JPH01121217A - ５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はロスマリン酸及びその誘導体、そしてこれらを
有効成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤に関する。より詳しくは、ロスマリン酸及びその誘導
体の５−リポキシゲナーゼ活性抑制作用に着目した抗ア
レルギー剤、もしくは抗アレルギー食品としての利用に
関する。

近年アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼを介して生
成されるロイコトリエンが生体内において炎症、及びア
レルギー反応に重要な働きをすることが明らかになった
。（サイエンス１９８３、　ｖｏｌ　２２０．　Ｐ　５
６８）例えば、気管支喘息の原因として考えられていた
肥満細胞などから放出されるＳＲ３−Ａ（ｓｌｏｗ　　
ｉｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎ
ａｐｈｙｌａｘｉｓ）の本体がロイコトリエンＣ，，Ｄ
、、Ｅ、であることが明らかにされ、これらの物質には
気管支平滑筋及び肺末梢気道に対する強い収縮作用、又
、極めて強い血管透過性亢進作用等があり、アレルギー
において重要な役割を果たしていることが解明された。

又、ロイコトリエンＢ４は、好中球やマクロファージで
主に産生され、白血球の遊走、浸潤、凝集や血管透過性
亢進等、炎症と深い係わりを持つ作用の他に、末梢気道
の収縮をトロンボキサンを介して行う。

本発明においてロスマリン酸又はその誘導体として、天
然物から抽出単離されたものでも、合成されたもの、半
合成されたものでも、いずれも好適に使用できる。有効
成分は下記の一般式（１）及び（ＩＩ）で示される化合
物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩である。

上記式中、ＲＩは−Ｈ，−Ａｃ、Ｒ，は−Ｈ１Ｍ　ｅ （Ａｃはアセチル基、Ｍｅはメチル基）から選択される
基を示す。

ロイコトリエン生成□により生じる病態は数多く、この
ロイコトリ千ン生成の初発酵素である５−リポキンゲナ
ーゼの阻害剤がそれらの病態の治療薬となり得ることが
ら有効な薬剤の出現が強く望まれている。

上記に鑑み本発明者らは、副作用の少ない新規５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤の発明につとめ、シソ科植物に特徴
的な成分として知られるロスマリン酸に、従来全く知ら
れる事のなかった５−リポキシゲナーゼの阻害作用を発
見するに至った。

シソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ）植物は、中国、ヨーロッパ
等で薬用に供せられるものが多いが、日本でも蘇葉、蘇
子等の漢方生薬として、又食用としても古くから広く用
いられている。

このロスマリン酸の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、
既知阻害剤に比し、極めて強力とは言えないが、カフェ
イン酸相当のＩＣ５Ｑ値を有する。

又、ロスマリン酸はシソ科の広範な属において新鮮葉１
〜２％と極めて高い含有量を示しく薬学雑誌ｖｏ１．１
０６．１１０８−１１１１Ｐ　、　１９８６年）、これ
ら植物から効率良く抽出することも可能であるという大
きな利点を持つ。

即ち、本発明は、ロスマリン酸もしくはその誘導体を有
効成分として含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤、あ
るいはアレルギー疾患にかかわる多くの病態からの体質
改善を目的とした抗アレルギー食品に係る。

生理学的性質 これら化合物は以下に示す生理学的性質を有する。

１．５−リポキシゲナーゼ阻害活性 後記試験例に示す通り、本発明はアラキドン酸から５−
ＨＰＥＴＥ及び５−ＨＥＴＥを産生する５−リポキシゲ
ナーゼ活性を極めて効果的にあるいは特異的に阻害した
。

２、毒性 経口投与におけるＬＤ、。値は、後記試験例に示す通り
１　ｇ／ｋｇ体重以上であり、実質的に無毒性である。

使用態様 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製担体あるいは
賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、
顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された形態で
使用できる。

又、抗アレルギー食品とするには、通常摂取者がロスマ
リン酸類を喫食できるような任意の食品形態とすればよ
く、例えば散剤、或いは清涼飲料水、菓子、主食、パン
、飴、キャンデイなどが例示できる。

以下実験例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実験例によって何ら限定されるもので
はない。

実験例１５−リポキシゲナーゼ阻害活性５−リポキシゲ
ナーゼ促進活性の測定はＫｏｓｈｉｈａｒａらの方法を
一部改変した。（Ｙ、　Ｋｏｓｈｉｈａｒａｅｔ　ａｌ
、、Ｆ　Ｅ　Ｂ　Ｓ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１４３１３
（１，９８２））マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ
　−８１５（２Ｅ６）を５　Ｘ　１０’／ｍ（！濃度で
培養液１．０００ｍρに希釈する。希釈液を５００ｍｄ
用丸底フラスコに分注し、ＣＯｓ　５％濃度の空気中３
７°Ｃ１２Ｏｒｐｍで振盪培養する。４８時間後に細胞
濃度Ｉ　Ｘ　１０６／ｍ（に増殖した細胞を、２×１０
５／ｍＱで培養液５，０００ｍ（２に希釈する。希釈液
に最終濃度１ｍＭになるようにｓｏｄｉｕｍ　ｎ−ｂｕ
ｔｙｒａｔｅを加え、１，０００ｍ（！用丸底フラスコ
に分注し、００２５％濃度の空気中３７℃１２Ｏｒｐｍ
で振盪培養する。４０時間後に培養液を水冷し遠心分離
で細胞を集める。０．０５Ｍリン酸バッフｙ　−２５０
＋Ｎ２に再浮遊し、細胞濃度２　Ｘ　１０７／ｍ１２と
する。投げ込み式の超音波細胞破砕機を使って細胞をホ
モシナイスし、１０．ＯＯＯｘｇ　１０ｍ１ｎの遠心上
清の細胞可溶性画分を酵素液とする。

アラキドン酸（２ｍＭ）２０μρ、インドメタシン（２
＋ｎＭ）１０μρ、薬剤溶液２０μρを共栓付試験管に
入れ、窒素ガス下で有機溶媒を除去する。この試験管に
酵素液２２５ｕ　（ｌ　ＣａＣ１２−（８ｍＭ　）２５
μ（１を加え、３７℃で５分間酵素反応を行う。水冷後
ＩＮ塩酸２０μρを反応液に加え反応を止め、内部標準
となる１３−ＯＨリノール酸（０，１５ｍＭ　）２０μ
σとエチルアセテート２ｍ１２を加えて抽出する。

エチルアセテート層を濃縮後、逆相カラムクロマトグラ
フイーにて測定する。阻害活性の定量は５−ＨＰＥＴＥ
及び５−ＨＥＴＥのピークの面積を測定することによっ
て行う。

この結果、ロスマリン酸（前記一般式Ｉにおいて、Ｒ，
：　−Ｈ，Ｒ，：　−Ｈの化合物）は、濃度に依存して
、５−リポキシゲナーゼ活性を阻害し、そのＩＣ，。値
は約２７μＭであった。又、前記一般式Ｉで示されるそ
の他の化合物についても同程度の阻害活性が認められた
。

実験例２　毒性試験 ＩＣＲ系マウス−群１０頭を使用し、前記各種化合物の
生理的食塩水０．５ｍρ懸濁液を経口投与し、１４日間
マウスの生死を観察し、Ｉｊｔｃｈｆ　１ｅｌｄ＆　　
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に従って算出したＬＤｓｏ値は、１
　、０００ｍｇ／ｋｇ体重以上であり、無毒性であった
。

特許出願人　株式会社アドバンス

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）で表される化合物を有効成分とす
   る５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 上記式中、Ｒ＿１は−Ｈ、−Ａｃ、Ｒ＿２は−Ｈ、−Ｍ
   ｅ（Ａｃはアセチル基、Ｍｅはメチル基）から選択され
   る基を示す。
2. （２）式（II）で表される化合物を有効成分とする５−
   リポキシゲナーゼ阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）