JPH06192122A - 活性酸素に起因する疾患の予防および治療剤 - Google Patents
活性酸素に起因する疾患の予防および治療剤Info
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- JPH06192122A JPH06192122A JP4347477A JP34747792A JPH06192122A JP H06192122 A JPH06192122 A JP H06192122A JP 4347477 A JP4347477 A JP 4347477A JP 34747792 A JP34747792 A JP 34747792A JP H06192122 A JPH06192122 A JP H06192122A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 血清アルブミンを有効成分とする活性酸素に
起因する組織障害作用の予防および治療剤。 【効果】 本発明によれば活性酸素が原因物質として引
き起こされる成人性呼吸圧迫症候群、動脈硬化症、肺水
腫、潰瘍性大腸炎、肺気腫、エンドトキシン血症、皮膚
血管炎の予防および治療において、これらの発症に対し
てハイリスクな症例、あるいは発症後のその症状の進展
を抑制する極めて高い効果を有し、かつ安全性の高い薬
物が提供される。
起因する組織障害作用の予防および治療剤。 【効果】 本発明によれば活性酸素が原因物質として引
き起こされる成人性呼吸圧迫症候群、動脈硬化症、肺水
腫、潰瘍性大腸炎、肺気腫、エンドトキシン血症、皮膚
血管炎の予防および治療において、これらの発症に対し
てハイリスクな症例、あるいは発症後のその症状の進展
を抑制する極めて高い効果を有し、かつ安全性の高い薬
物が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、炎症反応に伴って白血
球より放出される活性酸素に起因する疾患の予防および
治療剤に関する。
球より放出される活性酸素に起因する疾患の予防および
治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】生体中で白血球の放出
する活性酸素には、スーパーオキシド（Ｏ2-）、過酸化
水素（Ｈ2０2）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）などが
挙げられ、これらは生体防御反応として外的侵襲に対し
ての重要な反応である。しかし、同時に活性酸素は組織
障害を引き起こし、種々の疾患の発症および増悪因子と
もなっている。特に、肺水腫、成人性呼吸圧迫症侯群
（Adult Respiratory Depressing Syndrome：ＡＲＤ
Ｓ）などしばしば死に至らしめる重篤な疾患において
は、活性酸素は脂質過酸化による細胞膜障害、アラキド
ン酸遊離による血管収縮、コラーゲン線維の破壊、リソ
ソーム酵素遊離、血管内皮細胞障害、血小板活性化因子
の遊離をもたらし、重篤な全身的な症状を引き起こす。
現在、人工呼吸、循環管理等の集中治療法が大きく進歩
しているのにもかかわらず、この種の疾患の死亡率は未
だに５０％以上である。これは，これらの集中治療が、
あくまでも対症療法であり、肺水腫やＡＲＤＳの進行を
止める特異的な原因根治治療ではないからである。
する活性酸素には、スーパーオキシド（Ｏ2-）、過酸化
水素（Ｈ2０2）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）などが
挙げられ、これらは生体防御反応として外的侵襲に対し
ての重要な反応である。しかし、同時に活性酸素は組織
障害を引き起こし、種々の疾患の発症および増悪因子と
もなっている。特に、肺水腫、成人性呼吸圧迫症侯群
（Adult Respiratory Depressing Syndrome：ＡＲＤ
Ｓ）などしばしば死に至らしめる重篤な疾患において
は、活性酸素は脂質過酸化による細胞膜障害、アラキド
ン酸遊離による血管収縮、コラーゲン線維の破壊、リソ
ソーム酵素遊離、血管内皮細胞障害、血小板活性化因子
の遊離をもたらし、重篤な全身的な症状を引き起こす。
現在、人工呼吸、循環管理等の集中治療法が大きく進歩
しているのにもかかわらず、この種の疾患の死亡率は未
だに５０％以上である。これは，これらの集中治療が、
あくまでも対症療法であり、肺水腫やＡＲＤＳの進行を
止める特異的な原因根治治療ではないからである。
【０００３】肺水腫やＡＲＤＳの最初の引き金が、活性
酸素であることは、すでに知られている（文献：杉野信
博等監集「腎とフリーラジカル−活性酸素とその関連物
質の測定法」(1991)，p.11〜13，東京医学社）。これら
の疾患に関して、より根本原因に近づいた薬剤による治
療法の開発は重要であり、特にこれらの疾患の増悪物質
である活性酸素に起因する障害を取り除くことのできる
薬剤が待たれている。また、同様に、潰瘍性大腸炎や皮
膚血管炎、エンドトキシン血症、肺気腫、動脈硬化症
も、その原因物質は活性酸素であることが知られている
（文献：水上茂樹等編集、白血球と生体防御(1990)，p.
221〜231）。したがって、これらの疾患に対しても活性
酸素の影響を取り除く薬剤の開発が待たれているのが現
状である。現在、活性酸素に起因する障害を除去する薬
剤としては、スーパーオキシドジスムターゼ（Superoxi
de dismutase：ＳＯＤ）が開発され、例えば、肺水腫、
潰瘍性大腸炎、リウマチ等の治療に用いる試みがなされ
ているが、なお、臨床レベルでの有効性および安全性
は、明らかではない。
酸素であることは、すでに知られている（文献：杉野信
博等監集「腎とフリーラジカル−活性酸素とその関連物
質の測定法」(1991)，p.11〜13，東京医学社）。これら
の疾患に関して、より根本原因に近づいた薬剤による治
療法の開発は重要であり、特にこれらの疾患の増悪物質
である活性酸素に起因する障害を取り除くことのできる
薬剤が待たれている。また、同様に、潰瘍性大腸炎や皮
膚血管炎、エンドトキシン血症、肺気腫、動脈硬化症
も、その原因物質は活性酸素であることが知られている
（文献：水上茂樹等編集、白血球と生体防御(1990)，p.
221〜231）。したがって、これらの疾患に対しても活性
酸素の影響を取り除く薬剤の開発が待たれているのが現
状である。現在、活性酸素に起因する障害を除去する薬
剤としては、スーパーオキシドジスムターゼ（Superoxi
de dismutase：ＳＯＤ）が開発され、例えば、肺水腫、
潰瘍性大腸炎、リウマチ等の治療に用いる試みがなされ
ているが、なお、臨床レベルでの有効性および安全性
は、明らかではない。
【０００４】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
の結果、ヒト血清アルブミンが活性酸素による血管内皮
細胞障害に対し、防御的に作用することを見出し、本発
明を完成した。
の結果、ヒト血清アルブミンが活性酸素による血管内皮
細胞障害に対し、防御的に作用することを見出し、本発
明を完成した。
【０００５】血清アルブミンの本来の生体内での機能
は、血漿の膠質浸透圧の保持、生体内の物質の輸送、生
体内における予備アミノ酸としての働きである。特に、
臨床的には血清アルブミンは血漿の膠質浸透圧の保持の
ために低アルブミン血症や熱傷、ネフローゼ症侯群など
によるアルブミンの喪失などに使用され、浮腫の軽減に
有効であることが示されている。血清アルブミンはＳＯ
Ｄに比べて、より入手しやすく安価であり、また健常人
の血清中に１ｄｌ当たり３〜４ｇも含まれ、その安全性
も充分知られている。このような血清アルブミンが活性
酸素を介した細胞障害に有効であることは、これまで知
られていなかった。
は、血漿の膠質浸透圧の保持、生体内の物質の輸送、生
体内における予備アミノ酸としての働きである。特に、
臨床的には血清アルブミンは血漿の膠質浸透圧の保持の
ために低アルブミン血症や熱傷、ネフローゼ症侯群など
によるアルブミンの喪失などに使用され、浮腫の軽減に
有効であることが示されている。血清アルブミンはＳＯ
Ｄに比べて、より入手しやすく安価であり、また健常人
の血清中に１ｄｌ当たり３〜４ｇも含まれ、その安全性
も充分知られている。このような血清アルブミンが活性
酸素を介した細胞障害に有効であることは、これまで知
られていなかった。
【０００６】血清アルブミン製剤は従来のよく知られて
いる方法（Cohn, E．J．et. al.,“Preparation and pr
operties of serum and plasma proteins ＩＶ”(194
9)，J. Amer. Chem. Soc., vol. 68, p.459）により製
造できる。白血球から放出される活性酸素により組織障
害として最も重要なものは、血管内皮細胞に対するもの
である（文献：水上茂樹等編集、白血球と生体防御(199
0)，p.226）。この血管内皮細胞に対する障害により肺
水腫、ＡＲＤＳ、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、肺気腫、
エンドトキシン血症、皮膚血管炎等の疾病が引き起こさ
れる。
いる方法（Cohn, E．J．et. al.,“Preparation and pr
operties of serum and plasma proteins ＩＶ”(194
9)，J. Amer. Chem. Soc., vol. 68, p.459）により製
造できる。白血球から放出される活性酸素により組織障
害として最も重要なものは、血管内皮細胞に対するもの
である（文献：水上茂樹等編集、白血球と生体防御(199
0)，p.226）。この血管内皮細胞に対する障害により肺
水腫、ＡＲＤＳ、動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、肺気腫、
エンドトキシン血症、皮膚血管炎等の疾病が引き起こさ
れる。
【０００７】ヒト血管内皮細胞（Human Unbilical Vein
Endothelial Cell：ＨＵＶＥＣ）に対する血清アルブ
ミンの活性酸素による障害の防止作用は、活性酸素（Ｈ
2０2等）存在下で、細胞に取り込ませた蛍光カルシウム
指示薬であるＦｕｒａ−２やラジオアイソトープである
クロム−５１（51Ｃｒ）、乳酸脱水素（ＬＤＨ）などの
細胞外液への遊離を測定することにより、検出すること
ができる。特にアベらの方法によるＦｕｒａ−２を用い
た活性酸素による細胞障害検出法は、感度が高い測定方
法である（文献：“A new in vitro method using Fura
-2 for the quantification of endothelial cell inju
ry”(1988)，Prostagrandins Leukotriens and Essenti
al Fatty Acids, Vol．34, p.69〜74）。ＨＵＶＥＣ
は、コラーゲン上で継代培養したものが使用でき、この
ＨＵＶＥＣに予め蛍光試薬Ｆｕｒａ−２の前駆体である
Ｆｕｒａ−２−ＡＭ（購入先は和光純薬）を取り込ませ
ておくと細胞質内で、細胞膜を透過できないＦｕｒａ−
２に転換する。この細胞培養液中に、各種濃度の過酸化
水素 (Ｈ2０2) を添加後、１時間後に培養液を採取し、
ＨＵＶＥＣが培養液中に放出したＦｕｒａ−２の蛍光強
度から、Ｈ2０2によるＨＵＶＥＣの傷害の程度を検討で
きる。
Endothelial Cell：ＨＵＶＥＣ）に対する血清アルブ
ミンの活性酸素による障害の防止作用は、活性酸素（Ｈ
2０2等）存在下で、細胞に取り込ませた蛍光カルシウム
指示薬であるＦｕｒａ−２やラジオアイソトープである
クロム−５１（51Ｃｒ）、乳酸脱水素（ＬＤＨ）などの
細胞外液への遊離を測定することにより、検出すること
ができる。特にアベらの方法によるＦｕｒａ−２を用い
た活性酸素による細胞障害検出法は、感度が高い測定方
法である（文献：“A new in vitro method using Fura
-2 for the quantification of endothelial cell inju
ry”(1988)，Prostagrandins Leukotriens and Essenti
al Fatty Acids, Vol．34, p.69〜74）。ＨＵＶＥＣ
は、コラーゲン上で継代培養したものが使用でき、この
ＨＵＶＥＣに予め蛍光試薬Ｆｕｒａ−２の前駆体である
Ｆｕｒａ−２−ＡＭ（購入先は和光純薬）を取り込ませ
ておくと細胞質内で、細胞膜を透過できないＦｕｒａ−
２に転換する。この細胞培養液中に、各種濃度の過酸化
水素 (Ｈ2０2) を添加後、１時間後に培養液を採取し、
ＨＵＶＥＣが培養液中に放出したＦｕｒａ−２の蛍光強
度から、Ｈ2０2によるＨＵＶＥＣの傷害の程度を検討で
きる。
【０００８】本発明による血清アルブミンの活性酸素に
よる細胞障害を除去する効果により、活性酸素が、主た
る増悪因子と考えられる、肺水腫、ＡＲＤＳ、動脈硬化
症、肺気腫、潰瘍性大腸炎、皮膚血管炎、エンドトキシ
ン血症において、これらの症状がみられた早期に血清ア
ルブミンを充分量投与することにより、症状の悪化を防
ぐことができ、これらの疾患の症状の軽減に有効であ
る。
よる細胞障害を除去する効果により、活性酸素が、主た
る増悪因子と考えられる、肺水腫、ＡＲＤＳ、動脈硬化
症、肺気腫、潰瘍性大腸炎、皮膚血管炎、エンドトキシ
ン血症において、これらの症状がみられた早期に血清ア
ルブミンを充分量投与することにより、症状の悪化を防
ぐことができ、これらの疾患の症状の軽減に有効であ
る。
【０００９】血清アルブミン製剤は従来の方法（Cohn,
E．J．et. al., “Preparation andproperties of seru
m and plasma proteins ＩＶ”(1949)，J. Amer. Chem.
Soc., vol. 68, p.459）に準じて製造できる。すなわ
ち、１０００人分以上の新鮮凍結血漿を融解し、遠心分
離により沈殿物を除き、上清についてコーンの低温エタ
ノール分画法を行い、フィブリノーゲン、γ−グロブリ
ン、β−グロブリン及びα−グロブリンを除いた後、そ
の上清にエタノールを濃度４０％になるように加え、ア
ルブミン画分を得ることができる。コーンの低温エタノ
ール分画法によるアルブミン画分にアセチルトリプトフ
ァンナトリウム及びカプリル酸ナトリウム液をアルブミ
ン１ｇ当たり各々０.０８ｍＭずつ添加し、蛋白濃度を
２０％及びｐＨを６.４〜７.４に調整したのちに、メン
ブレンフィルターでろ過し、これを無菌的にガラス製バ
イアルに５０ｍｌずつ分注、６０℃、１０時間加温し、
静脈内注射用製剤とした。
E．J．et. al., “Preparation andproperties of seru
m and plasma proteins ＩＶ”(1949)，J. Amer. Chem.
Soc., vol. 68, p.459）に準じて製造できる。すなわ
ち、１０００人分以上の新鮮凍結血漿を融解し、遠心分
離により沈殿物を除き、上清についてコーンの低温エタ
ノール分画法を行い、フィブリノーゲン、γ−グロブリ
ン、β−グロブリン及びα−グロブリンを除いた後、そ
の上清にエタノールを濃度４０％になるように加え、ア
ルブミン画分を得ることができる。コーンの低温エタノ
ール分画法によるアルブミン画分にアセチルトリプトフ
ァンナトリウム及びカプリル酸ナトリウム液をアルブミ
ン１ｇ当たり各々０.０８ｍＭずつ添加し、蛋白濃度を
２０％及びｐＨを６.４〜７.４に調整したのちに、メン
ブレンフィルターでろ過し、これを無菌的にガラス製バ
イアルに５０ｍｌずつ分注、６０℃、１０時間加温し、
静脈内注射用製剤とした。
【００１０】以下に本発明のヒト血清アルブミンの活性
酸素による組織障害抑制作用について実施例及び投与例
により詳述する。
酸素による組織障害抑制作用について実施例及び投与例
により詳述する。
【００１１】
〔実施例１〕 ヒト血管内皮細胞障害に対するヒト血清アルブミンの防
御作用 ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、３７℃、５％ＣＯ
2下内皮細胞増殖培地（Ｅ−ＧＭＵＶクラボウ製）にて
継代培養した。ＨＵＶＥＣを２４穴ディッシュに播種
し、コンフルーエント（confluent）になったところ
で、５ｍＭ Ｆｕｒａ−２−ＡＭ含有の培地を添加し
た。３７℃で３０分間インキュベートし、ＨＵＶＥＣに
Ｆｕｒａ−２を取り込ませた。その後、ＰＢＳで洗浄し
たのち、培地で希釈した０.２ｍＭ Ｈ2０2と同時に各種
濃度のヒト血清アルブミンを添加し、１時間後に培養液
を採取した。ＨＵＶＥＣから培養液中に放出されたＦｕ
ｒａ−２の蛍光強度からＨ2０2によるＨＵＶＥＣの傷害
におけるヒト血清アルブミンの効果を検討した。
御作用 ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、３７℃、５％ＣＯ
2下内皮細胞増殖培地（Ｅ−ＧＭＵＶクラボウ製）にて
継代培養した。ＨＵＶＥＣを２４穴ディッシュに播種
し、コンフルーエント（confluent）になったところ
で、５ｍＭ Ｆｕｒａ−２−ＡＭ含有の培地を添加し
た。３７℃で３０分間インキュベートし、ＨＵＶＥＣに
Ｆｕｒａ−２を取り込ませた。その後、ＰＢＳで洗浄し
たのち、培地で希釈した０.２ｍＭ Ｈ2０2と同時に各種
濃度のヒト血清アルブミンを添加し、１時間後に培養液
を採取した。ＨＵＶＥＣから培養液中に放出されたＦｕ
ｒａ−２の蛍光強度からＨ2０2によるＨＵＶＥＣの傷害
におけるヒト血清アルブミンの効果を検討した。
【００１２】なお、アルブミンと同様血清蛋白質である
免疫グロブリン(ＩｇＧ)とアンチトロンビンIII (ＡＴI
II) についても同様に検討した。ヒト血清アルブミンは
Ｈ2０2によるＨＵＶＥＣの傷害抑制に用量依存的に効果
がある一方、ＩｇＧおよびＡＴIIIではいずれの濃度で
も傷害抑制作用はみられなかった。図１に結果を示し
た。
免疫グロブリン(ＩｇＧ)とアンチトロンビンIII (ＡＴI
II) についても同様に検討した。ヒト血清アルブミンは
Ｈ2０2によるＨＵＶＥＣの傷害抑制に用量依存的に効果
がある一方、ＩｇＧおよびＡＴIIIではいずれの濃度で
も傷害抑制作用はみられなかった。図１に結果を示し
た。
【００１３】〔投与例１〕ヒトに投与する場合の好まし
い投与量及び投与期間はつぎのように計算される。
い投与量及び投与期間はつぎのように計算される。
【００１４】肺水腫やＡＲＤＳ等の活性酸素に起因する
疾患の予防または治療には、アルブミンの濃度を十分に
高めるための投与量は、１回あたり１０ｇ程度であり、
通常は１回あたり４〜２０ｇの範囲である。１日当たり
の投与回数は、１回程度であるが、必要に応じて回数を
増やすことも可能である。投与期間は、症例の抑制が認
められるまで続けるが、通常の投与期間は５〜１４日間
である。症状の再開をみた場合には、何時でも投与を再
開することができる。アルブミンは静脈内注射、好まし
くは点滴によって投与される。
疾患の予防または治療には、アルブミンの濃度を十分に
高めるための投与量は、１回あたり１０ｇ程度であり、
通常は１回あたり４〜２０ｇの範囲である。１日当たり
の投与回数は、１回程度であるが、必要に応じて回数を
増やすことも可能である。投与期間は、症例の抑制が認
められるまで続けるが、通常の投与期間は５〜１４日間
である。症状の再開をみた場合には、何時でも投与を再
開することができる。アルブミンは静脈内注射、好まし
くは点滴によって投与される。
【００１５】
【発明の効果】本発明によって提供されるヒト血清アル
ブミン製剤により、活性酸素の組織障害作用を防御およ
び治療できる。本ヒト血清アルブミン製剤は、すでに膠
質浸透圧の保持の目的で世界的に多くの患者に使用され
ており、上記の投与量では毒性および副作用等の心配は
全くない。
ブミン製剤により、活性酸素の組織障害作用を防御およ
び治療できる。本ヒト血清アルブミン製剤は、すでに膠
質浸透圧の保持の目的で世界的に多くの患者に使用され
ており、上記の投与量では毒性および副作用等の心配は
全くない。
【図１】薬剤濃度とＦｕｒａ−２遊離％との関係を示す
グラフである。
グラフである。
● ヒト血清アルブミン △ ヒト免疫グロブリン □ ヒトアンチトロンビンIII
Claims (3)
- 【請求項１】 血清アルブミンを有効成分とする活性酸
素に起因する疾患の予防および治療剤。 - 【請求項２】 活性酸素に起因する疾患が、血管内皮細
胞の障害を伴うものである請求項１の予防および治療
剤。 - 【請求項３】 活性酸素に起因する疾患が、成人性呼吸
圧迫症候群、動脈硬化症、肺水腫、潰瘍性大腸炎、肺気
腫、エンドトキシン血症、皮膚血管炎である請求項１の
予防および治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4347477A JPH06192122A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 活性酸素に起因する疾患の予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4347477A JPH06192122A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 活性酸素に起因する疾患の予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192122A true JPH06192122A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=18390491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4347477A Pending JPH06192122A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 活性酸素に起因する疾患の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06192122A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10152437A (ja) * | 1996-09-30 | 1998-06-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤 |
-
1992
- 1992-12-28 JP JP4347477A patent/JPH06192122A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10152437A (ja) * | 1996-09-30 | 1998-06-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040302 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040629 |