JPH10330375A - ニトリル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 濾過性の悪いクロモンアミドのようなカルボ
ン酸アミドを単離する工程を含まないように、該カルボ
ン酸アミドの原料となるクロモン環を有しないアミド誘
導体を出発原料とし、これよりクロモン環を有するアミ
ド誘導体を合成し、これを単離せず、続いて脱水剤を作
用させて、直接クロモンニトリル誘導体を合成する工業
的に有利なニトリル誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるアミド誘導体に
酸を反応させて閉環して一般式（２）で表されるアミド
誘導体を得、これを単離せずに、脱水剤を作用させて一
般式（３）で表されるニトリル誘導体を得ることを特徴
とするニトリル誘導体の製造方法。 （式中、Ｒ¹はフェニル基で置換されてもよい炭素数２
〜５のアルキル基、Ｒ²はＯＨ又はＮＨ₂を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は例えば医薬、農薬等
の中間体として有用なニトリル誘導体の改良された製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のニトリル誘導体は、例えば特開
平３−９５１４４号公報に記載された公知の化合物であ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような特開平３−
９５１４４号公報に記載されたニトリル誘導体の製造法
は濾過性の悪いクロモン（ベンゾ−γ−ピロン）アミド
のようなカルボン酸アミドを出発原料としており、工業
上不利である。本発明の課題は濾過性の悪いクロモンア
ミドのようなカルボン酸アミドを単離する工程を含まな
いように、該カルボン酸アミドの原料となるクロモン環
を有しないアミド誘導体を出発原料とし、これよりクロ
モン環を有するアミド誘導体を合成し、これを単離せ
ず、続いて脱水剤を作用させて、直接クロモンニトリル
誘導体を合成する工業的に有利なニトリル誘導体の製造
方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表されるアミド誘導体に酸を反応させて閉環して一般式
（２）で表されるアミド誘導体を得、これを単離せず
に、脱水剤を作用させて一般式（３）で表されるニトリ
ル誘導体を得ることを特徴とするニトリル誘導体の製造
方法に係る。

【０００５】

【化４】 （式中、Ｒ¹はフェニル基で置換されていてもよい炭素
数２〜５のアルキル基、Ｒ²はＯＨ又はＮＨ₂を示す。）

【０００６】

【化５】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。）

【０００７】

【化６】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。）

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の出発原料の一般式（１）
のアミド誘導体において、Ｒ¹で示される基としてはエ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル
を挙げることができる。一般式（１）の化合物の例とし
て、例えば４−〔２−ヒドロキシ−３−［４−（４−プ
ロポキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル〕−４−オキソ
−２−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミド、４−〔２−ヒ
ドロキシ−３−［４−（４−ペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］フェニル〕−４−オキソ−２−アミノ−２Ｅ
Ｚ−ブテン酸アミド、４−〔２−ヒドロキシ−３−［４
−（４−フェニルエトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニ
ル〕−４−オキソ−２−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミ
ド、４−〔２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニル
ブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル〕−４−オキソ
−２−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミド等を挙げること
ができる。一般式（１）のアミド誘導体は上記特開平３
−９５１４４号に記載された公知の化合物であり、例え
ば一般式（４）で表されるエステル誘導体にアンモニア
を反応させるか又は塩化アンモンとアンモニアを反応さ
せることにより得られる。

【０００９】

【化７】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキ
ルを示す。）

【００１０】一般式（４）のエステル誘導体のＲ³の炭
素数１〜６のアルキルとしてはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを挙げることができ
る。一般式（４）のエステル誘導体に対してアンモニア
の使用量は前者１モルに対して後者を１〜１５モルとす
るのが好ましい。反応は溶媒の存在下に行うのが好まし
い。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコー
ルを用いるのが好適である。このアミド化反応は通常１
０〜６０℃、好ましくは３０〜５５℃の温度で、約３〜
２３時間、好ましくは３〜８時間行うのが良い。得られ
た一般式（１）のアミド誘導体は濾過性は良く、冷却晶
析、貧溶解度溶媒添加による結晶化、濃縮等により容易
に単離することができる。

【００１１】次に式（１）のアミド誘導体に酸を反応さ
せると閉環して一般式（２）で表されるアミド誘導体が
得られる。酸としては例えば硫酸、塩酸、塩化水素ガ
ス、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等を挙げることができる。これらの中、特にメタンスル
ホン酸が好ましい。これら酸は１種又は２種以上を併用
することができる。酸の使用量は通常一般式（１）のア
ミド誘導体の１モルに対して１〜５モル程度、好ましく
は２〜３モル程度とするのが良い。反応は溶媒の存在下
に行うのが好ましい。溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、１,３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロ
リドン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、クロロベン
ゼン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジオキサ
ン、テトラハイドロフラン等のエーテル類、アセトニト
リル等のニトリル類、ピコリン、エチルピリジン、プロ
ピルピリジン、ブチルピリジン等のモノアルキルピリジ
ン類、ルチジン、エチルメチルピリジン等のジアルキル
ピリジン類、コリジン、ピリジン等を挙げることができ
る。これらの中、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
が好ましい。これら溶媒は１種又は２種以上を併用する
ことができる。この閉環反応は通常０〜７０℃、好まし
くは１０〜５０℃の温度で、約１〜１２時間、好ましく
は４〜１０時間行うのが好ましい。

【００１２】本発明では上記で得られた一般式（２）の
アミド誘導体を単離せずに、続いて、脱水剤を作用させ
て一般式（３）のニトリル誘導体を得る。脱水剤として
は五酸化リン、五塩化リン、無水酢酸、トルエンスルホ
ン酸クロライド、塩化チオニル、クロルギ酸エステル、
オキシ塩化リン、ホスゲン、トリフェニルホスフィン、
無水トリフルオロ酢酸等を挙げることができる。これら
の中、特に五塩化リン、オキシ塩化リンが好ましい。こ
れら脱水剤は１種又は２種以上を併用することができ
る。脱水剤の使用量は通常一般式（２）のアミド誘導体
の１モルに対して１〜１０モル程度、好ましくは４〜１
０モル程度とするのが良い。反応は溶媒の存在下に行う
のが好ましい。溶媒としては上記と同様の溶媒を挙げる
ことができる。この脱水によるニトリル化反応は通常−
２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度
で、約１〜１０時間、好ましくは２〜４時間行うのが好
ましい。反応により得られた一般式（３）のニトリル誘
導体は通常の単離、精製方法により分離することがで
き、例えば濾過、抽出、冷却晶析、貧溶解度溶媒添加に
よる結晶化、クロマトグラフィー等を挙げることができ
る。

【００１３】

【実施例】以下に参考例、実施例及び比較例を挙げて説
明する。 参考例１ （原料の４−〔２−ヒドロキシ−３−［４−
（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニ
ル〕−４−オキソ−２−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミ
ドの合成） メタノール ５０mlに、８−［４−（４−フェニルブト
キシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル４gを懸濁
させ、塩化アンモニウム ５.６g、２８％アンモニア水
１４.４mlを加えて、４０℃で２８時間撹拌した。反応
後、１０℃まで冷却し、濾収した。水とメタノールで洗
浄した後、乾燥して目的物である４−〔２−ヒドロキシ
−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミ
ノ］フェニル〕−４−オキソ−２−アミノ−２ＥＺ−ブ
テン酸アミド（収率９４.０％）を得た。

【００１４】実施例１ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）９８０mlに、４−〔２
−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベ
ンゾイルアミノ］フェニル〕−４−オキソ−２−アミノ
−２ＥＺ−ブテン酸アミド ２００ｇを懸濁させる。メ
タンスルホン酸６８.６mlをゆっくり滴下し、４０℃ま
で昇温、８時間撹拌した。反応後、ＤＭＦ ９８０mlを
追加し、０℃まで冷却する。オキシ塩化リン ２００ml
をゆっくり滴下し、０℃で６時間撹拌した後、反応液を
氷水４２８０mlに撹拌しながら、ゆっくり加え、そのま
ま３０分撹拌し、濾取した。この場合、目的物の濾過性
が良好なため、約１０分で濾過を完了した。水、メタノ
ールで洗浄し、乾燥して目的物である８−［４−（４−
フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル（収率９
８％）を得た。

【００１５】ｍ.ｐ．１６６〜１６９℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ） ３３００（−ＮＨ−），１６７０（−ＣＯ−），１６６
５（−ＣＯ−）

【００１６】 ２７０ＭＨz、¹Ｈ−ＮＭＲ（δppm）（ＣＤＣl₃） ８.８８（１Ｈ，dd），８.２８（１Ｈ，s），７.８６〜
７.９０（３Ｈ，m），７.５１（１Ｈ，t），７.１９〜
７.３２（６Ｈ，m），７.００〜７.０３（２Ｈ，m），
４.０７（２Ｈ，t），２.７１（２Ｈ，t），１.８１〜
１.８７（４Ｈ，m）

【００１７】比較例１ メタノール ３０００mlに、８−［４−（４−フェニル
ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル ２０
０gを懸濁させ、塩化アンモニウム ３４０g、２８％ア
ンモニア水 ８７３mlを加えて、３０〜４５℃で９時間
撹拌した。１５℃に冷却した後、濾過を行い、メタノー
ルで洗浄して４−〔２−ヒドロキシ−３−［４−（４−
フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル〕−４
−オキソ−２−アミノ−２ＥＺ−ブテン酸アミドと８−
［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサ
ミドの混合物を得た。これを乾燥させることなく濃塩酸
３０００ml中、室温で８時間撹拌したが、途中でスラ
リーが高く撹拌が効かなくなったため、濃塩酸 ４００m
lを追加した。反応後、濾過水洗したところ、濾過性が
悪いため、濾過、洗浄に５時間を要し、濾過後アセトン
洗浄を行って、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベ
ンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボキサミド（収率８８.４％）を得た。

【００１８】参考例２ 実施例１で得られた８−［４−（４−フェニルブトキ
シ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−カルボニトリルを出発原料として、以
下、例えば特開平３−９５１４４号公報の参考例１６に
準じて８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイ
ル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン（プランルカスト、抗喘息薬）
を合成することができる。

【００１９】

【発明の効果】本発明ではクロモン環を有しないアミド
誘導体を出発原料とし、これより濾過性の悪いクロモン
アミドのようなカルボン酸アミドを単離せずに、続いて
脱水剤を作用させて、直接クロモンニトリル誘導体を合
成することができるので、操作が簡便で工業的に有利に
ニトリル誘導体を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岸本 秀一 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 白水 正直 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 赤崎 志津夫 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 大徳 義巳 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内 (72)発明者 小寺 薫 大阪府吹田市芳野町18番23号 昭和化工株 式会社吹田工場内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるアミド誘導体に
   酸を反応させて閉環して一般式（２）で表されるアミド
   誘導体を得、これを単離せずに、脱水剤を作用させて一
   般式（３）で表されるニトリル誘導体を得ることを特徴
   とするニトリル誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ¹はフェニル基で置換されていてもよい炭素
   数２〜５のアルキル基、Ｒ²はＯＨ又はＮＨ₂を示す。） 【化２】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。） 【化３】 （式中、Ｒ¹は上記に同じ。）