argon atmosphere, 1M diethyl zinc (100 ml, hexane solution) was added to a solution of the compound (13.2 g) produced in Reference Example 2 in ether (100 ml), and diiodomethane (10 ml) was added under ice cooling for 2 hours. Refluxed. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and a saturated aqueous solution of ammonium chloride (150 ml), separated, and the aqueous layer was extracted with ether (100 ml × 4). The organic layer and ether layer were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and then distilled under reduced pressure to obtain the title compound (10.59 g) having the following physical properties at a yield of 75%. . TLC: Rf 0.39 (hexane); MS (EI) m / z 210 (M) ⁺ , 195, 182, 167, 151, 12
7; NMR (CDCl ₃ ): δ 2.45 (1H, brs), 2.18 (1H, br
s), 2.05-1.93 (1H, m), 1.91-1.79 (1H, m), 1.57-1.40 (2
H, m), 1.31-1.22 (1H, m), 1.20 (3H, s, -CH ₃ ), 1.10 (1H, d,
J = 6.1Hz), 0.81 (1H, dt, J = 1.6Hz, 8.8Hz), 0.30 (9H, s, -Si
Me ₃ ), 0.11 (1H, d, J = 6.1Hz).

【００５４】参考例４ （±）−４−メチルビシクロ［３．２．１］オクト−３
−エン−２−オンReference Example 4 (±) -4-methylbicyclo [3.2.1] oct-3
-En-2-on

【化１８】 Embedded image

【００５５】塩化第二鉄（17.4ｇ）をアルゴン雰囲気下
氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）を
加えた後、参考例３で製造した化合物（10.3ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を加えて室
温で３０分間撹拌した。反応混合液を氷と１Ｎ塩酸の混
合物（１５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ
×３）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物にメタノール
の飽和酢酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を加え、２時間
還流した。反応混合液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル
（１００ｍｌ×５）で抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→
ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→１：３）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物（5.72ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝８：
１）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 137 (M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 5.64(1H,brs), 2.89(1H,t,J
=5.5Hz), 2.69(1H,t,J=4.7Hz), 2.18-1.95(3H,m), 2.00
(3H,d,J=1.4Hz,-CH₃), 1.69-1.50(3H,m)。Ferric chloride (17.4 g) was ice-cooled in an argon atmosphere, N, N-dimethylformamide (60 ml) was added, and then N, N of the compound (10.3 g) produced in Reference Example 3 was added.
A N-dimethylformamide (30 ml) solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and 1N hydrochloric acid (150 ml), and chloroform (100 ml) was added.
× 3). The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. A saturated sodium acetate solution of methanol (40 ml) was added to the residue, and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml × 5). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane →
Purification with hexane: ethyl acetate = 8: 1 → 1: 3) gave the title compound (5.72 g) having the following physical data. TLC: Rf 0.19 (hexane: ethyl acetate = 8:
1); MS (APCI) m / z 137 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 5.64 (1H, brs), 2.89 (1H, t, J
= 5.5Hz), 2.69 (1H, t, J = 4.7Hz), 2.18-1.95 (3H, m), 2.00
(3H, d, J = 1.4Hz , -CH 3), 1.69-1.50 (3H, m).

【００５６】参考例５ （±）−エンド−４−メチルビシクロ［３．２．１］オ
クタン−２−オンReference Example 5 (±) -endo-4-methylbicyclo [3.2.1] octane-2-one

【化１９】 Embedded image

【００５７】参考例４で製造した化合物（2.89ｇ）の酢
酸エチル（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素
（３６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌
した。反応混合液をろ過し、ろ液を濃縮し、下記の物性
値を有する標題化合物（2.99ｇ）を定量的に得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 139 (M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 2.66(1H,brt,J=5.4Hz), 2.2
1-1.56(11H,m), 0.96(3H,d,J=6.3Hz,-CH₃)。10% Palladium on carbon (360 mg) was added to a solution of the compound (2.89 g) produced in Reference Example 4 in ethyl acetate (200 ml), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to quantitatively obtain the title compound (2.99 g) having the following physical properties. TLC: Rf 0.64 (hexane: ethyl acetate = 3:
1); MS (APCI) m / z 139 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 2.66 (1H, brt, J = 5.4Hz), 2.2
1-1.56 (11H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.3Hz, -CH 3).

【００５８】参考例６ （±）−エンド−５−メチル−２−アザビシクロ［４．
２．１］ノナン−３−オンReference Example 6 (±) -endo-5-methyl-2-azabicyclo [4.
2.1] Nonane-3-one

【化２０】 Embedded image

【００５９】参考例５で製造した化合物（６００ｍｇ）
とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６１５ｍｇ）
のギ酸（4.5ｍｌ）懸濁液を３時間還流後、室温まで冷
却した。反応混合液を氷上に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。食塩を加えてクロロホルム（５０
ｍｌ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ついで乾燥し、
（±）−エンド−５−メチル−２−アザビシクロ［４．
２．１］ノナン−３−オンと（±）−エンド−５−メチ
ル−３−アザビシクロ［４．２．１］ノナン−２−オン
の混合物を得た。この混合物を混合溶媒（エーテル−ヘ
キサン）を用いて再結晶し、下記の物性値を有する標題
化合物（３６０ｍｇ）を収率５４％で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（酢酸エチル）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 154(M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 6.18(1H,brs), 3.59(1H,q,J
=7.8Hz), 2.36-2.10(4H,m), 2.05-1.52(6H,m), 0.97(3
H,d,J=6.8Hz,-CH₃)。Compound produced in Reference Example 5 (600 mg)
And hydroxylamine-O-sulfonic acid (615 mg)
The formic acid (4.5 ml) suspension of was refluxed for 3 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured onto ice and neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide solution. Add salt and add chloroform (50
ml × 3), the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and then dried.
(±) -endo-5-methyl-2-azabicyclo [4.
A mixture of 2.1] nonan-3-one and (±) -endo-5-methyl-3-azabicyclo [4.2.1] nonan-2-one was obtained. This mixture was recrystallized from a mixed solvent (ether-hexane) to give the title compound (360 mg) having the following physical data in a yield of 54%. TLC: Rf 0.21 (ethyl acetate); MS (APCI) m / z 154 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 6.18 (1H, brs), 3.59 (1H, q, J
= 7.8Hz), 2.36-2.10 (4H, m), 2.05-1.52 (6H, m), 0.97 (3
H, d, J = 6.8Hz, -CH 3).

【００６０】参考例６（１） （±）−エキソ−５−メチル−２−アザビシクロ［４．
２．１］ノナン−３−オンReference Example 6 (1) (±) -exo-5-methyl-2-azabicyclo [4.
2.1] Nonane-3-one

【化２１】 [Chemical 21]

【００６１】出発原料に（±）−エキソ−４−メチルビ
シクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（第３７回天
然有機化合物討論会講演要旨集，３７（1995）参照）を
用いて、参考例６と同様の操作を行ない、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（酢酸エチル）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 154(M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 6.15 (1H,brs), 3.57(1H,q,
J=7.6Hz), 2.75-2.61(1H,m), 2.40-1.20(9H,m), 1.07(3
H,d,J=7.0Hz,-CH₃)。Using (±) -exo-4-methylbicyclo [3.2.1] octane-2-one as a starting material (see 37th Annual Meeting of Natural Organic Compounds Proceedings, 37 (1995)) The same operation as in Reference Example 6 was performed to obtain the title compound having the following physical properties. TLC: Rf 0.23 (ethyl acetate); MS (APCI) m / z 154 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 6.15 (1H, brs), 3.57 (1H, q,
J = 7.6Hz), 2.75-2.61 (1H, m), 2.40-1.20 (9H, m), 1.07 (3
H, d, J = 7.0Hz, -CH 3).

【００６２】実施例１ （±）−エンド−５−メチル−２−アザビシクロ［４．
２．１］ノナン−３−イミン・塩酸塩Example 1 (±) -endo-5-methyl-2-azabicyclo [4.
2.1] Nonane-3-imine hydrochloride

【化２２】 Embedded image

【００６３】参考例６で製造した化合物（２５０ｍｇ）
のジクロロメタン（0.5ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気
下、２Ｍトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラー
ト（0.98ｍｌ、ジクロロメタン溶液）を加え、室温で１
５時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、無水エタノール
（0.5ｍｌ）を加え、ついで無水エタノールのアンモニ
ア溶液（1.5ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反
応混合液にクロロホルムを加えてろ過を行ない、ろ液を
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２５：１）
で精製し、白色結晶を得た。白色結晶をメタノールに溶
かし、酢酸エチルの塩化水素溶液（0.5ｍｌ、２ｍｍｏ
ｌ）を加えて撹拌後、濃縮した。白色固体をエーテルで
洗浄後、ろ別し、乾燥し、下記の物性値を有する本発明
化合物（２７０ｍｇ）を収率８８％で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝２０：２：１）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 153 (M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 8.45(1H,brs), 7.20(1H,br
s), 7.00(1H,brs), 3.96(1H,q,J=7.2Hz), 2.60-1.60(10
H,m), 1.05 (3H,d,J=6.6Hz)。Compound produced in Reference Example 6 (250 mg)
2M triethyloxonium tetrafluoroborate (0.98 ml, dichloromethane solution) was added to a dichloromethane (0.5 ml) solution of 1 under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
Stir for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, anhydrous ethanol (0.5 ml) was added, and then anhydrous ethanol ammonia solution (1.5 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Chloroform was added to the reaction mixture, filtration was performed, and the filtrate was concentrated. Silica gel column chromatography of the residue (chloroform: methanol = 50: 1 → 25: 1)
And purified to give white crystals. Dissolve the white crystals in methanol, and add ethyl acetate to hydrogen chloride (0.5 ml, 2 mmo).
l) was added, and the mixture was stirred and then concentrated. The white solid was washed with ether, filtered, and dried to obtain the compound of the present invention (270 mg) having the following physical properties at a yield of 88%. TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol: acetic acid = 20: 2: 1); MS (APCI) m / z 153 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 8.45 (1H, brs), 7.20 (1H) , br
s), 7.00 (1H, brs), 3.96 (1H, q, J = 7.2Hz), 2.60-1.60 (10
H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.6Hz).

【００６４】実施例１（１） （±）−エキソ−５−メチル−２−アザビシクロ［４．
２．１］ノナン−３−イミン・塩酸塩Example 1 (1) (±) -exo-5-methyl-2-azabicyclo [4.
2.1] Nonane-3-imine hydrochloride

【化２３】 Embedded image

【００６５】参考例６（１）で製造した化合物に、実施
例１と同様の操作を行ない、下記の物性値を有する本発
明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝２０：２：１）； ＭＳ（ＡＰＣＩ） m/z 153 (M+H)⁺； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 8.30(1H,brs), 7.20(2H,br
s), 3.96(1H,t,J=7.3Hz),2.91(1H,dd,J=15.8Hz,4.0Hz),
2.50-1.50(9H,m), 1.08(3H,d,J=7.0Hz)。The compound produced in Reference Example 6 (1) was treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compound of the present invention having the following physical data. TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol: acetic acid = 20: 2: 1); MS (APCI) m / z 153 (M + H) ⁺ ; NMR (CDCl ₃ ): δ 8.30 (1H, brs), 7.20 (2H) , br
s), 3.96 (1H, t, J = 7.3Hz), 2.91 (1H, dd, J = 15.8Hz, 4.0Hz),
2.50-1.50 (9H, m), 1.08 (3H, d, J = 7.0Hz).

【００６６】製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・（±）−エンド−５−メチル−２−アザビシクロ［４．２．１］ノナン−３− イミン……………………………………………………………………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）………………………………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………………………… 9.7ｇFormulation Example 1: Preparation of tablets The following compounds were mixed by a conventional method and compressed into 1 tablet.
One hundred tablets containing 00 mg of active ingredient were obtained.・ (±) -Endo-5-methyl-2-azabicyclo [4.2.1] nonane-3-imine …………………………………………………………………… ……………… 10g ・ Fibrin Calcium glycolate (disintegrant) ………………………… 200mg ・ Magnesium stearate (lubricant) ………………………… 100mg Microcrystalline cellulose ……………………………………………………………… 9.7g

【００６７】製剤実施例２：注射剤の製造 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、５ｍｌずつ、アンプルに充填し、常法によ
り凍結乾燥し、１アンプル中、２０ｍｇの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。 ・±）−エンド−５−メチル−２−アザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イ ミン…………………………………………………………………………………２ｇ ・マンニット………………………………………………………………………５ｇ ・蒸留水………………………………………………………………………1000ｍｌFormulation Example 2: Preparation of injections The following components were mixed by a conventional method, and then the solution was sterilized by a conventional method, 5 ml each was filled in an ampoule, and lyophilized by a conventional method to obtain 1 ampoule. 100 ampoules containing 20 mg of active ingredient were obtained.・ ±) -Endo-5-methyl-2-azabicyclo [4.2.1] nonane-3-imine …………………………………………………………………… ………………… 2g ・ Mannit …………………………………………………………………… 5g ・ Distilled water …………………… ……………………………………………………… 1000ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI Technical display location A61K 31/55 ACL A61K 31/55 ACL ADP ADP ADU ADU AED AED AGZ AGZ

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＲはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示され
る化合物、それらの酸付加塩またはそれらの水和物。1. A compound of the general formula (I) (In the formula, R represents a C1-4 alkyl group.), An acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.