JPH10130212A

JPH10130212A - ナフチル化合物、組成物およびその製法

Info

Publication number: JPH10130212A
Application number: JP9289614A
Authority: JP
Inventors: George Joseph Cullinan; ジョージ・ジョゼフ・カリナン; Brian Stephen Muehl; ブライアン・スティーブン・ミュール
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 1998-05-19
Also published as: EP0838459A1; DE69730796T2; ES2227654T3; CA2215647A1; US5952350A; EP0838459B1; DE69730796D1; ATE277026T1

Abstract

(57)【要約】【課題】骨消失または骨吸収、特に骨粗鬆症、高脂質
血を含む心血管系の病理症状およびエストロゲン性癌を
阻害する化合物を提供する。【解決手段】式Ｉ：【化１】で示される化合物、例えば、Ｒ₁は−ＯＨ、Ｒ₂は−Ｏ
Ｈ、Ｒ₃は２である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】骨粗鬆症は、さまざまな病因
から生じる一群の疾患をいい、単位体積当たりの骨の質
量の正味の損失によって特徴づけられる。骨質量のこの
損失とその結果生じる骨折の結果、構造上十分に体を支
えている骨格が崩壊する。最も一般的なタイプの骨粗鬆
症の一つは、閉経に関連するものである。大部分の女性
は、月経停止後３年から６年以内に骨の小柱の構成部分
において骨質量の約２０％から約６０％を損失する。こ
の急速な損失は、一般に骨の吸収および形成の増加に関
連するが、骨の吸収のサイクルがより支配的であり、そ
の結果は骨質量の正味の減少である。骨粗鬆症は閉経後
の女性にとっては一般的で深刻な病気である。

【０００２】この病気に悩まされている女性は、米国だ
けでも２５００万人といわれている。骨粗鬆症の病苦は
個人的なものではあるが、それが慢性化して、その後遺
症の看護のために広い範囲の長期間介護（入院および在
宅医療看護）を必要とする大きい経済的損失を引き起こ
すことにもなる。このことについては、年長の患者ほど
深刻である。さらに、骨粗鬆症は生命を脅かす状態であ
るとは一般的に考えられていないが、老人女性の２０％
から３０％の死亡率が股関節の骨折に関連する。この高
い死亡率のパーセントは、閉経後の骨粗鬆症に直接に関
連づけることができる。

【０００３】閉経後の骨粗鬆症の影響を最も受けやすい
骨組織は小柱である。この組織はしばしば、海綿状ある
いは網状の骨を指し、とくに骨の末端の近く（関節の近
く）および脊柱の脊椎骨に集中している。小柱組織は、
他の小柱組織とたがいに相互連結する小さな骨状の組
織、ならびに骨の表面および中心幹を形成するより堅く
密な皮質性の組織によって特徴づけられる。小柱のこの
相互に連結した網状組織は、外部皮質性構造を側方から
支持し、構造全体にわたる生体力学的強度にとって非常
に重要なものである。閉経後の骨粗鬆症においては、骨
の不全および骨折をもたらすのは小柱の正味の吸収およ
び損失である。閉経後の女性における小柱の損失からみ
れば、最も一般的な骨折が、小柱の支持におおいに依存
する骨、たとえば、椎骨、大腿および前腕のような重量
を支える骨の頚に関連した骨折であるということは意外
なことではない。たしかに、股関節の骨折、コリーズ骨
折（Ｃｏｌｌｅｓ’ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ）、および脊
柱の粉砕骨折などは、閉経後の骨粗鬆症の際立った特徴
である。

【０００４】

【従来の技術】閉経後の骨粗鬆症の処置で、最も一般的
に用いられる方法は、エストロゲン置換療法である。治
療は通常はうまく行くが、この治療について患者の同意
が得られることは少ない。それは、主として、エストロ
ゲン療法がしばしば好ましくない副作用を生ずるからで
ある。これに加える処置の方法としては、例えば Fosam
ax（登録商標）（Merck & Co.社）のようなピスホスホ
ネート化合物の投与があろう。

【０００５】閉経前の時期を通じて、大部分の女性は、
同年令の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低い。し
かし、閉経後は、女性の心臓血管の病気の発生率は徐々
に増加して男性にみられる割合に近付く。この、女性に
おける心臓血管の病気の発生を保護する力が逓減する現
象は、エストロゲンの損失、とくに、血清脂質レベルを
調節するエストロゲンの能力の損失に関連している。血
清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質はよく理解
されていないが、現在までのところ、エストロゲンが過
剰のコレステロールを除去する肝臓の低密度脂質（ＬＤ
Ｌ）レセプターを上方調節し得ることを示す証拠はあ
る。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生合成
にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の有益
な影響を及ぼしているようである。

【０００６】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性において、血清脂質の濃度レベルが閉経前にみら
れた濃度に戻ることが文献に報告されている。したがっ
て、エストロゲンは、この状態のための合理的な処置で
あるように思われよう。しかし、エストロゲン置換療法
の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないも
のであり、したがって、この療法の使用が制限される。
この状態のための理想的な治療は、エストロゲンと同様
に血清脂質レベルを調節するが、副作用およびエストロ
ゲン療法に関連した危険性がまったくない薬剤による治
療であろう。

【０００７】エストロゲン依存性病態としての癌は、女
性に多い病気ではあるが、男性にとっても少ないながら
重要な病気である。このタイプの癌細胞においては、原
発性腫瘍の現状維持およびそれらの増殖や他の場所への
転移などに際して、エストロゲンが、その根源となって
いる。エストロゲン依存性の癌で、最も一般的な病態は
乳癌と子宮癌である。これらの癌の現在の化学療法は、
タモキシフェンのような抗エスロトゲン化合物の使用に
おおいに依存している。タモキシフェンの使用は、効果
は認められるが、副作用も無いわけではなく、たとえ
ば、それらが有するエストロゲン・アゴニストの特性の
ために、子宮肥大や、潜在発癌性を引き起こすことがあ
る。本発明の化合物は、抗癌治療作用において同等ある
いはそれ以上の効力を示し、同時に、エストロゲン・ア
ゴニスト活性においては、より低い効力を表す。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、本文中に述
べる症状を緩和できる新規薬剤が明らかに必要とされて
いるのに応えるために、ナフチル化合物、当化合物を含
む医薬組成物および上記化合物で上述の病状の活動を抑
制するための使用方法を提供する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【化２】［式中、Ｒ₁ は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
キル)、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ
（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡ
r、（Ａrは、フェニルまたは場合により置換されていて
もよいフェニルである)、または、−ＯＳＯ₂ （Ｃ₂ −
Ｃ₆ アルキル）であり；Ｒ₂ は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキ
ル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯＡ
r、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr、（Ａrは、フェニルまたは場合に
より置換されていてもよいフェニルである)、−ＯＳＯ₂
（Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキル)、−Ｃ１、または−Ｆであり；
Ｒ₃ は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル
−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４
−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、また
は、１−ヘキサメチレンイミノであり；ｎは、２、３、
あるいは、４である。］で示される化合物、または、そ
の薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物に関連するもの
である。

【００１０】本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含
有する医薬製剤を、とくに骨粗鬆症にともなう骨損失、
骨吸収の抑制のため、そして、高脂質血症、エストロゲ
ン依存性癌などを含む心臓血管関連の病的状態の治療の
ために、提供する。

【００１１】本明細書中の化合物の記載において使用さ
れる一般的な用語は、それらの通常の意味を有する。た
とえば、「Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル」は、炭素原子１〜６の
直鎖の、または、分枝した脂肪族鎖を意味し、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
などが含まれる。同様に、「−ＯＣ₁ −Ｃ₄ アルキル」
は、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシなど、酸素架橋を介して結合したＣ₁ −
Ｃ₄ アルキル基を表わす。Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコシキ基のう
ち、メトキシが非常に好ましい。

【００１２】「置換されたフェニル」なる語は、Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル、−ＯＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、ヒドロキシ、
ニトロ、クロロ、フルオロ、トリ（クロロまたはフルオ
ロ）メチルなどからなる群から選択される、１またはそ
れ以上の置換基を有するフェニル基を意味する。

【００１３】「ヒドロキシ保護基」なる用語は、文献で
取り上げられる多くの機能性を考えて、化学反応過程で
ヒドロキシ機能を保護し、除去されてフェノールを形成
し得るものである。この基に含まれるのは、アシル、メ
シラート、トシラート、ベンジル、アルキルシリロキ
シ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル等である。それらの保護基の生
成、除去に関する反応については、標準的な文献に多く
述べられており、たとえば、「有機化学における保護
基」、Plenum Press,(London and New York, 1973); Gr
een, T.W.,「有機合成における基について」、Wiley,
(New York, 1981);「ペプチド結合」、Vol.I,Schrooder
and Lubke, Academic Press (London andNew York, 19
65) 等があげられる。好ましいヒドロキシ保護基を除去
させる方法は、特にメチルに関しては、後述の実施例で
要点を説明する通りである。

【００１４】「離脱基」なる用語は、ＳＮ₂反応を経て
アミノ機能によって置換され得る化学物を意味する。こ
の反応は既知であり、かかる基にはハロゲン、メシラー
ト、トシラート等が含まれる。好ましい離脱基はブロモ
である。

【００１５】「阻害する」なる用語は、一般に受け入れ
られている意味を持ち、進行、重篤度を阻止し、予防
し、抑制し、緩和し、停止し、もしくは逆転し、また
は、結果として発生した症状または影響を改善すること
を包含する。

【００１６】「溶媒和物」なる用語は、式Ｉの化合物な
どの溶質の１個以上の分子を溶媒の１以上の分子ととも
に含有する集合体を表わす。

【００１７】式（Ｉ）の化合物は、ナフタレンの誘導体
であり、この化合物は、以下のように、米国化学会の R
ing Index にしたがって、命名および番号付けされてい
る。

【化３】

【００１８】本発明の化合物は、アミン官能基の誘導体
として命名されている。したがって、式（Ｉ）の化合物
は、式中でＲ₁ およびＲ₂ をメトキシとし、Ｒ₃ をピペ
リジニルとし、ｎを３とすると、１−[３−[３−[２−
(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イ
ル]フェニルオキシ]プロピル]ピペリジンと命名され
る。

【００１９】式（Ｉ）の化合物は、次のようなものを含
むが、これだけに限ってはいない。１−[２−[３−[２
−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフト−１−
イル]フェニルオキシ]ピペリジン；１−[２−[３−[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフト−
１−イル]フェニルオキシ]ピペリジン；１−[３−[３−
[２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフト−
１−イル]フェニルオキシ]プロピル]ピペリジン；１−
[３−[３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒド
ロキシナフト−１−イル]フェニルオキシ]プロピル]ピ
ペリジン；１−[４−[３−[２−(４−メトキシフェニ
ル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェニルオキシ]
ブチル]ピペリジンなどである。

【００２０】本発明の好ましい態様は、式中のｎが３
で、Ｒ₃がピペリジニルを有する化合物である。

【００２１】本発明の化合物を製造するのに数種の合成
方法がある。一つの合成方法は、２−フェニル置換され
た−１−テトラロンの芳香族化で始まり、式（II）の化
合物が形成される。

【化４】［式中、Ｒ_1aおよびＲ_2aは、それぞれ独立に−Ｈである
か、または、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）である。］式
（II）の好ましい化合物は、Ｒ_1aとＲ_2aが共にメトキシ
の化合物である。

【００２２】式（III）中のテトラロンは、パラトルエ
ンスルホン酸のような強酸の存在下に、イソプロペニル
・アセテート中で還流して、それらのアセチル化エノー
ル異性体に変換される。中間体であるアセチル・エノー
ル誘導体は、続いて、ジクロロメタン中のＤＤＱ（２,
３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノ
ン）によって、室温で酸化される。続いて、アセチルナ
フトールは、式（II）の化合物に加水分解される。式
（III）の化合物は、既知の方法で得られる。たとえ
ば、Lednicer 他、J.Med.Chem., 10, 78 (1967)；米国
特許第2,274,213および第4,230,862参照のこと。これら
の開示は、参考として本明細書に合体される。

【化５】［式中、Ｒ_1aおよびＲ_2aは、前記と同意義である。］

【００２３】式（II）の化合物は、トリエチルアミンや
ピリジン等の酸補捉剤の存在下、トリフルオロスルホン
無水酸による処置で、トリフルオロメタンスルホンエス
テル（式IV）に変換される。

【化６】［式中、Ｒ_1aおよびＲ_2aは、前記と同意義である。］

【００２４】式（IV）の化合物は、それに続いて、ｍ−
ベンジルオキシ−フェニルボロン酸でのパラジウム・カ
ップリング反応によって、式（V）の化合物に変換され
る。この反応において、式（IV）の化合物は、還流温度
でトルエンとＥｔＯＨとの溶媒混合物中で（ＰＰｈ₃）₄
ＰｄおよびＮａ₂ＣＯ₃の存在下で、ｍ−ベンジルオキシ
−フェニルボロン酸によって処置される。

【化７】［式中、Ｒ_1aおよびＲ_2aは、前記と同意義である。］

【００２５】式（V）の化合物は、Ｐｄ（０）による触
媒水素添加を経るベンジルオキシ保護基の除去によっ
て、そのフェノール体（式VIとの化合物）に変換され
る。

【化８】［式中、Ｒ_1aおよびＲ_2aは、前記と同意義である。］

【００２６】式（VI）の化合物は、二つの別々の経路に
よって、式Ｉａの化合物に変換できる。第一の方法は、
ＤＭＦおよびメチルエチルケトン等の適切な溶剤中、Ｋ
₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃等の強無機塩基の存在下にアミノア
ルキルハライド（式VIIの化合物）でフェノール水酸基
をＯ−アルキル化することである。この方法で式（Ｉ
ａ）の化合物またはその塩が直接に得られる。Ｘ−（ＣＨ₂）_nＲ₃ VII ［式中、Ｒ₃およびｎは、前記と同じ意義を有し、Ｘ
は、クロロまたはブロモである。］第二の経路は、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃等の強無機塩基の
存在下にジ−ハロアルキル（式VIIIの化合物）と式（V
I）の化合物を反応せしめることからなり、式（IX）の
中間体ハロ化合物が形成される。

【化９】［式中、Ｒ_1a、Ｒ_2aおよびｎは、それぞれ前記と同じ意
義である。そしてＸは、クロロまたはブロモである。］この反応経過の最終段階は、式（X）のアミンで式（I
X）の化合物のハロゲン（Ｘ）を置換して、式（Ｉａ）
の化合物またはその塩を形成させることである。ＨＲ₃ Ｘ［式中、Ｒ₃は、前記と同じ意義である。］

【化１０】［式中、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ₃およびｎは、それぞれ前記と
同意義である。］

【００２７】式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を
含む）は、式（Ｉａ）の化合物［式中Ｒ₁およびＲ₂は、
−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）で、メトキシが好ましい。］
から製造できる。式（Ｉａ）のジ−メトキシ化合物の脱
メチル化はＢＢｒ₃で０℃で処理することにより達成さ
れ、ジ−ヒドロキシ化合物が形成する。この反応を取り
扱うにあたり、塩基性の側鎖を切り取らないように注意
をするべきである。さらに、式（Ｉ）のエステルおよび
スルホン酸塩の誘導体は、既知の方法でジ−ヒドロキシ
化合物から抽出できる。たとえば、米国特許5,393、763
および5,482,949等を参照のこと。これらの開示は、参
考として本明細書に合体される。

【００２８】式（Ｉ）の化合物の遊離塩基型は本発明の
方法において使用することができるが、薬学上許容し得
る塩の形態を製造して使用することが好ましい。「薬学
上許容し得る塩」なる用語は、無毒であることが知られ
ており、医薬分野の文献において一般的に使用されてい
る酸または塩基のいずれかの付加塩を意味する。薬学上
許容し得る塩は、一般にそれが由来する化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがって液剤またはエマ
ルジョン剤として製剤化できることが多い。

【００２９】本発明の製造方法に使用される化合物は、
主として、広範囲の有機および無機の酸との薬学的に許
容し得る酸付加塩を形成し、薬化学においてしばしば使
用される生理学的に許容し得る塩を含む。このような塩
もまた、本発明の一部を構成する。

【００３０】このような塩の形成に使用される典型的な
無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸、などが含まれる。脂肪族のモ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二
酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸など
の有機酸から誘導される塩もまた使用し得る。したがっ
て、このような薬学的に許容し得る塩には酢酸塩、フェ
ニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アス
コルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、
ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１、４−二酸塩、カプロン酸塩、
カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などが含まれる。好ましい塩は、塩酸塩である。

【００３１】薬学的に許容し得る酸付加塩は、典型的に
は式（Ｉ）の化合物を等モルまたは過剰量の酸と反応さ
せることによって形成する。反応成分は、一般にジエチ
ルエーテルまたは酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合す
る。塩は、普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈
殿し、濾過によって分離するか、または、慣用の方法に
よって溶媒を除去し得る。

【００３２】さらに、本発明は、処置の必要な、ヒトを
含む哺乳類に投与するための、効果的な量の式（Ｉ）で
示される化合物と薬学上許容し得る希釈剤または担体と
を含有する薬学上許容し得る製剤を提供する。

【００３３】本明細書中に使用される「効果的な量」な
る用語は、骨粗鬆症等で骨損失や骨吸収に悩み、そし
て、高脂肪血症を含む心臓血管関連の病理学上の状態に
苦しむヒトを含む哺乳類における病状をさらに抑制、軽
減、改善、処置、または阻止することができる本発明の
化合物の量を意味する。

【００３４】エストロゲン依存の癌の場合には、「効果
的な量」なる用語は、ヒトを含む哺乳類における癌およ
び／またはその症状を軽減、改善、処置または抑制し、
癌の増殖を阻止することが可能な、本発明の化合物の量
を意味する。

【００３５】「薬学上許容し得る製剤」とは、担体、希
釈剤、添加剤、および、塩が、活性成分（式（Ｉ）の化
合物）と適合しなければならず、その受容者に有害であ
ってはならないことを意味する。医薬製剤は、当技術分
野において知られている手法によって製造することがで
きる。たとえば、本発明の化合物は、一般的な添加剤、
希釈剤、または、担体とともに製剤化することができ、
錠剤、カプセル剤などに形成することができる。このよ
うな製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には
次のものが含まれる：澱粉、糖類、マンニトールおよび
ケイ酸誘導体などの賦形剤および展開剤、カルボキシメ
チルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン
酸塩、ゼラチン、およびポリビニル−ピロリドンなどの
結合剤、グリセリンなどの潤滑剤、寒天、炭酸カルシウ
ムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンな
どの溶出遅延剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収
促進剤、セチルアルコール、グリセリンモノステアラー
トなどの界面活性剤、カオリンおよびベントナイトなど
の吸着担体、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびス
テアリン酸マグネシウム、および固体のポリエチレング
リコールなどの滑沢剤などである。

【００３６】最終的な剤形は、使用する添加剤によって
次のようなものであってよい：丸剤、錠剤、散剤、トロ
ーチ、シロップ剤、エアゾール、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、軟膏、座剤、
滅菌注射用液剤、または、滅菌包装された散剤などであ
る。

【００３７】さらに、本発明の化合物は、徐放性の剤形
の製剤によく適合する。製剤は、唯一または好ましくは
腸管の特定部分において、できるだけ一定期間活性成分
を放出するように構成することもできる。このような製
剤は、高分子物質またはワックス類から製造し得るコー
ティング、包剤、または保護マトリックスを含むもので
あろう。

【００３８】本発明にしたがって、前記の病気を患って
いるヒトを含む哺乳類の症状および／または疾患を処
置、抑制または阻止するのに必要な式（Ｉ）の化合物の
具体的な投与量は、具体的な疾患、症状および重篤度に
依存するであろう。投与量、投与の経路、および投与の
頻度は、担当の医師により最もよく決定される。一般
に、受け入れられ、効果的である投与量は、１０mg〜８
００mgであり、より典型的には、２０mg〜２００mgを１
日に１回〜３回であろう。このような投与を、それを必
要とする患者に、すくなくとも１カ月、通常６カ月ある
いはそれ以上の期間にわたって行なう。

【００３９】本発明は、また、たとえば受胎調節無視に
起因するエストロゲン不足の病状、骨粗鬆症、心臓血管
の疾患、再狭窄、および高脂肪血症などを含む閉経後症
候群、それに、男性の前立腺癌のようなある種の癌、ア
クネ、多毛症、機能不全性子宮出血、月経不順、および
萎縮性膣炎を抑制するための方法であって、効果的な量
の式（Ｉ）の化合物および場合により効果的な量のプロ
ゲスチンを、処置を必要とする哺乳類に投与することを
含む方法を提供する。上記のような適用以外にも、エス
トロゲン不足の病状を処置するための数多くの適応症が
あるということは認識されよう。本発明では、病名を挙
げて特定はしないが、このような病気を意図し包含す
る。

【００４０】以下の製剤は、説明を目的として記載する
ものであって、いかなる限定をも意図するものではな
い。このような製剤中の活性成分は、合計で製剤重量の
０.１％〜９９.９％を構成する。「活性成分」なる用語
は、式（Ｉ）の化合物を意味する。

【００４１】製剤例１：ゼラチンカプセル成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分０.１−１０００デンプン（ＮＦ：米国国民医薬品集）０−５００デンプン（流動性粉末）０−５００シリコーン油３５０センチストーク０− １５成分を混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通
し、硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。

【００４２】製剤例２：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）活性成分２.５−１０００デンプン１０−５０セルロース（微結晶）１０−２０ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）５ナトリウムカルボキシメチルセルロース５ステアリン酸マグネシウム１タルク１−５活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メッ
シュＵ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。この粉末と
ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎｏ.１４メッ
シュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃
で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あ
らかじめＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、およびタルクを上記顆粒に加え、十分に混合
する。得られた物質を錠剤形成機で圧縮して、錠剤を得
る。

【００４３】製剤例３：エアロゾル剤成分量（重量％）活性成分０.２５エタノール２９.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０.００合計１００.００活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで、必要量をステンレススチールの容器に入れ
て、残りのプロペラントで希釈する。次に、バルブユニ
ットをこの容器に取り付ける。

【００４４】製剤例４：座剤成分量（ｍｇ）活性成分１５０飽和脂肪酸グリセリド３０００活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、
あらかじめ融点にまで加熱した脂肪酸グリセリドに懸濁
する。この混合物を座剤用の型に入れ、冷却する。

【００４５】製剤例５：懸濁剤成分量（ｍｇ／５ｍＬ）活性成分０.１−１０００ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１.２５ｍＬ安息香酸溶液（０.１Ｍ）０.１０ｍＬ香料ｑ.ｖ. 着色料ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍＬとする合計５ｍＬ式（Ｉ）の化合物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに
通して、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
シロップと混合して、なめらかなペーストにする。安息
香酸溶液、香料、および着色料を水で希釈して加え、混
合物を十分に撹拌する。さらに、水を最終の容量まで加
えて製剤を得る。

【００４６】

【発明の実施の形態】以下の製造例および実施例は、本
発明の実施をさらに説明するために記載するものであっ
て、本発明の範囲の限定として、いかなる解釈もされて
はならない。当業者は、本発明の精神と範囲から離れる
ことなく、さまざまな改変を加えることができるという
ことを認識するであろう。当明細書において、言及した
すべての出版物および特許出願は、本発明が関係する当
業者の水準を示すものである。

【００４７】以下の実施例に使用したＮＭＲ（核磁気共
鳴）データは、ＧＥ製のＮＭＲ機（３００メガヘルツ）
により得られたもので、特にことわりの表示がないかぎ
り、無水ＣＤＣｌ₃を溶媒として用いた。¹³ＣＮＭＲス
ペクトルのための界磁力は、ことわりなき限り７５.５
ヘルツであった。

【００４８】製造例Ａ：２−(３−メトキシフェニル)エ
タノールＬiＡlＨ₄ ３０ｇ（７９０mmol）をＤＭＦ５００ml中に
懸濁し、−７０℃に冷却した。３−メトキシフェニル酢
酸１３１ｇ（７９０mmol）をＴＨＦ６００ml中に溶解
し、ゆっくりと１時間以上かけて反応物に加えた。１時
間後、反応物を０℃まで温度を上げ、ＭeＯＨを注意深
く加えながらクエンチした。クエンチした反応物に１Ｎ
ＨＣlを１Ｌ加えて撹拌した。数分後、さらに、５Ｎ
ＨＣl３００mlをエーテル６００mlと共に加えた。反
応物を振動させて混合層を分離した。有機層を真空中で
蒸発によって減量した。水層を３回にわたってエーテル
で抽出し、すべてのエーテル抽出物を集めた。そのエー
テル抽出物を２回塩水で洗浄し、無水Ｎa₂ＳＯ₄の濾過
により乾燥し、それを蒸発して、標題の化合物１１５ｇ
が黄色の油状物として得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５２（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７１.０３；Ｈ、７.９５実測
値：Ｃ、７０.８４；Ｈ、７.７５Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₂

【００４９】製造例Ｂ：２−(３−メトキシフェニル)エ
チルブロマイド２−(３−オキシフェニル)エタノール１１４.１ｇ（７
５０mmol）をベンゼン５００ml中に溶解し、０℃に冷却
した。ＰＢr₃（３７５mmol）３５.５mlを撹拌する反応
物にゆっくりと加え、それから、３時間窒素雰囲気下で
加熱還流した。反応物に水を加えてクエンチし、有機層
を分離した。水層を２回ベンゼンで洗浄し、すべてのベ
ンゼン抽出物を集め、２回塩水で洗浄しＮa₂ＳＯ₄で乾
燥し、蒸発して、油状物が得られた。この油状物を留去
して、画分（１１５−１２４℃、＠４mmＨg）を取得し
た。標題の化合物１３１.７ｇが澄明な油状物として得
られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４、２１６（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、５０.２６；Ｈ、５.１６実測
値：Ｃ、５０.２２；Ｈ、５.０２Ｃ₉Ｈ₁₁ＢｒＯ

【００５０】製造例Ｃ：２−(４−メトキシフェニル)−
４−(３−メトキシフェニル)酪酸４−メトキシフェニル酢酸５０.６８ｇ（３０５mmol）
をＴＨＦ１.４Ｌに溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に
冷却した。これに、ヘキサン中のｎ−ＢuＬi１.６Ｍ
（６４０.５mmol）４００mlをゆっくりと加え、ＴＨＦ
４００ml中の２−(３−メトキシフェニル)エチルブロマ
イド７２.１ｇ（３３５.５mmol）を、これもゆっくりと
加え、反応を１.５時間継続させた。反応物を室温に温
めた。そして、それを０.５ＮＮaＯＨ５００mlでクエ
ンチし、５０℃で１時間加熱し、また、室温に戻した。
反応混合物をエーテルで３回抽出し、水層を５ＮＨＣ
l１５０mlで酸性化し、ＣＨＣl₃で２回抽出した。ＣＨ
Ｃl₃抽出物を２回塩水で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、
溶媒留去して黄色の固体を得た。標題の化合物７８.２
ｇが得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７１.９８；Ｈ、６.７１実測
値：Ｃ、７１.０４；Ｈ、６.７７Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₄

【００５１】製造例Ｄ：２−(４−メトキシフェニル)−
６−メトキシ−１−テトラロン２−(４−メトキシフェニル)−４−(３−メトキシフェ
ニル)酪酸２.３１ｇ（７.７mmol）をＣＨ₂Ｃl₂３０mlに
溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸
３.４ml（２３.１mmol）を加え、反応を３０分間継続さ
せた。反応物をＮaＨＣＯ₃水溶液に注いでクエンチし
た。有機層を分離し、ＮaＨＣＯ₃水溶液で２回、塩水で
２回洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、それを溶媒留去して
固体物を得た。標題の化合物１.５ｇが黄褐色の非結晶
固体物として得られた。

【００５２】製造例１：２−(４−メトキシフェニル)−
６−メトキシ−１−ナフトール２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシ−１−テト
ラローン８.５０ｇ（３０.１４mmol）をイソプロペニル
アセテート５０ml中に溶解し、パラ−トルエンスルホン
酸１ｇを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で６時間加
熱還流した。それから、室温に下げ、ＣＨ₂Ｃl₂２００m
lを加えた。その反応混合物を０.２ＮＮaＯＨ２００ml
の分液で４回、水２００mlの分液で２回洗浄した。そし
て、得た溶液をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒留去して、暗
色の固形体を得た。この固体をＭeＯＨ−ＴＨＦ（１：
１）（ｖ／ｖ）２００ml中に溶解して、フェノールアセ
テートの中間体を取り出した。これにＭeＯＮaを多量に
加えた。橙色の沈殿物が形成されたが、それを濾過して
除去した。濾過生成物を５ＮＨＣlによってｐＨ４に酸
性化し、水２００mlで希釈した。その溶液をＥtＯＡcの
分液１００mlで３回抽出し、有機層を集め、Ｎa₂ＳＯ₄
で乾燥し、蒸発乾固した。最終生成物がＥtＰＡcヘキサ
ンから結晶化されて、標題の化合物４.２４ｇが白色の
固体物として得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：Ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７７.１２；Ｈ、５.７５実測
値：Ｃ、７６.８３；Ｈ、５.９０Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｏ₃

【００５３】製造例２：２−(４−メトキシフェニル)−
６−メトキシ−１−ナフチル・トリフルオロメチル・ス
ルホネート２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシ−１−ナフ
トール１０.６ｇ（３８.０mmol）をＣＨ₂Ｃl₂１Ｌに溶
解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｅt₃Ｎ1０.３ml
（７６mmol）および無水トリフルオロメチルスルホニル
７.２ml（４１.８mmol）を加え、反応混合物を室温で数
時間撹拌した。反応物を水に注いでクエンチした。有機
層を分離して、水で２回、塩水で２回洗浄し、Ｎa₂ＳＯ
₄で乾燥した。その溶液の体積を留去およびＣＨＣl₃ 溶
出シリカゲルカラムクロマトグラフィとによって、減ら
した。所期の画分をtlcにより測定し、集め、蒸発乾固
した。標題の化合物６.４ｇを淡紅色の固体物として得
た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、５５.３４；Ｈ、３.６６７実
測値：Ｃ、５５.１５；Ｈ、３.７６Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₅Ｓ

【００５４】製造例３：３−ベンジルオキシブロモベン
ゼン３−ブロモフェノール４０ｇ（２３２mmol）をベンジル
クロライド２９.６ｌ（２５５mmol）および、無水ＤＭ
Ｆ５００ml中のＫ₂ＣＯ₃１２８ｇ（９２８mmol）と併せ
た。反応混合物を室温のもとで１６時間強く撹拌した。
混合物を濾過し、留去して、ゴム状の固体物を得た。そ
の混合物を再び、ＥtＯＡc５００ml中に溶解した。その
ＥtＯＡc溶液を水で３回、塩水で２回洗浄し、Ｎa₂ＳＯ
₄で乾燥し、溶媒留去して白色の固体物を得た。標題の
化合物５.６４ｇが得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１、２６３（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、５９.３４；Ｈ、４.２１実測
値：Ｃ、５９.４７；Ｈ、４.２８Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＢrＯ

【００５５】製造例４：３−ベンジルオキシフェニルボ
ロン酸３−ベンジルオキシブロモベンゼン２０ｇ（７６mmol）
を無水ＴＨＦ２００ml中に溶解し、窒素雰囲気下で−７
８℃に冷却した。溶液を撹拌しながら、１.６Ｍｎ−Ｂ
uＬi９０ml（８３.６mmol）をゆっくりと加えた。数分
後、トリプロピル・ホウ酸塩３３.６ml（８３.６mmol）
を加えて、それに続く４時間あまりで反応物を室温にゆ
っくりと温めた。そして、反応物を追加の１ＮＨＣl４
００mlでクエンチした。反応化合物をＥtＯＡcで３回抽
出した。そのＥtＯＡc溶液を塩水で２回洗浄し、Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、蒸発乾固した。最終生成物をＥtＯＡcか
ら結晶化した。標題の化合物１０ｇを白色の固体物とし
て得た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。

【００５６】製造例５：１−(３−ベンジルオキシフェ
ニル)−２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナ
フタレン２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシ−１−ナフ
チル・トリフルオロメチル・スルホネート６.２ｇ（１
５mmol）および３−ベンジルオキシフェニルボロン酸
４.８ｇ（２１mmol）をトルエン１５０ml、ＥtＯＨ３０
ml、および２ＮＮa₂ＣＯ₃３０mlとの混合溶剤に溶解し
た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
（０）０.８７ｇ（０.７５mmol）を加え、反応混合物を
１時間加熱還流した。追加のボロン酸０.５ｇを加え、
反応をさらに１時間継続させた。反応物を冷却して、Ｅ
tＯＡc５００mlを加えた。反応混合物を０.１ＮＮaＯ
Ｈ１００mlで２回、塩水１００mlで２回抽出し、Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥して、蒸発乾固した。生成物を、ＥtＯＡcヘ
キサン（１９：１）（ｖ／ｖ）で始まり、ＥtＯＡcヘキ
サン（９：１）（ｖ／ｖ）で終わる直線勾配で溶出する
シリカゲルカラム・クロマトグラフィに付した。標題の
化合物５.３ｇを白色の粉末として得た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、８３.３８；Ｈ、５.８７実測
値：Ｃ、８３.５６；Ｈ、６.０７Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｏ₃

【００５７】製造例６：１−(３−ヒドロキシフェニル)
−２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフタレ
ン１−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メトキシナフタレン５.１１ｇ（１
１.４mmol)、パラジウム（０）黒１.１６ｇ（１０.８mm
ol）およびアンモニウム・蟻酸塩３.６ｇ（５７mmol）
をＥtＯＨ１５０ml、ＥtＯＡc３０ml、および水６mlの
混合溶剤中に懸濁した。反応混合物を９０分間加熱還流
し、セリート（celite）を通して熱いままで濾過した。
濾過物を蒸発によって減量し、ＥtＯＡc２５０ml を加
えた。ＥtＯＡc層を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎa₂
ＳＯ₄で乾燥して、蒸発乾固した。標題の化合物３.５２
ｇを非結晶粉末として得た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、８０.８８；Ｈ、５.６６実測
値：Ｃ、８０.６９；Ｈ、５.７１Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ_３

【００５８】実施例１：１−［２−[３−[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェ
ニルオキシ]エチル]ピペリジン１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフ
ェニル)−６−メトキシナフタレン１.４ｇ（３.９mmo
l）を、１−(２−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩１ｇ
（５.８５mmol）およびＫ₂ＣＯ₃２.７ｇ（１９.５mmo
l）と一緒に、ＤＭＦ１００ml中に溶解した。反応は１
６時間継続せしめた。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し
た。残留物をＥtＯＡc２００mlに溶解し、水で抽出し
た。水層を分離して、ＥtＯＡcで４回抽出した。ＥtＯ
Ａcによる抽出物すべてを集め、水で２回、塩水で２回
洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒留去して褐色の油状
物を得た。標題の化合物１.７ｇが得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７９.６３；Ｈ、７.１１；Ｎ、
２.９９実測値：Ｃ、７９.９０；Ｈ、６.７８；Ｎ、
３.０４Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₃

【００５９】実施例２：１−[２−[３−[２−(４−メト
キシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェニ
ルオキシ]エチル]ピペリジン塩酸塩１−[２−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−６−メ
トキシナフト−１−イル]フェニルオキシ]エチル]ピペ
リジン１.７ｇ（３.６mmol）をＥtＯＡc１００ml中に溶
解し、ＨＣlガス飽和のＥtＯＡc１００mlを加えた。溶
媒を真空蒸発によって除去した。標題の化合物１.８ｇ
が明黄色の非結晶粉末として得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ−Ｃｌ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７３.８７；Ｈ、６.８０；Ｎ、
２.７８実測値：Ｃ、７４.３１；Ｈ、６.９８；Ｎ、
２.２５Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₃−ＨＣｌ

【００６０】実施例３：１−［２−[３−[２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフト−１−イル]
フェニルオキシ]エチル]ピペリジン１−[２−[３−[２−(４−メトキシフェニル)−６−メ
トキシナフト−１−イル]フェニルオキシ]エチル]ピペ
リジン塩酸塩１.５ｇ（３mmol）をＣＨ₂Ｃl₂１００ml中
に溶解し、これを０℃に冷却した。ＢＢr₃０.７ml（７.
５mmol）を静かに加え、反応を２４時間継続せしめた。
追加のＢＢr₃３mlを加えて、反応をさらに２時間続け
た。反応物を水のなかに注いでクエンチし、続いて、Ｅ
tＯＨ−ＣＨＣl₃（１：９）（ｖ／ｖ）で３回抽出し
た。有機抽出物を集め、塩水で２回洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄
で乾燥し、蒸発乾固した。最終生成物を、ＣＨ₂Ｃl₂で
始まり、ＣＨ₂Ｃl₂−ＭｅＯＨ（９：１）（ｖ／ｖ）で
終わる直線勾配で溶出するシリカゲルカラム・クロマト
グラフィにより、精製した。標題の化合物０.５ｇを白
色の非結晶粉末として得た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋）ＦＤ

【００６１】実施例４：１−[２−[３−[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフト−１−イル]フ
ェニルオキシ]エチル]ピペリジン塩酸塩実施例２で使用したのと同様の方法で、１−[２−[３−
[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフ
ト−１−イル]フェニルオキシ]エチル]ピペリジン９.５
ｇ（１.１mmol）を明黄色の非結晶粉末として標題の化
合物０.５ｇに変換した。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ−ＨＣｌ）ＦＤ

【００６２】実施例５：１−[３−[３−[２−(４−メト
キシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェニ
ルオキシ]プロピル]ピペリジン実施例２で使用したのと同様の方法で、１−(３−ヒド
ロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−６−
メトキシナフタレン１.０４ｇ（２.９mmol)、１−(３−
クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩０.８６ｇ（４.３５m
mol）およびＫ₂ＣＯ₃２ｇ（１４.４mmol）を、褐色の油
状物として単離した標題の化合物１.２９ｇに変換し
た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７９.８０；Ｈ、７.３３；Ｎ、
２.９１実測値：Ｃ、８０.０１；Ｈ、７.５２；Ｎ、
３.０６Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₃

【００６３】実施例６：１−[３−[３−[２−(４−メト
キシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェニ
ルオキシ]プロピル]ピペリジン塩酸塩実施例２で使用したのと同様の方法で、１−[３−[３−
[２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフト−
１−イル]フェニルオキシ]プロピル]ピペリジン０.８３
ｇ（１.７mmol）を、白色の非結晶粉末として単離した
標題の０.８８ｇの化合物に変換した。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ−Ｃl）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７４.１９；Ｈ、７.００；Ｎ、
２.７０実測値：Ｃ、７３.９１；Ｈ、６.７２；Ｎ、
２.７６Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₃−ＨＣl

【００６４】実施例７：１−[３−[３−[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフト−１−イル]フ
ェニルオキシ]プロピル]ピペリジン実施例３で使用したのと同様の方法で、１−[３−[３−
[２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフト−
１−イル]フェニルオキシ]プロピル]ピペリジン塩酸塩
０.７５ｇ（１.４５mmol）およびＢＢr₃０.３４ml（３.
６２mmol）を、明黄色の非結晶粉末として単離した標題
の化合物０.６ｇに変換した。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋）ＦＤ

【００６５】実施例８：１−[３−[３−[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフト−１−イル]フ
ェニルオキシ]プロピル]ピペリジン塩酸塩実施例４で使用したのと同様の方法で、１−[３−[３−
[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシナフ
ト−１−イル]フェニルオキシ]プロピル]ピペリジン０.
５ｇ（１.１mmol）を、明黄色の非結晶粉末とし単離し
た標題の化合物１.３８ｇに変換した。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ−ＨＣl）ＦＤＩＲ：目的とする構造と一致した。

【００６６】実施例９：１−[３−(４−ブロモブチル)
フェニル]−２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキ
シナフタレン１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフ
ェニル)−６−メトキシナフタレン２.０６ｇ（６.０mmo
l）を２−ブタノン１００ml中に溶解し、１、４−ジブ
ロモブタン１４.３ml（１２０mmol）およびＫ₂ＣＯ₃１.
９ｇ（１３.８mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲
気下で３時間加熱還流した。その反応混合物を濾過し、
蒸発乾固した。最終生成物を、ＥtＯＡＣヘキサン
（１：１９）（ｖ／ｖ）で始まり、ＥtＯＡＣヘキサン
（１：９）（ｖ／ｖ）で終わる直線勾配で溶出するシリ
カゲルカラム・クロマトグラフィにより、精製した。標
題の化合物２.６ｇが白色の非結晶粉末として得られ
た。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０、４９２（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、６６.４４；Ｈ、５.５４実測
値：Ｃ、６７.０２；Ｈ、５.４９Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＢｒＯ₃

【００６７】実施例１０：１−[４−[３−[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェ
ニルオキシ]ブチル]ピペリジン１−[３−(４−ブロモブチル)フェニル]−２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メトキシナフタレン２.３ｇ
（４.７mmol）をＤＭＦ１００ml中に溶解し、ピペリジ
ン１.６ml（１８.８mmol）およびＫ₂ＣＯ₃２.６ｇ（１
８.８mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１
時間加熱還流した。その反応混合物を濾過し、蒸発し
て、油状物を得た。この油状物をＥtＯＡc２００ml中に
溶解し、水で抽出した。水層を分離して、ＥtＯＡＣで
３回抽出した。すべてのＥtＯＡc抽出物を集め、塩水で
３回洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、留去して固体物を得
た。標題の化合物２.３２ｇが得られた。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ）ＦＤ元素分析：計算値：Ｃ、７９.９７；Ｈ、７.５２；Ｎ、
２.８３実測値：Ｃ、７９.９９；Ｈ、７.６４；Ｎ、
３.０５Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₃

【００６８】実施例１１：１−[４−[３−[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メトキシナフト−１−イル]フェ
ニルオキシ]ブチル]ピペリジン塩酸塩実施例２で使用したのと同様の方法で、１−[４−[３−
[２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシナフト−
１−イル]フェニルオキシ]ブチル]ピペリジン１.８ｇ
（３.６mmol）を、白色の非結晶粉末として単離した標
題の化合物１.９１ｇに変換した。ＰＭＲ：目的とする構造と一致した。ＩＲ：目的とする構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ−Ｃl）ＦＤ

【００６９】方法を説明する例においては、閉経後のモ
デルを使用して、循環脂質に対する種々の処置の効果を
測定した。７５日齢の雌 Sprague Dawley ラット（体重
差、２００〜２２５ｇ）を Charles River Laboratori
es （Portage, Michigan）から購入した。これらのラッ
トは、Charles River Laboratories において、両側の
卵巣の切除（ＯＶＸ）か模擬的外科手術のいずれかを受
けた後、１週間たって出荷された。当方に到着してか
ら、３ないし４匹ずつ金網篭に入れ、餌（カルシウム含
有量は約０.５％）と水には随意に近付けるようにし
た。この状態を１週間続けた。室温は２２.２°±１.７
℃、最低限相対湿度は４０％に維持された。室内の光周
期は明期１２時間、暗期１２時間とした。

【００７０】投薬処方計画による組織収集（Dosing Reg
imen Tissue Collection）：１週間の順化期間後、すな
わち、ＯＶＸ手術後２週間たって、テスト化合物による
投薬の日課を開始した。１７α−エチニール・エストラ
ジオールまたはテスト化合物は、断りない限り、１％カ
ーボキシメチルセルロースに懸濁または２０％シクロデ
キストリンに溶解して、経口投与した。この投薬日課を
４日間続けた。投薬処方計画に従って、ラットの体重を
測定し、ケタミン：キシラジン（２：１、ｖ：ｖ）混合
物で麻酔させ、心臓穿刺で採血した。その後、ラットを
二酸化炭素で窒息死させた。子宮を正中線切開で摘出
し、生の重量を測定した。

【００７１】コレステロール分析：検査用血液を２時間
室温で凝固させた。３０００rpmで１０分間遠心分離に
よって血清を得た。Bhehringer Mannheim Diagnostics
（ベーリンガー・マンハイム診断器）を使用して、高
性能コレステロール検定により、血清コレステロールを
測定した。そのコレステロールをコレスト−４−エン−
３−オンおよび過酸化水素に酸化した。それから、過酸
化水素をペルオキシダーゼの存在下、フェノールおよび
４−アミノフェナゾーンと反応させると、ｐ−キノン・
イミン染料が生成し、それは分光測光器で５００nmに読
取れる。コレステロール濃度を標準カーブと対比して計
算した。

【００７２】子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）検
定：子宮を酵素分析の時まで４℃で保管した。子宮は、
０.００５％のトリトンＸ−１００を含むトリス緩衝
液（ｐＨ−８.０）５０mＭの５０容量に均質化した。
０.０１％過酸化水素およびＯ−フェニルエネジアミン
１０mＭ（最終濃度）をトリス緩衝液に加えると、吸光
度が１分間４５０nmで増加するのを検知した。子宮中に
好酸球が存在することは、化合物のエストロゲン活性の
証拠である。１５秒間隔の最高速度が反応カーブの初速
の直線部分において測定された。

【００７３】化合物の購入元：１７αエチル・エストラ
ジオールはSigma Chemical Co.,St.Louis, Missouri か
ら購入した。

【００７４】血清コレステロールに対する式Ｉ化合物の
影響およびアゴニスト／非アゴニスト活性の測定：表１
に示すデータは、卵巣摘出ラット、１７α−エチニルエ
ストラジオール（ＥＥ₂；エストロゲン経口服用型）で
処置したラット、および、ある特定の本発明の化合物で
処理したラットの間の比較結果を表わすものである。Ｅ
Ｅ₂は、０.１mg／kg／日での経口投与の場合、血清コレ
ステロールの減少をもたらしてはいるが、子宮に対する
刺激作用も示しており、ＥＥ₂処置の子宮重量は、卵巣
摘出したラットの子宮重量よりも実質的に重かった。エ
ストロゲンに対するこの子宮の感応は、当業者にはよく
認識されているものである。

【００７５】本発明の化合物は、卵巣摘出した動物と比
較して、血清コレステロールを減少せしめたのみでな
く、子宮重量が試験した化合物大多数で最小限の増加か
ら僅かな減少であった。当業者に知られているエストロ
ゲン性化合物と比べ、子宮重量に有害な影響を与えるこ
となく、血清コレステロールを減少させるという利点
は、特筆すべきであり、望ましいものである。

【００７６】以下のデータに示されているように、子宮
への好酸球浸潤の感応を測定することによりエストロゲ
ン性も評価した。本発明の化合物は、卵巣摘出ラットの
子宮の支質層に観察される好酸球の数を増加させること
なく、それに対して、エストラジオールは、相当量の、
予想どおりの、好酸球浸潤の増加をもたらした。

【００７７】表１は、各処置群ごとの５ないし６匹のラ
ットの感応結果を示す。表Ｉ化合物番号投与量子宮量子宮好酸球血清コレステ mg/kg^a 増加％^b (Ｖmax)^c ロ−ル減少％^d ＥＥ₂ ^e ０.１１２８.８* ７６* ６６.７* 実施例２０.１５３.７* ２１２４.６* １.０８１.５* ９０* ６９.６* １０.０１０８.３* ９２* ７８.５* 実施例６０.１６６.７* ３８４３.５* １.０６１.１* ３６５６.５* １０.０４０.７４３* ５０.７* ａｍｇ／ｋｇＰＯｂ卵巣摘出の対照に対する子宮重量増加のパーセンテージｃ好酸球ペルオキシダーゼ、Ｖ_maximum ｄ卵巣摘出の対照に対する血清コレステロール減少のパーセンテージｅ１７−α−エチニル−エストラジオ−ル＊ｐ＜０.０５

【００７８】本発明化合物の利点の説明に加えて、前記
のデータは、式（Ｉ）の化合物がエストロゲン模倣物で
はないことを明らかに説明している。のみならず、毒物
学上有毒な影響は（たとえば生存数をみても）、どの処
置においても見出だせなかった。

【００７９】骨粗鬆症試験手順：一般的処理法に従い、
ラットを３５日間処置し（処置群につき６ラット)、３
６日目に二酸化炭素で窒息死せしめる。３５日は骨密度
に最大低下をもたらすのに充分であり、ここに記載のよ
うに測定する。動物を殺したときに、子宮を摘出し、外
来組織を除き、完全な卵巣摘出に関連するエストロゲン
不足を確認するために、生の重量を測定する前に液体内
容物を除去する。子宮重量は卵巣摘出に対応して通常約
７５％減少する。子宮を１０％中性緩衝ホルマリン液に
入れ、つぎの組織学的検査に供する。

【００８０】右大腿骨を切除し、遠位骨幹端における造
影解析プログラムにより指Ｘ線検査を行ない、解析す
る。これらの動物の脛骨の隣接点についても、質量測定
断層撮影法で調べる。

【００８１】上記の方法に合わせて、２０％ヒドロキシ
プロピル β−シクロデキストリン中の本発明化合物お
よびエチニルエストラジオール（ＥＥ₂）を試験動物に
経口投与する。遠位大腿骨幹端および隣接脛骨のデータ
を無傷動物と卵巣摘出動物について比較する。結果は卵
巣摘出に比した保護％として示される。

【００８２】試験動物の卵巣摘出は、無傷の担体処置対
照に比して、大腿骨の密度に顕著な減少を起こす。エチ
ニルエストラジオールの経口投与はこの損失を防ぐが、
この処置での子宮興奮の危険性が存在している。

【００８３】エストロゲン依存性乳癌：ＭＣＦ−７増殖検定試験の手順ＭＣＦ−７胸腺癌細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ２２）を１
０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ)、Ｌ−グルタミ
ン（２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム（１mＭ)、ＨＥＰＥ
Ｓ（１０mＭ)、非必須アミノ酸およびウシインシュリン
（１μg／ml）を添加したＭＥＭ（最小必須培地、フェ
ノール−赤血球なし Sigma, St. Louis,Missouri)(保存
培地）中で保存する。検定１０日前、ＭＣＦ−７細胞
は、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコ
ート木炭ストリップ・ウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）
を添加した保存培地（分析培地）に移し、中に蓄えられ
ているエストロゲンをなくする。ＭＣＦ−７細胞は１０
mＭＨＥＰＥＳおよび２mＭＥＤＴＡを添加した細胞
分離培地（Ｃa／Ｍgを含まないＨＢＳＳ(フェノール−
赤血球なし)）を用いて保存フラスコから取り出す。細
胞を検定培地で２回洗浄し、８０,０００細胞／mlに調
整する。約１００μl（細胞数８,０００）を平底マイク
ロカルチャーウエル（コスター(Costar)３５９６）に加
え、５％ＣＯ₂のインキュベーター中、３７℃で４８時
間培養して、細胞を移植後に付着させ平衡させる。式
（Ｉ）の化合物または希釈剤対照としてのＤＭＳＯの連
続希釈を検定培地中で行い、５０μlを３つのマイクロ
カルチャーに移した後、５０μlの検定培地を加えて、
最終の体積を２００μlにする。４８時間培養した後、
マイクロカルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣ
i／ウエル）でパルスを４時間送る。培養は、−７０℃
で２４時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオート
マティック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautoma
tic Cell Harvester）を用いて、マイクロカルチャーを
回収することにより、終了する。試料をリキッドシンチ
レーションによって計測する。対照（ＤＭＳＯ）に対す
る試験薬物の５０％の阻害濃度（ＩＣ₅₀）を測定する。

【００８４】ＤＭＢＡ−誘発性***腫瘍抑制：エストロ
ゲン依存性の***腫瘍をハーラン・インダストリーズ
（Harlan Industries，Indianapolis, Indiana）から購
入した雌性のSprague-Dawley ラットに発生させる。約
５５日齢の時点で、ラットに７、１２−ジメチルベンゾ
[２]アントラセン（ＤＭＢＡ）２０mgを１回経口投与す
る。ＤＭＢＡ投与から約６週間後に、１週間毎に乳腺を
触診して腫瘍の出現を診る。１つまたはそれ以上の腫瘍
が現われたら、各腫瘍の最長と最短の直径をメートル法
のカリパスで測定して、測定値を記録し、実験のために
ラットを選択する。腫瘍の平均の大きさが試験群の間で
等しく分布するように、処置群および対照群の種々の腫
瘍の大きさを均一に分布させる。各実験の対照群と試験
群に使用されるラットは、５匹ないしは９匹である。式
（Ｉ）の化合物を、２％アラビアゴム中での腹腔内注射
投与か、または、経口投与のいずれかで投与する。経口
投与される化合物は、０.２mlのコーン油中に溶解させ
るか、または、懸濁させる。アラビアゴムおよびコーン
油の対照処置を含む各処置は、各ラットに毎日１回投与
することにより行なう。最初の腫瘍を測定し、試験用ラ
ットを選択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍
を測定する。動物の処置および測定は３から５週間続
け、腫瘍の面積を測定する。各化合物および対照につい
て平均の腫瘍面積の変化を測定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 309/64 Ｃ０７Ｃ 309/64 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者ブライアン・スティーブン・ミュールアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、カントリー・レイン940 番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物、またはその薬学上許容し
得る塩あるいは溶媒和物。【化１】（式中、Ｒ₁は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ（Ｃ
₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニル、または場合により置換されていてもよいフ
ェニルである)、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）
であり、Ｒ₂は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ（Ｃ
₁−Ｃ₆アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニル、または場合により置換されていてもよいフ
ェニルである)、−ＯＳＯ₂（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)、−Ｃ
ｌまたは−Ｆであり、Ｒ₃は、１−ピペリジニル、１−
ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−
１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノであ
り、そしてｎは、２、３または４である）
【請求項２】Ｒ₃がピペリジニルである請求項１の化
合物。
【請求項３】活性成分として請求項１の化合物を１以
上の薬学上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤ととも
に含む、閉経期後の症状に対する医薬製剤。