JPH10152437A - サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤 - Google Patents
サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤Info
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- JPH10152437A JPH10152437A JP9265694A JP26569497A JPH10152437A JP H10152437 A JPH10152437 A JP H10152437A JP 9265694 A JP9265694 A JP 9265694A JP 26569497 A JP26569497 A JP 26569497A JP H10152437 A JPH10152437 A JP H10152437A
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Abstract
抑制剤を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のサイトカイン産生抑制剤及び接
着抑制剤は、一般式 【化1】 〔式中R1はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基を示す。R2は基 【化2】 [ここでR3は、同一又は異なって、カルボキシル基、
低級アルコキシ基等をを示す。mは1〜3の整数を示
す。]等を示す。〕で表されるチアゾール誘導体及びそ
の塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有する
ものである。
Description
制剤及び接着抑制剤に関する。
反応、造血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子
として数多くのサイトカインが発見され、その構造や作
用が解明されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫
系に限らず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の
発生、分化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが
明らかにされつつある。
−1β、IL−6、IFN−γ等多数知られており、各
種薬理作用を有することも知られている。
crosis Factor:腫瘍壊死因子)−αは、抗腫瘍性のサイ
トカインとして発見され、抗癌剤として期待されたが、
その後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一である
ことが判明し、IL−1等の他のサイトカインの産生刺
激作用や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシ
ンショック誘発作用、内皮細胞の白血球接着蛋白である
ICAM−1、ICAM−2(Intercellular adhesion
molecules)、ELAM(Endothelial Leukocyte adhe
sion molecule-1 )等を増加させて白血球が内皮細胞に
付着するのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作
用等の関節炎の成因作用等が報告されている〔Beutler,
B., et al., Nature, 316, 552-554(1985) : Peetre,
C., et al., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986) :
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や髄液中のTNFの濃度が上昇すると報告されている
〔Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
: Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
〕。
hritis; RA)でも、関節液中や血清中にTNF活性が認
められ、この活性はTNF−α活性であると報告されて
いる〔Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041
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(Acute Respiratory Distress Syndrom: 急性呼吸促迫
症候群)患者の喀痰中でもTNF濃度が上昇しているこ
とが報告され〔Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73
(1986)〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもTNFが関与す
るとされている〔Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74
(1986)〕。
血液中のTNF−αの濃度が高くなっていることが報告
されており〔Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmaco
l.,23,1-6(1994)〕、このような病態におけるTNF−
αの関与が示唆されている〔Lefer,A.M.,et.al.,Scienc
e,249 ,61-64(1990)〕。更に最近、TNF−αが心筋収
縮力を抑制することが報告されている〔Finkel,M.S.,e
t.al.,Science, 257 ,387-389(1992);Pagani,D.F.,et.a
l.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)〕。
エンドトキシンショックやARDS等の各疾患に対して
満足できる結果を奏する化学療法剤は、未だ開発されて
おらず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、
抗生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。
また、上記の通り、これら各疾患と、TNF−αの濃度
上昇や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆される
に至り、最近TNF−α抗体等のこれらの疾患治療への
適用も試みられつつあるが、これらも尚、満足な結果を
得られるには至っておらず、斯かる各疾患の治療のため
の、殊にTNF−αの過剰産生を抑制できる新しい作用
機序による薬剤の開発が当業界で要望される現状にあ
る。
たB細胞は増殖し、抗体産生細胞へと分化するが、その
分化に関与するサイトカインとして知られている。
な役割を果たしているだけでなく、T細胞に増殖分化誘
導することや、肝細胞に作用して急性期の蛋白の合成を
誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニー形
成を促すこと等、免疫系だけでなく造血系、神経系、肝
等の生体防御系の重要な因子であることが明らかであ
る。
としては、高γグロブリン血症、慢性関節リウマチ、全
身性エリトマトーデス(SLE)等一連の自己免疫疾
患、モノクローナルB細胞異常症(ミエローマ等)、ポ
リクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン
(Castleman)症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュ
ウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、
乾癬、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等
が挙げられる。
り、斯かる活性としては具体的には、腫瘍細胞抑制作
用、活性化T細胞よりのサイトカイン産生亢進作用、繊
維芽細胞、滑膜細胞及び血管内皮の増殖作用、細胞の異
化作用及び発熱作用、活性化B細胞の分化作用、NK活
性の増強作用、好中球接着作用、炎症に対する作用、放
射線障害防止作用等が挙げられる。
れる状態になった場合、種々の疾患の原因となることが
考えられる。例えば、慢性関節リウマチ、種々の慢性炎
症性疾患等が挙げられる。
り、実際、IFNは、多くの疾患で組織中や血液中に検
出される。IFNが病態形成に強く関与していると考え
られる疾患には、ウィルス感染症、ウィルス以外の微生
物による感染症、慢性関節リウマチ、SLE等の膠原
病、I型アレルギー、ブドウ膜炎、ベーチェット病、サ
ルコイドーシス、動脈硬化、糖尿病、劇症肝炎、悪性腫
瘍、川崎病、皮膚・粘膜の創傷治癒等が挙げられる〔医
学のあゆみ、174(14),p1077,1995〕。
に対し、遊走反応、貧食作用、活性酸素の産生、リソゾ
ーム酵素の放出によって殺菌作用を発現する。ところ
が、各組織の虚血・再灌流時或いは急性の炎症時におい
て、好中球が血管内皮細胞に接着し組織に浸潤すること
が、その後の組織障害の発端となることが知られてい
る。
より、各種サイトカインが過剰な状態になった場合には
種々の疾患の原因となることが知られており、サイトカ
インの異常な状態を改善して各種の疾患を予防乃至治療
することが望まれている。
組織障害を抑制する薬剤が望まれている。
低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基を示
す。R2は基
ボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級
アルケニル基、基−(A)l−NR4R5(Aは低級アル
キレン基を示す。R4及びR5は、同一又は異なって水素
原子又は低級アルキル基を示す。lは0又は1を示
す。)、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基
置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アル
コキシカルボニル基又はカルボキシル基置換低級アルコ
キシ基を示す。mは1〜3の整数を示す。]又は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原
子を1〜2個有する複素環残基を示す。該複素環上に
は、カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる群より選
ばれた基が1〜3個置換していてもよい。〕で表される
チアゾール誘導体及びその塩のうち一部の化合物は、例
えば特開平5−51318号公報や特開平6−6522
2号公報に記されているように公知の化合物であり、ま
た斯かるチアゾール誘導体又はその塩が活性酸素抑制剤
として有用であることもよく知られた事実である。
業界の要望に合致するサイトカインの異常産生を抑制し
又は好中球の血管内皮細胞の接着を抑制する薬剤、即ち
サイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤を提供すること
にある。
チアゾール誘導体及びその塩の薬理作用につき更に検討
を重ねた結果、これらチアゾール誘導体及びその塩が上
記本発明の目的に合致する作用機序によるサイトカイン
産生抑制剤又は接着抑制剤になり得ることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。
れるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれ
た少なくとも1種を含有することを特徴とするサイトカ
イン産生抑制剤が提供される。
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より
選ばれた少なくとも1種を含有することを特徴とする接
着抑制剤が提供される。
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より
選ばれた少なくとも1種を含有することを特徴とするT
NF−α産生抑制剤が提供される。
導体の中でも、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニ
ル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
が好適である。
び接着抑制剤において、有効成分とする一般式(1)で
表わされるチアゾール誘導体及びその塩のうちのある種
の化合物並びにこれらの製法については、上記した通り
特開平5−51318号公報や特開平6−65222号
公報に記載されており、該チアゾール誘導体が活性酸素
抑制剤として有用であることも公知である。しかるに、
本発明に係わるサイトカイン産生抑制効果及び接着抑制
効果は、上記チアゾール誘導体の活性酸素抑制作用とは
関連がなく、勿論、該活性酸素抑制作用からは予測でき
るものではない。
抑制剤は、サイトカイン産生異常、特にTNF−α、I
L−1β、IL−6、IFN−γ等の産生異常に伴う各
種疾患又は接着作用の亢進状態に伴う各種疾患に有効で
ある。特に慢性関節リウマチ、エンドトキシンショッ
ク、胃液等の誤飲や毒性ガス又は敗血症等に起因するA
RDS、熱傷、喘息等の各疾患、心筋虚血状態である心
筋梗塞、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋
症、虚血性心筋症等の慢性心不全等の予防乃至治療剤と
して、冠動脈バイパス手術(CABG)時や人工心肺使
用時の虚血再灌流障害、SIRS(全身性炎症反応症候
群)からの臓器不全(重症急性膵炎、DIC等)への移
行、肝臓癌等の肝切除後の肝不全や重傷急性膵炎等に起
因する多臓器不全、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症
性腸疾患、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデ
ス(SLE)、多発性硬化症等一連の自己免疫疾患、癌
転移抑制、移植時による拒絶反応抑制、モノクローナル
B細胞異常症(ミエローマ等)、ポリクローナルB細胞
異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球
体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レ
ンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに
伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、糖尿病、敗血
症、動脈硬化、血管炎、肝炎等の炎症性疾患の予防乃至
治療剤として、好適に使用され得る。
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29。
体的にはそれぞれ次の通りである。
シ基を有することのあるフェニル基としては、例えばフ
ェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニ
ル、4−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3
−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−イソ
プロポキシフェニル、4−ペンチルオキシフェニル、4
−ヘキシルオキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニ
ル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル、2,3−ジ
メトキシフェニル、3,4−ジエトキシフェニル、2,
5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニ
ル、3−プロポキシ−4−メトキシフェニル、3,5−
ジメトキシフェニル、3,4−ジペンチルオキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、3−メトキシ
−4−エトキシフェニル基等のフェニル環上に置換基と
して炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を1
〜3個有することのあるフェニル基を挙げることができ
る。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を
挙げることができる。
ル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル
アリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニル基等の炭素数
2〜6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることが
できる。
レン基を示す。R4及びR5は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を示す。lは0又は1を示す。)と
しては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルア
ミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルプロピルアミノ、アミノメチル、2−アミ
ノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5
−アミノペンチル、6−アミノヘキシル、1,1−ジメ
チル−2−アミノエチル、2−メチル−3−アミノプロ
ピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロ
ピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ペンチルアミ
ノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
ル、2−ジメチルアミノエチル等の基−(A)l−NR4
R5(Aは炭素数1〜6のアルキレン基を示す。R4及び
R5は同一又は異なって水素原子又は炭素数1〜6の直
鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。lは0又は1を
示す。)を挙げることができる。
ばヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒド
ロキシエチル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒド
ロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、4−
ヒドロキシブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシ
エチル、5,5,4−トリヒドロキシペンチル、5−ヒ
ドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、1−ヒド
ロキシイソプロピル、2−メチル−3−ヒドロキシプロ
ピル基等の水酸基を1〜3個有する炭素数1〜6の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
しては、例えばメトキシメトキシ、3−メトキシプロポ
キシ、エトキシメトキシ、4−エトキシブトキシ、6−
プロポキシヘキシルオキシ、5−イソプロポキシペンチ
ルオキシ、1,1−ジメチル−2−ブトキシエトキシ、
2−メチル−3−tert−ブトキシプロポキシ、2−ペン
チルオキシエトキシ、ヘキシルオキシメトキシ基等のア
ルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基であるアルコキシアルコキシ基を挙げることがで
きる。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。
ボニル基としては、例えばメトキシメトキシカルボニ
ル、3−メトキシプロポキシカルボニル、エトキシメト
キシカルボニル、4−エトキシブトキシカルボニル、6
−プロポキシヘキシルオキシカルボニル、5−イソプロ
ポキシペンチルオキシカルボニル、1,1−ジメチル−
2−ブトキシエトキシカルボニル、2−メチル−3−te
rt−ブトキシプロポキシカルボニル、2−ペンチルオキ
シエトキシカルボニル、ヘキシルオキシメトキシカルボ
ニル基等のアルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシ置換アルコキシカ
ルボニル基を挙げることができる。
ては、例えばカルボキシメトキシ、2−カルボキシエト
キシ、1−カルボキシエトキシ、3−カルボキシプロポ
キシ、4−カルボキシブトキシ、5−カルボキシペンチ
ルオキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ、1,1−ジ
メチル−2−カルボキシエトキシ、2−メチル−3−カ
ルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数1〜
6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシル
基置換アルコキシ基を挙げることができる。
り選ばれたヘテロ原子を1〜2個有する複素環残基とし
ては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリノ、ピリジル、1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジル、チエニル、キノリル、1,4−ジヒドロ
キノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジル、ピリミジル、
ピリダジル、ピロリル、カルボスチリル、3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル、1,2,3,4−テトラヒドロキ
ニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリ
ジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、カルバゾリル、アク
リジニル、クロマニル、イソインドリニル、イソクロマ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、フ
ェノチアジニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロ
〔b〕フリル、ベンゾチエニル、フェノキサチイニル、
フェノキサジニル、4H−クロメニル、1H−インダゾ
リル、フェナジニル、キサンテニル、チアントレニル、
2−イミダゾリニル、2−ピロリニル、フリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラニル、2−ピラゾリニル、キヌクリジニル、
1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2
H−1,4−ベンゾチアジニル、1,4−ベンゾチアジ
ニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、
1,3−ジチア−2,4−ジヒドロナフタレニル、フェ
ナントリジニル、1,4−ジチアナフタレニル基等を挙
げることができる。
群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ
原子を1〜2個有する複素残基としては、例えば4−カ
ルボキシ−2−フリル、5−カルボキシ−2−フリル、
4−カルボキシ−2−ピリジル、6−カルボキシ−2−
ピリジル、4−メトキシ−5−カルボキシ−2−チオフ
ェニル、4−カルボキシ−2−チアゾール、2−カルボ
キシ−4−ピリジル、4−カルボキシ−2−ピリミジル
基等を挙げることができる。
ール誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬
理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸
としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素
酸等の無機酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、エタン
スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸
を例示できる。
アゾール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等
を挙げることができる。
ものである。
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
(液剤、懸濁剤等)等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知
られている各種のものを広く使用することができる。そ
の例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有
効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。
成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適
宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜70重量%
とするのがよい。
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分化合物の量が、1日当り体重
1kg当り、約0.2〜200mg程度とするのがよ
い。
剤例を掲げる。
セチルピリジン0.88gの酢酸8.8ml溶液に臭素
0.19mlを滴下し、75℃にて5分間加熱攪拌し
た。0.77gの2−エトキシカルボニル−3−ヒドロ
キシ−6−(2−ブロモアセチル)ピリジン・臭化水素
酸塩を得る。
料として用い、参考例1と同様にして、2−メトキシカ
ルボニル−5−(2−ブロモアセチル)フランを得る。
アミド23gを10%塩酸−ジメチルホルムアミド12
0mlに溶解し、3時間90℃にて加熱する。更に、1
30℃にて5時間反応後、溶媒を留去し、残留物をジエ
チルエーテル100mlで2回洗浄する。同様に水10
0mlで洗浄後、結晶を濾取、乾燥して、3,4−ジエ
トキシチオベンズアミド21.7g得る。
原料として用い、参考例3と同様にして、3−プロポキ
シ−4−メトキシ−チオベンズアミドを得る。
フラン877mgをメタノール40mlに溶解後、3−
プロポキシ−4−メトキシ−チオベンズアミド800m
gを加え、1時間加熱還流する。反応液を約1/4に濃
縮し、ジエチルエーテルを加え氷浴上放置する。析出晶
を瀘取し、褐色粉末として、2−(3−プロポキシ−4
−メトキシフェニル)−4−(5−メトキシカルボニル
−2−フリル)チアゾール1.05gを得る。
〜表6に記載の各化合物を得る。
は、以下の通りである。
δppm;1.49(3H,t,J=7.0Hz)、
1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.86(3
H,d,J=1.2Hz)、1.98(3H,d,J=
1.2Hz)、3.81(3H,s)、3.95(3
H,s)、4.12(2H,q,J=7.0Hz)、
4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.36(1
H,br−s)、6.92(1H,d,J=8.3H
z)、7.37(1H,s)、7.53(1H,dd,
J=2.0Hz,J=8.3Hz)、7.61(1H,
d,J=2.0Hz)、7.97(1H,d,J=2.
3Hz)、8.22(1H,d,J=2.3Hz)。
δppm;1.50(3H,t,J=7.0Hz)、
1.52(3H,t,J=7.0Hz)、1.74−
2.04(3H,m)、2.86(2H,t,J=7.
7Hz)、3.58−3.72(2H,m)、3.89
(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2
H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=
7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4H
z)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,
J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,
d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.
3Hz)、8.23(1H,d,J=2.4Hz)。
δppm;1.49(3H,t,J=7.0Hz)、
1.52(3H,t,J=7.0Hz)、3.53(2
H,d,J=6.4Hz)、3.86(3H,s)、
3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.
0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、
5.02−5.21(2H,m)、5.91−6.19
(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.4H
z)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,
J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,
d,J=2.1Hz)、7.98(1H,d,J=2.
4Hz)、8.26(1H,d,J=2.4Hz)。
δppm;1.27(6H,s)、1.50(3H,
t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.
0Hz)、2.61(1H,br−s)、2.95(2
H,s)、3.89(3H,s)、3.96(3H,
s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.2
2(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,
d,J=8.3Hz)、7.40(1H,s)、7.5
4(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、
7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.00(1
H,d,J=2.4Hz)、8.31(1H,d,J=
2.4Hz)。
δppm;1.29(3H,d,J=6.2Hz)、
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3
H,t,J=7.0Hz)、2.08(1H,br−
s)、2.75−3.05(2H,m)、3.89(3
H,s)、3.97(3H,s)、4.08−4.29
(1H,m)、4.16(2H,q,J=7.0H
z)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.9
3(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,
s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=
8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1H
z)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.2
8(1H,d,J=2.3Hz)。
δppm;1.23(3H,d,J=6.2Hz)、
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3
H,t,J=7.0Hz)、1.71−1.98(3
H,m)、2.86(2H,t,J=8.0Hz)、
3.69−3.86(1H,m)、3.89(3H,
s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J
=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0H
z)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.4
0(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1H
z,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.
1Hz)、8.01(1H,d,J=2.3Hz)、
8.23(1H,d,J=2.3Hz)。
δppm;1.49(3H,t,J=7.0Hz)、
1.51(3H,t,J=7.0Hz)、2.30(6
H,s)、3.56(2H,s)、3.88(3H,
s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J
=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0H
z)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.4
3(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1H
z,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.
1Hz)、8.15(1H,d,J=2.4Hz)、
8.35(1H,d,J=2.4Hz)。
δppm;1.49(3H,t,J=7.0Hz)、
1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.90(3
H,s)、3.96(3H,s)、3.99(2H,
s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.2
2(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,
d,J=8.3Hz)、7.43(1H,s)、7.5
3(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、
7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.14(1
H,d,J=2.3Hz)、8.29(1H,d,J=
2.3Hz)。
δppm;1.19(3H,s)、1.50(3H,
t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.
0Hz)、2.72(1H,t,J=6.8Hz)、
2.91(1H,d,J=13.5Hz)、3.01
(1H,s)、3.07(1H,d,、J=13.5H
z)、3.37(2H,dd,J=2.1Hz,J=
6.8Hz)、3.92(1H,s)、3.97(1
H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、
4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1
H,d,J=8.3Hz)、7.42(1H,s)、
7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3H
z)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.0
2(1H,d,J=2.3Hz)、8.32(1H,
d,J=2.3Hz)。
l3)δppm;1.50(3H,t,J=7.0H
z)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、1.5
8(3H,d,J=6.5Hz)、2.32(1H,
d,J=4.2Hz)、3.91(3H,s)、3.9
7(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0H
z)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、5.2
1−5.38(1H,m)、6.92(1H,d,J=
8.4Hz)、7.43(1H,s)、7.54(1
H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.6
1(1H,d,J=2.1Hz)、8.25(1H,
d,J=2.2Hz)、8.33(1H,d,J=2.
2Hz)。
l3)δppm;1.41−1.59(9H,m)、
1.94(3H,dd,J=1.6Hz,J=6.6H
z)、6.22−6.51(1H,m)、6.68−
6.85(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.
4Hz)、7.32(1H,s)、7.41(1H,
d,J=2.0Hz)、7.54(1H,dd,J=
2.0Hz,J=8.4Hz)、7.60(2H,d,
J=2.0Hz)。
l3)δppm;1.49(3H,t,J=7.0H
z)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.5
1(3H,t,J=7.0Hz)、3.47(2H,
d,J=6.4Hz)、3.87(1H,s)、4.1
6(2H,q,J=7.0Hz)、4.19(2H,
q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.
0Hz)、5.00−5.19(2H,m)、5.91
−6.15(1H,m)、6.92(1H,d,J=
8.4Hz)、7.30(1H,s)、7.33(1
H,d,J=2.0Hz)、7.44(1H,d,J=
2.0Hz)、7.53(1H,dd,J=2.1H
z,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.
1Hz)。
l3)δppm;1.08(3H,t,J=7.5H
z)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.8
2−2.05(5H,m)、3.85(3H,s)、
3.93(3H,s)、4.11(2H,t,J=6.
9Hz)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、
6.22−6.51(1H,m)、6.65−6.83
(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.3H
z)、7.33(1H,s)、7.41(1H,d,J
=2.0Hz)、7.55(1H,dd,J=2.0H
z,J=8.3Hz)、7.60(2H,d,J=2.
0Hz)。
l3)δppm;1.49(3H,t,J=7.0H
z)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.7
8(3H,s)、3.47(2H,s)、3.85(3
H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,
q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.
0Hz)、4.69(1H,s)、4.88(1H,
s)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.3
9(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1H
z,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.
1Hz)、7.96(1H,d,J=2.3Hz)、
8.28(1H,d,J=2.3Hz)。
l3)δppm;0.95(6H,d,J=6.6H
z)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.5
1(3H,t,J=7.0Hz)、1.90−2.14
(1H,m)、2.61(2H,d,J=7.3H
z)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、
4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2
H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=
8.3Hz)、7.38(1H,s)、7.55(1
H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.6
0(1H,d,J=2.1Hz)、7.93(1H,
d,J=2.4Hz)、8.23(1H,d,J=2.
4Hz)。
l3)δppm;1.01(3H,t,J=7.4H
z)、1.44(3H,t,J=7.1Hz)、1.4
9(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,
t,J=7.0Hz)、1.71(2H,sexte
t,J=7.4Hz)、2.72(2H,t,J=7.
4Hz)、3.87(3H,s)、4.16(2H,
q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.
0Hz)、4.43(2H,q,J=7.1Hz)、
6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1
H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J
=8.4Hz)、7.62(1H,d,J=2.1H
z)、7.97(1H,d,J=2.3Hz)、8.2
1(1H,d,J=2.3Hz)。
l3)δppm;1.49(3H,t,J=7.0H
z)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.9
7(3H,dd,J=1.6Hz,J=6.5Hz)、
3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.1
6(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,
q,J=7.0Hz)、6.41(1H,dq,J=
6.5Hz,J=15.9Hz)、6.75(1H,d
d,J=1.6Hz,J=15.9Hz)、6.93
(1H,d,J=8.3Hz)、7.40(1H,
s)、7.55(1H,dd,J=2.1Hz,J=
8.3Hz)、7.60(1H,d,J=2.1H
z)、8.21(2H,s)。
l3)δppm;1.49(3H,t,J=7.0H
z)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.8
7(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2
H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=
7.0Hz)、5.44(1H,dd,J=1.1H
z,J=11.1Hz)、5.92(1H,dd,J=
1.1Hz,J=17.7Hz)、6.93(1H,
d,J=8.3Hz)、7.09(1H,dd,J=1
1.1Hz,J=17.7Hz)、7.42(1H,
s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=
8.3Hz)、7.61(1H,d,J=2.1H
z)、8.28(2H,br−s)。
キシフェニル)−4−(5−メトキシカルボニル−2−
フリル)チアゾール970mgを懸濁し、ジオキサン2
0ml及び5N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、
3時間加熱還流する。反応液を約1/10に減圧濃縮
後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に5
N塩酸を適当量加え酸性とした後酢酸エチル抽出する。
有機層を合わせ、水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル
にて再結晶することにより、2−(3−プロポキシ−4
−メトキシフェニル)−4−(5−カルボキシ−2−フ
リル)チアゾールを白色粉末として420mg得る。
12に記載の化合物を得る。
は、以下の通りである。
δppm;1.14(3H,s)、1.35(3H,
s)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.5
0(3H,t,J=7.0Hz)、3.84(3H,
s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.2
1(2H,q,J=7.0Hz)、4.96(1H,
s)、6.91(1H,d,J=8.3Hz)、7.4
4(1H,s)、7.52(1H,dd,J=2.1H
z,J=8.3Hz)、7.58(1H,d,J=2.
1Hz)、8.37(1H,d,J=2.4Hz)、
8.55(1H,d,J=2.4Hz)。
d6)δppm;1.34(3H,t,J=6.8H
z)、1.36(3H,t,J=6.8Hz)、2.7
4(3H,s)、2.76(3H,s)、3.86(3
H,s)、4.08(2H,q,J=6.8Hz)、
4.14(2H,q,J=6.8Hz)、4.29−
4.56(2H,m)、7.06(1H,d,J=8.
9Hz)、7.35−7.72(2H,m)、8.16
(1H,s)、8.39(1H,d,J=1.9H
z)、8.67(1H,d,J=1.9Hz)、10.
95(1H,br−s)。
量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1
mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/
PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01
mM溶液を調製し、これらをRPMI−1640培地
(10%FCS:牛胎児血清を含む)で40倍希釈した
ものを用意する。また、N−ホルミルメチオニルロイシ
ルフェニルアラニン(fMLP)(2mMジメチルホル
ムアミド保存液)をRPMI−1640(10%FC
S)で希釈し、0.25mM溶液を用意する。
降、フィコール−パック−密度勾配遠心、赤血球溶血を
経て精製した後、PBS(3ml)に浮遊させ、蛍光標
識試薬(BCECF−AM:同人化学研究所製)50μ
lを加え室温で1時間標識する。ヒト血管内皮細胞(H
UVEC:クローンティクス社製)が24ウェルの培養
プレートでコンフルエントになった時点で実験を行う。
0%FCS)又は試験化合物溶液を0.2ml、fML
P溶液を0.2mlずつ加え、最後に蛍光標識した好中
球を106個ずつ加え37℃で30分静置する。接着及
び非接着好中球をそれぞれ回収して蛍光強度を測定す
る。別途に作成しておいた好中球数と蛍光強度の標準直
線から細胞数を計算し、50%抑制する濃度(IC50)
を求める。
の発現に対する作用試験化合物を0.1M水酸化ナトリ
ウムに溶かし、9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカ
ラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M
水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して3
00μM、100μM、30μM、10μM、3μM溶
液を作成し、RPMI−1640(10%FCS)で1
0倍して希釈して、100μM、30μM、10μM、
3μM、1μM、0.3μMの反応溶液を作成する。
μg/ml保存液)をRPMI−1640(10%FC
S)で希釈し、6ng/ml溶液を調製する。ヒト大動
脈血管内皮細胞(HAEC)及びさい帯静脈血管内皮細
胞(HUVEC)を96ウェルの培養プレートで培養
し、コンフルエントになった時点で培養液を除き、上記
で作成した各種反応溶液を50μlずつ加える。ポジテ
ィブ及びネガティブコントロールウェルには培養液のみ
それぞれ50μl、100μlを加える。37℃で30
分間静置後TNF−α溶液をネガティブコントロール以
外の全てのウェルに50μlずつ加える。37℃で24
時間培養後、培養液を除き、パラホルムアルデヒド(2
%PBS溶液)を100μl加え、室温で10分間固定
する。生理食塩水で6回洗浄後、0.1%BSA/PB
Sで室温、1時間ブロックする。ブロック液を除き1次
抗体溶液(0.1%BSA/PBSで1000倍希釈し
たもの)を100μl加え、4℃にて18時間反応させ
る。生理食塩水で5回洗浄後、2次抗体溶液(0.1%
BSA/PBSで1000倍希釈したもの)を100μ
l加え、室温で2時間反応させる。次に生理食塩水で5
回洗浄後、パーオキシダーゼ標識アビディン(DAKO
社製、0.1%BSA/PBSで1000倍に希釈した
もの)を100μl加え室温で1時間反応させる。生理
食塩水で5回洗浄後、OPD基質溶液100μl加え3
7℃で発色させ、492/692nmの吸光度を測定す
る。50%抑制する濃度(IC50)を求める。
た。また1次抗体及び2次抗体は各々次の通りである。
ソン社製) マウス 抗−ヒト VCAM−1(ベクトン ディキン
ソン社製) 2次抗体: ラビット 抗−マウス イムノグロブリン(DAKO社
製) 結果を表14に示す。
PBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM
溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PB
S(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01m
M、1μM,0.1μM、0.01μM溶液を用意す
る。
g/ml溶液をRPMI−1640(10%FCS)で
調製する。24ウェルの培養プレートを用い、LPS非
刺激コントロールウェルにRPMI−1640(10%
FCS)1.35ml、LPS刺激コントロールウェル
にRPMI−1640(10%FCS)1.32mlを
加える。試験化合物処理サンプルウェルにはRPMI−
1640(10%FCS)1.17ml及び試験化合物
希釈溶液0.15mlを加える。次に全てのウェルにヒ
ト全血0.15mlを加え、37℃で30分保温する。
最後にLPS非刺激ウェルを除く全てのウェルにLPS
溶液0.03mlを加え、37℃で24時間保温する。
低速遠心後の上清を回収し、TNF−α産生量を市販の
ELISAキットで定量する。50%産生を抑制する濃
度(IC50)を求める。
し、50%抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合
物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は8
0μMであった。
0%抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合物とし
て実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は100μ
M以上であった。
のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1m
M溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/P
BS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01m
M、1μM,0.1μM、0.01μM溶液を用意す
る。
製)5mg/ml溶液をRPMI−1640(10%F
CS)で調製する。24ウェルの培養プレートを用い、
ConA非刺激ウェルにRPMI−1640(10%F
CS)1.35ml、ConA刺激ウェルにRPMI−
1640(10%FCS)1.32ml加える。他のウ
ェルにはRPMI−1640(10%FCS)1.17
ml及び試験化合物希釈溶液0.15mlを加える。次
に全てのウェルにヒト全血0.15mlを加え、37℃
で30分間保温する。最後にConA非刺激ウェルを除
く全てのウェルにConA溶液0.03mlを加え、3
7℃で48時間保温する。低速遠心後の上清を回収し、
IFN−γ産生量を市販のELISAキットで定量す
る。50%産生を抑制する濃度(IC50)を求める。試
験化合物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50
値は5μMであった。
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10m
mのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−600
0、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及
び同6000を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオープンで
12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
リウムを撹拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中R1はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニル基を示す。R2は基 【化2】 [ここでR3は、同一又は異なって、カルボキシル基、
低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル
基、基−(A)l−NR4R5(Aは低級アルキレン基を
示す。R4及びR5は、同一又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を示す。lは0又は1を示す。)、水酸基
置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコ
キシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルボキシル基置換低級アルコキシ基を示す。
mは1〜3の整数を示す。]又は窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を1〜2個有
する複素環残基を示す。該複素環上には、カルボキシル
基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基が1〜3
個置換していてもよい。〕で表されるチアゾール誘導体
及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含
有することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤。 - 【請求項2】 請求項1に記載のチアゾール誘導体及び
その塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有す
ることを特徴とする接着抑制剤。 - 【請求項3】 請求項1に記載のチアゾール誘導体及び
その塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有す
ることを特徴とするTNF−α産生抑制剤。 - 【請求項4】 チアゾール誘導体が6−[2−(3,4
−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジ
ン−2−カルボン酸である請求項1に記載のサイトカイ
ン産生抑制剤。 - 【請求項5】 チアゾール誘導体が6−[2−(3,4
−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジ
ン−2−カルボン酸である請求項2に記載の接着抑制
剤。 - 【請求項6】 チアゾール誘導体が6−[2−(3,4
−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジ
ン−2−カルボン酸である請求項3に記載のTNF−α
産生抑制剤。
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