JPH10182636A - Pyridazinone derivative, its production, and adenosine a1 antagonistic agent containing the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound having selective excellent adenosine A1 receptor antagonism, and useful as, e.g. psychostimulant, antidepressant, cardiac failure therapeutic agent, nephrotoxicity preventive/therapeutic agent, antiobestic agent, hyperuricemia therapeutic agent. SOLUTION: This new compound (salt) is shown by formula I R<1> is H or a lower alkoxy; R<2> is a (substituted) aralkyl, group of the formula (A)n -R<3> [R<3> is H, (protected) OH, a halogen, etc.; A is carbon-carbon unsaturated bond; (n) is 2-5] or group of the formula (CHR<4> )-(CH2 )m C≡CR<5> [R<4> is H or a lower alkyl; R<5> is H, (protected) OH, etc.; (m) is 0 or 1]; D is methyne or N}, e.g. 6-(2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl)-3(2H)-pyridazinone. The compound of formula I is obtained by reaction between a compound of formula II and a compound of formula III (X is a halogen, methanesulfonyloxy, etc.) in a solvent in the presence of a base.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリダジノン誘
導体またはその塩および合成中間体並びにその製造法、
さらに当該ピリダジノン誘導体またはその塩を含有する
医薬に関する。The present invention relates to a novel pyridazinone derivative or a salt thereof, a synthetic intermediate and a process for producing the same.
Further, the present invention relates to a medicament containing the pyridazinone derivative or a salt thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】アデノシンは、広範に存在する細胞表面
上の受容体を介して様々な生理作用を発現する。アデノ
シンＡ₁受容体は、グアノシン５’−三リン酸（ＧＴ
Ｐ）結合タン白質を介して、アデニル酸シクラーゼを抑
制する性質を有し、全身に分布している。アデノシンＡ
₁受容体を介する生理作用としては、神経伝達物質遊離
の抑制、脂肪分解抑制、心筋収縮力の低下、腎血管とく
に輸入細動脈の収縮および糸球体ろ過量の低下、レニン
分泌の低下等が知られている。アデノシンＡ₁受容体拮
抗作用を示す誘導体として、ピラゾロピリジン誘導体が
特開平２−２４３６８９号公報および同１−４５３８５
号公報に、プロペン酸誘導体が特開平７−１１８２３７
号公報に、キサンチン誘導体がヨーロッパ特許４５１４
５６号公報に、キサンチン誘導体が***特許３８４３１
１７号公報等に開示されている。2. Description of the Related Art Adenosine exerts various physiological actions through receptors on a wide variety of cell surfaces. Adenosine A ₁ receptor is a guanosine 5′-triphosphate (GT
P) It has the property of inhibiting adenylate cyclase via binding proteins and is distributed throughout the body. Adenosine A
₍₁₎ Receptor-mediated physiological actions include suppression of neurotransmitter release, suppression of lipolysis, reduction of myocardial contractility, contraction of renal blood vessels, especially imported arterioles, reduction of glomerular filtration rate, and reduction of renin secretion. Have been. Pyrazolopyridine derivatives are known as derivatives exhibiting adenosine A ₁ receptor antagonistic activity, as disclosed in JP-A-2-243689 and JP-A-1-45385.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-118237 discloses a propenoic acid derivative.
Patent Publication No. EP-A-51414 discloses a xanthine derivative.
Japanese Patent No. 56-56,881 discloses a xanthine derivative in West German Patent 38431.
No. 17, for example.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
で選択的なアデノシンＡ₁受容体拮抗作用を示す、新規
なピリダジノン誘導体またはその塩を見い出すことにあ
る。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to find a novel pyridazinone derivative or a salt thereof, which exhibits potent and selective adenosine A ₁ receptor antagonism.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規なピリダジノ
ン誘導体に、優れたアデノシンＡ₁受容体拮抗作用を有
することを見い出した。すなわち本発明は、一般式
（１）Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that a novel pyridazinone derivative has an excellent adenosine A ₁ receptor antagonistic action. That is, the present invention relates to the general formula (1)

【化５】 ［式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｒ²は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)_n
−Ｒ³（Ｒ³は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す。）または−(ＣＨＲ⁴)−(ＣＨ₂)_mＣ≡ＣＲ⁵（Ｒ⁴は
水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁵は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す。）で表される基を示し、
Ｄはメチンまたは窒素原子を示す］で表されるピリダジ
ノン誘導体またはその塩である。本発明のピリダジノン
誘導体およびその塩は、アデノシン受容体拮抗物質で、
特に選択的にアデノシンＡ₁受容体拮抗作用を有し、精
神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心
疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性
予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防
・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮
腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤等
の医薬として有用である。Embedded image [Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R ² represents an optionally substituted aralkyl group,-(A) _n
-R ³ (R ³ is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be protected,
A represents a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, a tetrazole group, a lower alkoxycarbonyl group or an optionally substituted aromatic ring, A represents a carbon-carbon saturated bond or a carbon-carbon unsaturated bond, and n represents 2 to 5 Indicates an integer. ) Or-(CHR ⁴ )-(CH ₂ ) _m C≡CR ⁵ (R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ⁵ is a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyalkyl group, a lower alkyl group or Represents an aromatic ring which may be substituted,
m represents an integer of 0 or 1. ) Represents a group represented by
D represents methine or a nitrogen atom], or a pyridazinone derivative or a salt thereof. Pyridazinone derivatives and salts thereof of the present invention are adenosine receptor antagonists,
In particular, it selectively has adenosine A ₁ receptor antagonism, and is a psychostimulant, antidepressant, therapeutic agent for heart failure, inotropic agent, therapeutic agent for arrhythmia associated with ischemic heart disease, antihypertensive agent, agent for renal failure, prevention of nephrotoxicity・ Therapeutic agents, renal function protectants, renal function improvers, nephritis prevention / treatment agents, nephrotic syndrome prevention / treatment agents, diuretics, edema treatment agents, antiobesity agents, gout treatment agents, hyperuricemia treatment agents, etc. Useful as a medicine.

【０００５】本発明は、さらに一般式（１ａ）The present invention further relates to a compound represented by the general formula (1a):

【化６】 （式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表される化合
物（１）の合成中間体である。Embedded image (Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, and D represents methine or a nitrogen atom).

【０００６】一般式（１）で表されるピリダジノン誘導
体の置換基Ｒ¹の低級アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等の炭素数１ないし４個の
直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基を挙げることが
できる。Ｒ²の置換されていてもよいアラルキル基とし
ては、例えばベンジル基が挙げられ、置換基としては、
水酸基、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキ
シ基を挙げることができる。Ｒ³の水酸基の保護基とし
ては、例えばメトキシメチルエーテル、２−メトキシエ
トキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテ
ル、トリフェニルメチルエーテル等のエーテル基を挙げ
ることができる。Ｒ³のハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ
る。Ｒ³の低級アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の炭素
数１ないし４個の低級アルコキシカルボニル基を挙げる
ことができる。The lower alkoxy group for the substituent R ¹ of the pyridazinone derivative represented by the general formula (1) includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-
Examples thereof include linear or branched lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as butoxy and sec-butoxy. Examples of the aralkyl group which may be substituted for R ² include, for example, a benzyl group.
Examples thereof include a hydroxyl group, a lower alkyl group such as methyl, ethyl and propyl, and a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy and propoxy. Examples of the protecting group for the hydroxyl group of R ³ include ether groups such as methoxymethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, tetrahydropyranyl ether, and triphenylmethyl ether. Examples of the halogen atom for R ³ include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Examples of the lower alkoxycarbonyl group for R ³ include lower alkoxycarbonyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl. it can.

【０００７】Ｒ⁴およびＲ⁵の低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数
１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級アルキル基を
挙げることができる。Ｒ⁵の保護されていてもよいヒド
ロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキ
シブチル、２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチ
ル等の水酸基が、例えばフォルメート、ベンゾエート、
アセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート等
のエステル基で保護された炭素数１ないし４個の直鎖状
または分枝状の低級ヒドロキシアルキル基を挙げること
ができる。Ｒ³およびＲ⁵の置換されていてもよい芳香環
としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピ
リジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、置換基としては水
酸基、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル等の低級
アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ等の低級アルコキシ基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、テ
トラゾリル、シアノ基等を挙げることができる。Ａの炭
素−炭素飽和結合を示す基としては、直鎖状または分枝
状で炭素−炭素飽和結合にオキソ基を有してもよい。Ａ
の炭素−炭素不飽和結合を示す基としては、二重結合を
１ないし３個有し、二重結合に由来する異性体であるＥ
体およびＺ体のいずれも包含される。一般式（１）で示
される化合物の塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸
の酸付加塩、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加
塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属の塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等、
生理学的に許容される酸または塩基の塩に導くことがで
きる。The lower alkyl group for R ⁴ and R ⁵ includes:
For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-
Examples thereof include a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as butyl, sec-butyl and tert-butyl. Examples of the optionally protected hydroxyalkyl group for R ⁵ include hydroxymethyl,
Hydroxyl groups such as 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 1-hydroxybutyl, Formate, benzoate,
Examples thereof include linear or branched lower hydroxyalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and protected by an ester group such as acetate, trifluoroacetate and pivaloate. Examples of the optionally substituted aromatic ring of R ³ and R ⁵ include, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrazolyl and the like, and the substituent is a hydroxyl group, methyl, ethyl, Lower alkyl groups such as propyl and n-butyl; lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy and n-butoxy; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl; tetrazolyl and cyano groups. The group representing a carbon-carbon saturated bond of A may have an oxo group at the carbon-carbon saturated bond in a linear or branched form. A
Is a group having 1 to 3 double bonds, and is an isomer derived from a double bond, E
Both the Z-form and the Z-form are included. Examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid,
Acid addition salts of mineral acids such as phosphoric acid, acid addition salts of organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, etc. Acid addition salts of organic carboxylic acids, or salts of alkali metals such as sodium salts and potassium salts; salts with alkaline earth metals such as calcium salts;
It can lead to physiologically acceptable salts of acids or bases.

【０００８】一般式（１）で示される化合物の製造法を
以下に説明する。 〔製造法１〕化合物（１）は、化合物（１ａ）と一般式A method for producing the compound represented by the general formula (1) will be described below. [Production Method 1] Compound (1) is compound (1a)

【化７】Ｒ² −Ｘ （２） （式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ²は
前記と同義）で表される化合物（２）を溶媒中で塩基の
存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物（２）において、Ｘのハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げ
られる。反応に用いる塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ
−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ
−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ
金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウム
イソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等
のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応
に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこ
れらの混合溶媒として用いることができる。該塩基の使
用量は、化合物（１ａ）に対して１ないし１５当量、好
ましくは１ないし５当量である。反応温度は、−３０℃
ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは−１０な
いし１５０℃で行われる。反応時間は、通常３０分ない
し４８時間、好ましくは１ないし２０時間である。な
お、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒
素ガス雰囲気下で行うのが好ましく、必要に応じてヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等のハロ
ゲン化アルカリ金属を加えることができる。Embedded image wherein a compound (2) represented by R ² —X (2) (wherein X represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, and R ² has the same meaning as described above) It can be produced by reacting in the presence of a base in a solvent.
In compound (2), examples of the halogen atom for X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine and pyridine, sodium hydride, n
-Butyllithium, sec-butyllithium, tert
-Butyl lithium, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, alkali metal salts such as sodium ethoxide, sodium amide, lithium amide, amide bases such as lithium isopropylamide, lithium hydroxide,
Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate can be used. As a solvent used for the reaction, for example, tetrahydrofuran (T
HF), N, N-dimethylformamide (DMF),
N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), methylene chloride, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, etc., or a mixed solvent thereof can be used. The amount of the base to be used is 1 to 15 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (1a). Reaction temperature is -30 ° C
The reaction is carried out at about -10 to 150 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent used. The reaction time is generally 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 20 hours. This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas, for example, an argon gas or a nitrogen gas. If necessary, an alkali metal halide such as sodium iodide, potassium iodide, and lithium bromide can be added.

【０００９】一般式（１ａ）で表される合成中間体は、
下記に示す反応式で説明される製造法によって製造する
ことができる。 〔製造法２〕The synthetic intermediate represented by the general formula (1a) is
It can be produced by the production method described by the reaction formula shown below. [Production method 2]

【化８】 （式中、Ｙはハロゲン原子またはベンゼンスルホニル基
を示し、Ｒ¹およびＤは前記と同義） 化合物（１ａ）は、化合物（３）と化合物（４）［化合
物（４）において、Ｙのハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ
る］を溶媒中で塩基の存在下に反応させた後、加水分解
反応に付すことにより製造することができる。化合物
（３）と化合物（４）を縮合させるために用いる塩基と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属
塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
アルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に
用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、塩
化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエ
チルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いる
ことができる。反応温度は、通常０℃ないし用いた溶媒
の沸点付近まで、好ましくは室温ないし１００℃で行わ
れる。反応時間は、通常１ないし４８時間、好ましくは
１ないし２４時間である。なお、本反応は不活性ガス、
例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが
好ましい。Embedded image (In the formula, Y represents a halogen atom or a benzenesulfonyl group, and R ¹ and D have the same meanings as described above.) Compound (1a) is a compound (3) and a compound (4) [in compound (4), Examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.] In a solvent in the presence of a base, followed by hydrolysis. Examples of a base used for condensing compound (3) and compound (4) include organic bases such as triethylamine and pyridine, sodium hydride, n-butyllithium, sec-
Alkali metal salts such as butyllithium, tert-butyllithium, sodium methoxide and sodium ethoxide; amide bases such as sodium amide, lithium amide and lithium diisopropylamide; and hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Alkali metal, alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used. As the solvent used for the reaction, for example, methanol, ethanol,
It can be used as propanol, THF, DMF, DMA, DMSO, methylene chloride, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, etc., or a mixed solvent thereof. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 ° C. to near the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 100 ° C. The reaction time is generally 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. This reaction is performed under an inert gas,
For example, it is preferably performed in an argon gas or nitrogen gas atmosphere.

【００１０】次に、上記反応によって得られる縮合成績
体を加水分解反応に付し、化合物（１ａ）を製造する。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができ
る。反応に用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケト
ン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることがで
きる。反応温度は、通常室温ないし用いた溶媒の沸点付
近まで、好ましくは５０ないし１２０℃で行われる。反
応時間は、通常１５分ないし１０時間、好ましくは１５
分ないし３時間である。出発原料として用いられる化合
物は、それ自体文献既知の化合物か、あるいは文献記載
の方法に準じ得ることができる。Next, the condensation product obtained by the above reaction is subjected to a hydrolysis reaction to produce a compound (1a).
Examples of the base used for the hydrolysis reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate. Examples of the solvent used in the reaction include water, methanol, ethanol, THF, dioxane, DMF, and DMS.
O, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, etc., or a mixed solvent thereof can be used. The reaction temperature is usually from room temperature to around the boiling point of the solvent used, preferably from 50 to 120 ° C. The reaction time is generally 15 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes.
Minutes to 3 hours. The compound used as a starting material can be a compound known per se in the literature or can be prepared according to the method described in the literature.

【００１１】本発明化合物（１）のうち、下記に示す代
表的な化合物のアデノシンＡ₁受容体拮抗作用について
以下に詳述する。 〔試験化合物〕 ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−エトキシカルボニルプロピル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ａ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−メトキシベンジル）−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（化合物Ｂ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−フェニル−２−プロピニル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｃ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（３−カルボキシプロピル）−３（２Ｈ）
−ピリダジノン（化合物Ｄ） ６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（化合物Ｅ） ６−オキソ−３−｛２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イル｝−１（６Ｈ）−ピリダジン酪
酸（ＦＫ−８３８：対照薬）Among the compounds (1) of the present invention, the adenosine A ₁ receptor antagonism of the following representative compounds will be described in detail below. [Test compound] 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (3-ethoxycarbonylpropyl) -3
(2H) -pyridazinone (compound A) 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (3-methoxybenzyl) -3 (2H)-
Pyridazinone (Compound B) 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (3-phenyl-2-propynyl) -3
(2H) -pyridazinone (compound C) 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (3-carboxypropyl) -3 (2H)
-Pyridazinone (compound D) 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (4-hydroxybutyl) -3 (2H)-
Pyridazinone (Compound E) 6-oxo-3- {2-phenylpyrazolo [1,5-
a] Pyridin-3-yl} -1 (6H) -pyridazinebutyric acid (FK-838: control drug)

【００１２】〔アデノシンＡ₁受容体結合試験〕Brunsら
の方法［Mol.Pharmacol., 29, 331 (1986)］に若干の改
良を加えて行った。ラット前脳に25倍量の氷冷した50mM
トリスヒドロキシメチルアミノメタン・塩酸（Tris・HC
l）緩衝液（２５℃でpH7.4）を加え、ポリトロンホモジ
ナイザー（Kinematica社製）を用いて懸濁した。懸濁液
を遠心分離（30,000×g,４℃，２０分間)し、得られた
沈澱に、再び同量の50mM Tris・HCl緩衝液を加えて再懸
濁後、同様の遠心分離を行った。沈澱物に40mg（湿重
量）/mlの組織濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液
を加え懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデアミネ
ース２ユニット/ml（Sigma社製）の存在下、３７℃で３
０分間インキュベートした。次いでこの組織懸濁液を同
様に遠心分離し、得られた沈澱に12.5mg/mlの濃度にな
るように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。上記調
製した組織懸濁液0.8mlに、トリチウムで標識した10nM
シクロヘキシルアデノシン（³H-CHA：1106.3ギガベクエ
ル/ml：New England Nuclear社製）100μlおよび試験化
合物100μlを加えた（最終³H-CHA濃度 1nM，組織量 10m
g（湿重量）/ml）。２５℃で２時間インキュベートした
後、ガラス繊維濾紙（GF/B:Whatman社製）上で急速吸引
濾過し、ただちに氷冷した3mlの50mM Tris・HCl緩衝液
で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアル瓶に移し、
シンチレーター（クリアゾルII：ナカライテスク社製）
を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター
（Beckman社製）で測定した。試験化合物のアデノシン
Ａ₁受容体結合（³H-CHA結合）に対する阻害率は次式に
より求めた。[Adenosine A ₁ Receptor Binding Test] The test was performed by the method of Bruns et al. [Mol. Pharmacol., 29, 331 (1986)] with some modifications. 25 times the volume of ice-cold 50 mM in rat forebrain
Trishydroxymethylaminomethane / hydrochloric acid (Tris / HC
l) A buffer solution (pH 7.4 at 25 ° C) was added, and the mixture was suspended using a Polytron homogenizer (Kinematica). The suspension was centrifuged (30,000 × g, 4 ° C., 20 minutes), and the same precipitate was re-suspended with the same amount of 50 mM Tris · HCl buffer, followed by the same centrifugation. . A 50 mM Tris.HCl buffer was added to the precipitate to suspend it at a tissue concentration of 40 mg (wet weight) / ml. This tissue suspension was incubated at 37 ° C. for 3 hours in the presence of adenosine deaminase 2 units / ml (Sigma).
Incubated for 0 minutes. Next, this tissue suspension was similarly centrifuged, and the obtained precipitate was suspended by adding 50 mM Tris · HCl buffer to a concentration of 12.5 mg / ml. 0.8 ml of the tissue suspension prepared above was labeled with tritium at 10 nM.
100 μl of cyclohexyl adenosine ( ³ H-CHA: 1106.3 gigabequel / ml: New England Nuclear) and 100 μl of test compound were added (final ³ H-CHA concentration: 1 nM, tissue volume: 10 m)
g (wet weight) / ml). After incubation at 25 ° C. for 2 hours, the mixture was rapidly suction-filtered on a glass fiber filter paper (GF / B: manufactured by Whatman), and immediately washed three times with 3 ml of ice-cooled 50 mM Tris.HCl buffer. Transfer the glass fiber filter paper to the vial,
Scintillator (Clearsol II: manufactured by Nakarai Tesque)
Was added, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter (Beckman). The inhibition rate of the test compound against adenosine A ₁ receptor binding ( ³ H-CHA binding) was determined by the following formula.

【数１】 （注）全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CHA結
合放射能量である。非特異的結合量とは、100μMシクロ
ペンチルアデノシン（Sigma社製）存在下での³H-CHA結
合放射能量である。被験薬存在下での結合量とは各種濃
度の試験化合物存在下での³H-CHA結合放射能量である。
各試験化合物について５０％阻害濃度を求め、阻害定数
（Ki値）をCheng andPrusoffの式より求めた。これら試
験化合物のアデノシンＡ₁受容体に対する結合阻害作用
は、Ki値で表１に示した。表示はKi値が1.0×10^-7Ｍ以
上の場合は＋、9.9×10^-8ないし1.0×10^-8Ｍの場合は＋
＋、9.9×10^-9Ｍ以下の場合は＋＋＋とした。(Equation 1) (Note) The total binding amount is the amount of ³ H-CHA binding radioactivity in the absence of the test compound. The non-specific binding amount is a ³ H-CHA binding radioactivity in the presence of 100 μM cyclopentyl adenosine (manufactured by Sigma). The amount of binding in the presence of the test drug is the amount of ³ H-CHA binding radioactivity in the presence of various concentrations of the test compound.
The 50% inhibitory concentration was determined for each test compound, and the inhibition constant (Ki value) was determined by the Cheng and Prusoff equation. The binding inhibitory effects of these test compounds on the adenosine A ₁ receptor are shown in Table 1 as Ki values. The display is + when the Ki value is 1.0 × 10 ⁻⁷ M or more, and + when the Ki value is 9.9 × 10 ⁻⁸ to 1.0 × 10 ⁻⁸ M.
+, +++ when 9.9 × 10 ⁻⁹ M or less.

【００１３】[0013]

【表１】 [Table 1]

【００１４】一般式（１）に示される新規なピリダジノ
ン誘導体およびその塩は、アデノシンＡ₁受容体に対し
て強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明化合物
は、例えば精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心
剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全
用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善
剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療
剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿
酸血症治療剤として有用である。化合物（１）およびそ
の塩はそれ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、スプレー剤、経皮吸収剤、注射剤等の形で経
口または非経口的に投与することができる。投与量は、
対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なる
が、例えば成人に投与する場合、経口投与で１日量１ｍ
ｇないし１０００ｍｇ、静注では１日量０．１ｍｇない
し１００ｍｇで、これを１ないし３回に分けて投与する
ことが好ましい。The novel pyridazinone derivative represented by the general formula (1) and a salt thereof show a strong antagonistic action on adenosine A ₁ receptor. Therefore, the compounds of the present invention include, for example, psychostimulants, antidepressants, therapeutic agents for heart failure, inotropic agents, therapeutic agents for arrhythmias associated with ischemic heart disease, antihypertensive agents, agents for renal insufficiency, agents for preventing and treating renal toxicity, renal function protection Agent, renal function improving agent, nephritis prevention / treatment agent, nephrotic syndrome prevention / treatment agent, diuretic agent, edema treatment agent, antiobesity agent, gout treatment agent, hyperuricemia treatment agent. Compound (1) and a salt thereof, or a mixture thereof with a suitable pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, powder, granule, tablet, capsule, spray, transdermal absorbent, It can be administered orally or parenterally in the form of injections and the like. The dose is
Depending on the target disease, symptom, administration target, administration method, etc., for example, when administered to an adult, the oral dose is 1 m / day
g to 1000 mg, and 0.1 mg to 100 mg daily for intravenous injection, which are preferably administered in 1 to 3 divided doses.

【００１５】[0015]

【実施例】以下に、本発明に用いられる原料化合物およ
び本発明の化合物(１)の製造方法を、それぞれ参考例お
よび実施例により具体的かつ詳細に説明する。 参考例１ 3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-2-プロ
ピン-1-オール アルゴン雰囲気下、2-ブロモ安息香酸エチル(2.4ml, 15
mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、二塩化ビ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(105mg,0.2mmol)
およびトリエチルアミン(2.4ml, 18mmol)を加え均一溶
液とした後に、プロパルギルアルコール(1.0ml, 18mmo
l)およびヨウ化第一銅(3mg, 0.01mol)を加え、遮光し80
℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で
分離精製することにより、赤色油状物質として表題化合
物(2.4g, 78%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H, t, 7.0Hz), 4.40(2H, q,
7.0Hz), 4.54(2H, s),7.33-7.58(3H, m), 7.89-7.98(1
H, m). IRν_max(neat)：3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299,
1254, 1083cm^-1.EXAMPLES The starting compounds used in the present invention and the method for producing the compound (1) of the present invention will be specifically and specifically described below with reference examples and examples. Reference Example 1 3- (2-ethoxycarbonylphenyl) -2-pro
Pin-1-ol Ethyl 2-bromobenzoate (2.4 ml, 15
mmol) in dimethylformamide (25 ml) solution, bistriphenylphosphine palladium dichloride (105 mg, 0.2 mmol)
And triethylamine (2.4 ml, 18 mmol) to give a homogeneous solution, and then propargyl alcohol (1.0 ml, 18 mmo).
l) and cuprous iodide (3 mg, 0.01 mol)
Stirred at C for 1 hour. Under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5), The title compound (2.4 g, 78%) was obtained as a red oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.40 (3H, t, 7.0 Hz), 4.40 (2H, q,
7.0Hz), 4.54 (2H, s), 7.33-7.58 (3H, m), 7.89-7.98 (1
H, m). IRν _max (neat): 3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299,
1254, 1083cm ^-1 .

【００１６】以下、参考例１と同様の操作により表２〜
５に示される化合物を合成した。Hereinafter, Tables 2 to 3 were obtained by the same operation as in Reference Example 1.
Compound 5 was synthesized.

【化９】ＨＯ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵ HO-CH ₂ -C≡C-R ⁵

【表２】 [Table 2]

【００１７】[0017]

【表３】 [Table 3]

【００１８】[0018]

【表４】 [Table 4]

【表５】 [Table 5]

【００１９】参考例１４ 4-フェニル-3-ブチン-2-オー
ル 参考例１と同様の操作により合成した。 赤色油状物質、収率 64%¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.55(3H, d, 6.2Hz), 1.85(1H, d,
5.1Hz), 4.75(1H, dd,5.1, 6.2Hz), 7.36(5H, m). IRν_max(neat)：3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371,
1104, 1074, 930, 753,690cm^-1. 参考例１５ 3-ブロモ-1-フェニル-1-プロピン 3-フェニル-2-プロピン-1-オール(320mg, 2.3mmol)の塩
化メチレン(2ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィ
ン(1.8g, 7.0mmol)を加えて5分間攪拌し、次いで四臭化
炭素(1.54g, 4.6mmol)を加え室温で２時間撹拌した。氷
冷下、水 20mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)
で分離精製することにより、黒色油状物質として表題化
合物(270mg, 60%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：4.37(2H, s), 7.25-7.52(5H, m). IRν_max(neat)：3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,
756, 690, 672cm^-1.Reference Example 14 4-Phenyl-3-butyn-2-o
The compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1. Red oily substance, yield 64% ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.55 (3H, d, 6.2 Hz), 1.85 (1H, d,
5.1Hz), 4.75 (1H, dd, 5.1, 6.2Hz), 7.36 (5H, m). IRν _max (neat): 3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371,
1104, 1074, 930, 753,690 cm ^-1 . Reference Example 15 A solution of 3-bromo-1-phenyl-1-propyne 3-phenyl-2-propyn-1-ol (320 mg, 2.3 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added. Under ice-cooling, triphenylphosphine (1.8 g, 7.0 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, carbon tetrabromide (1.54 g, 4.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10).
The title compound (270 mg, 60%) was obtained as a black oily substance. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.37 (2H, s), 7.25-7.52 (5H, m). IRν _max (neat): 3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,
756, 690, 672cm ^-1 .

【００２０】以下、参考例１５と同様の操作により表６
に示される化合物を合成した。Hereinafter, Table 6 is obtained by the same operation as in Reference Example 15.
Were synthesized.

【化１０】Ｂｒ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵ Embedded image Br—CH ₂ —C≡C—R ⁵

【表６】 [Table 6]

【００２１】参考例１８ 3-クロロ-1-(3-ピリジル)-1-
プロピン 3-(3-ピリジル)-2-プロピン-1-オール(102mg, 0.77mmo
l)の塩化メチレン(1ml)溶液にジメチルホルムアミドを1
滴加え、さらに氷冷下、塩化チオニル(100mg, 0.84mmo
l)を加えた。室温で1時間撹拌後、水10mlを加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、茶
色油状物質として表題化合物(87mg, 75%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ：4.38(2H, s), 7.25(1H, dd, 4.2,
8.1Hz), 7.73(1H, d,8.1Hz), 8.55(1H, d, 4.2Hz), 8.6
8(1H, s). IRν_max(neat)：3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408,
1280, 1252, 804, 700,624cm^-1.Reference Example 18 3-chloro-1- (3-pyridyl) -1-
Propin 3- (3-pyridyl) -2-propyn-1-ol (102mg, 0.77mmo
l) methylene chloride (1 ml) solution with dimethylformamide
Thionyl chloride (100 mg, 0.84 mmo)
l) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, 10 ml of water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give a residue. The title compound (87 mg, 75%) was obtained as a brown oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.38 (2H, s), 7.25 (1H, dd, 4.2,
8.1Hz), 7.73 (1H, d, 8.1Hz), 8.55 (1H, d, 4.2Hz), 8.6
8 (1H, s). IRν _max (neat): 3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408,
1280, 1252, 804, 700,624cm ^-1 .

【００２２】以下、参考例１８と同様の操作により表７
〜１１に示される化合物を合成した。Hereinafter, Table 7 is obtained by the same operation as in Reference Example 18.
Compounds Nos. To 11 were synthesized.

【化１１】Ｃｌ−ＣＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵ Embedded image Cl—CH ₂ —C≡C—R ⁵

【表７】 [Table 7]

【００２３】[0023]

【表８】 [Table 8]

【表９】 [Table 9]

【００２４】[0024]

【化１２】Ｃl −( ＣＨＲ⁴)−( ＣＨ₂)_m Ｃ≡ＣＲ⁵ Embedded image ^{Cl - (CHR 4) - (} CH 2) m C≡CR 5

【表１０】 [Table 10]

【００２５】[0025]

【表１１】 [Table 11]

【００２６】参考例３３ 1-クロロ-4-(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)ブタン 硝酸第二セリウムアンモニウム(96mg, 0.5mmol)のアセ
トニトリル(10ml)溶液に、4-クロロブタノール(5.2g, 4
7.6mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を加えた。氷冷
下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.4g, 52.4mmol)をゆっく
りと加え、室温にて2時間撹拌後、水(50ml)を加えてエ
ーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、無色
油状物質として表題化合物(4.4g, 48%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H,
m), 4.57(1H, s). IRν_max(neat)：2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,
1035,1023cm ^-1.Reference Example 33 1-Chloro-4- (tetrahydropi
(Ranyloxy) butane ceric ammonium nitrate (96 mg, 0.5 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added to 4-chlorobutanol (5.2 g, 4 g).
A solution of 7.6 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added. Under ice-cooling, 3,4-dihydro-2H-pyran (4.4 g, 52.4 mmol) was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, added with water (50 ml), and extracted with ether. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5), The title compound (4.4 g, 48%) was obtained as a colorless oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38-2.06 (8H, m), 3.31-3.83 (6H,
m), 4.57 (1H, s). IRν _max (neat): 2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,
1035,1023cm ^-1 .

【００２７】参考例３４ N-(6-クロロピリダジン-3-イ
ル)-1,2-フェニレンジアミン アルゴン雰囲気下、2-(ホルミルアミノ)アニリン(4.70
g, 35mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウム(1.65g, 41mmol)を加え室温にて3
0分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41m
mol)を加え室温にて15時間攪拌した。水(5ml)を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、緑
白色結晶(mp.146-148℃)として表題化合物(1.52g,20%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.88(2H, br), 6.59-6.86(3H, m),
7.07-7.24(3H, m). IRν_max(KBr)：3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446,
1404, 744cm^-1.Reference Example 34 N- (6-chloropyridazine-3-i
) -1,2-phenylenediamine under an argon atmosphere, 2- (formylamino) aniline (4.70
g, 35 mmol) in dimethylformamide (30 ml), and sodium hydride (1.65 g, 41 mmol) was added thereto under ice-cooling.
After stirring for 0 minutes, 3,6-dichloropyridazine (6.17 g, 41 m
mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After adding water (5 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give a green color. The title compound (1.52 g, 20%) as white crystals (mp.146-148 ° C)
I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.88 (2H, br), 6.59-6.86 (3H, m),
7.07-7.24 (3H, m). IRν _max (KBr): 3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446,
1404, 744cm ^-1 .

【００２８】参考例３５ 1-(6-ベンゼンスルホニルピ
リダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール 2-フェニルベンズイミダゾール(112mg, 0.58mmol)のジ
メチルホルムアミド(2ml)溶液に、炭酸カリウム(120mg,
0.87mmol)および3-クロロ-6-ベンゼンスルホニルピリダ
ジン(220mg, 0.87mmol)を加え80℃で6時間攪拌した。氷
冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することによ
り、無色粉末(mp.196-197℃)として表題化合物(205mg,
86%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：7.26-7.83(12H, m), 8.11-8.21(4H,
m). IRν_max(KBr)：2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 6
87, 603cm^-1.Reference Example 35 1- (6-benzenesulfonylpy
Ridazin-3-yl) -2-phenyl-1H-benzimidazole A solution of 2-phenylbenzimidazole (112 mg, 0.58 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was mixed with potassium carbonate (120 mg,
0.87 mmol) and 3-chloro-6-benzenesulfonylpyridazine (220 mg, 0.87 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. Under ice cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml) was added to the reaction solution,
Extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(Ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give the title compound as a colorless powder (mp. 196-197 ° C.) (205 mg,
86%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.26-7.83 (12H, m), 8.11-8.21 (4H,
m). IRν _max (KBr): 2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 6
87, 603cm ^-1 .

【００２９】参考例３６ 1-(6-ベンゼンスルホニルピ
リダジン-3-イル)-2-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾ
ール 参考例３７と同様の操作により合成した。 無色粉末(mp.182-183℃)、収率 33%¹ H-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ：7.17(1H, s), 7.28(1H, s),
7.60-7.68(6H, m), 8.04-8.24(5H, m), 8.47(1H, s),
8.57(1H, s). IRν_max(KBr)：3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164,
1116, 1074, 762, 723, 606, 597cm^-1. 参考例３７ 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フェニ
ル-1H-ベンズイミダゾール アルゴン雰囲気下、2-フェニルベンズイミダゾール(3.8
8g, 20mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷
冷下、水素化ナトリウム(880mmol, 22mmol)を加え室温
で30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g,
41mmol)を加え80℃で15時間攪拌した。氷冷下、反応液
に水(50ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製す
ることにより、黄色粉末(mp.137-138℃)として表題化合
物(393mg, 6%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：7.03(1H, d, 9.0Hz), 7.33-8.07(10
H, m). IRν_max(KBr)：3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149,
738, 702cm^-1.Reference Example 36 1- (6-benzenesulfonylpy
(Ridazin-3-yl) -2- (2-pyridyl) -1H-benzimidazo
In the same manner as in Reference Example 37. Colorless powder (mp.182-183 ° C.), yield 33% ¹ H-NMR (CDCl ₃ + DMSO-d ₆ ) δ: 7.17 (1H, s), 7.28 (1H, s),
7.60-7.68 (6H, m), 8.04-8.24 (5H, m), 8.47 (1H, s),
8.57 (1H, s). IRν _max (KBr): 3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164,
1116, 1074, 762, 723, 606, 597 cm ^-1 . Reference Example 37 1- (6-chloropyridazin-3-yl) -2- pheni
1H-benzimidazole 2-phenylbenzimidazole (3.8
Sodium hydride (880 mmol, 22 mmol) was added to a solution of 8 g, 20 mmol) in dimethylformamide (20 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
41 mmol) and stirred at 80 ° C. for 15 hours. Under ice-cooling, water (50 ml) was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate,
The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to give the title compound (393 mg, 6%) as a yellow powder (mp. 137-138 ° C). ). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.03 (1H, d, 9.0 Hz), 7.33-8.07 (10
H, m). IRν _max (KBr): 3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149,
738, 702cm ^-1 .

【００３０】参考例３８ 4-アセトキシ-2-ブチン-1-オ
ール 2-ブチン-1,4-ジオール(15.6g, 181mmol)を塩化メチレ
ン(200ml)に懸濁し、トリエチルアミン(18.3ml, 181mmo
l)を加えた後、氷冷下、無水酢酸(17.1ml,181mmol)の塩
化メチレン(20ml)溶液を滴下し0℃で14.5時間攪拌し
た。水(100ml)を加えた後、塩化メチレンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)
で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化
合物(8.58g, 37%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.10(3H, s), 4.31(2H, br), 4.7
(s, 2H). IRν_max(neat)：3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362,
1230, 1140, 1020, 969cm^-1.Reference Example 38 4-Acetoxy-2-butyn-1-o
Lumpur butyne-1,4-diol (15.6 g, 181 mmol) was suspended in methylene chloride (200 ml), triethylamine (18.3ml, 181mmo
After adding l), a solution of acetic anhydride (17.1 ml, 181 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 14.5 hours. After adding water (100 ml), the mixture was extracted with methylene chloride.
The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3).
The title compound (8.58 g, 37%) was obtained as a yellow oily substance. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.10 (3H, s), 4.31 (2H, br), 4.7
(s, 2H). IRν _max (neat): 3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362,
1230, 1140, 1020, 969cm ^-1 .

【００３１】参考例３９ 4-アセトキシ-1-(4-トルエン
スルホニルオキシ)-2-ブチン 4-アセトキシ-2-ブチン-1-オール(1.28g, 10mmol)の塩
化メチレン(7ml)溶液に、トリエチルアミン(1.67ml, 12
mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、0℃で塩化4-トル
エンスルホニル (2.29g, 12mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液を滴下し、1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈
し、水(10ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で
分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合
物(2.08g, 74%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.07(2H, d, 8.1Hz), 2.45(3H, s),
4.57(2H, s), 4.74(2H, s), 7.35(2H, d, 8.1Hz), 7.82
(2H, d). IRν_max(neat)：2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176,
951, 666, 576, 555cm^-1.Reference Example 39 4-Acetoxy-1- (4-toluene
To a solution of ( sulfonyloxy) -2-butyne 4-acetoxy-2-butyn-1-ol (1.28 g, 10 mmol) in methylene chloride (7 ml) was added triethylamine (1.67 ml, 12
After addition of methylene chloride (5 ml) of 4-toluenesulfonyl chloride (2.29 g, 12 mmol) at 0 ° C under an argon atmosphere.
The solution was added dropwise and stirred for 1 hour. After diluting with methylene chloride, adding water (10 ml) and stirring for 10 minutes, the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The title compound (2.08 g, 74%) was obtained as a yellow oily substance by separation and purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.07 (2H, d, 8.1 Hz), 2.45 (3H, s),
4.57 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.35 (2H, d, 8.1Hz), 7.82
(2H, d). IRν _max (neat): 2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176,
951, 666, 576, 555cm ^-1 .

【００３２】参考例４０ 3-(2-チアゾリル)-2-プロピ
ニル-1-メタンスルホン酸エステル アルゴン雰囲気下、3-(2-チアゾリル)-2-プロピン-1-オ
ール(563mg, 4.0mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷
冷下、トリエチルアミン(0.67ml, 4.8mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.37ml, 4.8mmol)を加え、氷冷下で1
時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(1ml)を加え1
0分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することによ
り、黄色油状物質として表題化合物(755mg, 87%)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.16(3H, s), 5.11(2H, s), 7.43(1
H, d, 3.0Hz), 7.88(1H, d, 3.0Hz). IRν_max(neat)：3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359,
1221, 1173, 1134, 969, 933cm^-1.Reference Example 40 3- (2-Thiazolyl) -2-propy
Nyl-1-methanesulfonic acid ester Under an argon atmosphere, a solution of 3- (2-thiazolyl) -2-propyn-1-ol (563 mg, 4.0 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added under ice-cooling to triethylamine (0.67 ml). , 4.8 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.37 ml, 4.8 mmol).
Stirred for hours. Dilute with methylene chloride, add water (1 ml) and add 1
After stirring for 0 minutes, the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(Ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound (755 mg, 87%) as a yellow oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.16 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.43 (1
H, d, 3.0Hz), 7.88 (1H, d, 3.0Hz). IRν _max (neat): 3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359,
1221, 1173, 1134, 969, 933cm ^-1 .

【００３３】実施例１ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン 参考例３６で製造した1-(6-ベンゼンスルホニルピリダ
ジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(67.2
mg, 0.16mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸
濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩
化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222
℃)として表題化合物(35.0mg, 74%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：6.96(2H, s), 7.31-7.77(8H, m), 7.
84-7.93(1H, m), 8.13(1H, br). IRν_max (KBr) ：2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 144
6,1365,996,738cm ^-1. 参考例３７で製造した 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)
-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(368mg, 1.2mmol)
を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間
加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム
水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製
することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化
合物(296mg, 86%)を得た。Example 1 6- (2-Phenyl-1H-benziimi)
Dazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone 1- (6-benzenesulfonylpyridazin-3-yl) -2-phenyl-1H-benzimidazole (67.2) produced in Reference Example 36.
mg, 0.16 mmol) was suspended in a 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and heated under reflux for 30 minutes. Under ice-cooling, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane =
1: 2) to give a colorless powder (mp. 220-222).
° C) to give the title compound (35.0 mg, 74%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.96 (2H, s), 7.31-7.77 (8H, m), 7.
84-7.93 (1H, m), 8.13 (1H, br). IRν _max (KBr): 2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 144
6,1365,996,738 cm ^-1 . 1- (6-chloropyridazin-3-yl) produced in Reference Example 37
-2-phenyl-1H-benzimidazole (368mg, 1.2mmol)
Was suspended in a 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and heated under reflux for 30 minutes. Under ice-cooling, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2), The title compound (296 mg, 86%) was obtained as a colorless powder (mp. 220-222 ° C).

【００３４】実施例２ 6-[2-(2-ピリジル)-1H-ベンズ
イミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン 実施例１と同様の操作により合成した。 無色粉末(mp.205℃(dec.))、収率 57%¹ H-NMR(CDCl₃)δ：6.98(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.
41(4H, m), 7.82-7.92(2H, m), 8.32-8.41(2H, m). IRν_max(KBr)：3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449,
738cm^-1. 実施例３ 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,
2-フェニレンジアミン(300mg, 1.36mmol)の塩化メチレ
ン(30ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.23ml,
1.63mmol)、m-アニソイルクロリド(0.21ml, 1.50mmol)
を順次滴下し、室温にて3時間攪拌した。1N水酸化ナト
リウム水溶液(10ml)を加えた後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸(30ml)に溶解し、
12時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を濃縮(1/10)
し、塩化メチレンで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製するこ
とにより、黄色アモルファスとして表題化合物(188mg,
43%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.81(3H, s), 6.97-7.94(10H, m),
7.94(1H, br). IRν_max (KBr) ：3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 143
4, 1362, 1230, 741cm^-1.Example 2 6- [2- (2-pyridyl) -1H-benz
[Imidazol-1-yl] -3 (2H) -pyridazinone Synthesized in the same manner as in Example 1. Colorless powder (mp. 205 ° C. (dec.)), Yield 57% ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.31-7.
41 (4H, m), 7.82-7.92 (2H, m), 8.32-8.41 (2H, m). IRν _max (KBr): 3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449,
738 cm ^-1 . Example 3 6- [2- (3-methoxy) phenyl-1H-benziimi
Dazol-1-yl] -3 (2H) -pyridazinone N- (6-chloropyridazin-3-yl) -1, under an argon atmosphere
To a solution of 2-phenylenediamine (300 mg, 1.36 mmol) in methylene chloride (30 ml) was added triethylamine (0.23 ml,
1.63 mmol), m-anisoyl chloride (0.21 ml, 1.50 mmol)
Were sequentially added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. After adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in acetic acid (30 ml),
The mixture was heated under reflux for 12 hours. After cooling, the solvent is concentrated under reduced pressure (1/10)
After diluting with methylene chloride, the organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(Chloroform: methanol = 100: 1) to give the title compound (188 mg,
43%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.81 (3H, s), 6.97-7.94 (10H, m),
7.94 (1H, br). IRν _max (KBr): 3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 143
4, 1362, 1230, 741cm ^-1 .

【００３５】実施例４ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミ
ダゾール-1-イル)-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-
3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(115mg, 0.40mmol)の
ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム(19mg, 0.48mmol)を加え室温にて15分間攪拌し
た。この際、等量の臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウ
ムを加えて反応を行っても良い。その後、4-ブロモ酪酸
エチルエステル(86μl, 0.60mmol)を加え、室温で30分
間攪拌後、80℃にて更に攪拌した。放冷後、水(10ml)を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、
淡橙色飴状物質として表題化合物(120mg, 75%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H, t, 7.0Hz), 2.11(2H, t,
6.6Hz), 2.34(2H, t,6.6Hz), 4.13(2H, q, 7.0Hz), 4.2
4(2H, t, 6.6Hz), 6.95(2H, s), 7.31-7.70(8H, m), 7.
83-7.93(1H, m). IRν_max(neat)：2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368,
1332, 1299, 1263, 1176, 741cm^-1.Example 4 6- (2-Phenyl-1H-benziimi)
Dazol-1-yl) -2- (3-ethoxycarbonylpropyl)-
3 (2H) -pyridazinone Under an argon atmosphere, a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (115 mg, 0.40 mmol) in dimethylformamide (4 ml) was ice-cooled. Below, sodium hydride (19 mg, 0.48 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. At this time, the reaction may be carried out by adding an equal amount of lithium bromide or sodium iodide. Thereafter, 4-bromobutyric acid ethyl ester (86 μl, 0.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and further stirred at 80 ° C. After cooling, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give a residue.
The title compound (120 mg, 75%) was obtained as a pale orange candy. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, 7.0 Hz), 2.11 (2H, t,
6.6Hz), 2.34 (2H, t, 6.6Hz), 4.13 (2H, q, 7.0Hz), 4.2
4 (2H, t, 6.6Hz), 6.95 (2H, s), 7.31-7.70 (8H, m), 7.
83-7.93 (1H, m). IRν _max (neat): 2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368,
1332, 1299, 1263, 1176, 741cm ^-1 .

【００３６】以下、実施例４と同様の操作により表１２
〜１９に示される化合物（Ｒ¹ ＝Ｈ，Ｄ＝炭素原子であ
る式１の化合物）を合成した。Thereafter, the same operation as in Example 4 was carried out to obtain Table 12
To 19 (compounds of the formula 1 in which R ¹ = H, D = carbon atom) were synthesized.

【表１２】 [Table 12]

【００３７】[0037]

【表１３】 [Table 13]

【００３８】[0038]

【表１４】 [Table 14]

【００３９】[0039]

【表１５】 [Table 15]

【００４０】[0040]

【表１６】 [Table 16]

【００４１】[0041]

【表１７】 [Table 17]

【００４２】[0042]

【表１８】 [Table 18]

【００４３】[0043]

【表１９】 [Table 19]

【００４４】実施例３３ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2
H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(1.30g, 4.50mmol)の
ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、水素下ナ
トリウム(216mg, 5.40mmol)を加え室温にて15分間攪拌
した。その後、4-アセトキシ-1-(4-トルエンスルホニル
オキシ)-2-ブチン(1.91g, 6.75mmol)を加え80℃にて30
分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
2：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.166-169
℃)として表題化合物(1.17g, 65%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.09(3H, s), 4.74(2H, s), 5.05(2
H, s), 6.91(2H, s),7.33-7.90(9H, m). IRν_max(KBr)：3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461,
1443, 1365, 1242, 753cm^-1.Example 33 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- (4-acetoxy-2-butynyl) -3 (2
H) -Pyridazinone Under an argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (1.30 g, 4.50 mmol) in dimethylformamide (10 ml) solution, under ice cooling Then, sodium (216 mg, 5.40 mmol) under hydrogen was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 4-acetoxy-1- (4-toluenesulfonyloxy) -2-butyne (1.91 g, 6.75 mmol) was added, and the mixture was added at 80 ° C for 30 minutes.
Stirred for minutes. After cooling, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane =
By separating and purifying in 2: 1), yellow crystals (mp.166-169) were obtained.
C) to give the title compound (1.17 g, 65%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.09 (3H, s), 4.74 (2H, s), 5.05 (2
H, s), 6.91 (2H, s), 7.33-7.90 (9H, m). IRν _max (KBr): 3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461,
1443, 1365, 1242, 753cm ^-1 .

【００４５】実施例３４ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-[3-(2-チアゾリル)-2-プロピニ
ル]-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(577mg, 2.00mmol)の
ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、水素下ナ
トリウム(88mg, 2.20mmol)を加え室温にて10分間攪拌し
た。その後、3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル-1-メタン
スルホン酸エステル(755mg, 4.00mmol)を加え80℃にて3
0分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン
＝1：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.82-86
℃)として表題化合物(53mg, 7%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：5.29(2H, s), 6.91(2H, s), 7.29-7.
89(11H, m). IRν_max(KBr)：3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461,
1365, 1179, 738, 696, 504cm^-1.Example 34 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- [3- (2-thiazolyl) -2-propini
] -3 (2H) -pyridazinone Under an argon atmosphere, a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (577 mg, 2.00 mmol) in dimethylformamide (5 ml) was added. Under ice-cooling, sodium (88 mg, 2.20 mmol) was added under hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, 3- (2-thiazolyl) -2-propynyl-1-methanesulfonic acid ester (755 mg, 4.00 mmol) was added and the mixture was added at 80 ° C.
Stirred for 0 minutes. After cooling, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give a yellow color. Crystal (mp.82-86
° C) to give the title compound (53 mg, 7%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.29 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.29-7.
89 (11H, m). IRν _max (KBr): 3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461,
1365, 1179, 738, 696, 504cm ^-1 .

【００４６】実施例３５ 6-[2-(2-ピリジル)-1H-ベン
ズイミダゾール-1-イル]-2-[3-(2-ピリジル)-2-プロピ
ニル)-3(2H)-ピリダジノン 実施例４と同様の操作により合成した 無色粉末(mp.132℃)、収率 50%¹ H-NMR(CDCl₃)δ：5.21(2H, s), 7.08(1H, s), 7.17(1
H, s), 7.23-7.46(4H,m), 7.73-7.92(4H, m), 8.38-8.6
4(4H, m). IRν_max(KBr)：3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm
^-1. 実施例３６ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(E-3-フェニル-2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジ
ノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジノン(8
7mg, 0.27mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、トリ
エチルアミン(70ml, 0.53mmol)、二塩化ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(2mg, 0.003mmol)および硝酸銀
(45mg, 0.265mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷
後、酢酸エチル(20ml)で希釈し,水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：1)で分離精製することにより、白色アモルファスと
して表題化合物(80mg, 75%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：4.91(2H, d, 6.6Hz), 6.42-6.68(2H,
m), 6.97(2H, s), 7.35-7.59(14H, m). IRν_max(KBr)：3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443,
1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm^-1.Example 35 6- [2- (2-Pyridyl) -1H-ben
Zimidazol-1-yl] -2- [3- (2-pyridyl) -2-propy
Nyl) -3 (2H) -pyridazinone A colorless powder (mp. 132 ° C) synthesized by the same procedure as in Example 4, yield 50% ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.17 (1
H, s), 7.23-7.46 (4H, m), 7.73-7.92 (4H, m), 8.38-8.6
4 (4H, m). IRν _max (KBr): 3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm
^-1 . Example 36 6- (2-Phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (E-3-phenyl-2-propenyl) -3 (2H) -pyridazi
Under a non- argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (2-propenyl) -3 (2H) -pyridazinone (8
7 mg, 0.27 mmol) in acetonitrile (5 ml), triethylamine (70 ml, 0.53 mmol), bistriphenylphosphine palladium dichloride (2 mg, 0.003 mmol) and silver nitrate
(45 mg, 0.265 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After allowing to cool, the mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed sequentially with water and saturated saline. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane =
The title compound (80 mg, 75%) was obtained as a white amorphous by separation and purification in 1: 1). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.91 (2H, d, 6.6 Hz), 6.42-6.68 (2H,
m), 6.97 (2H, s), 7.35-7.59 (14H, m). IRν _max (KBr): 3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443,
1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm ^-1 .

【００４７】実施例３７ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(3-カルボキシプロピル)-3(2H)-
ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-
エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(83m
g, 0.2mmol)のメタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリ
ウム(1.5ml)を加え室温にて30分間攪拌した。水(10ml)
を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で
分離精製することにより、無色アモルファスとして表題
化合物(77mg)を定量的に得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.10(2H, t, 6.6Hz), 2.35(2H, t,
6.6Hz), 4.26(2H, t,6.6Hz), 6.98(2H, s), 7.29-7.67
(8H, m), 7.84-7.94(1H, m). IRν_max(KBr)：2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443,
1368, 744cm^-1. 実施例３８ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-3(2H)
-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-
シアノプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(70mg, 0.20mmol)
のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(61mg,
0.30mmol)を加え16時間還流した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)
を加え室温で1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、橙色
粉末(mp.175℃)として表題化合物(43mg, 54%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.90-2.58(4H,m), 3.89-3.94(2H,m),
6.73-7.73(12H,m). IRν_max(KBr)：3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 61
5, 561cm^-1.Example 37 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- (3-carboxypropyl) -3 (2H)-
Pyridazinone 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-
(Ethoxycarbonylpropyl) -3 (2H) -pyridazinone (83m
g, 0.2 mmol) in methanol (2 ml), 1N sodium hydroxide (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (10ml)
Was added thereto, the pH was adjusted to 1 with 6N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give a colorless solution. The title compound (77 mg) was obtained quantitatively as amorphous. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.10 (2H, t, 6.6 Hz), 2.35 (2H, t,
6.6Hz), 4.26 (2H, t, 6.6Hz), 6.98 (2H, s), 7.29-7.67
(8H, m), 7.84-7.94 (1H, m). IRν _max (KBr): 2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443,
1368, 744 cm ^-1 . Example 38 6- (2-Phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- [3- (1H-tetrazol-5-yl) propyl] -3 (2H)
-Pyridazinone 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-
(Cyanopropyl) -3 (2H) -pyridazinone (70 mg, 0.20 mmol)
In toluene (5 ml), trimethyltin azide (61 mg,
(0.30 mmol) and refluxed for 16 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (5 ml) and 2N hydrochloric acid (5 ml)
Was added and stirred at room temperature for 1 hour. After adding water (10 ml), the mixture was extracted with chloroform. Wash the organic layer with saturated saline,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound as an orange powder (mp. 175 ° C). (43 mg, 54%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.90-2.58 (4H, m), 3.89-3.94 (2H, m),
6.73-7.73 (12H, m). IRν _max (KBr): 3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 61
5, 561cm ^-1 .

【００４８】実施例３９ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラニルオキシ
ブチル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(267mg, 0.93mmol)の
ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、氷冷下、水素化ナ
トリウム(41mg, 1.02mmol)を加え室温にて15分間攪拌し
た。その後、1-クロロ-4-(テトラヒドロピラニルオキ
シ)ブタン(214mg, 1.13mmol)を加え80℃で2時間攪拌し
た。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精
製することにより、茶色油状物質として表題化合物(260
mg, 63%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H,
m), 4.23(2H, t, 6.8Hz),4.57(1H, s)，6.99-7.65(11H,
m). IRν_max(neat)：2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,
744,698cm ^-1. 実施例４０ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-
テトラヒドロピラニルオキシブチル)-3(2H)-ピリダジノ
ン(260mg, 0.59mmol)のメタノール(5ml)溶液に、2N塩酸
(5ml)を加え10分間攪拌し、水(50ml)を加えてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキ
サン＝1：4)で分離精製することにより、無色アモルフ
ァスとして表題化合物(141mg,66%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.63-1.88(4H, m), 3.67(2H, t, 6.2
Hz), 4.23(2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65(11H, m). IRν_max(KBr)：3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476,
1460, 744, 698cm^-1.Example 39 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- (4-tetrahydropyranyloxy
(Butyl) -3 (2H) -pyridazinone Under an argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (2H) -pyridazinone (267 mg, 0.93 mmol) in dimethylformamide (2 ml) solution Under ice-cooling, sodium hydride (41 mg, 1.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 1-chloro-4- (tetrahydropyranyloxy) butane (214 mg, 1.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. After adding water (10 ml), the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5) to give a brown color. The title compound (260
mg, 63%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38-2.06 (8H, m), 3.31-3.83 (6H,
m), 4.23 (2H, t, 6.8Hz), 4.57 (1H, s), 6.99-7.65 (11H,
m). IRν _max (neat): 2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,
744,698cm ^-1. Example 40 6- (2-phenyl--1H- benzimidazol-
Yl) -2- (4-hydroxybutyl) -3 (2H) -pyridazinone 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-
Tetrahydropyranyloxybutyl) -3 (2H) -pyridazinone (260 mg, 0.59 mmol) in methanol (5 ml) solution, 2N hydrochloric acid
(5 ml) was added and stirred for 10 minutes, water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give a colorless product. The title compound (141 mg, 66%) was obtained as amorphous. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.63-1.88 (4H, m), 3.67 (2H, t, 6.2
Hz), 4.23 (2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65 (11H, m). IRν _max (KBr): 3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476,
1460, 744, 698cm ^-1 .

【００４９】実施例４１ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(3-ヒドロキシベンジル)-3(2H)-
ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(3-メトキシベンジル)-3(2H)-ピリダジ
ノン(40mg, 0.1mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に、-78
℃で三臭化ホウ素(52μl, 0.65mmol)を加え、-78℃ない
し室温で15時間撹拌した。氷冷下、水(10ml)を加えた
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、
無色粉末(mp.132℃)として表題化合物(30mg, 76%)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：5.27(2H, s), 6.82-7.07(4H, m), 7.
16-7.61(11H, m), 7.85(1H, d, 5.0Hz). IRν_max(KBr)：3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260,
741cm^-1. 実施例４２ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシペンチル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-ペンタノイル)-3(2H)-ピリダジノン
(23mg, 0.06mml)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム(5mg, 0.13mmol)を加え室温で2時
間撹拌した。氷冷下、2N塩酸(1ml)と水(10ml)を加えた
後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することに
より、無色油状物質として表題化合物(9mg, 33%)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.17-1.64(4H, m), 2.56(3H, s), 3.
85(3H, m), 4.26(2H,t, 7.0Hz), 6.97(2H, s), 7.26-7.
83(9H, m). IRν_max(neat)：3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476,
1446, 1401, 1368, 747, 696cm^-1.Example 41 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- (3-hydroxybenzyl) -3 (2H)-
Pyridazinone Under an argon atmosphere, a solution of 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (3-methoxybenzyl) -3 (2H) -pyridazinone (40 mg, 0.1 mmol) in methylene chloride (1 ml) , -78
Boron tribromide (52 µl, 0.65 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at -78 ° C to room temperature for 15 hours. After adding water (10 ml) under ice-cooling, the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give a residue.
The title compound (30 mg, 76%) was obtained as a colorless powder (mp. 132 ° C). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.27 (2H, s), 6.82-7.07 (4H, m), 7.
16-7.61 (11H, m), 7.85 (1H, d, 5.0Hz). IRν _max (KBr): 3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260,
741cm ^-1. Example 42 6- (2-phenyl--1H- benzimidazol-
Yl) -2- (4-hydroxypentyl) -3 (2H) -pyridazinone Under an argon atmosphere, 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-pentanoyl) -3 (2H ) -Pyridazinone
To a solution of (23 mg, 0.06 mml) in methanol (1 ml) was added sodium borohydride (5 mg, 0.13 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid (1 ml) and water (10 ml) were added, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give a colorless oil. The title compound (9 mg, 33%) was obtained as a substance. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.17-1.64 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.
85 (3H, m), 4.26 (2H, t, 7.0Hz), 6.97 (2H, s), 7.26-7.
83 (9H, m). IRν _max (neat): 3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476,
1446, 1401, 1368, 747, 696cm ^-1 .

【００５０】実施例４３ 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-
1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-エトキシカルボ
ニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン アルゴン雰囲気下、6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベ
ンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン(188mg,
0.59mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷
下、水素化ナトリウム(35mg, 0.89mmol)を加え室温で15
分間攪拌した。次いで4-ブロモ酪酸エチルエステル(0.1
3ml, 0.89mmol)を加え室温で2時間攪拌した。水(10ml)
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製するこ
とにより、茶色飴状物質として表題化合物(140mg, 64%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H, t, 7.3Hz), 2.06-2.36(4H,
m), 3.83(3H, s), 4.01-4.33(4H, m), 6.95-7.88(10H,
m). IRν_max(neat)：3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461,
1326, 1236, 1185cm^-1.実施例４４ 6-[2-(3-メトキ
シ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-カ
ルボキシプロピル)-3(2H)-ピリダジノン 6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル]-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリ
ダジノン(65mg, 0.15mmol)のエタノール(2ml)溶液に、1
N水酸化ナトリウム(5ml)を加え室温で30分間攪拌した。
水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノ
ール＝100：1)で分離精製することにより、黄色飴状物
質として表題化合物(9mg, 15%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.13-2.40(4H, m), 3.81(3H, s), 4.
28(2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85(10H, m), 11.44(1H, b
s). IRν_max(neat)：2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461,
1233, 741cm^-1.Example 43 6- [2- (3-Methoxy) phenyl-
1H-benzimidazol-1-yl] -2- (3-ethoxycarbo
Nylpropyl) -3 (2H) -pyridazinone 6- [2- (3-methoxy) phenyl-1H-benzimidazol-1-yl] -3 (2H) -pyridazinone (188 mg,
To a solution of 0.59 mmol) in dimethylformamide (4 ml) was added sodium hydride (35 mg, 0.89 mmol) under ice-cooling,
Stirred for minutes. Then ethyl 4-bromobutyrate (0.1
3ml, 0.89mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Water (10ml)
Was added thereto, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(Chloroform: methanol = 100: 1) to give the title compound (140 mg, 64%) as a brown candy.
I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, 7.3 Hz), 2.06-2.36 (4H,
m), 3.83 (3H, s), 4.01-4.33 (4H, m), 6.95-7.88 (10H,
m). IRν _max (neat): 3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461,
1326, 1236, 1185 cm ^-1 .Example 44 6- [2- (3- Methoxy
C) phenyl-1H-benzimidazol-1-yl] -2- (3-ca
(Ruboxypropyl) -3 (2H) -pyridazinone 6- [2- (3-methoxy) phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl] -2- (3-ethoxycarbonylpropyl) -3 (2H) -pyridazinone (65 mg, 0.15 mmol) in ethanol (2 ml).
N sodium hydroxide (5 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
After adding water (10 ml), the mixture was adjusted to pH 1 with 6N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give a yellow candy. The title compound (9 mg, 15%) was obtained as a solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.13-2.40 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.
28 (2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85 (10H, m), 11.44 (1H, b
s). IRν _max (neat): 2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461,
1233, 741cm ^-1 .

【００５１】実施例４５ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イ
ル)フェニル]-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-
(2-シアノフェニル)-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノ
ン(59mg, 0.13mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチ
ルスズアジド(39mg, 0.19mmol)を加え24時間還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に
溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温にて1時間攪拌した。水
(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精
製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物
(21mg, 34%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：5.23(2H, s), 7.14-7.90(15H, m) IRν_max(KBr)：3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1
368,747cm^-1 実施例４６ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン ジコバルトヘキサカルボニル錯体 アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピ
リダジノン(2.19g, 5.50mmol)の塩化メチレン(10ml)溶
液に、氷冷下、ジコバルトオクタカルボニル(2.26g, 6.
60mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、室温で1.5
時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製す
ることにより、赤色アモルファスとして表題化合物(3.4
4g, 91%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.11(3H, s), 5.28(2H, s), 5.44(2
H, s), 6.96(2H, s),7.32-7.93(9H, m). IRν_max(KBr)：3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674,
1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm^-1.Example 45 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- [3- [2- (1H-tetrazol-5-i
L) phenyl] -2-propynyl] -3 (2H) -pyridazinone 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- [3-
To a solution of (2-cyanophenyl) -2-propynyl] -3 (2H) -pyridazinone (59 mg, 0.13 mmol) in toluene (5 ml) was added trimethyltin azide (39 mg, 0.19 mmol), and the mixture was refluxed for 24 hours.
The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (5 ml), 2N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. water
(10 ml), and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give a yellow amorphous substance. As the title compound
(21 mg, 34%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.23 (2H, s), 7.14-7.90 (15H, m) IRν _max (KBr): 3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1
368,747 cm ^-1 Example 46 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (4-acetoxy-2-butynyl) -3 (2H) -pyridazino
Emissions dicobalt hexacarbonyl complex Under an argon atmosphere, 6- (2-phenyl -1H- benzimidazol-1-yl) -2- (4-acetoxy-2-butynyl) -3 (2H) - pyridazinone (2.19 g, 5.50 mmol) in methylene chloride (10 ml) under ice-cooling, dicobalt octacarbonyl (2.26 g, 6.
(60 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise at room temperature.
Stirred for hours. Dilute with methylene chloride, wash the organic layer sequentially with water and saturated saline, and dry over anhydrous sodium sulfate.
The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was separated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound (3.4
4g, 91%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.11 (3H, s), 5.28 (2H, s), 5.44 (2
H, s), 6.96 (2H, s), 7.32-7.93 (9H, m). IRν _max (KBr): 3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674,
1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm ^-1 .

【００５２】実施例４７ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイ
ミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2
H)-ピリダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-
アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン ジコバ
ルトヘキサカルボニル錯体(3.42g, 5.00mmol)のメタノ
ール(20ml)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム (1.04g, 7.5
0mmol)を加え1時間攪拌した。水(20ml)を加え、クロロ
ホルムで抽出した。析出沈殿を濾去した後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)で分離精製するこ
とにより、赤色アモルファスとして表題化合物(2.19g,
68%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.82(1H, t, 6.8Hz), 4.77(2H, d,
6.8Hz), 5.52(2H, s),6.98(2H, s), 7.34-7.95(9H, m). IRν_max(KBr)：3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026,
1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513
cm^-1. 実施例４８ 6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾ
ール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピ
リダジノン ジコバルトヘキサカルボニル錯体(2.19g,
3.40mmol)のアセトン(20ml)溶液に、氷冷下、硝酸二ア
ンモニウムセリウム(IV)(18.64g, 34.0mmol)を少しずつ
加え室温で1時間攪拌した。水(30ml)、クロロホルム(40
ml)を順次加え10分間激しく撹拌し、セライト濾過した
後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル
ム：メタノール＝50：1)で分離精製することにより、黄
白色粉末(mp.178-181℃)として表題化合物(737mg, 61%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：2.17(1H, s), 4.32(2H, s),
5.02(2H, s), 6.91(2H, s), 7.31-7.93(9H, m). IRν_max(KBr)：3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506,
1677, 1461, 1440, 1302,750cm^-1.Example 47 6- (2-Phenyl-1H-benzi)
Midazol-1-yl) -2- (4-hydroxy-2-butynyl) -3 (2
H) -Pyridazinone dicobalt hexacarbonyl complex 6- (2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl) -2- (4-
Acetoxy-2-butynyl) -3 (2H) -pyridazinone dicobalt hexacarbonyl complex (3.42 g, 5.00 mmol) in methanol (20 ml) solution was cooled under ice-cooling with potassium carbonate (1.04 g, 7.5
0 mmol) and stirred for 1 hour. Water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with chloroform. After the precipitate is filtered off, the organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 2). The title compound (2.19 g,
68%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.82 (1H, t, 6.8 Hz), 4.77 (2H, d,
6.8Hz), 5.52 (2H, s), 6.98 (2H, s), 7.34-7.95 (9H, m) .IRν _max (KBr): 3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026,
1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513
cm ^-1 . Example 48 6- (2-phenyl-1H-benzimidazole-1-
Yl) -2- (4-hydroxy-2-butynyl) -3 (2H) -pyridazino
Under emission argon, 6- (2-phenyl -1H- benzimidazol-1-yl) -2- (4-hydroxy-2-butynyl) -3 (2H) - pyridazinone dicobalt hexacarbonyl complex (2.19 g,
Cerium (IV) ammonium nitrate (IV) (18.64 g, 34.0 mmol) was added little by little to a solution of 3.40 mmol) in acetone (20 ml) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water (30 ml), chloroform (40
ml) were sequentially added, and the mixture was vigorously stirred for 10 minutes, filtered through Celite, and then subjected to a liquid separation operation. Wash the organic layer with saturated saline,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was separated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give a yellowish white powder (mp. 178-181 ° C). Title compound (737mg, 61%)
I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ: 2.17 (1H, s), 4.32 (2H, s),
5.02 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.31-7.93 (9H, m). IRν _max (KBr): 3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506,
1677, 1461, 1440, 1302,750cm ^-1 .

【００５３】[0053]

【発明の効果】本発明の化合物は、アデノシンＡ₁受容
体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明
の化合物は、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強
心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不
全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改
善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療
剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿
酸血症治療剤として有用である。Industrial Applicability The compounds of the present invention show strong antagonism at the adenosine A ₁ receptor. Therefore, the compound of the present invention is a psychostimulant, an antidepressant, a therapeutic agent for heart failure, an inotropic agent, a therapeutic agent for arrhythmia associated with ischemic heart disease, an antihypertensive agent, an agent for renal failure, a prophylactic / therapeutic agent for renal toxicity, renal function protection Agent, renal function improving agent, nephritis prevention / treatment agent, nephrotic syndrome prevention / treatment agent, diuretic agent, edema treatment agent, antiobesity agent, gout treatment agent, hyperuricemia treatment agent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＮ ＡＣＸ ＡＣＸ ＡＤＭ ＡＤＭ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/505 ＡＡＢ 31/505 ＡＡＢ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ (72)発明者 山田 愼一 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/50 ACN A61K 31/50 ACN ACX ACX ADM ADM AED AED 31/505 AAB 31/505 AAB C07D 401/14 235 C07D 401 / 14 235 (72) Inventor Shinichi Yamada 1 Tanaka 1 Yuno, Iinosaka-cho, Fukushima City, Fukushima Prefecture Toa Ayo Co., Ltd. Fukushima Research Laboratory (72) Inventor Kentaro Kojo 1 Tanaka, Iinocho Yuno, Fukushima City, Fukushima City, Fukushima Prefecture Toa Ayo Corporation Fukushima Research Laboratory

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｒ²は置換されていてもよいアラルキル基、−(Ａ)_n
−Ｒ³（Ｒ³は水素原子、保護されていてもよい水酸基、
ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラゾール
基、低級アルコキシカルボニル基または置換されていて
もよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合または炭
素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数を示
す）または−(ＣＨＲ⁴)−(ＣＨ₂)_mＣ≡ＣＲ⁵（Ｒ⁴は水
素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ⁵は水素原子、
保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級アル
キル基または置換されていてもよい芳香環を示し、ｍは
０または１の整数を示す）で表される基を示し、Ｄはメ
チンまたは窒素原子を示す］で表されるピリダジノン誘
導体またはその塩。1. A compound of the general formula (1) [Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R ² represents an optionally substituted aralkyl group,-(A) _n
-R ³ (R ³ is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be protected,
A represents a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, a tetrazole group, a lower alkoxycarbonyl group or an optionally substituted aromatic ring, A represents a carbon-carbon saturated bond or a carbon-carbon unsaturated bond, and n represents 2 to 5 Or — (CHR ⁴ ) — (CH ₂ ) _m C≡CR ⁵ (R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R ⁵ represents a hydrogen atom,
A hydroxyalkyl group, a lower alkyl group which may be protected or an aromatic ring which may be substituted, m represents an integer of 0 or 1), and D represents methine or a nitrogen atom. A pyridazinone derivative or a salt thereof. 【請求項２】 化合物（１）の合成中間体である一般式
（１ａ） 【化２】 （式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表されるピリ
ダジノン誘導体またはその塩。2. A compound represented by the general formula (1a), which is a synthetic intermediate of the compound (1): Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, and D represents methine or a nitrogen atom, or a salt thereof. 【請求項３】 一般式（１ａ） 【化３】 （式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシ基を示
し、Ｄはメチンまたは窒素原子を示す）で表される化合
物またはその塩と、一般式（２） 【化４】Ｒ²−Ｘ （２） ［式中、Ｒ²は置換されていてもよいアラルキル基、−
(Ａ)_n−Ｒ³（Ｒ³は水素原子、保護されていてもよい水
酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、テトラ
ゾール基、低級アルコキシカルボニル基または置換され
ていてもよい芳香環を示し、Ａは炭素−炭素飽和結合ま
たは炭素−炭素不飽和結合を示し、ｎは２から５の整数
を示す）または−(ＣＨＲ⁴)−(ＣＨ₂)_mＣ≡ＣＲ⁵（Ｒ⁴
は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁵は水素原
子、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、低級
アルキル基または置換されていてもよい芳香環を示し、
ｍは０または１の整数を示す）、Ｘはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニル
オキシ基を示す］で表される化合物を反応に付すことを
特徴とする請求項１に記載のピリダジノン誘導体または
その塩の製造法。3. General formula (1a) (Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, and D represents methine or a nitrogen atom) or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (2): R ² -X (2 Wherein R ² is an optionally substituted aralkyl group,
^{_{(A) n -R 3 (R}} 3 represents a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, a tetrazole group, aromatic ring optionally being lower alkoxycarbonyl group or a substituted, A represents a carbon-carbon saturated bond or a carbon-carbon unsaturated bond, n represents an integer of 2 to 5) or-(CHR ⁴ )-(CH ₂ ) _m C≡CR ⁵ (R ⁴
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R ⁵ represents a hydrogen atom, a hydroxyalkyl group which may be protected, a lower alkyl group or an aromatic ring which may be substituted,
m represents an integer of 0 or 1), and X represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group]. A method for producing a pyridazinone derivative or a salt thereof. 【請求項４】 請求項１に記載のピリダジノン誘導体お
よびその塩を有効成分とするアデノシンＡ₁拮抗剤。4. An adenosine A ₁ antagonist comprising the pyridazinone derivative according to claim 1 and a salt thereof as an active ingredient.