JP3035745B2 - Condensed thiophene derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規チエノピリドン誘導体およびその合成中間体に関す
る。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel thienopyridone derivative having excellent pharmacological action and an intermediate for synthesizing the same.

【０００２】さらに詳しくは、本発明は強力なアンギオ
テンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧
病，心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有
用な一般式More specifically, the present invention has a general angiotensin II antagonistic action and a blood pressure lowering action, and is useful as a therapeutic agent for circulatory diseases such as hypertension, heart disease and stroke.

【化２】 およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよいアルキル基または式−ＣＯ
Ｄ（式中、Ｄは水素，アルコキシ基，水酸基，ハロゲン
または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表され
る基を示し、Ｒ⁴は水素，ハロゲンまたはニトロ基を示
し、Ｒ⁵は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｒ⁶は水素または置換されて いてもよいア
ルキル基を示し、Ｒ⁷は置換されていてもよい炭化水素
残基を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す］で表される化合
物またはその塩に関する。Embedded image And R ² may be the same or different and each represents hydrogen, halogen, cyano, nitro group, acylamino group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and R ³ is hydrogen, optionally substituted alkyl Group or formula -CO
D (wherein, D is hydrogen, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen or an optionally substituted amino group) a group represented by, R ⁴ represents hydrogen, halogen or nitro group, R ⁵ is R ⁶ represents hydrogen or an alkyl group which may be substituted; R ⁷ represents a hydrocarbon residue which may be substituted; A represents phenylene; And the phenyl group is bonded directly or via a spacer having an atomic chain of 2 or less, and n represents an integer of 1 or 2.] or a salt thereof.

【０００３】[0003]

【従来の技術】レニンーアンギオテンシン系は、アルド
ステロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バラン
スなどの恒常性調節機能に関与している。またレニンー
アンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い
血管収縮作用を有するアンギオテンシンII変換酵素の阻
害薬（抗ＡＣＥ薬）の開発により明確にされている。ア
ンギオテンシIIは細胞膜上のアンギオテンシンII受容体
を介して血圧を上昇させるので、その拮抗薬は抗ＡＣＥ
薬と同様アンギオテンシンによって起こる高血圧症の治
療に使用できる。これまで多数のアンギオテンシンII類
縁体、例えばサララシン［Ｓａｒ¹，Ｉｌｅ⁸］ＡIIなど
が強力なアンギオテンシンII拮抗作用を有することが報
告されている。しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与
では、作用時間が短く、経口投与では無効であることが
報告されている[M. A. Ondetti andD. W. Cushman, Ann
ual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91(197
8)]。 非ペプチド性アンギオテンシンII拮抗剤は、特開昭５６
−７１０７３，特開昭５６−７１０７４，特開昭５７−
９２２７０，特開昭５８−１５７７６８，特開昭６２−
２４０６８３，特開昭６３−２３８６８，ＥＰ−０３２
３８４１および特開平１−１１７８７号公報などに、ま
た A. T. Chiu etal., Eur. J. Pharm., 157, 13(198
8), P. C. Wonget al., J. Pharmcol. Exp. Ther., 24
7, 1(1988)および P. C. Wong et al., Hypertension,
13, 489(1989)などにアンギオテンシンII拮抗作用を持
つイミダゾール誘導体が開示されている。しかしなが
ら、縮合チオフェン誘導体がアンギオテンシンII拮抗作
用を有することは全く知られていない。2. Description of the Related Art The renin-angiotensin system is
Systemic blood pressure, fluid volume, electrolyte balun in combination with sterones
And is involved in homeostatic functions such as Also Renin
Strong relationship between angiotensin system and hypertension
Inhibition of vasoconstrictor angiotensin II converting enzyme
This has been clarified by the development of harmful drugs (anti-ACE drugs). A
Angiotensin II is an angiotensin II receptor on cell membrane
Raises blood pressure via anti-ACE
Treatment of hypertension caused by angiotensin as well as drugs
Can be used for treatment. Many angiotensins II so far
Relatives such as Saralasin [Sar¹, Ile⁸AII etc.
Has strong angiotensin II antagonist activity
It has been tell. However, peptide antagonists are administered parenterally
May have a short duration of action and be ineffective with oral administration
M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Ann
ual Reports in Medicinal Chemistry,13, 82-91 (197
8)]. Non-peptide angiotensin II antagonists are disclosed in
71073, JP-A-56-71074, JP-A-57-10774
92270, JP-A-58-157768, JP-A-62-157.
240683, JP-A-63-23868, EP-032
3841 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-111787.
A. T. Chiu etal., Eur. J. Pharm.,157, 13 (198
8), P.C.Wonget al., J. Pharmcol. Exp.Ther.,twenty four
7, 1 (1988) and P.C.Wong et al., Hypertension,
13, 489 (1989), etc.
One imidazole derivative is disclosed. But
Condensed thiophene derivative antagonizes angiotensin II
It is not known at all to have any use.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ギオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、医
薬として実用化できる新規縮合チオフェン誘導体を提供
することにある。An object of the present invention is to provide a novel condensed thiophene derivative which has a potent angiotensin II antagonistic action and a blood pressure lowering action and can be put to practical use as a medicament.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンギオ
テンシンII拮抗作用を有し、高血圧病，心臓病，脳卒中
などの循環器系疾患治療剤としての有用な化合物を鋭意
検討した結果、優れたアンギオテンシンII拮抗作用を有
する縮合チオフェン誘導体の製造に成功し、さらに研究
を進め本発明を完成した。すなわち、本発明は式DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have intensively studied a compound having an angiotensin II antagonistic activity and useful as a therapeutic agent for circulatory diseases such as hypertension, heart disease and stroke. The inventors succeeded in producing a fused thiophene derivative having angiotensin II antagonistic activity, further advanced the research, and completed the present invention. That is, the present invention uses the formula

【化３】 およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよいアルキル基またはアルケニ
ル基，または式−Ｃ ＯＤ（式中、Ｄは水素，アルコキ
シ基，水酸基，ハロゲンまたは置換されていてもよいア
ミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ⁴は水素，ハロ
ゲンまたはニト ロ基を示し、Ｒ⁵は陰イオンを形成しう
る基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ⁶は水素または
置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基を
示し、Ｒ⁷ は置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２の整数を示す］で表される化合物または
その塩である。Embedded image And R ² may be the same or different and each represents hydrogen, halogen, cyano, nitro group, acylamino group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and R ³ is hydrogen, optionally substituted alkyl R ⁴ represents hydrogen, halogen or an alkenyl group, or a group represented by the formula —C OD (wherein D represents hydrogen, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen or an amino group which may be substituted). R ⁵ represents a group capable of forming an anion or a group capable of forming an anion; R ⁶ represents hydrogen or an optionally substituted alkyl group or alkenyl group; and R ⁷ represents a substituted group. A represents a hydrocarbon residue which may be bonded, A represents that a phenylene group and a phenyl group are bonded directly or via a spacer having an atomic chain of 2 or less;
n represents an integer of 1 or 2], or a salt thereof.

【０００６】前記一般式(Ｉ)に関して、Ｒ¹およびＲ²と
してのハロゲンは、Ｆ，Ｃl，Ｂrなどがあげられる。With respect to the general formula (I), examples of the halogen as R ¹ and R ² include F, Cl, and Br.

【０００７】Ｒ¹およびＲ²としてのアシルアミノ基は、
式Ｒ⁸ＣＯＮＨ−［式中、Ｒ⁸は水素または炭化水素残基
を示す］で表される基を示す。Ｒ⁸としての炭化水素残
基は、例えば炭素数１〜８程度の低級アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなど）、炭素数
２〜８程度の低級アルケニル基（例、ビニル，アリル(a
llyl)，イソプロペニル，２−ブテニル，２−ペ ンテニ
ル，２−ヘキセニル，２−オクテニルなど）および炭素
数２〜８程度の低級アルキニル基（例、エチニル，２−
ブチニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなど）など
の非環式炭化水素残基、あるいは炭素数３〜８程度の脂
環式炭化水素残基（例、シクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，２−シクロヘキセン−１−イル，
シクロオクチルなど）および炭素数６〜１２程度の芳香
族炭化水素残基（例、フェニル，ナフチルなど）などの
環式炭化水素残基などがあげられる。An acylamino group as R ¹ and R ² is
And a group represented by the formula R ⁸ CONH-, wherein R ⁸ represents hydrogen or a hydrocarbon residue. The hydrocarbon residue as R ⁸ is, for example, a lower alkyl group having about 1 to 8 carbon atoms (eg,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, i-pe
Methyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.) and lower alkenyl groups having about 2 to 8 carbon atoms (eg, vinyl, allyl (a
llyl), isopropenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-octenyl, etc.) and lower alkynyl groups having about 2 to 8 carbon atoms (eg, ethynyl, 2-ethenyl).
Acyclic hydrocarbon residues such as butynyl, 2-pentynyl and 2-octynyl) or alicyclic hydrocarbon residues having about 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-cyclohexene-) 1-yl,
And cyclic hydrocarbon residues such as aromatic hydrocarbon residues having about 6 to 12 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.).

【０００８】Ｒ¹，Ｒ²およびＲ⁷としての炭化水素残基
は、例えば炭素数１〜８程度の低級アルキル基（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペン
チル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなど）、炭素数２
〜８程度の低級アルケニル基（例、ビニル，アリル(all
yl)，イソプロペニル，２−ブテニル，２−ペンテニ
ル，２−ヘキセニル，２−オクテニルなど）および炭素
数２〜８程度の低級アルキニル基（例、エチニル，２−
ブチニル，２−ペンチニル，２ーオクチニルなど）など
の非環式炭化水素残基、あるいは炭素数３〜８程度の脂
環式炭化水素残基（例、シクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，２−シクロヘキセン−１−イル，
シクロオクチルなど）および炭素数６〜１２程度の芳香
族炭化水素残基（例、フェニル，ナフチルなど）などの
環式炭化水素残基などがあげられる。The hydrocarbon residue as R ¹ , R ² and R ⁷ is, for example, a lower alkyl group having about 1 to 8 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl). -Butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.), carbon number 2
About 8 lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl (all
yl), isopropenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-octenyl, etc.) and lower alkynyl groups having about 2 to 8 carbon atoms (eg, ethynyl, 2-
Acyclic hydrocarbon residues such as butynyl, 2-pentynyl, 2-octynyl and the like, or alicyclic hydrocarbon residues having about 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-cyclohexene-1) -Il,
And cyclic hydrocarbon residues such as aromatic hydrocarbon residues having about 6 to 12 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.).

【０００９】Ｒ¹，Ｒ²およびＲ⁷としての炭化水素残基
は、水酸基，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ基（例、 メトキ
シ，エトキシなど), 低級(Ｃ_1-4)アルキル基(例、メチ
ル，エチルなど），ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrな
ど），ニトロ，置換されていてもよいアミノ基（例、ア
ミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノ，フェニルアミ
ノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラ
ジノ，Ｎ−フェニルピペラジノ，Ｎ−（ｍ−メトキシ）
フェニルピペラジノなど），アシルオキシ（例、低級
(Ｃ_1-4)アルカノイルオキシ，ベンゾイルオキシなど）,
フェニル（例、ベンゼン環上の任意の位置にハロゲ
ン，ニトロ，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ，低級(Ｃ_1-4)アル
キルなどの置換基を有していてもよいフェニルなど），
式−ＣＯＤ′［式中、Ｄ′は水酸基，低級(Ｃ_1-4)アル
コキシ基（例、メトキシ，エトキシなど）または置換さ
れていてもよいアミノ（例、アミノ，メチルアミノ，ジ
メチルアミノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ，モル
ホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラ
ジノなど）を示す］で表される基などの置換基を有して
いてもよい。Ｒ¹およびＲ²で示される上記炭化水素残基
は環を形成してもよい。The hydrocarbon residue represented by R ¹ , R ² and R ⁷ is a hydroxyl group, a lower (C _1-4 ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), a lower (C _1-4 ) alkyl group (eg, , Methyl, ethyl, etc.), halogens (eg, F, Cl, Br, etc.), nitro, optionally substituted amino groups (eg, amino, methylamino, dimethylamino, phenylamino, benzylamino, morpholino, piperidino, Piperazino, N-phenylpiperazino, N- (m-methoxy)
Phenylpiperazino, etc.), acyloxy (eg, lower
(C _1-4 ) alkanoyloxy, benzoyloxy, etc.),
Phenyl (eg, phenyl which may have a substituent such as halogen, nitro, lower (C _1-4 ) alkoxy, lower (C _1-4 ) alkyl at any position on the benzene ring),
Formula -COD 'wherein D' is a hydroxyl group, a lower (C _1-4 ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.) or an optionally substituted amino (eg, amino, methylamino, dimethylamino, phenyl) Amino, benzylamino, morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino, etc.]]. The hydrocarbon residues represented by R ¹ and R ² may form a ring.

【００１０】Ｒ³およびＲ⁶としてのアルキル基またはア
ルケニル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直
鎖状、分岐状のいずれでもよく、また該アルキル基は不
飽和結合を有していてもよく、例えばメチル，エチル，
ビニル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec−ブチルなどがあげられ、該アルキル基は水酸
基，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノな
ど），ハロゲン，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシなど），低級（Ｃ_1-4）アルコキシカル
ボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
など）などで置換されていてもよい。The alkyl group or alkenyl group as R ³ and R ⁶ is a lower alkyl group having about 1 to 8 carbon atoms, which may be linear or branched. The alkyl group has an unsaturated bond. Such as methyl, ethyl,
Vinyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and the like, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, an optionally substituted amino group (eg, amino), a halogen, a lower (C _1-4 ) alkoxy group (Eg, methoxy, ethoxy, etc.), lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) and the like.

【００１１】Ｒ³として式−ＣＯＤで表される基におけ
るＤで示されるアルコキシ基としては、低級(Ｃ_1-4)ア
ルコキシ基（例、メトキシ，エトキシなど）があげら
れ、またハロゲンとしては、例えばＣl，Ｂrなどがあげ
られ、置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
アミノ，Ｎ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ（例、メチル
アミノ，アルキルが、ベンゼン環上の任意の位置にハロ
ゲン，ニトロ，低級(Ｃ_1-4)アルコキシ，低級(Ｃ_1-4)ア
ルキルなどの置換基を有していてもよいフェニル，ナフ
チル，ピリジル，ピペリジニル，ピペラジニル，Ｎ−
（ｐ−フルオロ）フェニルピペラジニルなどで置換され
ていてもよいＮ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノなど），
Ｎ,Ｎ−ジ低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ（例、ジメチルア
ミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノ
など），脂環式アミノ（例、モルホリノ，ピペリジノ，
ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラジノなど）などが挙げ
られる。Examples of the alkoxy group represented by D in the group represented by the formula —COD as R ³ include a lower (C _1-4 ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.). Examples of the amino group which may be substituted include, for example, amino, N-lower (C _1-4 ) alkylamino (eg, methylamino, alkyl is any position on the benzene ring, Phenyl, naphthyl, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl, N- which may have a substituent such as halogen, nitro, lower (C _1-4 ) alkoxy, lower (C _1-4 ) alkyl
(N-lower (C _1-4 ) alkylamino and the like which may be substituted with (p-fluoro) phenylpiperazinyl and the like),
N, N-di-lower (C _1-4 ) alkylamino (eg, dimethylamino), N-arylamino (eg, phenylamino), alicyclic amino (eg, morpholino, piperidino,
Piperazino, N-phenylpiperazino and the like).

【００１２】また、Ｄがハロゲンを示す化合物は、Ｄが
アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示
す化合物の合成原料として有用である。A compound in which D represents a halogen is useful as a raw material for synthesizing a compound in which D represents an alkoxy group or an amino group which may be substituted.

【００１３】Ｒ⁴は水素，ハロゲン（例、Ｃl，Ｂrな
ど）またはニトロ基を示し、これらがオルト，メタ位の
いずれに置換していてもよい。R ⁴ represents hydrogen, halogen (eg, Cl, Br, etc.) or a nitro group, which may be substituted at the ortho or meta position.

【００１４】Ｒ⁵としての陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基としては、例えばカルボキシル，低
級(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル，シアノ，テトラゾリ
ル，トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ
₂ＣＦ₃），リン酸，スルホン酸などがあげられ、生物学
的条件下すなわち生理条件下で陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じうる基であればいずれでもよく、Ｒ⁵
の置換位置としてはオルト位が好ましい。Examples of a group capable of forming an anion as R ⁵ or a group capable of changing to an anion include carboxyl, lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl, cyano, tetrazolyl, trifluoromethanesulfonic acid amide (—NHSO
₂ CF _3), phosphoric acid, sulfonic acid and the like, may be any group capable of converting thereinto or a group capable of forming an anion under biological conditions i.e. under physiological conditions, R ⁵
Is preferably an ortho position.

【００１５】また、Ｒ⁵が化学的に陰イオンを形成しう
る基またはそれに変じうる基（例えば、シアノなど）で
ある化合物は、合成中間体として有用である。A compound in which R ⁵ is a group capable of chemically forming an anion or a group capable of being converted to an anion (eg, cyano) is useful as a synthetic intermediate.

【００１６】Ａは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いることを示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、
直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具
体的には低級(Ｃ_1-4)アルキレン，−(ＣＯ)−，−Ｏ
−，−(ＮＨ)−，−Ｓ−，−(ＣＯ)−(ＮＨ)−，−Ｏ−
(ＣＨ₂)−，−Ｓ−(ＣＨ₂)−，−(ＣＨ)＝(ＣＨ)−など
があげられる。A represents that the adjacent phenylene group and phenyl group are bonded directly or via a spacer having an atom chain of 2 or less.
Any linear chain may be used as long as it is a divalent chain having 1 or 2 atoms, and may have a side chain. Specifically, lower (C _1-4 ) alkylene, — (CO) —, —O
-,-(NH)-, -S-,-(CO)-(NH)-, -O-
_{(CH 2) -, - S-} (CH 2) -, - (CH) = (CH) - and the like, such as.

【００１７】上記式(Ｉ)で表される化合物のなかでも、
式Among the compounds represented by the above formula (I),
formula

【化４】 ［式中、Ｒ¹は低級(Ｃ_1-8)アルキルを示し、Ｒ³は水素
または式−ＣＯＤ（式中、Ｄは低級(Ｃ_1-4)アルコキシ
基，水酸基または置換されていてもよいアミノ基（例、
アミノ，Ｎ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低
級(Ｃ_1-4)アルキルア ミノ，フェニルアミノなど）を示
す）を示し、Ｒ⁵はカルボキシルまたはテトラ ゾリルを
示す］で表される化合物またはその塩が好ましい。またEmbedded image [Wherein, R ¹ represents lower (C _1-8 ) alkyl, R ³ represents hydrogen or a formula —COD (D is a lower (C _1-4 ) alkoxy group, a hydroxyl group or optionally substituted. Amino group (eg,
Amino, N- lower (C _1-4) alkylamino, N, N- di-lower (C _1-4) alkylamine amino shows a shows a phenylamino, etc.)), in R ⁵ represents a carboxyl or tetra Zoriru] The compounds represented or salts thereof are preferred. Also

【化５】 ［式中、Ｒ¹は低級（Ｃ_1-8）アルキルを示し、Ｒ⁷は水
素，置換されていてもよいアリール基または置換されて
いてもよいアミノ（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピ
ペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラジノ等）で
置換されていてもよい低級（Ｃ_1-8）アルキル基または
式ＣＯＤ（式中、Ｄは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，水酸
基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ，Ｎ−低
級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
（Ｃ_1-4）アミノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ
等），（Ｃ_3-8）シクロアルキル，置 換されていてもよ
いアリール基（例、ハロゲン等），Ｒ⁵はカルボキシル
または テトラゾリルを示す。］で表わされる化合物ま
たはその塩が好ましい。Embedded image [Wherein, R ¹ represents lower (C _1-8 ) alkyl; R ⁷ represents hydrogen, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted amino (eg, amino, N-lower (C _{1 -4} ) lower (optionally substituted with alkylamino, N, N-di-lower (C _1-4 ) alkylamino, phenylamino, benzylamino, morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino) A C _1-8 ) alkyl group or a formula COD (where D is lower (C _1-4 ) alkoxy, hydroxyl group, optionally substituted amino (eg, amino, N-lower (C _1-4 ) alkylamino) , N, N-di-lower alkyl (C _1-4 ) amino, phenylamino, benzylamino, etc.), (C _3-8 ) cycloalkyl, optionally substituted aryl group (eg, halogen, etc.), R ⁵ shows the carboxyl or tetrazolyl .] Or a salt thereof is preferred.

【００１８】上記一般式（Ｉ）の化合物は例えば、以下
に示すような方法によって製造することができる。 反応(a)The compound of the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method. Reaction (a)

【化６】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ａ，Ｗおよびｎは前記と
同意義。Ｘはハロゲンを示す。］ 反応(b)Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , A, W and n are as defined above. X represents a halogen. Reaction (b)

【化７】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ａ，Ｗおよびｎは前記と同意
義。］ 反応(c)Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , A, W and n are as defined above. Reaction (c)

【化８】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ａおよびｎは前記
と同意義。Ｒ⁹は低級(Ｃ_1-4)アルキル基を示す。］ 反応(d)Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , A and n are as defined above. R ⁹ represents a lower (C _1-4 ) alkyl group. Reaction (d)

【化９】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹，Ａおよびｎは
前記と同意義。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は水素または炭化水素残
基を示す。］ 反応(e)Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁹ , A and n are as defined above. R ¹⁰ and R ¹¹ represent a hydrogen or hydrocarbon residue. Reaction (e)

【化１０】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ａおよびｎは前記
と同意義。Ｘはハロゲンを示す。］ 反応(f)Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , A and n are as defined above. X represents a halogen. Reaction (f)

【化１１】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｘ，
Ａおよびｎは前記と同意義。］ 反応(g)Embedded image [Wherein R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ¹⁰ , R ¹¹ , X,
A and n are as defined above. Reaction (g)

【化１２】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ａ，Ｗおよびｎは前記と同意
義。Ｒ¹²は保護基を示す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , A, W and n are as defined above. R ¹² represents a protecting group. ]

【００１９】前記反応(a)は塩基存在下、アルキル化剤
を作用させてアルキル化を行なうものである。化合物(I
I)１モルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキル化剤
１〜３モル程度使用して、通常ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，アセト
ニトリル，アセトン，エチルメチルケトンなどの溶媒中
で行なう。In the above reaction (a), alkylation is carried out by the action of an alkylating agent in the presence of a base. Compound (I
I) 1 to 3 mol of a base and 1 to 3 mol of an alkylating agent are used per 1 mol of dimethylformamide,
The reaction is performed in a solvent such as dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, and ethyl methyl ketone.

【００２０】かかる塩基としては水素化ナトリウム，t
−ブトキシカリウム，炭酸セシウム、炭酸カリウムおよ
び炭酸ナトリウムなどを用いる。Such bases include sodium hydride, t
Using potassium butoxy, cesium carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate;

【００２１】かかるアルキル化剤としては、置換ハロゲ
ン化物(例えば塩化物，臭化物およびよう化物など)，置
換スルホン酸エステル類(例えば、p−トルエンスルホン
酸エステル，メタンスルホン酸エステルなど)などを用
いる。As the alkylating agent, substituted halides (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), substituted sulfonic esters (eg, p-toluenesulfonic acid ester, methanesulfonic acid ester, etc.) are used.

【００２２】反応条件は用いる塩基,アルキル化剤の組
合せによって異なるが、通常氷冷下〜１００℃程度で１
〜１０時間程度で行なうのが好ましい。反応(b)はベン
ゼン環上に置換したシアノ基を種々のアジド化物と反応
させてテトラゾール体(Ｖ)に変換するものである。The reaction conditions vary depending on the combination of the base and the alkylating agent used, but are usually 1 to 100 ° C. under ice cooling.
It is preferably performed in about 10 hours. In the reaction (b), the cyano group substituted on the benzene ring is reacted with various azides to convert the cyano group into a tetrazole compound (V).

【００２３】化合物(IV)１モルに対してアジド化合物１
〜１０モル程度使用し、通常ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド，トルエン，ベンゼンなどの溶媒中
で行なう。Azide compound 1 per mole of compound (IV)
It is usually used in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene, benzene or the like.

【００２４】かかるアジド化合物としては、トリアルキ
ルスズまたはトリフェニルスズアジドやアジ化水素酸ま
たはその塩などがあげられる。Examples of such azide compounds include trialkyltin or triphenyltin azide, hydrazic acid and salts thereof.

【００２５】有機スズアジド化合物を用いる時は、トル
エンやベンゼン中で加熱還流しながら１０〜３０時間程
度反応させる。またアジ化水素酸を反応させる時は、ナ
トリウムアジドと塩化アンモンを化合物(IV)に対して５
倍モル程度用い、ジメチルホルムアミド中１００〜１３
０℃程度で１日〜１０日程度反応させる。この間、ナト
リウムアジドと塩化アンモンを適当量加えることによっ
て、反応を促進させるのが好ましい。When an organic tin azide compound is used, the reaction is carried out for about 10 to 30 hours while heating and refluxing in toluene or benzene. When reacting hydrazoic acid, sodium azide and ammonium chloride are added to compound (IV) in an amount of 5%.
About 13 times the molar amount of dimethylformamide
The reaction is carried out at about 0 ° C. for about 1 to 10 days. During this time, the reaction is preferably promoted by adding appropriate amounts of sodium azide and ammonium chloride.

【００２６】前記反応(c)はアルカリ存在下エステル(V
I)を加水分解してカルボン酸(VII)を得るものである。The reaction (c) is carried out in the presence of an ester (V
The carboxylic acid (VII) is obtained by hydrolyzing I).

【００２７】化合物(VI)１モルに対して、アルカリ１〜
３モル程度を使用して、通常水を含むアルコール類（メ
タノール、エタノール、メチルセルソルブなど）などの
溶媒中で行う。かかるアルカリとしては、水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウムなどを用いる。さらに該反応条件
は室温〜１００℃程度で、５分間〜１０時間程度で行う
のが好ましい。The alkali (1) is added to 1 mole of the compound (VI).
Using about 3 moles, it is usually carried out in a solvent such as an alcohol containing water (methanol, ethanol, methylcellosolve, etc.). As the alkali, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. Further, the reaction conditions are preferably performed at room temperature to about 100 ° C. for about 5 minutes to about 10 hours.

【００２８】前記反応(d)は、アミン類とエステル(VI)
を反応させてアミド化合物(VIII)を得るものである。The reaction (d) is carried out by reacting an amine with an ester (VI).
To obtain the amide compound (VIII).

【００２９】化合物(VI)１モルに対してアミン類２〜５
０モル程度用い、通常アルコール類（メタノール,エタ
ノールなど）等の溶媒中あるいは無溶媒で、室温〜２０
０℃に加熱して行う。Amines 2 to 5 per mole of compound (VI)
About 0 mol, usually in a solvent such as alcohols (methanol, ethanol, etc.) or without solvent, at room temperature to 20
Heat to 0 ° C.

【００３０】かかるアミン類としては、アンモニア,ア
ルキルアミン（例、メチルアミン，エチルアミン，プロ
ピルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ブチル
アミンなど），アラルキルアミン（例、ベンジルアミ
ン，フェネチルアミンなど），アリールアミン（例、ア
ニリン，Ｎ−メチルアニリンなど）および脂環式アミン
（モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニル
ピペラジノなど）などがあげられる。Examples of such amines include ammonia, alkylamine (eg, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, butylamine, etc.), aralkylamine (eg, benzylamine, phenethylamine, etc.), and arylamine (eg, Aniline, N-methylaniline, etc.) and alicyclic amines (morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino, etc.).

【００３１】前記反応(e)は、カルボン酸(VII)からハロ
ゲン化剤によって酸ハロゲン化物(IX)を得るものであ
る。The reaction (e) is for obtaining an acid halide (IX) from a carboxylic acid (VII) by a halogenating agent.

【００３２】化合物(VII)１モルに対して、ハロゲン化
剤１〜５モル程度を使用して、通常ハロゲン炭化水素類
（例、ＣＨＣl₃，ＣＨ₂Ｃl₂,ＣlＣＨ₂ＣＨ₂Ｃl等），エ
ーテル類（例、テトラヒドロフラン，ジオキサンなど）
および芳香族類（例、ベンゼン，トルエンなど）などの
溶媒中で行う。The halogenated hydrocarbons (eg, CHCl ₃ , CH ₂ Cl ₂ , ClCH ₂ CH ₂ Cl, etc.) are usually used by using about 1 to 5 mol of the halogenating agent per 1 mol of the compound (VII). Ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)
And in a solvent such as aromatics (eg, benzene, toluene, etc.).

【００３３】かかるハロゲン化剤としては、オキサリル
クロリド，塩化チオニル，オキシ塩化リン，三塩化リ
ン，五塩化リンなどがあげられる。Examples of the halogenating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like.

【００３４】更に該反応条件は室温〜１００℃程度で、
１〜１０時間程度で行うのが好ましい。The reaction conditions are room temperature to about 100 ° C.
It is preferable to carry out in about 1 to 10 hours.

【００３５】前記反応(f)は、酸ハロゲン化物(IX)をア
ミン類と反応させてアミド化合物(VIII)を得るものであ
る。In the reaction (f), the acid halide (IX) is reacted with an amine to obtain an amide compound (VIII).

【００３６】化合物(IX)１モルに対してアミン類２〜５
０モル程度用い、通常アルコール類（例、メタノール，
エタノールなど）やエーテル類（例、エチルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサンなど）などの溶媒中で
行う。Amines 2 to 5 per mole of compound (IX)
About 0 mol is used, and usually alcohols (eg, methanol,
Ethanol, etc., and ethers (eg, ethyl ether,
(Eg, tetrahydrofuran, dioxane).

【００３７】かかるアミン類としては、アンモニア，ア
ルキルアミン（例、メチルアミン，エチルアミン，プロ
ピルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ブチル
アミンなど），アラルキルアミン（例、ベンジルアミ
ン，フェネチルアミンなど），アリールアミン（例、ア
ニリン，Ｎ−メチルアニリンなど）および脂環式アミン
（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）などが挙げられる。Examples of such amines include ammonia, alkylamines (eg, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, butylamine, etc.), aralkylamines (eg, benzylamine, phenethylamine, etc.), and arylamines (eg, Aniline, N-methylaniline, etc.) and alicyclic amines (eg, morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino, etc.).

【００３８】反応(g)は適当に保護されたテトラゾール
誘導体(Ｘ)を、脱保護することによって化合物(Ｖ)を得
るものである。In the reaction (g), the compound (V) is obtained by deprotecting the appropriately protected tetrazole derivative (X).

【００３９】本反応は、用いられる保護基(Ｒ¹²)によっ
て脱保護の条件が異なる。Ｒ¹²がトリフェニルメチル，
２−テトラヒドロピラニル，メトキシメチルおよびエト
キシメチルなどの時、０.５Ｎ〜２Ｎ程度の塩酸または
酢酸を含む含水アルコール類（例、メタノール，エタノ
ールなど）中またはトリフルオロ酢酸と水の混合液
（１：２〜５）中、室温で１〜１０時間程度反応させる
のが簡便でよい。In this reaction, conditions for deprotection vary depending on the protecting group (R ¹² ) used. R ¹² is triphenylmethyl,
In the case of 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl and ethoxymethyl, etc., in a hydroalcoholic solution containing about 0.5N to 2N hydrochloric acid or acetic acid (eg, methanol, ethanol, etc.) or a mixture of trifluoroacetic acid and water : 2-5), it is convenient and convenient to react at room temperature for about 1 to 10 hours.

【００４０】かくして反応(a)から反応(g)によって生成
する化合物(I)は、反応液から通常の分離精製手段、た
とえば反応溶媒の留去,水や有機溶媒による抽出，濃
縮，中和，再結晶，蒸留，カラムクロマトグラフィーな
どにより容易に結晶又は油状物として単離することが出
来る。The compound (I) thus produced from the reaction (a) by the reaction (g) can be separated and purified from the reaction solution by a usual separation and purification means, for example, distillation of the reaction solvent, extraction with water or an organic solvent, concentration, neutralization, It can be easily isolated as crystals or oil by recrystallization, distillation, column chromatography, or the like.

【００４１】また、これら化合物（Ｉ）は、常法により
生理学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩
酸塩，硫酸塩，硝酸塩など無機酸との塩、化合物によっ
て酢酸塩，ショウ酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩など
の有機酸との塩、ナトリウム塩，カリウム塩などアルカ
リ金属との塩、カルシウム塩などアルカリ土類金属との
塩に導くことができる。These compounds (I) can be used in the conventional manner in the form of salts with physiologically acceptable acids or bases, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, etc. It can be led to salts with organic acids such as salts, succinates and maleates, salts with alkali metals such as sodium salts and potassium salts, and salts with alkaline earth metals such as calcium salts.

【００４２】これら化合物の中、原料化合物(II)は例え
ば (1) P. Blaszkiewicz, H. Vorbruggen and H. J. Kesle
r (Schering AG): DOS 2, 447,477(15.4.76); Chem.Abs
t., 85, 46627(1976) (2) Y. Kuwada, K. Meguro, Y. Sato and T. Fugono (T
akeda Chem.): DOS 2,435,025(6.25.75);Chem. Abst.,
82, 156252(1975) などに記載の方法またはそれらに準じた方法で合成する
ことができる。Among these compounds, the starting compound (II) is, for example, (1) P. Blaszkiewicz, H. Vorbruggen and HJ Kesle
r (Schering AG): DOS 2, 447,477 (15.4.76); Chem. Abs
t., 85, 46627 (1976) (2) Y. Kuwada, K. Meguro, Y. Sato and T. Fugono (T
akeda Chem.): DOS 2,435,025 (6.25.75); Chem. Abst.,
82, 156252 (1975) or a method analogous thereto.

【００４３】また、原料化合物(III)の中で、nが１であ
る化合物(IIIa)は、特開昭６３−２３８６８，特開平１
−１１７８７６およびＥＰ−０３２３８４１号公報に記
載の方法で得られるが、市販されている又は文献公知の
方法によって合成した化合物(Ｘ)を反応(h)に従って、
例えば A. A. Vansheidt et al., Khim. Nauka i Pro
m., 2, 799(1957)などに記載されている方法に準じてハ
ロゲノメチル化することによっても容易に得ることがで
きる。 反応(h)Among the starting compound (III), the compound (IIIa) wherein n is 1 is described in JP-A-63-23868 and JP-A-Hei.
Compound (X), which is obtained by the method described in JP-117876 and EP-0323841 and is commercially available or synthesized by a method known in the literature, is prepared according to reaction (h).
For example, AA Vansheidt et al., Khim. Nauka i Pro
m., 2 , 799 (1957) and the like, and can be easily obtained by halogenomethylation according to the method described in, for example, M., 2 , 799 (1957). Reaction (h)

【化１３】 [式中、各記号は前記と同意義。］Embedded image [Wherein the symbols are as defined above. ]

【００４４】さらに、原料化合物（ＩＩＩ）の中で、n
が２である化合物(IIIb)は、化合物(IIIa)を反応(i)に
従って反応させて得ることができる。 反応(i)Further, among the starting compounds (III), n
Is a compound (IIIb) obtained by reacting the compound (IIIa) according to the reaction (i). Reaction (i)

【化１４】 [式中、各記号は前記と同意義。]Embedded image [Wherein the symbols are as defined above. ]

【００４５】かくして製造される化合物(I)およびその
塩は、低毒性でアンジオテンシンIIによる血管収縮およ
び血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動物
（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど)に対して
血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみなら
ず、心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有
用である。かかる医薬として用いる場合、化合物(I)お
よびその塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体，賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，錠
剤，カプセル剤，注射剤などの剤型で経口的または非経
口的に投与することができる。The compound (I) and the salt thereof thus produced are low toxic, strongly suppress the vasoconstriction and blood pressure increasing effects of angiotensin II, and are useful for animals, particularly mammals (eg, humans, dogs, rabbits, rats, etc.). It has an antihypertensive effect on the blood and is useful not only as a therapeutic agent for hypertension but also as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart disease and stroke. When used as such a medicament, compound (I) or a salt thereof is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, and is used as a powder, granule, tablet, capsule, or injection. And can be administered orally or parenterally.

【００４６】投与量は対象疾患，症状，投与対象，投与
方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療
剤として投与する場合、経口投与では１日量約 １０〜
１００mg，静注では１日量約５〜５０mgを２〜３回に分
けて投与するのが好ましい。The dosage varies depending on the target disease, symptoms, administration target, administration method, and the like. When administered as a therapeutic agent for essential hypertension in adults, the daily oral dose is about 10 to 10 days.
It is preferable to administer a daily dose of about 5 to 50 mg in two or three divided doses of 100 mg or intravenously.

【００４７】[0047]

【実施例】以下に本発明を実施例,製剤例,実験例および
参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本発
明を制限するものでないことはいうまでもない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Preparation Examples, Experimental Examples and Reference Examples below, but it goes without saying that these do not limit the present invention.

【００４８】参考例１ 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 イソブチル エステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸(200mg,0.9mmol)と三フッ化ホウ素エチルエ
ーテル(47%)(0.5ml)をイソブチルアルコール(10ml)に加
えて5時間加熱還流した。 冷後反応液を濃縮乾固し、得
られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィで精製した。 クロロホルム/酢酸エチル
(3:1)で溶出して題記化合物を無色結晶として80mg(31%)
得た。 融点:156ー158℃ IR(KBr)cm^-1:1700,1595,1520 NMR(CDCl₃)δ:1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.40(3H,t,J=7.4H
z),2.0-2.2(1H,m),2.94(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.20(2H,
d,J=6.6Hz),7.16(1H,s),8.84(1H,s) 元素分析値:C₁₄H₁₇NO₃・H₂O 計算値:C,63.38;H,5.70;N,15.84 実測値:C,63.70;H,5.44;N,15.50Reference Example 1 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid isobutyl ester 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid (200 mg, 0.9 mmol) and boron trifluoride ethyl ether (47%) (0.5 ml) were added to isobutyl alcohol (10 ml), and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Chloroform / ethyl acetate
80 mg (31%) of the title compound as colorless crystals eluted with (3: 1)
Obtained. Melting point: 156-158 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 1700, 1595, 1520 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.4H)
z), 2.0-2.2 (1H, m), 2.94 (2H, q, J = 7.4,15.0Hz), 4.20 (2H,
d, J = 6.6Hz), 7.16 (1H, s), 8.84 (1H, s) Elemental analysis: C ₁₄ H ₁₇ NO ₃・ H ₂ O Calculated: C, 63.38; H, 5.70; N, 15.84 Values: C, 63.70; H, 5.44; N, 15.50

【００４９】参考例２ 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 2−メトキシエチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸(380mg,1.7mmol)とDMF(0.13ml,1.7mmol)をベ
ンゼン(5ml)に加えて60℃に加熱し、これに塩化チオニ
ル(0.15ml,2.1mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間かき
混ぜた後、氷浴で冷却し、 析出した沈澱をろ取し、ベン
ゼンで洗浄した。得られた沈澱(223mg)を2−メトキシエ
タノール(0.3ml)とCH₂Cl₂(5ml)の混合物に溶かし、これ
に氷冷下トリエチルアミン(0.7ml)を加えて30分間かき
混ぜた。反応液をクロロホルムに注ぎ、これを1N塩酸で
洗浄,乾燥(MgSO₄)して、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマ
トグラフィで精製した。酢酸エチル/ヘキサン/クロロホ
ルム(1:1:1)ついでクロロホルム/メタノール(9:1)で溶
出して題記化合物の無色粉末200mg(41%)を得た。 IR(KBr)cm^-1:1700,1590,1530,1480 NMR(CDCl₃)δ:1.39(3H,t,J=7.4Hz),2.94(2H,q,J=7.4,1
5.0Hz),3.45(3H,s),3.7-3.8(2H,m),4.5-4.6(2H,m),7.17
(1H,s),8.87(1H,s) 元素分析値:C₁₃H₁₅NO₄S 計算値:C,55.50;H,5.37;N,4.98 実測値:C,55.47;H,5.38;N,4.95Reference Example 2 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid 2-methoxyethyl ester 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid (380 mg, 1.7 mmol) and DMF (0.13 ml, 1.7 mmol) were added to benzene (5 ml) and heated to 60 ° C., to which thionyl chloride (0.15 ml, 2.1 mmol) was added. After stirring the reaction solution at 60 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled in an ice bath, and the deposited precipitate was collected by filtration and washed with benzene. The resulting precipitate (223 mg) 2-methoxyethanol (0.3 ml) and dissolved in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (5ml), was stirred added thereto under ice-cooling triethylamine (0.7 ml) 30 min. The reaction solution was poured into chloroform, washed with 1N hydrochloric acid, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / hexane / chloroform (1: 1: 1) followed by chloroform / methanol (9: 1) gave 200 mg (41%) of the title compound as a colorless powder. IR (KBr) cm ^-1 : 1700, 1590, 1530, 1480 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.4, 1
5.0Hz), 3.45 (3H, s), 3.7-3.8 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 7.17
(1H, s), 8.87 (1H, s) Elemental analysis: C ₁₃ H ₁₅ NO ₄ S Calculated: C, 55.50; H, 5.37; N, 4.98 Found: C, 55.47; H, 5.38; N, 4.95

【００５０】参考例３ 2−エチル−4−ヒドロキシ−3−ニトロチエノ[2,3-b]ピ
リジン−5−カルボン酸 エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 エチルエステル(1.0g,4.0mmol)を濃硫酸(1
0ml)に溶かした溶液を−5℃に冷却し、これに硝酸ナト
リウム(370mg,4.3mmol)を濃硫酸(5ml)に溶かした溶液を
滴下した。反応液を−3℃〜−5℃で１時間かき混ぜた
後、氷水に注ぎ、析出した沈澱をろ取し、これを冷水つ
いでエタノールで洗った。得られた沈澱をクロロホルム
に溶かし飽和食塩水で洗浄,乾燥(MgSO₄)した。溶媒を減
圧下留去し、得られた黄色固体をエーテル/ヘキサンの
混合溶媒で洗浄後乾燥して題記化合物を960mg(81%)得
た。 融点:194−201℃(分解) IR(KBr)cm^-1:1700,1600,1590,1530 NMR(CDCl₃)δ:1.42(3H,t,J=7.4Hz),1.47(3H,,t,J=7.2H
z),3.05(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.50(2H,q,J=7.2,14.4H
z),8.93(1H,s) 元素分析値：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ 計算値：Ｃ，４８．６４；Ｈ，４．０８；Ｎ，９．４５ 実測値:C,48.48;H,4.01;N,9.28Reference Example 3 2-Ethyl-4-hydroxy-3-nitrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5 −
Carboxylic acid ethyl ester (1.0 g, 4.0 mmol) was added to concentrated sulfuric acid (1
0ml) was cooled to -5 ° C, and a solution of sodium nitrate (370mg, 4.3mmol) dissolved in concentrated sulfuric acid (5ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at -3 ° C to -5 ° C for 1 hour, poured into ice water, and the deposited precipitate was collected by filtration, and washed with cold water and then with ethanol. The obtained precipitate was dissolved in chloroform, washed with saturated saline, and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained yellow solid was washed with a mixed solvent of ether / hexane and dried to obtain 960 mg (81%) of the title compound. Mp: 194-201 ℃ ^{(decomposition) IR (KBr) cm -1:} 1700,1600,1590,1530 NMR (CDCl 3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.47 (3H ,, t, J = 7.2H
z), 3.05 (2H, q, J = 7.4,15.0Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2,14.4H
z), 8.93 (1H, s ) Elemental _{analysis: C 12 H 12 N 2 O} 5 S Calculated: C, 48.64; H, 4.08 ; N, 9.45 Found: C, 48.48; H , 4.01; N, 9.28

【００５１】参考例４ 2−エチル−7−[[2'−(Ｎ−トリフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オ
キソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カル
ボン酸 エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 エチルエステル(1.00g,4mmol)をDMF(20ml)
に溶かし、これに油性水素化ナトリウム(60%)(160mg)を
加えて10分間かき混ぜた。これに4−[2'−(Ｎ−トリフ
ェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェニル]ベンジ
ルブロミド (2.23g,4mmol)を加えて90℃で1時間加熱撹
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留
物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィで精製した。酢酸エチル/ジクロルメタン(1:1)で溶
出して題記化合物の無色結晶を2.24g(77%)得た。 融点:195−198℃ IR(KBr)cm^-1:1730,1705,1620 NMR(CDCl₃)δ:1.27(3H,t,J=9.6Hz),1.39(3H,t,J=6.8H
z),2.72(2H,q,J=8.9,15.0Hz),4.38(2H,q,J=7.2,13.8H
z),5.02(2H,s),6.80-8.0(9H,m),8.29(1H,s) 元素分析値:C₄₅H₃₇N₅O₃S 計算値:C,74.26;H,5.12;N,9.62 実測値:C,74.09;H,5.18;N,9.50Reference Example 4 2-ethyl-7-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2, 3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid ethyl ester (1.00 g, 4 mmol) in DMF (20 ml)
And oily sodium hydride (60%) (160 mg) was added thereto, followed by stirring for 10 minutes. To this was added 4- [2 ′-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzyl bromide (2.23 g, 4 mmol), and the mixture was heated with stirring at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / dichloromethane (1: 1) gave 2.24 g (77%) of the title compound as colorless crystals. Melting point: 195-198 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 1730, 1705, 1620 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 9.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.8H)
z), 2.72 (2H, q, J = 8.9,15.0Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2,13.8H
z), 5.02 (2H, s), 6.80-8.0 (9H, m), 8.29 (1H, s) Elemental analysis: C ₄₅ H ₃₇ N ₅ O ₃ S Calculated: C, 74.26; H, 5.12; N , 9.62 Found: C, 74.09; H, 5.18; N, 9.50

【００５２】下記の化合物(II)は、既知の方法例えば (1) P. Blaszkiewicz, H. Vorbruggen and H. J. Kesle
r(Schering AG): DOS 2,447, 477(15.4.'76); Chem. Ab
st., 85, 46627(1976), (2) Y. Kuwada, K. Meguro, Y. Sato and T. Fugono(Ta
keda Chem.): DOS 2, 435,025(6.25.'75); Chem. Abs
t., 82, 156252(1975), (3) R. K. Russell, J. B. Press, R. A. Rampulla, J.
J. McNally, R. Falotico, J. A. Keiser, D. A. Brig
ht and A. Tobia, J. Med. Chem., 31, 1786(1988), (4) M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata, K. Endo,
K. Ito, M. Kobayashi and H. Fukumi, Chem. Pharm. B
ull., 37, 2091(1989), (5) M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata and H. Fuk
umi, Chem. Pharm. Bull., 37, 2717(1989), (6) G. D. Madding and M. D. Thompson, J. Heterocyc
lic Chem., 24, 581(1987), (7) J. Barker, P. R. Huddleston and D. Holmes, J.
Chem. Research(S), 1985, 214, (8) J. Barker, P. R. Huddleston and D. Holmes, J.
Chem. Research(S), 1986, 122, (9) M. A. Khan and A. E. Guarsoni, J. Heterocyclic
Chem., 14, 807(1977), (10) K. Ogawa, I. Yamawaki, Y. Matsusita, N. Nomur
a, and I. Okazaki, WO89/02432 に記載の方法または参考例１，２または３と同様な方法
で合成することが出来る。The following compound (II) can be prepared by known methods, for example, (1) P. Blaszkiewicz, H. Vorbruggen and HJ Kesle
r (Schering AG): DOS 2,447, 477 (15.4.'76); Chem. Ab
st., 85, 46627 (1976), (2) Y. Kuwada, K. Meguro, Y. Sato and T. Fugono (Ta
keda Chem.): DOS 2, 435,025 (6.25.'75); Chem. Abs
t., 82, 156252 (1975), (3) RK Russell, JB Press, RA Rampulla, J.
J. McNally, R. Falotico, JA Keiser, DA Brig
ht and A. Tobia, J. Med. Chem., 31 , 1786 (1988), (4) M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata, K. Endo,
K. Ito, M. Kobayashi and H. Fukumi, Chem. Pharm. B
ull., 37 , 2091 (1989), (5) M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata and H. Fuk
umi, Chem. Pharm. Bull., 37 , 2717 (1989), (6) GD Madding and MD Thompson, J. Heterocyc
lic Chem., 24 , 581 (1987), (7) J. Barker, PR Huddleston and D. Holmes, J.
Chem. Research (S), 1985 , 214, (8) J. Barker, PR Huddleston and D. Holmes, J.
Chem. Research (S), 1986, 122, (9) MA Khan and AE Guarsoni, J. Heterocyclic
Chem., 14 , 807 (1977), (10) K. Ogawa, I. Yamawaki, Y. Matsusita, N. Nomur
a, and I. Okazaki, WO89 / 02432 or by a method similar to Reference Example 1, 2 or 3.

【表１】 [Table 1]

【表２】 下記化合物（参考例１８−３２）は参考例４と同様な方
法で合成した。[Table 2] The following compounds (Reference Examples 18-32) were synthesized in the same manner as in Reference Example 4.

【表３】 下記化合物（参考例３３−４０）は参考例４と同様な方
法で合成した。[Table 3] The following compounds (Reference Examples 33-40) were synthesized in the same manner as in Reference Example 4.

【表４】 [Table 4]

【００５３】実施例１ A:2−エチル−7−[(2'−シアノビフェニル−4−イル)メ
チル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジ
ン−5−カルボン酸 エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 エチルエステル(250mg,1mmol)、4−(2'−
シアノフェニル)ベンジルクロリド(250mg,1.1mmol)をN,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)に溶かし、これに炭
酸カリウム(150mg)を加えて90℃で2時間かき混ぜた。反
応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗,乾
燥( MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留物をシリカ
ゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
した。酢酸エチル/ジクロロメタン(1:1)で溶出して題記
化合物を結晶として254mg(60%)得た。 NMR(CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=6Hz),1.39(3H,t,J=6Hz),2.8
1(2H,q,J=6,15Hz),4.40(2H,q,J=6,13.5Hz),5.27(2H,s),
7.25-8.0(9H,m),8.37(1H,s) B:2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒ
ドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 エチルエステルと2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキ
ソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボ
ン酸 実施例1Aで得た化合物(250mg,0.59mmol)、ナトリウムア
ジド(390mg,5.9mmol)と塩化アンモン(300mg,5.9mmol)を
含むDMF(15ml)溶液を110℃で10日間かき混ぜた。冷後反
応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾
燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留物をシリカ
ゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
した。 クロロホルム/メタノール(9:1)で溶出し、2−エ
チル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエ
ノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 エチルエステルの
淡黄色の粉末を37mg(13%)得た。 IR(KBr)cm^-1: 1720,1600,1550,1505 NMR(CD₃OD)δ:1.31(3H,t,J=7.6Hz),1.36(3H,t,J=7.0H
z),2.85(2H,q,J=7.6,15.0Hz),4.33(2H,q,J=7.0,14.2H
z),5.45(2H,s),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,s),7.28(2
H,d,J=8.6Hz),7.5-7.7(4H,m),8.75(1H,s) さらにクロロホルム/メタノール(9:1)で溶出して2−エ
チル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル]メチル]−4−オキソ−チエノ[2,3-b]ピリ
ジン−5−カルボン酸の]無色固体を7mg(2.7%)得た。 IR(KBr)cm^-1:1650,1605,1580,1540,1505 NMR(CD₃OD)δ:1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.89(2H,q,J=8.6,1
5.0Hz),5.47(2H,s),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,s),7.
28(2H,d,J=8.2Hz),7.5-7.7(4H,m)Example 1 A: 2-Ethyl-7-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic Acid ethyl ester 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid ethyl ester (250 mg, 1 mmol), 4- (2'-
(Cyanophenyl) benzyl chloride (250 mg, 1.1 mmol) with N,
It was dissolved in N-dimethylformamide (DMF) (5 ml), potassium carbonate (150 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / dichloromethane (1: 1) gave 254 mg (60%) of the title compound as crystals. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (3H, t, J = 6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6 Hz), 2.8
1 (2H, q, J = 6,15Hz), 4.40 (2H, q, J = 6,13.5Hz), 5.27 (2H, s),
7.25-8.0 (9H, m), 8.37 (1H, s) B: 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl)
Biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester and 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazole- 5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid The compound obtained in Example 1A (250 mg, 0.59 mmol), sodium A solution of azide (390 mg, 5.9 mmol) and ammonium chloride (300 mg, 5.9 mmol) in DMF (15 ml) was stirred at 110 ° C. for 10 days. After cooling, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with chloroform / methanol (9: 1) gave 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno. 37 mg (13%) of pale yellow powder of [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester was obtained. IR (KBr) cm ^-1 : 1720,1600,1550,1505 NMR (CD ₃ OD) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0H)
z), 2.85 (2H, q, J = 7.6,15.0Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0,14.2H
z), 5.45 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.28 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.75 (1 H, s), and further eluted with chloroform / methanol (9: 1) to give 2-ethyl-7-[[2 '-( 7 mg (2.7%) of a 1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid] colorless solid was obtained. IR (KBr) cm ^-1 : 1650, 1605, 1580, 1540, 1505 NMR (CD ₃ OD) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 8.6, 1
5.0Hz), 5.47 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.24 (1H, s), 7.
28 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.5-7.7 (4H, m)

【００５４】実施例２ 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒド
ロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 エチルエス
テル 参考例４で得た化合物(727mg,1mmol)をトリフルオロ酢
酸/水(1:3)の溶液(20ml)に加え、室温で1時間かき混ぜ
た。反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出し、有機層を
水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留物を
シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
で精製した。クロロホルム/メタノール(9:1)で溶出して
題記化合物の無色結晶を1.28g(86%)得た。 本品は実施例
１Bで得た化合物とNMRおよびIRスペクトルを比較して同
定した。 融点:161−164℃ 元素分析値:C₂₆H₂₃N₅O₃S・H₂O 計算値:C,62.01;H,5.00;N,13.91 実測値:C,62.05;H,4.59;N,13.78 表５に列挙する化合物は実施例２と同様の方法で調製し
た。Example 2 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b Pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester The compound (727 mg, 1 mmol) obtained in Reference Example 4 was added to a solution (20 ml) of trifluoroacetic acid / water (1: 3), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with chloroform / methanol (9: 1) gave 1.28 g (86%) of colorless crystals of the title compound. This product was identified by comparing the compound obtained in Example 1B with NMR and IR spectra. Melting point: 161-164 ° C Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₃ N ₅ O ₃ S ・ H ₂ O Calculated: C, 62.01; H, 5.00; N, 13.91 Found: C, 62.05; H, 4.59; N, 13.78 The compounds listed in Table 5 were prepared in the same manner as in Example 2.

【表５】 [Table 5]

【００５５】実施例１０ 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒド
ロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒド
ロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 エチルエス
テル(600mg,1.235mmol)を1N 水酸化ナトリウム溶液(6m
l)に溶かし100℃で20分間加熱撹拌した。冷後反応液に1
N 塩酸溶液(7ml)を加えてクロロホルムで抽出し、有機
層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた結晶
をジクロルメタンで洗い、乾燥して題記化合物の無色結
晶を550mg得た。 本品は実施例１Bで得た化合物とNMRお
よびIRスペクトルを比較して同定した。 融点:153-157℃ 元素分析値:C₂₄H₁₉N₅O₃S・3.5H₂0 計算値:C,55.38;H,5.03;N,13.48 実測値:C,54.75;H,3.93;N,13.15Example 10 2-Ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b ] Pyridine-5-carboxylate 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3- b] Pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (600 mg, 1.235 mmol) was added to a 1N sodium hydroxide solution (6 m
l) and stirred under heating at 100 ° C. for 20 minutes. After cooling, add 1
An N hydrochloric acid solution (7 ml) was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained crystals were washed with dichloromethane and dried to obtain 550 mg of colorless crystals of the title compound. This product was identified by comparing the compound obtained in Example 1B with NMR and IR spectra. Melting point: 153-157 ° C Elemental analysis: C ₂₄ H ₁₉ N ₅ O ₃ S ・ 3.5H ₂₀ Calculated: C, 55.38; H, 5.03; N, 13.48 Found: C, 54.75; H, 3.93; N , 13.15

【００５６】実施例１１ A:2−エチル−7−[(2'−t−ブトキシカルボニルビフェ
ニル−4−イル)メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチ
エノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 エチルエステル 2−エチル−4−ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン−5−
カルボン酸 エチルエステル(200mg,0.8mmol)、4−(2−
t−ブトキシカルボニルフェニル)ベンジルブロミド(300
mg,0.9mmol)と炭酸セシウム(650mg,2.0mmol)をDMF(10m
l)に加えて60℃で３時間さらに100℃で1時間かき混ぜ
た。冷後反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固した。得られた残留
物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィで精製し、題記化合物の結晶を258mg(62%)得た。 IR(KBr)cm^-1:1720,1705,1690,1510 NMR(CDCl₃)δ:1.20(9H,s),1.32(3H,t,J=7.6Hz),1.41(3
H,t,J=7.2Hz),2.81(2H,q,J=7.6,14.6Hz),4.40(2H,q,J=
7.2,14.2Hz),5.23(2H,s),7.2-7.5(8H,m),7.81(1H,dd,J=
1.6,7.6Hz),8.42(1H,s) 元素分析値:C₃₀H₃₁NO₅S 計算値:C,69.61;H,6.04;N,2.71 実測値:C,69.85;H,6.15;N,2.37 B:2−エチル−7−[(2'−カルボキシビフェニル−4−イ
ル)メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]
ピリジン−5−カルボン酸 エチルエステル 実施例１１Aで得た化合物(200mg,0.39mmol)とアニソー
ル(0.1ml)を氷冷下トリフルオロ酢酸(5ml)に加えて2.5
時間かき混ぜた。反応液を減圧下濃縮乾固し、残留物に
ジクロルメタンを加えて減圧下溶媒を留去した。この操
作をさらに2回行って得られた残留物にエーテルを加え
て析出した固形物をろ取し、乾燥して題記化合物の淡黄
色粉末を167mg(93%)得た。 IR(KBr)cm^-1:1715,1680,1605 NMR(DMSO-d₆)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.2H
z),2.80(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.23(2H,q,J=7.2,13.8H
z),5.49(2H,s),7.11(1H,s),7.3-7.6(7H,m),7.73(1H,d,J
=7.4Hz),8.77(1H,s) 元素分析値:C₂₆H₂₃NO₅S・0.3H₂O 計算値:C,66.88;H,5.09;N,3.00 実測値:C,67.03;H,5.14;N,2.95Example 11 A: 2-Ethyl-7-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine- 5-carboxylic acid ethyl ester 2-ethyl-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-5-
Carboxylic acid ethyl ester (200 mg, 0.8 mmol), 4- (2-
(t-butoxycarbonylphenyl) benzyl bromide (300
mg, 0.9 mmol) and cesium carbonate (650 mg, 2.0 mmol) in DMF (10 m
In addition to l), the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours and at 100 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel to obtain 258 mg (62%) of crystals of the title compound. IR (KBr) cm ^-1 : 1720,1705,1690,1510 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.20 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.41 (3
H, t, J = 7.2Hz), 2.81 (2H, q, J = 7.6,14.6Hz), 4.40 (2H, q, J =
7.2,14.2Hz), 5.23 (2H, s), 7.2-7.5 (8H, m), 7.81 (1H, dd, J =
1.6,7.6Hz), 8.42 (1H, s ) Elemental analysis: C ₃₀ H ₃₁ NO ₅ S Calculated: C, 69.61; H, 6.04 ; N, 2.71 Found: C, 69.85; H, 6.15 ; N, 2.37 B: 2-ethyl-7-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b]
Pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester The compound obtained in Example 11A (200 mg, 0.39 mmol) and anisole (0.1 ml) were added to trifluoroacetic acid (5 ml) under ice cooling to give 2.5%.
Stir for hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, dichloromethane was added to the residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This operation was performed twice more, ether was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain 167 mg (93%) of a pale yellow powder of the title compound. IR (KBr) cm ^-1 : 1715,1680,1605 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2H)
z), 2.80 (2H, q, J = 7.4, 15.0Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2, 13.8H
z), 5.49 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.3-7.6 (7H, m), 7.73 (1H, d, J
= 7.4Hz), 8.77 (1H, s) Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₃ NO ₅ S ・ 0.3H ₂ O Calculated: C, 66.88; H, 5.09; N, 3.00 Actual: C, 67.03; H, 5.14; N, 2.95

【００５７】実施例１２ 2−エチル−5−(N−ベンジルカルバモイル)−7−[[2'−
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メ
チル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン 実施例２で得た化合物（１２３ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）とベンジルアミン(2ml)を60℃で3日間かき混ぜた。
冷後反応液をクロロホルムに注ぎ、1N 塩酸で2回洗浄,
乾燥(MgSO₄)して濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し
た。クロロホルム/メタノール(19:1〜9:1)で溶出して題
記化合物の結晶を63mg(45%)得た。 融点:177−180℃ IR(KBr)cm^-1:1650,1590,1550,1500 NMR(DMSO-d₆)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),2.83(2H,q,J=7.4,
14.2Hz),4.56(2H,d,J=5.8Hz),5.57(2H,s),7.0-7.7(14H,
m),8.95(1H,s) 元素分析値:C₃₁H₂₆N₆O₂S 計算値:C,68.11;H,4.79;N,15.37 実測値:C,68.06;H,4.79;N,15.17 表６に列挙する化合物は実施例１２と同様の方法で調製
した。Example 12 2-Ethyl-5- (N-benzylcarbamoyl) -7-[[2'-
(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-
b] pyridine Compound obtained in Example 2 (123 mg, 0.25 mmol)
l) and benzylamine (2 ml) were stirred at 60 ° C for 3 days.
After cooling, pour the reaction mixture into chloroform, wash twice with 1N hydrochloric acid,
It was dried (MgSO ₄ ) and concentrated, and the obtained residue was purified by flash column chromatography on silica gel. Elution with chloroform / methanol (19: 1 to 9: 1) gave 63 mg (45%) of the title compound as crystals. Melting point: 177-180 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 1650, 1590, 1550, 1500 NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.4,
14.2Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.57 (2H, s), 7.0-7.7 (14H,
m), 8.95 (1H, s) Elemental analysis: C ₃₁ H ₂₆ N ₆ O ₂ S Calculated: C, 68.11; H, 4.79; N, 15.37 Found: C, 68.06; H, 4.79; N, 15.17 The compounds listed in Table 6 were prepared in the same manner as in Example 12.

【表６】 [Table 6]

【００５８】実施例１７ 3−アセチルアミノ−2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オ
キソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カル
ボン酸 エチルエステル 2−エチル−3−ニトロ−7−[[2'−(1−トリフェニルメ
チルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチ
ル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン
−5−カルボン酸 エチルエステル(200mg,0.26mmol)を
無水酢酸(6ml)、酢酸(6ml)、ジオキサン(4ml)とテトラ
ヒドロフラン(5ml)の混合物に溶かして70℃に加熱し、
これに亜鉛末(85mg)を加えて2時間かき混ぜた。不溶物
をろ去して得られるろ液を減圧下濃縮した。得られた油
状物をトリフルオロ酢酸(8ml)と水(1ml)の混合物に溶か
し室温で5時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎクロロホ
ルムで抽出し、有機層を水洗,乾燥(MgSO₄)して濃縮乾固
し、得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィで精製した。クロロホルム/メタ
ノール(20:1)で溶出して題記化合物の無色結晶を59mg(4
2%)得た。 融点:163−166℃ IR(KBr)cm^-1:1720,1700,1615,1550,1510 NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.0H
z),2.03(3H,s),2.63(2H,q,J=7.4,15.0Hz),4.23(2H,q,J=
7.0,14.2Hz),5.45(2H,s),7.13(2H,d,J=8.2Hz),7.28(2H,
d,J=8.2Hz),7.5-7.7(4H,m),8.74(1H,s),9.66(1H,bs) 元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４Ｓ・Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１４．９
９ 実測値:C,59.50;H,4.56;N,14.76 下記化合物（実施例１８〜２０）は実施例２と同様の方
法で合成した。Example 17 3-Acetylamino-2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [ 2,3-b] Pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 2-ethyl-3-nitro-7-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl]- 4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (200 mg, 0.26 mmol) was treated with acetic anhydride (6 ml), acetic acid (6 ml), dioxane (4 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). ) And heated to 70 ° C,
To this was added zinc dust (85 mg) and stirred for 2 hours. The filtrate obtained by filtering off insolubles was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid (8 ml) and water (1 ml) and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with chloroform / methanol (20: 1) gave 59 mg of the title compound as colorless crystals (4
2%). Melting point: 163-166 ° C IR (KBr) cm ^-1 : 1720,1700, 1615, 1550, 1510 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0H
z), 2.03 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.4,15.0Hz), 4.23 (2H, q, J =
7.0, 14.2Hz), 5.45 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (2H,
d, J = 8.2Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.74 (1H, s), 9.66 (1H, bs) Elemental _{analysis: C 28 H 26 N 6 O} 4 S · H 2 O Calculated: C, 59.99; H, 5.03; N, 14.9.
9 Observed value: C, 59.50; H, 4.56; N, 14.76 The following compounds (Examples 18 to 20) were synthesized in the same manner as in Example 2.

【表７】 下記化合物（実施例２１〜３６）は実施例１２と同様の
方法で合成した。[Table 7] The following compounds (Examples 21 to 36) were synthesized in the same manner as in Example 12.

【表８】 [Table 8]

【表９】 [Table 9]

【表１０】 [Table 10]

【表１１】 [Table 11]

【表１２】 [Table 12]

【表１３】 [Table 13]

【表１４】 [Table 14]

【表１５】 [Table 15]

【表１６】 [Table 16]

【表１７】 [Table 17]

【表１８】 [Table 18]

【００５９】製剤例 本発明の化合物(I)を、たとえば高血圧病,心臓病,脳卒
中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、たと
えば次の様な処方によって用いることができる。 １. カプセル剤 (1) 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル] メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン 酸 エチルエステル １０mg (2) ラクトース ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (1),(2),(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化す
る。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセル
に封入する。 ２. 錠 剤 (1) 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル] メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン 酸 エチルエステル １０mg (2) ラクトース ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1),(2),(3),(4)の2/3および(5)の1/2を混和後、顆粒化
する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加
圧成型する。 ３. 注射剤 (1) 2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル] メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン
酸 エチルエステル・ナトリウム塩 １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1),(2),(3)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。Formulation Examples When the compound (I) of the present invention is used as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease and stroke, it can be used, for example, by the following formulation. 1. Capsules (1) 2-Ethyl-7-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3- b] Pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg One capsule 180 mg One of (1), (2), (3) and (4) After mixing, granulate. The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule. 2. Tablets (1) 2-Ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3- b] Pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg One tablet 230 mg (1), (2), (3), After mixing 2/3 of (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets. 3. Injection (1) 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3- b] pyridine-5-carvone
Sodium acid ethyl ester 10mg (2) Inosit 100mg (3) Benzyl alcohol 20mg 1 ampule 130mg Dissolve (1), (2), (3) in distilled water for injection to make a total volume of 2ml and enclose in an ampoule. . All steps are performed under aseptic conditions.

【００６０】実験例１ アンギオテンシン受容体へのア
ンギオテンシン−II結合阻害効果 [実験方法]Douglas らの方法[Endocrinology, 102, 685
-696(1978)]を改変してアンギオテンシンII(Ａ−II)−
受容体結合阻害実験を行なった。ウシ副腎の皮質よりＡ
−II受容体膜分画を調製した。本発明の化合物(１０^-9
−３×１０^-5Ｍ)および ¹²⁵Ｉ−アンギオテンシン−II(
¹²⁵Ｉ−ＡII)(１.８５kBq／５０μl)を受容体膜分画に
加えて、室温にて１時間インキュベートした。結合と遊
離の¹²⁵Ｉ−Ａ−IIをフィルター(Whatman GF／Bfilter)
により分離し、受容体に結合した¹²⁵Ｉ−Ａ−IIの放射
活性を計測した。 [実験結果]本発明の化合物に関する実験成績は表１９に
示す。Experimental Example 1 Angiotensin-II binding inhibitory effect on angiotensin receptor [Experimental method] The method of Douglas et al. [Endocrinology, 102 , 685]
-696 (1978)] to modify angiotensin II (A-II)-
Receptor binding inhibition experiments were performed. A from bovine adrenal cortex
A -II receptor membrane fraction was prepared. Compound of the present invention (10 ^-9
−3 × 10 ⁻⁵ M) and ¹²⁵ I-angiotensin-II (
¹²⁵ I-AII) (1.85 kBq / 50 μl) was added to the receptor membrane fraction and incubated for 1 hour at room temperature. A bond with a free ¹²⁵ I-A-II filter (Whatman GF / Bfilter)
And the radioactivity of ¹²⁵ IA-II bound to the receptor was measured. [Experimental results] The experimental results of the compound of the present invention are shown in Table 19.

【００６１】実験例２ Ａ−II昇圧反応に対する本発明
化合物の抑制効果 ［実験方法］ Jcl：ＳＤラット（９週令、雄）を用いた。実験前日、
ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動脈および静脈に
留置カニューレをほどこし、実験直前まで絶食、水自由
摂取の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニューレを
血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリグラフ
で記録した。薬物投与前に対照になるＡ−II（１００ng
／kg）の静脈内投与による昇圧反応を求めた。薬物を経
口投与し、その後各測定点においてＡ−IIを静脈内投与
し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前および投与後の反
応を比較して抑制率を求めた。 ［実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１９に
示す。Experimental Example 2 Inhibitory effect of the compound of the present invention on A-II pressor response [Experimental method] Jcl: SD rats (9 weeks old, male) were used. The day before the experiment,
Under pentobarbital Na anesthesia, the femoral artery and vein were placed with an indwelling cannula and kept under fasting and free access to water until immediately before the experiment. On the day of the experiment, the arterial cannula was connected to a blood pressure transducer and the mean blood pressure was recorded on a polygraph. Prior to drug administration, control A-II (100 ng)
/ Kg) by intravenous administration. The drug was orally administered, and then A-II was intravenously administered at each measurement point. Similarly, the pressor response was determined and the response before and after drug administration was compared to determine the inhibition rate. [Experimental results] The experimental results of the compound of the present invention are shown in Table 19.

【００６２】[0062]

【表１９】 ──────────────────────────── 実施例 ＡII結合阻害作用 昇圧抑制作用 ＩＣ₅₀(μM) 30mg／kg,po ──────────────────────────── ２ ０．０５ ＮＴ*^a ３ ０．０７ ＮＴ ４ ０．２０ ＮＴ ５ ０．０５ ＮＴ ６ ０．０９ ＮＴ ７ ０．１７ ＮＴ ８ ０．０１ ＮＴ １０ ０．０４ ＋*^b １１ ０．２１ ＮＴ １２ ０．０６ ＋＋ １３ ０．０２ ＮＴ １４ ０．１３ ＮＴ １５ ０．０５ ＮＴ １６ ０．１２ ＋＋ ２０ ０．６７ ＮＴ ２１ ０．２５ ＋＋ ２３ ０．１７ ＋＋ ２４ ０．１９ ＋＋ ２５ ０．７８ ＋＋ ２６ ０．２１ ＋＋ ２８ ０．２２ ＋ ２９ ０．１２ ＋＋ ３０ ０．０２ ＋＋ ──────────────────────────── *^a ＮＴ；未測定 *^b （％ Inhibition）；＋＋≧７０％＞＋≧５０％[Table 19] Example AII binding inhibitory action Antihypertensive action IC ₅₀ (μM) 30 mg / kg, po ──────────────────────────── 2 0.05 NT * ^a 3 0.07 NT 4 0.20 NT 5 0.05 NT 6 0.09 NT 7 0.17 NT 8 0.01 NT 10 0.04 ++ * ^b 11 0.21 NT 12 0.06 ++ 13 0.02 NT 14 0.13 NT 15 0.05 NT 160 .12 ++ 20 0.67 NT 21 0.25 ++ 23 0.17 ++ 24 0.19 ++ 25 0.78 ++ 26 0.21 ++ 28 0.22 + 29 0.12 ++ 30 0.02 ++ ────────────────────────── * ^a NT; not measured * ^b (% Inhibition) ++ ≧ 70%> + ≧ 50%

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 43/00 １１６ 43/00 １１６ (56)参考文献 特開 平２−225485（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61P 9/12 A61P 9/12 43/00 116 43/00 116 (56) References JP-A-2-225485 (JP, A) (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 495/04 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 【化１】 式 およびＲ²は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ基，アシルアミノ基ま
たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は
水素，置換されていてもよく、不飽和結合を有していて
もよいアルキル基または式−ＣＯＤ（式中、Ｄは水素，
アルコキシ基，水酸基，ハロゲンまたは置換されていて
もよいアミノ基を示す）で表される基を示し、Ｒ⁴は水
素，ハロゲンまたはニトロ基を示し、Ｒ⁵は陰イオンを
形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ⁶は水
素または置換されていてもよく、不飽和結合を有してい
てもよいアルキル基を示し、Ｒ⁷は置換されていてもよ
い炭化水素残基を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基
が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合し
ていることを示し、ｎは１または２の整数を示す］で表
される化合物またはその塩。[Chemical Formula 1] And R ² may be the same or different and each represent a hydrogen, a halogen, a cyano, a nitro group, an acylamino group or a hydrocarbon residue which may be substituted, and R ³ may be hydrogen or a substituent; An alkyl group optionally having an unsaturated bond or a compound of the formula -COD (where D is hydrogen,
An alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen or an optionally substituted amino group), R ⁴ represents a hydrogen, a halogen or a nitro group, and R ⁵ represents a group capable of forming an anion or R ⁶ represents a hydrogen or an optionally substituted alkyl group which may have an unsaturated bond; R ⁷ represents an optionally substituted hydrocarbon residue; Represents that a phenylene group and a phenyl group are bonded directly or via a spacer having an atomic chain of 2 or less, and n represents an integer of 1 or 2.] or a salt thereof. 【請求項２】Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ（１）水素，
（２）ハロゲン，（３）シアノ，（４）ニトロ基，
（５）式Ｒ⁸ＣＯＮＨ−［式中、Ｒ⁸は水素，炭素数１〜
８の低級アルキル基，炭素数２〜８の低級アルケニル
基，炭素数２〜８の低級アルキニル基，炭素数３〜８の
脂環式炭化水素残基または炭素数６〜１２の芳香族炭化
水素残基を示す］または（６）(イ)水酸基，(ロ)低級
(Ｃ_1-4)アルコキシ基, (ハ)低級(Ｃ_1-4)アルキル基，
(ニ)ハロゲン，(ホ)ニトロ，(ヘ)アミノ，(ト)メチルア
ミノ，(チ)ジメチルアミノ，(リ)フェニルアミノ，(ヌ)
ベンジルアミノ，(ル)モルホリノ，(オ)ピペリジノ，
(ワ)ピペラジノ，(カ)Ｎ−フェニルピペラジノ，(ヨ)Ｎ
−（ｍ−メトキシ）フェニルピペラジノ，(タ)低級(Ｃ
_1-4)アルカノイルオキシ，(レ)ベンゾイルオキシ, (ソ)
ベンゼン環上の任意の位置にハロゲン，ニトロ，低級
(Ｃ_1-4)アルコキシおよび低級(Ｃ_1-4)アルキルから選ば
れた置換基を有していてもよいフェニル，および(ツ)式
−ＣＯＤ′［式中、Ｄ′は水酸基，低級(Ｃ_1-4)アルコ
キシ基，アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノ，フェ
ニルアミノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピペリジ
ノ，ピペラジノ，またはＮ−フェニルピペラジノを示
す］で表される基から選ばれた置換基を有していてもよ
い（ｉ）炭素数１〜８の低級アルキル基，（ｉｉ）炭素
数２〜８の低級アルケニル基，（ｉｉｉ）炭素数２〜８
の低級アルキニル基，（ｉｖ）炭素数３〜８の脂環式炭
化水素残基または（ｖ）炭素数６〜１２の芳香族炭化水
素残基であり、Ｒ³が（１）水素，（２）(イ)水酸基，
(ロ)アミノ，(ハ)ハロゲン，(ニ)低級(Ｃ_1-4)アルコキ
シ基および(ホ)低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニルか
ら選ばれた置換基を有していてもよい（ｉ）炭素数１〜
８の低級アルキル基または（ｉｉ）炭素数２〜８の低級
アルケニル基，または（３）式−ＣＯＤ（式中、Ｄは
（ａ）水素，（ｂ）低級(Ｃ_1-4)アルコキシ基，（ｃ）
水酸基，（ｄ）ハロゲン，（ｅ）アミノ，（ｆ）ベンゼ
ン環上の任意の位置にハロゲン，ニトロ，低級(Ｃ_1-4)
アルコキシまたは低級(Ｃ_1-4)アルキルを有していても
よいフェニル，ナフチル，ピリジル，ピペリジニル，ピ
ペラジニルおよびＮ−（ｐ−フルオロ）フェニルピペラ
ジニルから選ばれた置換基をアルキル部分に有していて
もよいＮ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ，（ｇ）Ｎ,Ｎ−
ジ低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノ，（ｈ）フェニルアミ
ノ，（ｉ）モルホリノ，（ｊ）ピペリジノ，（ｋ）ピペ
ラジノ，または（ｌ）Ｎ−フェニルピペラジノを示す）
で表される基であり、Ｒ⁴は水素，ハロゲンまたはニト
ロ基であり、Ｒ⁵がカルボキシル基，低級(Ｃ_1-4)アルコ
キシカルボニル基，シアノ基，テトラゾリル基，トリフ
ルオロメタンスルホン酸アミド基，リン酸基またはスル
ホン酸基であり、Ｒ⁶が（１）水素または（２）(イ)水
酸基，(ロ)アミノ，(ハ)ハロゲン，(ニ)低級(Ｃ_1-4)ア
ルコキシ基および(ホ)低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボ
ニルから選ばれた置換基を有していてもよい（ｉ）炭素
数１〜８の低級アルキル基または（ｉｉ）炭素数２〜８
の低級アルケニル基であり、Ｒ⁷が(イ)水酸基，(ロ)低
級(Ｃ_1-4)アルコキシ基, (ハ)低級(Ｃ_1-4)アルキル基，
(ニ)ハロゲン，(ホ)ニトロ，(ヘ)アミノ，(ト)メチルア
ミノ，(チ)ジメチルアミノ，(リ)フェニルアミノ，(ヌ)
ベンジルアミノ，(ル)モルホリノ，(オ)ピペリジノ，
(ワ)ピペラジノ，(カ)Ｎ−フェニルピペラジノ，(ヨ)Ｎ
−（ｍ−メトキシ）フェニルピペラジノ，(タ)低級(Ｃ
_1-4)アルカノイルオキシ，(レ)ベンゾイルオキシ, (ソ)
ベンゼン環上の任意の位置にハロゲン，ニトロ，低級
(Ｃ_1-4)アルコキシおよび低級(Ｃ_1-4)アルキルから選ば
れた置換基を有していてもよいフェニル，および(ツ)式
−ＣＯＤ′［式中、Ｄ′は水酸基，低級(Ｃ_1-4)アルコ
キシ基，アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノ，フェ
ニルアミノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピペリジ
ノ，ピペラジノ，またはＮ−フェニルピペラジノを示
す］で表される基から選ばれた置換基を有していてもよ
い（ｉ）炭素数１〜８の低級アルキル基，（ｉｉ）炭素
数２〜８の低級アルケニル基，（ｉｉｉ）炭素数２〜８
の低級アルキニル基，（ｉｖ）炭素数３〜８の脂環式炭
化水素残基または（ｖ）炭素数６〜１２の芳香族炭化水
素残基であり、Ａがフェニレン基とフェニル基が（１）
直接または（２）(イ)低級(Ｃ_1-4)アルキレン，(ロ)−
(ＣＯ)−，(ハ)−Ｏ−，(ニ)−(ＮＨ)−，(ホ)−Ｓ−，
(ヘ)−(ＣＯ)−(ＮＨ)−，(ト)−Ｏ−(ＣＨ₂)−，(チ)
−Ｓ−(ＣＨ₂)−，および(リ)−(ＣＨ)＝(ＣＨ)−から
選ばれた原子鎖２以下のスペーサーを介して結合してい
ることを示し、ｎが１または２の整数である請求項１記
載の化合物。2. R ¹ and R ² are each (1) hydrogen,
(2) halogen, (3) cyano, (4) nitro group,
(5) Formula R ⁸ CONH— wherein R ⁸ is hydrogen and has 1 to 1 carbon atoms.
A lower alkyl group having 8 carbon atoms, a lower alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a lower alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms, or an aromatic hydrocarbon having 6 to 12 carbon atoms Indicates a residue] or (6) (a) hydroxyl group, (b) lower
(C _1-4 ) alkoxy group, (c) lower (C _1-4 ) alkyl group,
(D) Halogen, (ho) nitro, (he) amino, (to) methylamino, (thi) dimethylamino, (li) phenylamino, (nu)
Benzylamino, (ru) morpholino, (o) piperidino,
(W) piperazino, (f) N-phenylpiperazino, (yo) N
-(M-methoxy) phenylpiperazino, (t) lower (C
_1-4 ) Alkanoyloxy, (le) benzoyloxy, (so)
Halogen, nitro, lower at any position on the benzene ring
Phenyl which may have a substituent selected from (C _1-4 ) alkoxy and lower (C _1-4 ) alkyl, and (Z) a compound of the formula —COD ′ wherein D ′ is a hydroxyl group, a lower ( C _1-4 ) represents an alkoxy group, amino, methylamino, dimethylamino, phenylamino, benzylamino, morpholino, piperidino, piperazino, or N-phenylpiperazino]. (I) a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, (ii) a lower alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, and (iii) a 2 to 8 carbon atoms.
A lower alkynyl group, (iv) an alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms or (v) an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 12 carbon atoms, wherein R ³ is (1) hydrogen, (2) ) (A) hydroxyl group,
It may have a substituent selected from (b) amino, (c) halogen, (d) lower (C _1-4 ) alkoxy and (e) lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl (i ) 1 to 1 carbon atoms
A lower alkyl group of 8 or (ii) a lower alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or (3) a formula -COD (where D is (a) hydrogen, (b) a lower (C _1-4 ) alkoxy group, (C)
Hydroxyl group, (d) halogen, (e) amino, (f) halogen, nitro, lower (C _1-4 )
The alkyl moiety has a substituent selected from phenyl, naphthyl, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl and N- (p-fluoro) phenylpiperazinyl which may have alkoxy or lower (C _1-4 ) alkyl. Optionally N-lower (C _1-4 ) alkylamino, (g) N, N-
Dilower (C _1-4 ) alkylamino, (h) phenylamino, (i) morpholino, (j) piperidino, (k) piperazino, or (l) N-phenylpiperazino)
R ⁴ is hydrogen, halogen, or nitro; R ⁵ is carboxyl, lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl, cyano, tetrazolyl, trifluoromethanesulfonamide, R ⁶ is (1) hydrogen or (2) (a) hydroxyl, (b) amino, (c) halogen, (d) lower (C _1-4 ) alkoxy, E) optionally having a substituent selected from lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl; (i) a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms; or (ii) a lower alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
Wherein R ⁷ is (a) a hydroxyl group, (b) a lower (C _1-4 ) alkoxy group, (c) a lower (C _1-4 ) alkyl group,
(D) Halogen, (ho) nitro, (he) amino, (to) methylamino, (thi) dimethylamino, (li) phenylamino, (nu)
Benzylamino, (ru) morpholino, (o) piperidino,
(W) piperazino, (f) N-phenylpiperazino, (yo) N
-(M-methoxy) phenylpiperazino, (t) lower (C
_1-4 ) Alkanoyloxy, (le) benzoyloxy, (so)
Halogen, nitro, lower at any position on the benzene ring
Phenyl which may have a substituent selected from (C _1-4 ) alkoxy and lower (C _1-4 ) alkyl, and (Z) a compound of the formula —COD ′ wherein D ′ is a hydroxyl group, a lower ( C _1-4 ) represents an alkoxy group, amino, methylamino, dimethylamino, phenylamino, benzylamino, morpholino, piperidino, piperazino, or N-phenylpiperazino]. (I) a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, (ii) a lower alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, and (iii) a 2 to 8 carbon atoms.
A lower alkynyl group, (iv) an alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms or (v) an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 12 carbon atoms, wherein A is a phenylene group and a phenyl group ((1) )
Directly or (2) (a) lower (C _1-4 ) alkylene, (b)-
(CO)-, (c) -O-, (d)-(NH)-, (e) -S-,
(F) - (CO) - (NH ) -, ( DOO) -O- (CH ₂₎ -, (h)
-S- (CH ₂ )-and (li)-(CH) = (CH)-, which are bonded via a spacer having an atomic chain of 2 or less, wherein n is an integer of 1 or 2. The compound according to claim 1, which is 【請求項３】式 【化２】 ［式中、Ｒ¹は低級(Ｃ_1-8)アルキルを示し、Ｒ³は水素
または式−ＣＯＤ（式中、Ｄは低級(Ｃ_1-4)アルコキシ
基，水酸基，アミノ，Ｎ−低級(Ｃ_1-4)アルキルアミ
ノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級(Ｃ_1-4)アルキルアミノまたはフェニ
ルアミノを示す）を示し、Ｒ⁵はカルボキシルまたはテ
トラゾリルを示す］で表される化合物またはその塩。3. A compound of the formula [Wherein, R ¹ represents lower (C _1-8 ) alkyl, R ³ represents hydrogen or a formula —COD (D represents a lower (C _1-4 ) alkoxy group, a hydroxyl group, amino, N-lower ( C _1-4 ) alkylamino, N, N-di-lower (C _1-4 ) alkylamino or phenylamino), and R ⁵ represents carboxyl or tetrazolyl], or a salt thereof. 【請求項４】式 【化３】 ［式中、Ｒ¹は低級（Ｃ_1-8）アルキルを示し、Ｒ⁷は
（１）水素，（２）(イ)ベンゼン環上の任意の位置にハ
ロゲン，ニトロ，低級(Ｃ_1-4)アルコキシおよび低級(Ｃ
_1-4)アルキルから選ばれた置換基を有していてもよいフ
ェニル，(ロ)アミノ，(ハ)Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ，(ニ)Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ，(ホ)フェニルアミノ，(ヘ)ベンジルアミノ，(ト)モ
ルホリノ，(チ)ピペリジノ，(リ)ピペラジノ，(ヌ)Ｎ−
フェニルピペラジノ，および(ル)式−ＣＯＤ′（式中、
Ｄ′は低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，水酸基，アミノ，Ｎ
−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キル（Ｃ_1-4）アミノ，フェニルアミノまたはベンジル
アミノを示す）で表される基から選ばれた置換基を有し
ていてもよい低級（Ｃ_1-8）アルキル基，（３）
（Ｃ_3-8）シクロアルキルまたは（４）(イ)水酸基，
(ロ)低級(Ｃ_1-4)アルコキシ基, (ハ)低級(Ｃ_1-4)アルキ
ル基，(ニ)ハロゲン，(ホ)ニトロ，(ヘ)アミノ，(ト)メ
チルアミノ，(チ)ジメチルアミノ，(リ)フェニルアミ
ノ，(ヌ)ベンジルアミノ，(ル)モルホリノ，(オ)ピペリ
ジノ，(ワ)ピペラジノ，(カ)Ｎ−フェニルピペラジノ，
(ヨ)Ｎ−（ｍ−メトキシ）フェニルピペラジノ，(タ)低
級(Ｃ_1-4)アルカノイルオキシ，(レ)ベンゾイルオキシ,
(ソ)ベンゼン環上の任意の位置にハロゲン，ニトロ，
低級(Ｃ_1-4)アルコキシおよび低級(Ｃ_1-4)アルキルから
選ばれた置換基を有していてもよいフェニル，および
(ツ)式−ＣＯＤ′［式中、Ｄ′は水酸基，低級(Ｃ_1-4)
アルコキシ基，アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ，モルホリノ，ピ
ペリジノ，ピペラジノ，またはＮ−フェニルピペラジノ
を示す］で表される基から選ばれた置換基を有していて
もよい炭素数６〜１２の芳香族炭化水素残基を示し、Ｒ
⁵はカルボキシルまたはテトラゾリルを示す。］で表わ
される化合物またはその塩。4. A compound of the formula [Wherein, R ¹ represents lower (C _1-8 ) alkyl, R ⁷ represents (1) hydrogen, (2) (a) halogen (nitro), lower (C _1-4 ) at any position on the benzene ring. ) Alkoxy and lower (C
_1-4 ) phenyl which may have a substituent selected from alkyl, (b) amino, (c) N-lower (C _1-4 ) alkylamino, (d) N, N-di lower ( C _1-4 ) alkylamino, (ho) phenylamino, (he) benzylamino, (to) morpholino, (thi) piperidino, (li) piperazino, (nu) N-
Phenylpiperazino, and the formula (CO)
D 'is lower (C _1-4 ) alkoxy, hydroxyl, amino, N
Having a substituent selected from the group _{consisting of} lower (C _1-4 ) alkylamino, N, N-di-lower alkyl (C _1-4 ) amino, phenylamino and benzylamino. Lower (C _1-8 ) alkyl groups, (3)
(C _3-8 ) cycloalkyl or (4) (a) a hydroxyl group,
(B) lower (C _1-4 ) alkoxy group, (c) lower (C _1-4 ) alkyl group, (d) halogen, (ho) nitro, (he) amino, (to) methylamino, (h) Dimethylamino, (li) phenylamino, (nu) benzylamino, (ru) morpholino, (o) piperidino, (wa) piperazino, (f) N-phenylpiperazino,
(Y) N- (m-methoxy) phenylpiperazino, (T) lower (C _1-4 ) alkanoyloxy, (R) benzoyloxy,
At any position on the (so) benzene ring, halogen, nitro,
Phenyl optionally having a substituent selected from lower (C _1-4 ) alkoxy and lower (C _1-4 ) alkyl, and
(T) Formula -COD 'wherein D' is a hydroxyl group, lower (C _1-4 )
Alkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, phenylamino, benzylamino, morpholino, piperidino, piperazino, or N-phenylpiperazino]. A good aromatic hydrocarbon residue having 6 to 12 carbon atoms;
⁵ represents carboxyl or tetrazolyl. Or a salt thereof. 【請求項５】2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール
−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−
4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸
エチルエステル，2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキ
ソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボ
ン酸，2−エチル−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジ
ヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン−5−カルボン酸 メトキ
シエチルエステル，2−エチル−5−(N−ベンジルカルバ
モイル)−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフ
ェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジヒドロ
チエノ[2,3-b]ピリジン，2−エチル−5−(N−フェニル
カルバモイル)−7−[[2'−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オキソ−4,7−ジ
ヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン，2−エチル−5−(N−2−
ピリジルメチルカルバモイル)−7−[[2'−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−4−オ
キソ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン，またはそ
の塩。(5) 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-
4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylic acid
Ethyl ester, 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine- 5-carboxylic acid, 2-ethyl-7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] Pyridine-5-carboxylic acid methoxyethyl ester, 2-ethyl-5- (N-benzylcarbamoyl) -7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4- Oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine, 2-ethyl-5- (N-phenylcarbamoyl) -7-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl ] Methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine, 2-ethyl-5- (N-2-
Pyridylmethylcarbamoyl) -7-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine, or a mixture thereof salt. 【請求項６】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
してなるアンギオテンシンII受容体拮抗剤。6. An angiotensin II receptor antagonist comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof. 【請求項７】式 【化４】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＷは請求項１記載と同意義。］
で表される化合物またはその塩と式 【化５】 ［式中、Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ａおよびｎは前記と同意義。Ｘはハ
ロゲンを示す。］で表される化合物またはその塩とを反
応させ、所望により、（ｉ）Ｒ⁵がシアノ基または保護
されたテトラゾリル基である化合物またはその塩をＲ⁵
がテトラゾリル基である化合物またはその塩に変換する
工程、（ｉｉ）Ｒ³が低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニ
ル基またはハロゲノカルボニル基である化合物またはそ
の塩をＲ³がカルボキシル基または置換されていてもよ
いカルバモイル基である化合物またはその塩に変換する
工程、（ｉｉｉ）Ｒ³がカルボキシル基である化合物ま
たはその塩をＲ³がハロゲノカルボニル基である化合物
またはその塩に変換する工程、および／または（ｉｖ）
遊離体である請求項１記載の化合物を塩に変換する工程
を含むことを特徴とする請求項１記載の化合物またはそ
の塩の製造法。7. A compound of the formula Wherein R ¹ , R ² and W are as defined in claim 1. ]
Or a salt thereof and a compound of the formula [Wherein, R ⁴ , R ⁵ , A and n are as defined above. X represents a halogen. ] A compound represented by or reacting a salt thereof, optionally, (i) compound wherein R ⁵ is cyano group or a protected tetrazolyl group or a salt thereof R ⁵
Wherein R ³ is a tetrazolyl group or a salt thereof; (ii) converting a compound or a salt thereof wherein R ³ is a lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl group or a halogenocarbonyl group, wherein R ³ is a carboxyl group or a substituted group; (Iii) converting a compound or a salt thereof in which R ³ is a carboxyl group to a compound or a salt thereof in which R ³ is a halogenocarbonyl group, and / or Or (iv)
2. The method for producing a compound according to claim 1 or a salt thereof, comprising a step of converting the compound according to claim 1 which is a free form into a salt.