JPH10114740A - 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 - Google Patents
高品質カプトプリルの簡便な製造方法Info
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- JPH10114740A JPH10114740A JP8289340A JP28934096A JPH10114740A JP H10114740 A JPH10114740 A JP H10114740A JP 8289340 A JP8289340 A JP 8289340A JP 28934096 A JP28934096 A JP 28934096A JP H10114740 A JPH10114740 A JP H10114740A
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 精製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高
品質の下記式(1)で表されるカプトプリルを、高収率
かつ安価に製造することができる非常に簡便なカプトプ
リルの製造方法を提供する。 【解決手段】 下記一般式(2)(式中、Rは、アルキ
ル基又はアルコキシル基を表す。)で表される基質化合
物を、水性媒体中の加水分解反応に供してRCO基を脱
離し、その後単離することよりなる下記式(1)で表さ
れるカプトプリルの製造方法において、上記水性媒体中
の加水分解反応は、強酸存在下、pH1以下、40℃以
上の条件で行うものであるカプトプリルの製造方法。 【化1】
品質の下記式(1)で表されるカプトプリルを、高収率
かつ安価に製造することができる非常に簡便なカプトプ
リルの製造方法を提供する。 【解決手段】 下記一般式(2)(式中、Rは、アルキ
ル基又はアルコキシル基を表す。)で表される基質化合
物を、水性媒体中の加水分解反応に供してRCO基を脱
離し、その後単離することよりなる下記式(1)で表さ
れるカプトプリルの製造方法において、上記水性媒体中
の加水分解反応は、強酸存在下、pH1以下、40℃以
上の条件で行うものであるカプトプリルの製造方法。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式
(2);
(2);
【0002】
【化7】
【0003】(式中、Rは、アルキル基又はアルコキシ
ル基を表す。)で表される基質化合物から、下記式
(1);
ル基を表す。)で表される基質化合物から、下記式
(1);
【0004】
【化8】
【0005】で表されるカプトプリルを製造する方法に
関する。上記式(1)で表されるカプトプリルは、強力
なアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する血圧降下
剤である(バイオケミストリー(Biochemist
ry)、16巻、5487頁、1977年等)。
関する。上記式(1)で表されるカプトプリルは、強力
なアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する血圧降下
剤である(バイオケミストリー(Biochemist
ry)、16巻、5487頁、1977年等)。
【0006】
【従来の技術】上記一般式(2)で表される基質化合物
(以下「基質化合物(2)」という)から上記式(1)
で表されるカプトプリルを合成する方法としては、従来
から、アルカリ金属水酸化物等を用いたアルカリ性条件
下での実施例が報告されている(米国特許第41057
76号明細書、特開平3−169856号公報、特開平
5−221966号公報等)。このアルカリ性条件下で
の反応は、下記式で示されるように、化学量論的反応で
あり、例えば、基質化合物(2)に対して3当量以上の
アルカリ金属水酸化物を消費しうる(特開平3−169
856号公報)。
(以下「基質化合物(2)」という)から上記式(1)
で表されるカプトプリルを合成する方法としては、従来
から、アルカリ金属水酸化物等を用いたアルカリ性条件
下での実施例が報告されている(米国特許第41057
76号明細書、特開平3−169856号公報、特開平
5−221966号公報等)。このアルカリ性条件下で
の反応は、下記式で示されるように、化学量論的反応で
あり、例えば、基質化合物(2)に対して3当量以上の
アルカリ金属水酸化物を消費しうる(特開平3−169
856号公報)。
【0007】
【化9】
【0008】(式中、Rは、前記と同じ。Mは、Na等
のアルカリ金属イオンを表す。) 上記反応においては、下記式(7);
のアルカリ金属イオンを表す。) 上記反応においては、下記式(7);
【0009】
【化10】
【0010】で表されるジスルフィドが副生し、不純物
としてカプトプリル中に混入する等の問題がある。上記
式(7)で表されるジスルフィドが副生した場合は、そ
の除去に多大の労力を要する(ケミカルファーマシュー
ティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bul
l.)、30(9)、3139〜3146頁、1982
年;中国特許第1034920A号明細書等)。
としてカプトプリル中に混入する等の問題がある。上記
式(7)で表されるジスルフィドが副生した場合は、そ
の除去に多大の労力を要する(ケミカルファーマシュー
ティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bul
l.)、30(9)、3139〜3146頁、1982
年;中国特許第1034920A号明細書等)。
【0011】上記式(7)で表されるジスルフィドや他
の不純物の副生は、酸素分子による酸化反応が主原因で
あることが知られている(「有機硫黄化学」反応機構
編、大饗茂著、化学同人)。従来、上記式(7)で表さ
れるジスルフィドの副生を抑制するために、基質化合物
(2)からのカプトプリルの製造は、窒素ガス、ヘリウ
ムガス、アルゴンガス、水素ガス等の不活性雰囲気下で
実施されている(特開平5−221966号公報等)。
の不純物の副生は、酸素分子による酸化反応が主原因で
あることが知られている(「有機硫黄化学」反応機構
編、大饗茂著、化学同人)。従来、上記式(7)で表さ
れるジスルフィドの副生を抑制するために、基質化合物
(2)からのカプトプリルの製造は、窒素ガス、ヘリウ
ムガス、アルゴンガス、水素ガス等の不活性雰囲気下で
実施されている(特開平5−221966号公報等)。
【0012】しかし、上記の不活性雰囲気下での反応の
実施は、酸素の混入を防止するだけの消極的な酸化反応
防止法であり、酸素が混入してしまった場合に上記式
(7)で表されるジスルフィドの副生を抑制することが
難しい。酸素を完全に除去することは難しく、残存する
酸素が大きな悪影響を及ぼす。例えば、カプトプリルと
酸素分子とからの上記式(7)で表されるジスルフィド
の副生反応においては、下記式で示されるように、1モ
ルの酸素分子が4モルもの上記カプトプリルを消費しう
る(特開平3−169856号公報)。
実施は、酸素の混入を防止するだけの消極的な酸化反応
防止法であり、酸素が混入してしまった場合に上記式
(7)で表されるジスルフィドの副生を抑制することが
難しい。酸素を完全に除去することは難しく、残存する
酸素が大きな悪影響を及ぼす。例えば、カプトプリルと
酸素分子とからの上記式(7)で表されるジスルフィド
の副生反応においては、下記式で示されるように、1モ
ルの酸素分子が4モルもの上記カプトプリルを消費しう
る(特開平3−169856号公報)。
【0013】
【式1】
【0014】(式中、R1 は、下記式;
【0015】
【化11】
【0016】で表されるカプトプリル残基を表す。) 更に、上記反応において得られる上記カプトプリル中に
は、下記式(8);
は、下記式(8);
【0017】
【化12】
【0018】で表されるN−(α−メチル−β−(β−
メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エチルチオプロ
ピオニル)−L−プロリンが不純物として混入する等の
問題がある。上記式(8)で表されるN−(α−メチル
−β−(β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エ
チルチオプロピオニル)−L−プロリンは精製除去しに
くく、その除去には多大の労力を要する(特開平5−2
21966号公報)。
メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エチルチオプロ
ピオニル)−L−プロリンが不純物として混入する等の
問題がある。上記式(8)で表されるN−(α−メチル
−β−(β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エ
チルチオプロピオニル)−L−プロリンは精製除去しに
くく、その除去には多大の労力を要する(特開平5−2
21966号公報)。
【0019】本発明者等の検討により(特願平7−28
6886号)、この上記式(8)で表されるN−(α−
メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリンは、上
記カプトプリル合成反応において、上記基質化合物
(2)と共に存在する下記一般式(3);
6886号)、この上記式(8)で表されるN−(α−
メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリンは、上
記カプトプリル合成反応において、上記基質化合物
(2)と共に存在する下記一般式(3);
【0020】
【化13】
【0021】(式中、Rは、前記と同じ。nは、2〜4
の整数を表す。)で表される化合物及び/又は下記式
(4);
の整数を表す。)で表される化合物及び/又は下記式
(4);
【0022】
【化14】
【0023】で表される化合物から変換されることがわ
かった。従って、上記一般式(3)で表される化合物
(以下「化合物(3)」という)及び/又は上記式
(4)で表される化合物(以下「化合物(4)」とい
う)からの上記式(8)で表されるN−(α−メチル−
β−(β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリンへの変換反応を抑
制することが重要である。上記化合物(3)及び/又は
上記化合物(4)は、例えば、下記一般式(5);
かった。従って、上記一般式(3)で表される化合物
(以下「化合物(3)」という)及び/又は上記式
(4)で表される化合物(以下「化合物(4)」とい
う)からの上記式(8)で表されるN−(α−メチル−
β−(β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリンへの変換反応を抑
制することが重要である。上記化合物(3)及び/又は
上記化合物(4)は、例えば、下記一般式(5);
【0024】
【化15】
【0025】(式中、Rは、前記と同じ。Xは、ハロゲ
ンを表す。)で表される酸ハライドと下記式(6);
ンを表す。)で表される酸ハライドと下記式(6);
【0026】
【化16】
【0027】で表されるL−プロリンとを、塩基性条件
下、ショッテン−バウマン反応させることにより上記基
質化合物(2)を合成する際に、容易に副生し、塩基性
条件下でRCO基を脱離する段階で上記式(8)で表さ
れる化合物に変換することがわかった。
下、ショッテン−バウマン反応させることにより上記基
質化合物(2)を合成する際に、容易に副生し、塩基性
条件下でRCO基を脱離する段階で上記式(8)で表さ
れる化合物に変換することがわかった。
【0028】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、精製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質の
カプトプリルを、高収率かつ安価に製造することができ
る非常に簡便なカプトプリルの製造方法を提供すること
を目的とするものである。
み、精製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質の
カプトプリルを、高収率かつ安価に製造することができ
る非常に簡便なカプトプリルの製造方法を提供すること
を目的とするものである。
【0029】
【課題を解決するための手段】本発明は、基質化合物
(2)を、水性媒体中の加水分解反応に供してRCO基
を脱離し、その後単離することよりなるカプトプリルの
製造方法において、上記水性媒体中の加水分解反応は、
強酸存在下、pH1以下、40℃以上の条件で行うもの
であるカプトプリルの製造方法である。以下に本発明を
詳述する。
(2)を、水性媒体中の加水分解反応に供してRCO基
を脱離し、その後単離することよりなるカプトプリルの
製造方法において、上記水性媒体中の加水分解反応は、
強酸存在下、pH1以下、40℃以上の条件で行うもの
であるカプトプリルの製造方法である。以下に本発明を
詳述する。
【0030】本発明で用いられる上記基質化合物(2)
は、例えば、米国特許第4105776号明細書、特開
平4−305565号公報に記載される方法等により得
ることができる。
は、例えば、米国特許第4105776号明細書、特開
平4−305565号公報に記載される方法等により得
ることができる。
【0031】上記基質化合物(2)を、上記一般式
(5)で表される酸ハライドと、上記式(6)で表され
るL−プロリンとを、塩基条件下、ショッテン−バウマ
ン反応させることにより得る場合は、上記式(8)で表
されるN−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒド
ロキシカルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−
プロリンの前駆物質である上記化合物(3)及び上記化
合物(4)の混在量の少ないものが好ましい。
(5)で表される酸ハライドと、上記式(6)で表され
るL−プロリンとを、塩基条件下、ショッテン−バウマ
ン反応させることにより得る場合は、上記式(8)で表
されるN−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒド
ロキシカルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−
プロリンの前駆物質である上記化合物(3)及び上記化
合物(4)の混在量の少ないものが好ましい。
【0032】上記化合物(3)及び/又は上記化合物
(4)の混在量の少ない上記基質化合物(2)は、特願
平7−286886号公報に記載されており、以下の反
応方法(A)若しくは反応方法(B)及び/又は精製方
法(C)若しくは精製方法(D)を単独で又は組み合わ
せて実施することにより好ましく得ることができる。す
なわち、
(4)の混在量の少ない上記基質化合物(2)は、特願
平7−286886号公報に記載されており、以下の反
応方法(A)若しくは反応方法(B)及び/又は精製方
法(C)若しくは精製方法(D)を単独で又は組み合わ
せて実施することにより好ましく得ることができる。す
なわち、
【0033】(A)上記一般式(5)で表される酸ハラ
イドと上記式(6)で表されるL−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、pH7〜10、反応温度10℃以下で
行うことにより、上記化合物(3)及び/又は上記化合
物(4)の副生を抑制する。
イドと上記式(6)で表されるL−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、pH7〜10、反応温度10℃以下で
行うことにより、上記化合物(3)及び/又は上記化合
物(4)の副生を抑制する。
【0034】(B)上記一般式(5)で表される酸ハラ
イドと上記式(6)で表されるL−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを
用いて、好ましくは、反応温度10℃以下で、行うこと
により、上記化合物(3)及び/又は上記化合物(4)
の副生を抑制する。
イドと上記式(6)で表されるL−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを
用いて、好ましくは、反応温度10℃以下で、行うこと
により、上記化合物(3)及び/又は上記化合物(4)
の副生を抑制する。
【0035】上記反応方法(A)は、弱アルカリ性及び
低温での反応が、上記化合物(3)及び/又は上記化合
物(4)の副生を抑制する効果が高いので、有効であ
る。上記反応方法(B)は、脱酸縮合剤として炭酸水素
カリウムを用いることにより、反応pHを特にコントロ
ールせずとも、好ましい弱アルカリ性に容易に維持で
き、上記化合物(3)及び/又は上記化合物(4)の副
生を効果的に抑制することができるので、有効である。
低温での反応が、上記化合物(3)及び/又は上記化合
物(4)の副生を抑制する効果が高いので、有効であ
る。上記反応方法(B)は、脱酸縮合剤として炭酸水素
カリウムを用いることにより、反応pHを特にコントロ
ールせずとも、好ましい弱アルカリ性に容易に維持で
き、上記化合物(3)及び/又は上記化合物(4)の副
生を効果的に抑制することができるので、有効である。
【0036】更に、生成した上記化合物(3)及び上記
化合物(4)の混在を防ぐため、(C)上記基質化合物
(2)を含有する水性媒体から、35〜100℃、酸性
条件下、好ましくは、pH1〜4で、上記基質化合物
(2)を結晶化することにより、共存する上記化合物
(3)及び/又は上記化合物(4)を除去する。
化合物(4)の混在を防ぐため、(C)上記基質化合物
(2)を含有する水性媒体から、35〜100℃、酸性
条件下、好ましくは、pH1〜4で、上記基質化合物
(2)を結晶化することにより、共存する上記化合物
(3)及び/又は上記化合物(4)を除去する。
【0037】(D)上記基質化合物(2)を含有する水
性媒体を、pH12以下、好ましくは、pH2〜12
で、活性炭処理することにより、共存する上記化合物
(3)及び/又は上記化合物(4)を除去する。等の精
製方法を用いることができる。
性媒体を、pH12以下、好ましくは、pH2〜12
で、活性炭処理することにより、共存する上記化合物
(3)及び/又は上記化合物(4)を除去する。等の精
製方法を用いることができる。
【0038】上記精製方法(C)は、水性媒体中での加
温下での結晶化が、共存する化合物上記化合物(3)及
び/又は上記化合物(4)を除去する効果が高いので、
有効である。上記精製方法(D)は、水性媒体中での活
性炭処理が、共存する化合物上記化合物(3)及び/又
は上記化合物(4)を除去する効果が高いので、有効で
ある。上記水性媒体は、本質的に有機溶媒を含まない水
である。上記水性媒体としては、例えば、水溶液、水溶
液に有機溶剤を悪影響のない範囲で含む媒体等が挙げら
れ、以下の説明においても同様である。
温下での結晶化が、共存する化合物上記化合物(3)及
び/又は上記化合物(4)を除去する効果が高いので、
有効である。上記精製方法(D)は、水性媒体中での活
性炭処理が、共存する化合物上記化合物(3)及び/又
は上記化合物(4)を除去する効果が高いので、有効で
ある。上記水性媒体は、本質的に有機溶媒を含まない水
である。上記水性媒体としては、例えば、水溶液、水溶
液に有機溶剤を悪影響のない範囲で含む媒体等が挙げら
れ、以下の説明においても同様である。
【0039】上記基質化合物(2)におけるRは、アル
キル基又はアルコキシル基であり、一般的には、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基である。特に好ましく
は、メチルである。
キル基又はアルコキシル基であり、一般的には、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基である。特に好ましく
は、メチルである。
【0040】本発明においては、上記基質化合物(2)
を、強酸存在下、pH1以下、40℃以上の条件で水性
媒体中の加水分解反応に供してRCO基を脱離すること
により、上記カプトプリルを形成させる。上記水性媒体
中の加水分解反応は、次のように進行する。
を、強酸存在下、pH1以下、40℃以上の条件で水性
媒体中の加水分解反応に供してRCO基を脱離すること
により、上記カプトプリルを形成させる。上記水性媒体
中の加水分解反応は、次のように進行する。
【0041】
【化17】
【0042】(式中、Rは、前記と同じ。) 上記水性媒体中の加水分解反応において使用する強酸と
しては、例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリハロ酢酸等の有機酸;ハロゲン化水素酸、
リン酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができるが、塩
酸が特に好ましい。
しては、例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリハロ酢酸等の有機酸;ハロゲン化水素酸、
リン酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができるが、塩
酸が特に好ましい。
【0043】上記基質化合物(2)に対する強酸の量
は、特に限定されず、一般に0.1倍モル当量以上使用
される。反応温度にもよるが、通常、約0.2〜2倍モ
ル当量で実施できる。上記水性媒体中の加水分解反応に
おける反応温度は約40℃以上であり、好ましくは、約
50℃以上で、一般に、約50〜100℃で実施され
る。上記反応pHは、約1以下であり、好ましくは、約
0付近又はそれ以下である。一般に、上記反応温度が低
い場合は酸の使用量を多くするのが好ましく、上記反応
温度が高い場合は少量の酸でも反応は進行しやすい。
は、特に限定されず、一般に0.1倍モル当量以上使用
される。反応温度にもよるが、通常、約0.2〜2倍モ
ル当量で実施できる。上記水性媒体中の加水分解反応に
おける反応温度は約40℃以上であり、好ましくは、約
50℃以上で、一般に、約50〜100℃で実施され
る。上記反応pHは、約1以下であり、好ましくは、約
0付近又はそれ以下である。一般に、上記反応温度が低
い場合は酸の使用量を多くするのが好ましく、上記反応
温度が高い場合は少量の酸でも反応は進行しやすい。
【0044】上記反応温度及び反応pHは、上記基質化
合物(2)の溶解性を高めて、主反応を円滑に進行させ
るとともに副生物の形成を抑制し、高品質の上記カプト
プリルを簡便に収量よく取得するために重要である。上
記反応温度が低すぎる、又は、上記反応pHが高すぎる
場合は、主反応が円滑に進行せず、上記カプトプリルの
収量が上がりにくい。
合物(2)の溶解性を高めて、主反応を円滑に進行させ
るとともに副生物の形成を抑制し、高品質の上記カプト
プリルを簡便に収量よく取得するために重要である。上
記反応温度が低すぎる、又は、上記反応pHが高すぎる
場合は、主反応が円滑に進行せず、上記カプトプリルの
収量が上がりにくい。
【0045】上記水性媒体中の加水分解反応において、
強い酸性条件は、生成した上記カプトプリルが溶存酸素
との酸化反応によりジスルフィドを副生するのを低減す
ることと、更に、上記基質化合物(2)と共存する上記
化合物(3)や上記化合物(4)からの精製除去の難し
い上記式(8)で表されるN−(α−メチル−β−(β
−メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エチルチオプ
ロピオニル)−L−プロリンの副生を抑制することにも
寄与する。
強い酸性条件は、生成した上記カプトプリルが溶存酸素
との酸化反応によりジスルフィドを副生するのを低減す
ることと、更に、上記基質化合物(2)と共存する上記
化合物(3)や上記化合物(4)からの精製除去の難し
い上記式(8)で表されるN−(α−メチル−β−(β
−メチル−β−ヒドロキシカルボニル)−エチルチオプ
ロピオニル)−L−プロリンの副生を抑制することにも
寄与する。
【0046】本発明で用いられる水性媒体としては、水
溶液が好ましい。有機溶剤を使用することに特に利点は
認められないが、必要であれば、有機溶剤共存下に水中
で加水分解してもよい。水溶液の使用は、製造プロセス
自体の操作性や安全性を高めるのみならず、上記カプト
プリル中への人体にとって望ましくない有機溶剤の混入
防止等の製品安全性にも大きく寄与する。
溶液が好ましい。有機溶剤を使用することに特に利点は
認められないが、必要であれば、有機溶剤共存下に水中
で加水分解してもよい。水溶液の使用は、製造プロセス
自体の操作性や安全性を高めるのみならず、上記カプト
プリル中への人体にとって望ましくない有機溶剤の混入
防止等の製品安全性にも大きく寄与する。
【0047】次に、上記カプトプリルの単離プロセスに
ついて説明する。上記カプトプリルの単離は、結晶化、
溶媒抽出、溶媒抽出後晶析等によって行われる。
ついて説明する。上記カプトプリルの単離は、結晶化、
溶媒抽出、溶媒抽出後晶析等によって行われる。
【0048】上記結晶化は、上記反応終了後、pH3以
下、好ましくは、pH1〜2付近で行う。反応終了液そ
のまま若しくは減圧濃縮して、又は、一度pH4〜5の
等電点以上にした後、結晶化することができる。上記結
晶化における温度は、約50℃以下、好ましくは、約1
5〜45℃で行う。高品質で粉体特性の好ましい上記カ
プトプリル結晶の取得のためには、約40±5℃前後で
結晶化するのが最も好ましい。通常、最終的に約5℃以
下で晶出量を高めるのが好ましい。
下、好ましくは、pH1〜2付近で行う。反応終了液そ
のまま若しくは減圧濃縮して、又は、一度pH4〜5の
等電点以上にした後、結晶化することができる。上記結
晶化における温度は、約50℃以下、好ましくは、約1
5〜45℃で行う。高品質で粉体特性の好ましい上記カ
プトプリル結晶の取得のためには、約40±5℃前後で
結晶化するのが最も好ましい。通常、最終的に約5℃以
下で晶出量を高めるのが好ましい。
【0049】上記結晶化において、高品質で粉体特性の
よい上記カプトプリル結晶を良好に成長させるために
は、ゆるやかに溶解度を下げる方法、過飽和を形成しな
いようにする方法等を用いることが好ましい。このため
には、例えば、酸性条件下に徐々に冷却する方法、上記
結晶化温度にて徐々に酸性化する方法等を用いるのがよ
い。また、種晶を添加してスムースに核化させることに
より、過飽和を形成しないようにすることも好ましく行
われる。
よい上記カプトプリル結晶を良好に成長させるために
は、ゆるやかに溶解度を下げる方法、過飽和を形成しな
いようにする方法等を用いることが好ましい。このため
には、例えば、酸性条件下に徐々に冷却する方法、上記
結晶化温度にて徐々に酸性化する方法等を用いるのがよ
い。また、種晶を添加してスムースに核化させることに
より、過飽和を形成しないようにすることも好ましく行
われる。
【0050】本発明においては、必要に応じて、無機塩
濃度を上げて上記カプトプリルの収量を高めるために、
一般に使用される無機塩を別途共存させることができ
る。上記無機塩のうち、特に、塩化ナトリウムの塩析効
果が優れている。また、上記カプトプリルを含有する母
液や濾過洗液をリサイクルすることにより、ロスを低減
することもできる。
濃度を上げて上記カプトプリルの収量を高めるために、
一般に使用される無機塩を別途共存させることができ
る。上記無機塩のうち、特に、塩化ナトリウムの塩析効
果が優れている。また、上記カプトプリルを含有する母
液や濾過洗液をリサイクルすることにより、ロスを低減
することもできる。
【0051】本発明においては、微量混在するその他の
不純物を晶析除去しやすい不純物に変換するために、結
晶化や溶媒抽出の前に反応混合物を塩基処理することが
できる。上記塩基処理は、pH12以上、好ましくは、
pH13以上で、通常、約0〜50℃前後、1分〜数時
間程度行う。例えば、pH13〜14で、25℃、1時
間処理すれば充分である。しかる後、前述のように酸性
条件下で結晶化等で単離する。
不純物を晶析除去しやすい不純物に変換するために、結
晶化や溶媒抽出の前に反応混合物を塩基処理することが
できる。上記塩基処理は、pH12以上、好ましくは、
pH13以上で、通常、約0〜50℃前後、1分〜数時
間程度行う。例えば、pH13〜14で、25℃、1時
間処理すれば充分である。しかる後、前述のように酸性
条件下で結晶化等で単離する。
【0052】上記カプトプリルの形成から単離までの過
程において使用される適切な酸と塩基との組み合わせ
は、廃水処理が容易で安全な無機塩の形成、塩析効果に
よる上記カプトプリルの晶出量の増大や取り扱いの容易
さ等に寄与する。上記酸としては、塩酸が好ましく、上
記塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩等が好ましい。なかでも、上記塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物、特に、水酸化ナトリウムが好まし
い。
程において使用される適切な酸と塩基との組み合わせ
は、廃水処理が容易で安全な無機塩の形成、塩析効果に
よる上記カプトプリルの晶出量の増大や取り扱いの容易
さ等に寄与する。上記酸としては、塩酸が好ましく、上
記塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩等が好ましい。なかでも、上記塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物、特に、水酸化ナトリウムが好まし
い。
【0053】本発明において、晶出した上記カプトプリ
ル結晶は、遠心分離や加圧濾過等の一般的な結晶分離方
法を用いて分離し、水、好ましくは、冷水で洗浄するの
がよい。
ル結晶は、遠心分離や加圧濾過等の一般的な結晶分離方
法を用いて分離し、水、好ましくは、冷水で洗浄するの
がよい。
【0054】別法として、上記カプトプリルの単離は、
溶媒抽出又は溶媒抽出後晶析を用いることもできる。上
記溶媒抽出は、pH4.5以下の酸性条件下で、好まし
くは、pH3以下で、有機溶剤、好ましくは、酢酸エス
テルを用いて行う。更に結晶化してもよいし、結晶化し
なくてもよい。
溶媒抽出又は溶媒抽出後晶析を用いることもできる。上
記溶媒抽出は、pH4.5以下の酸性条件下で、好まし
くは、pH3以下で、有機溶剤、好ましくは、酢酸エス
テルを用いて行う。更に結晶化してもよいし、結晶化し
なくてもよい。
【0055】上記酢酸エステルとしては、炭素数1〜4
のアルキルエステル、特に、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸tert−ブチル等が好ましい。特に、酢酸
tert−ブチルが好ましい。晶出量の増大のために、
炭化水素類、好ましくは、n−ヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン等を添加することができる。
のアルキルエステル、特に、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸tert−ブチル等が好ましい。特に、酢酸
tert−ブチルが好ましい。晶出量の増大のために、
炭化水素類、好ましくは、n−ヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン等を添加することができる。
【0056】本発明のカプトプリルの製造方法は、酸化
反応に対して不活性な雰囲気下で実施することにより、
更に、酸化防止効果を高めることができる。上記不活性
な雰囲気としては特に限定されず、例えば、窒素ガス、
ヘリウムガス、アルゴンガス、水素ガス等を挙げること
ができる。
反応に対して不活性な雰囲気下で実施することにより、
更に、酸化防止効果を高めることができる。上記不活性
な雰囲気としては特に限定されず、例えば、窒素ガス、
ヘリウムガス、アルゴンガス、水素ガス等を挙げること
ができる。
【0057】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【0058】以下の実施例においては、上記基質化合物
(2)として、N−(D−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル)−L−プロリン(R=メチルのもの)
を用いた。
(2)として、N−(D−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル)−L−プロリン(R=メチルのもの)
を用いた。
【0059】実施例1 N−(D−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン57.0g(0.495モル)をイオン交
換水255gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、3
0重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3
℃のもと、pH11.3に調整した。窒素雰囲気下、p
Hを11.0〜11.5に維持しつつ、2〜5℃のも
と、約1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド87.6g
(0.485モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終
了後、約2時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HC
l水溶液を滴下して、pH7に調整した。内温約20℃
のもと、強攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加して
酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重
量%HCl水溶液は、pH5まで速やかに添加し、その
後、pH3までは、15分間隔当たり約0.2pH単位
低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。
更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.5と
した。約10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪
拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、
冷水約180mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロ
リンの湿結晶131.7g(水分15.0%)を得た
(収率89%、化合物(3)(n=2)の含有量3.7
重量%、化合物(4)の含有量0.1重量%)。
セチルチオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン57.0g(0.495モル)をイオン交
換水255gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、3
0重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3
℃のもと、pH11.3に調整した。窒素雰囲気下、p
Hを11.0〜11.5に維持しつつ、2〜5℃のも
と、約1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド87.6g
(0.485モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終
了後、約2時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HC
l水溶液を滴下して、pH7に調整した。内温約20℃
のもと、強攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加して
酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重
量%HCl水溶液は、pH5まで速やかに添加し、その
後、pH3までは、15分間隔当たり約0.2pH単位
低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。
更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.5と
した。約10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪
拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、
冷水約180mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロ
リンの湿結晶131.7g(水分15.0%)を得た
(収率89%、化合物(3)(n=2)の含有量3.7
重量%、化合物(4)の含有量0.1重量%)。
【0060】実施例2 化合物(3)及び化合物(4)
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン19.0g(0.165モル)をイオン交
換水85gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、30
重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3℃
のもと、pH7.6に調整した。窒素雰囲気下、pHを
7.4〜7.9に維持しつつ、2〜5℃のもと、約1.
5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリド29.2g(0.162
モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終了後、約2時
間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液を、
窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶液を滴
下して、pH7に調整した。内温約20℃のもと、強攪
拌下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性化して、
窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%HCl水
溶液は、pH5まで速やかに添加し、その後、pH3ま
では、15分間隔当たり約0.2pH単位低下する速度
で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速
度を徐々に上げて、最終的にpH1.5とした。約10
℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌を続けた。
析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約60m
lで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル)−L−プロリンの湿結晶4
0.0g(水分16.0%)を得た(収率80%、化合
物(3)(n=2)の含有量0.3重量%、化合物
(4)は不検出)。
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン19.0g(0.165モル)をイオン交
換水85gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、30
重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3℃
のもと、pH7.6に調整した。窒素雰囲気下、pHを
7.4〜7.9に維持しつつ、2〜5℃のもと、約1.
5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリド29.2g(0.162
モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終了後、約2時
間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液を、
窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶液を滴
下して、pH7に調整した。内温約20℃のもと、強攪
拌下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性化して、
窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%HCl水
溶液は、pH5まで速やかに添加し、その後、pH3ま
では、15分間隔当たり約0.2pH単位低下する速度
で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速
度を徐々に上げて、最終的にpH1.5とした。約10
℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌を続けた。
析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約60m
lで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル)−L−プロリンの湿結晶4
0.0g(水分16.0%)を得た(収率80%、化合
物(3)(n=2)の含有量0.3重量%、化合物
(4)は不検出)。
【0061】実施例3 化合物(3)及び化合物(4)
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン19.0g(0.165モル)と炭酸水素
カリウム37.4g(0.374モル)をイオン交換水
100gに添加し、内温約−3〜0℃に冷却した。窒素
雰囲気下、内温−3〜0℃のもと攪拌下、D−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド29.2g
(0.162モル)を約4時間かけて滴下した。滴下終
了後、約1時間、同条件下、後反応を継続した。反応中
のpHは7.4〜8.8で推移した。この液を、窒素雰
囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶液を滴下し
て、pH7に調整した。内温約20℃のもと、強攪拌
下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性化して、窒
素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%HCl水溶
液は、pH5まで速やかに添加し、その後、pH3まで
は、15分間隔当たり約0.2pH単位低下する速度で
滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速度
を徐々に上げて、最終的にpH1.5とした。約10℃
まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌を続けた。析
出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約60ml
で洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル)−L−プロリンの湿結晶3
9.1g(水分14.0%)を得た(収率80%、化合
物(3)(n=2)、化合物(4)はいずれも不検
出)。
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン19.0g(0.165モル)と炭酸水素
カリウム37.4g(0.374モル)をイオン交換水
100gに添加し、内温約−3〜0℃に冷却した。窒素
雰囲気下、内温−3〜0℃のもと攪拌下、D−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド29.2g
(0.162モル)を約4時間かけて滴下した。滴下終
了後、約1時間、同条件下、後反応を継続した。反応中
のpHは7.4〜8.8で推移した。この液を、窒素雰
囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶液を滴下し
て、pH7に調整した。内温約20℃のもと、強攪拌
下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性化して、窒
素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%HCl水溶
液は、pH5まで速やかに添加し、その後、pH3まで
は、15分間隔当たり約0.2pH単位低下する速度で
滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速度
を徐々に上げて、最終的にpH1.5とした。約10℃
まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌を続けた。析
出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約60ml
で洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル)−L−プロリンの湿結晶3
9.1g(水分14.0%)を得た(収率80%、化合
物(3)(n=2)、化合物(4)はいずれも不検
出)。
【0062】実施例4 化合物(3)及び化合物(4)
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン57.0g(0.495モル)をイオン交
換水255gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、3
0重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3
℃のもと、pH11.3に調整した。窒素雰囲気下、p
Hを11.0〜11.5に維持しつつ、2〜5℃のも
と、約1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド87.6g
(0.485モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終
了後、約2時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HC
l水溶液を滴下して、pH7に調整し、内温約60℃に
加熱した。強攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加し
て酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35
重量%HCl水溶液は、pH5まで速やかに添加し、そ
の後、pH3までは、15分間隔当たり約0.2pH単
位低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させ
た。更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.
5とした。約10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やか
に攪拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約180mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−
プロリンの湿結晶130.2g(水分15.0%)を得
た(収率88%、化合物(3)(n=2)の含有量0.
4重量%、化合物(4)は不検出)。
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン57.0g(0.495モル)をイオン交
換水255gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、3
0重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3
℃のもと、pH11.3に調整した。窒素雰囲気下、p
Hを11.0〜11.5に維持しつつ、2〜5℃のも
と、約1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド87.6g
(0.485モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終
了後、約2時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HC
l水溶液を滴下して、pH7に調整し、内温約60℃に
加熱した。強攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加し
て酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35
重量%HCl水溶液は、pH5まで速やかに添加し、そ
の後、pH3までは、15分間隔当たり約0.2pH単
位低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させ
た。更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.
5とした。約10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やか
に攪拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約180mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−
プロリンの湿結晶130.2g(水分15.0%)を得
た(収率88%、化合物(3)(n=2)の含有量0.
4重量%、化合物(4)は不検出)。
【0063】実施例5 化合物(3)及び化合物(4)
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン19.0g(0.165モル)をイオン交
換水85gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、30
重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3℃
のもと、pH11.3に調整した。窒素雰囲気下、pH
を11.0〜11.5に維持しつつ、2〜5℃のもと、
約1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオン酸クロリド29.2g(0.
162モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終了後、
約2時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応
液を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶
液を滴下して、pH7に調整した。この溶液に、活性炭
15.0gを加え入れ、窒素雰囲気下、約20℃で1時
間攪拌した後、活性炭を濾過して除き、イオン交換水約
50mlで洗浄した。この液を内温約20℃のもと、強
攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性化し
て、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%HC
l水溶液は、pH5まで速やかに添加し、その後、pH
3までは、15分間隔当たり約0.2pH単位低下する
速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴
下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.5とした。約
10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌を続け
た。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約6
0mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−メチル−
β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロリンの湿結
晶43.0g(水分13%)を得た(収率89%、化合
物(3)(n=2)の含有量0.3重量%、化合物
(4)は不検出)。
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン19.0g(0.165モル)をイオン交
換水85gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、30
重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3℃
のもと、pH11.3に調整した。窒素雰囲気下、pH
を11.0〜11.5に維持しつつ、2〜5℃のもと、
約1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオン酸クロリド29.2g(0.
162モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終了後、
約2時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応
液を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶
液を滴下して、pH7に調整した。この溶液に、活性炭
15.0gを加え入れ、窒素雰囲気下、約20℃で1時
間攪拌した後、活性炭を濾過して除き、イオン交換水約
50mlで洗浄した。この液を内温約20℃のもと、強
攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性化し
て、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%HC
l水溶液は、pH5まで速やかに添加し、その後、pH
3までは、15分間隔当たり約0.2pH単位低下する
速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴
下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.5とした。約
10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌を続け
た。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約6
0mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−メチル−
β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロリンの湿結
晶43.0g(水分13%)を得た(収率89%、化合
物(3)(n=2)の含有量0.3重量%、化合物
(4)は不検出)。
【0064】実施例6 化合物(3)及び化合物(4)
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン57.0g(0.495モル)をイオン交
換水255gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、3
0重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3
℃のもと、pH7.6に調整した。窒素雰囲気下、pH
を7.4〜7.9に維持しつつ、2〜5℃のもと、約
1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド87.6g(0.4
85モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終了後、約
2時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液
を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶液
を滴下して、pH7に調整し、内温約60℃に加熱し
た。強攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性
化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%
HCl水溶液は、pH5まで速やかに添加し、その後、
pH3までは、15分間隔当たり約0.2pH単位低下
する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更
に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.5とし
た。約10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌
を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷
水約180mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−
メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ンの湿結晶114.3g(水分12%)を得た(収率8
0%、化合物(3)(n=2)の含有量<0.1重量
%、化合物(4)は不検出)。
の含有量の少ないN−(D−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル)−L−プロリンの調製 L−プロリン57.0g(0.495モル)をイオン交
換水255gに添加し、約5℃に冷却した。攪拌下、3
0重量%NaOH水溶液をゆっくりと滴下し、約0〜3
℃のもと、pH7.6に調整した。窒素雰囲気下、pH
を7.4〜7.9に維持しつつ、2〜5℃のもと、約
1.5kW/m3 の攪拌強度で、D−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド87.6g(0.4
85モル)を約1時間かけて滴下した。滴下終了後、約
2時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液
を、窒素雰囲気下、約1℃で、35重量%HCl水溶液
を滴下して、pH7に調整し、内温約60℃に加熱し
た。強攪拌下、35重量%HCl水溶液を添加して酸性
化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。35重量%
HCl水溶液は、pH5まで速やかに添加し、その後、
pH3までは、15分間隔当たり約0.2pH単位低下
する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更
に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にpH1.5とし
た。約10℃まで徐々に冷却し、約2時間緩やかに攪拌
を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷
水約180mlで洗浄し、充分脱液し、N−(D−α−
メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ンの湿結晶114.3g(水分12%)を得た(収率8
0%、化合物(3)(n=2)の含有量<0.1重量
%、化合物(4)は不検出)。
【0065】上記実施例1〜6で得られたN−(D−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロ
リン中には、化合物(3)及び化合物(4)以外のその
他の不純物含有量に差は認められなかった。また、上記
実施例1〜6のいずれの実施例においても、化合物
(3)のうち、n=3及びn=4の副生比率は、n=2
のものに対して無視できるレベルであった。
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プロ
リン中には、化合物(3)及び化合物(4)以外のその
他の不純物含有量に差は認められなかった。また、上記
実施例1〜6のいずれの実施例においても、化合物
(3)のうち、n=3及びn=4の副生比率は、n=2
のものに対して無視できるレベルであった。
【0066】実施例7 カプトプリルの調製 実施例1で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量3.7重量
%、化合物(4)含有量0.1重量%)を含有する湿結
晶を、イオン交換水60gに添加し、空気雰囲気下、内
温約70℃のもと、35重量%HCl水溶液22.6g
を添加してpH0以下とし、6時間攪拌した(6時間攪
拌後もpHは0以下であった)。内温約40℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1
時間攪拌を続けた。ついで、空気雰囲気下、内温約40
℃のもと、48重量%NaOH水溶液をゆっくり滴下し
てpH1.5とし、内温約30℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま30分間強攪拌を
続けた後、35重量%HCl水溶液を滴下してpH1.
5に維持しつつ、内温4℃まで冷却した。更に、内温を
約1℃まで下げて、30分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約15mlで
2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、40℃
以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)した。カプト
プリル収量27.5g(0.127モル)、N−(D−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プ
ロリンに対する収率は88モル%であった。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量3.7重量
%、化合物(4)含有量0.1重量%)を含有する湿結
晶を、イオン交換水60gに添加し、空気雰囲気下、内
温約70℃のもと、35重量%HCl水溶液22.6g
を添加してpH0以下とし、6時間攪拌した(6時間攪
拌後もpHは0以下であった)。内温約40℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1
時間攪拌を続けた。ついで、空気雰囲気下、内温約40
℃のもと、48重量%NaOH水溶液をゆっくり滴下し
てpH1.5とし、内温約30℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま30分間強攪拌を
続けた後、35重量%HCl水溶液を滴下してpH1.
5に維持しつつ、内温4℃まで冷却した。更に、内温を
約1℃まで下げて、30分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約15mlで
2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、40℃
以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)した。カプト
プリル収量27.5g(0.127モル)、N−(D−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プ
ロリンに対する収率は88モル%であった。
【0067】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.5重量% 滴定純度99.4% ジスルフィド含有量0.2重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量0.2重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.5重量% 滴定純度99.4% ジスルフィド含有量0.2重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量0.2重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0068】比較例1 カプトプリルの調製 実施例1で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量3.7重量
%、化合物(4)含有量0.1重量%)を含有する湿結
晶を、イオン交換水51gに添加し、空気雰囲気下、内
温約20℃のもと、30重量%NaOH水溶液55.2
gを約4時間かけて添加した。同条件下、約1時間攪拌
を継続した後、空気雰囲気下、内温20〜25℃のも
と、35重量%HCl水溶液を滴下してpH6に調整し
た。ついで、内温約30℃のもと、塩化ナトリウムをほ
ぼ飽和になるまで加え、約1時間攪拌を続けた。内温約
40℃に加熱した後、35重量%HCl水溶液をゆっく
り滴下してpH3.5とし、約1時間強攪拌を続け、結
晶を析出させた。空気雰囲気下、内温約40℃のもと、
更に、35重量%HCl水溶液を1時間以上かけて滴下
してpH3.0まで低下させ、約1時間強攪拌を続け
た。同条件下、更に、35重量%HCl水溶液を約1時
間かけて滴下してpH1.5とした。そのまま、30分
間強攪拌を続けた後、内温約1℃まで冷却した。同条件
下、30分間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分
脱液した後、冷水約15mlで2回洗浄し、充分脱液し
た。得られた湿結晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度
1〜5mmHg)した。カプトプリル収量27.6g
(0.127モル)、N−(D−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル)−L−プロリンに対する収率は
88モル%であった。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量3.7重量
%、化合物(4)含有量0.1重量%)を含有する湿結
晶を、イオン交換水51gに添加し、空気雰囲気下、内
温約20℃のもと、30重量%NaOH水溶液55.2
gを約4時間かけて添加した。同条件下、約1時間攪拌
を継続した後、空気雰囲気下、内温20〜25℃のも
と、35重量%HCl水溶液を滴下してpH6に調整し
た。ついで、内温約30℃のもと、塩化ナトリウムをほ
ぼ飽和になるまで加え、約1時間攪拌を続けた。内温約
40℃に加熱した後、35重量%HCl水溶液をゆっく
り滴下してpH3.5とし、約1時間強攪拌を続け、結
晶を析出させた。空気雰囲気下、内温約40℃のもと、
更に、35重量%HCl水溶液を1時間以上かけて滴下
してpH3.0まで低下させ、約1時間強攪拌を続け
た。同条件下、更に、35重量%HCl水溶液を約1時
間かけて滴下してpH1.5とした。そのまま、30分
間強攪拌を続けた後、内温約1℃まで冷却した。同条件
下、30分間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分
脱液した後、冷水約15mlで2回洗浄し、充分脱液し
た。得られた湿結晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度
1〜5mmHg)した。カプトプリル収量27.6g
(0.127モル)、N−(D−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル)−L−プロリンに対する収率は
88モル%であった。
【0069】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度95.5重量% 滴定純度95.4% ジスルフィド含有量2.5重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量1.6重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度95.5重量% 滴定純度95.4% ジスルフィド含有量2.5重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量1.6重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0070】実施例8 カプトプリルの調製 実施例1で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量3.7重量
%、化合物(4)含有量0.1重量%)を含有する湿結
晶を、イオン交換水60gに添加し、窒素雰囲気下、内
温約70℃のもと、35重量%HCl水溶液22.6g
を添加してpH0以下とし、6時間攪拌した(6時間攪
拌後もpHは0以下であった)。内温約40℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1
時間攪拌を続けた。ついで、窒素雰囲気下、内温約40
℃のもと、48重量%NaOH水溶液をゆっくり滴下し
てpH1.5とし、内温約30℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま30分間強攪拌を
続けた後、35重量%HCl水溶液を滴下してpH1.
5に維持しつつ、内温4℃まで冷却した。更に、内温を
約1℃まで下げて、30分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約15mlで
2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、40℃
以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)した。カプト
プリル収量27.5g(0.127モル)、N−(D−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プ
ロリンに対する収率は88モル%であった。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量3.7重量
%、化合物(4)含有量0.1重量%)を含有する湿結
晶を、イオン交換水60gに添加し、窒素雰囲気下、内
温約70℃のもと、35重量%HCl水溶液22.6g
を添加してpH0以下とし、6時間攪拌した(6時間攪
拌後もpHは0以下であった)。内温約40℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1
時間攪拌を続けた。ついで、窒素雰囲気下、内温約40
℃のもと、48重量%NaOH水溶液をゆっくり滴下し
てpH1.5とし、内温約30℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま30分間強攪拌を
続けた後、35重量%HCl水溶液を滴下してpH1.
5に維持しつつ、内温4℃まで冷却した。更に、内温を
約1℃まで下げて、30分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約15mlで
2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、40℃
以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)した。カプト
プリル収量27.5g(0.127モル)、N−(D−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル)−L−プ
ロリンに対する収率は88モル%であった。
【0071】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.7重量% 滴定純度99.7% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量0.2重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.7重量% 滴定純度99.7% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量0.2重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0072】実施例9 カプトプリルの調製 実施例4で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量0.4重量
%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約70℃のもと、35重量%H
Cl水溶液22.6gを添加してpH0以下とし、6時
間攪拌した(6時間攪拌後もpHは0以下であった)。
内温約40℃に冷却した後、塩化ナトリウムをほぼ飽和
になるまで加え、約1時間攪拌を続けた。ついで、窒素
雰囲気下、内温約40℃のもと、48重量%NaOH水
溶液をゆっくり滴下してpH1.5とし、内温約30℃
に冷却した後、種晶を添加し、結晶を析出させた。その
まま30分間強攪拌を続けた後、35重量%HCl水溶
液を滴下してpH1.5に維持しつつ、内温4℃まで冷
却した。更に、内温を約1℃まで下げて、30分間強攪
拌で保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得ら
れた湿結晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5m
mHg)した。カプトプリル収量27.5g(0.12
7モル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオニル)−L−プロリンに対する収率は88モル%
であった。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量0.4重量
%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約70℃のもと、35重量%H
Cl水溶液22.6gを添加してpH0以下とし、6時
間攪拌した(6時間攪拌後もpHは0以下であった)。
内温約40℃に冷却した後、塩化ナトリウムをほぼ飽和
になるまで加え、約1時間攪拌を続けた。ついで、窒素
雰囲気下、内温約40℃のもと、48重量%NaOH水
溶液をゆっくり滴下してpH1.5とし、内温約30℃
に冷却した後、種晶を添加し、結晶を析出させた。その
まま30分間強攪拌を続けた後、35重量%HCl水溶
液を滴下してpH1.5に維持しつつ、内温4℃まで冷
却した。更に、内温を約1℃まで下げて、30分間強攪
拌で保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得ら
れた湿結晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5m
mHg)した。カプトプリル収量27.5g(0.12
7モル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオニル)−L−プロリンに対する収率は88モル%
であった。
【0073】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.8重量% 滴定純度99.8% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量<0.1重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.8重量% 滴定純度99.8% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量<0.1重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0074】実施例10 カプトプリルの調製 実施例4で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量0.4重量
%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約80℃のもと、35重量%H
Cl水溶液7.5gを添加してpH0以下とし、10時
間攪拌した(10時間攪拌後もpHは0以下であっ
た)。内温約20℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
20〜25℃のもと、48重量%NaOH水溶液を滴下
してpH13.5に調整した。同条件下、1時間攪拌を
継続した後、窒素雰囲気下、内温20〜25℃のもと、
35重量%HCl水溶液を滴下してpH6に調整した。
ついで、内温約30℃のもと、塩化ナトリウムをほぼ飽
和になるまで加え、約1時間攪拌を続けた。内温約40
℃に加熱した後、35重量%HCl水溶液をゆっくり滴
下してpH3.5とし、約1時間強攪拌を続け、結晶を
析出させた。内温40℃のもと、更に、35重量%HC
l水溶液を1時間以上かけて滴下してpH3.0まで低
下させ、約1時間強攪拌を続けた。更に、内温40℃の
もと、35重量%HCl水溶液を約1時間かけて滴下し
てpH1.5とした。そのまま、30分間強攪拌を続け
た後、内温約1℃まで冷却した。同条件下、4時間保持
した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水
約15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)
した。カプトプリル収量27.2g(0.125モ
ル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル)−L−プロリンに対する収率は87モル%であ
った。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量0.4重量
%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約80℃のもと、35重量%H
Cl水溶液7.5gを添加してpH0以下とし、10時
間攪拌した(10時間攪拌後もpHは0以下であっ
た)。内温約20℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
20〜25℃のもと、48重量%NaOH水溶液を滴下
してpH13.5に調整した。同条件下、1時間攪拌を
継続した後、窒素雰囲気下、内温20〜25℃のもと、
35重量%HCl水溶液を滴下してpH6に調整した。
ついで、内温約30℃のもと、塩化ナトリウムをほぼ飽
和になるまで加え、約1時間攪拌を続けた。内温約40
℃に加熱した後、35重量%HCl水溶液をゆっくり滴
下してpH3.5とし、約1時間強攪拌を続け、結晶を
析出させた。内温40℃のもと、更に、35重量%HC
l水溶液を1時間以上かけて滴下してpH3.0まで低
下させ、約1時間強攪拌を続けた。更に、内温40℃の
もと、35重量%HCl水溶液を約1時間かけて滴下し
てpH1.5とした。そのまま、30分間強攪拌を続け
た後、内温約1℃まで冷却した。同条件下、4時間保持
した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水
約15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)
した。カプトプリル収量27.2g(0.125モ
ル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル)−L−プロリンに対する収率は87モル%であ
った。
【0075】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.9重量% 滴定純度99.9% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量<0.1重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.9重量% 滴定純度99.9% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量<0.1重量% N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0076】実施例11 カプトプリルの調製 実施例6で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量<0.1重
量%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約90℃のもと、35重量%H
Cl水溶液4.5gを添加してpH0以下とし、10時
間攪拌した(10時間攪拌後のpHは0.3であっ
た)。内温約20℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
20〜25℃のもと、48重量%NaOH水溶液を滴下
してpH5に調整した。ついで、内温約30℃のもと、
塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1時間攪
拌を続けた。この液に、35重量%HCl水溶液をゆっ
くり滴下してpH3.5とし、約1時間強攪拌を続け、
結晶を析出させた。内温約30℃のもと、更に、35重
量%HCl水溶液を1時間以上かけて滴下してpH3.
0まで低下させ、約1時間強攪拌を続けた。更に、内温
約30℃のもと、35重量%HCl水溶液を約1時間か
けて滴下してpH1.5とした。そのまま、30分間強
攪拌を続けた後、内温約1℃まで冷却した。同条件下、
4時間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液し
た後、冷水約15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得
られた湿結晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5
mmHg)した。カプトプリル収量27.4g(0.1
26モル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル)−L−プロリンに対する収率は88モル
%であった。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量<0.1重
量%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約90℃のもと、35重量%H
Cl水溶液4.5gを添加してpH0以下とし、10時
間攪拌した(10時間攪拌後のpHは0.3であっ
た)。内温約20℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
20〜25℃のもと、48重量%NaOH水溶液を滴下
してpH5に調整した。ついで、内温約30℃のもと、
塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1時間攪
拌を続けた。この液に、35重量%HCl水溶液をゆっ
くり滴下してpH3.5とし、約1時間強攪拌を続け、
結晶を析出させた。内温約30℃のもと、更に、35重
量%HCl水溶液を1時間以上かけて滴下してpH3.
0まで低下させ、約1時間強攪拌を続けた。更に、内温
約30℃のもと、35重量%HCl水溶液を約1時間か
けて滴下してpH1.5とした。そのまま、30分間強
攪拌を続けた後、内温約1℃まで冷却した。同条件下、
4時間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液し
た後、冷水約15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得
られた湿結晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5
mmHg)した。カプトプリル収量27.4g(0.1
26モル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル)−L−プロリンに対する収率は88モル
%であった。
【0077】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.8重量% 滴定純度99.8% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量 不検出 N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.8重量% 滴定純度99.8% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量 不検出 N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0078】実施例12 カプトプリルの調製 実施例6で得られたN−(D−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量<0.1重
量%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約70℃のもと、35重量%H
Cl水溶液22.6gを添加してpH0以下とし、6時
間攪拌した(6時間攪拌後もpHは0以下であった)。
内温約20℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温20〜
25℃のもと、48重量%NaOH水溶液を滴下してp
H2に調整した。ついで、内温約30℃のもと、塩化ナ
トリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1時間攪拌を続
けた。この液に、酢酸tert−ブチル300mlを加
え、内温約20℃のもと、30分間強攪拌した後、攪拌
を停止し、30分間静置した。有機層と水層とを分液
し、更に、水層に酢酸tert−ブチル300mlを加
え、内温約20℃のもと、30分間強攪拌した後、攪拌
を停止、30分間静置した。有機層と水層とを分液し、
得られた有機層を混合し、イオン交換水30mlを加
え、30分間強攪拌した後、攪拌を停止し、30分間静
置した。有機層と水層とを分液し、得られた有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過
した後、有機層として100gとなるまで減圧濃縮し、
結晶を析出させた。このスラリーを攪拌下、内温約1℃
まで冷却した後、同条件下、4時間保持した。析出した
結晶を濾過し、充分脱液した後、冷酢酸tert−ブチ
ル15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)
した。カプトプリル収量26.9g(0.123モ
ル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル)−L−プロリンに対する収率は86モル%であ
った。
ルチオプロピオニル)−L−プロリン37.4g(0.
144モル、化合物(3)(n=2)含有量<0.1重
量%)を含有する湿結晶を、イオン交換水60gに添加
し、窒素雰囲気下、内温約70℃のもと、35重量%H
Cl水溶液22.6gを添加してpH0以下とし、6時
間攪拌した(6時間攪拌後もpHは0以下であった)。
内温約20℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温20〜
25℃のもと、48重量%NaOH水溶液を滴下してp
H2に調整した。ついで、内温約30℃のもと、塩化ナ
トリウムをほぼ飽和になるまで加え、約1時間攪拌を続
けた。この液に、酢酸tert−ブチル300mlを加
え、内温約20℃のもと、30分間強攪拌した後、攪拌
を停止し、30分間静置した。有機層と水層とを分液
し、更に、水層に酢酸tert−ブチル300mlを加
え、内温約20℃のもと、30分間強攪拌した後、攪拌
を停止、30分間静置した。有機層と水層とを分液し、
得られた有機層を混合し、イオン交換水30mlを加
え、30分間強攪拌した後、攪拌を停止し、30分間静
置した。有機層と水層とを分液し、得られた有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過
した後、有機層として100gとなるまで減圧濃縮し、
結晶を析出させた。このスラリーを攪拌下、内温約1℃
まで冷却した後、同条件下、4時間保持した。析出した
結晶を濾過し、充分脱液した後、冷酢酸tert−ブチ
ル15mlで2回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、40℃以下で真空乾燥(真空度1〜5mmHg)
した。カプトプリル収量26.9g(0.123モ
ル)、N−(D−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル)−L−プロリンに対する収率は86モル%であ
った。
【0079】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.8重量% 滴定純度99.8% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量 不検出 N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 [α]D 25=−128°(c=1.0、EtOH、10
0mm) HPLC純度99.8重量% 滴定純度99.8% ジスルフィド含有量<0.1重量% β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量<0.
1重量% N−(α−メチル−β−(β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル)−エチルチオプロピオニル)−L−プロリ
ン含有量 不検出 N−アセチル−L−プロリン含有量<0.1重量%
【0080】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、精
製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質のカプト
プリルを、高収率かつ安価に製造することができる。
製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質のカプト
プリルを、高収率かつ安価に製造することができる。
Claims (14)
- 【請求項1】 下記一般式(2); 【化1】 (式中、Rは、アルキル基又はアルコキシル基を表
す。)で表される基質化合物を、水性媒体中の加水分解
反応に供してRCO基を脱離し、その後単離することよ
りなる下記式(1); 【化2】 で表されるカプトプリルの製造方法において、前記水性
媒体中の加水分解反応は、強酸存在下、pH1以下、4
0℃以上の条件で行うものであることを特徴とするカプ
トプリルの製造方法。 - 【請求項2】 反応温度が、50〜100℃である請求
項1記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項3】 強酸が、塩酸である請求項1又は2記載
のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項4】 塩酸の使用量が、前記一般式(2)で表
される基質化合物に対して0.1倍モル当量以上である
請求項3記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項5】 前記単離は、水性媒体中、pH3以下、
50℃以下で結晶化することにより行うものである請求
項1、2、3又は4記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項6】 前記単離は、水性媒体中、pH3以下
で、酢酸エステルを用いて抽出し、更に結晶化するか又
は結晶化しないことにより行うものである請求項1、
2、3又は4記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項7】 前記単離は、5℃以下で行うものである
請求項5記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項8】 前記単離は、前記水性媒体中の加水分解
反応後の水性媒体をpH12以上とし、約0〜50℃、
1分以上保持した後、pHを3以下とした後に行うもの
である請求項5又は6記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項9】 前記単離は、水性媒体の無機塩濃度を飽
和させることによりカプトプリルの溶解度を下げること
により行うものである請求項1、2、3、4、5、6、
7又は8記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項10】 不活性雰囲気下で実施する請求項1、
2、3、4、5、6、7、8又は9記載のカプトプリル
の製造方法。 - 【請求項11】 前記一般式(2)で表される基質化合
物は、下記一般式(3); 【化3】 (式中、Rは、アルキル基又はアルコキシル基を表す。
nは、2〜4の整数を表す。)で表される化合物及び下
記式(4); 【化4】 で表される化合物のうち少なくとも1つが不純物として
混在するものである請求項1、2、3、4、5、6、
7、8、9又は10記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項12】 前記一般式(2)で表される基質化合
物は、下記一般式(5); 【化5】 (式中、Rは、アルキル基又はアルコキシル基を表す。
Xは、ハロゲンを表す。)で表される酸ハライドと、下
記式(6); 【化6】 で表されるL−プロリンとを、塩基性条件下、ショッテ
ン−バウマン反応させて得られたものである請求項1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11記載の
カプトプリルの製造方法。 - 【請求項13】 前記一般式(2)で表される基質化合
物は、以下の反応方法(A)若しくは反応方法(B)及
び/又は精製方法(C)若しくは精製方法(D); (A)前記一般式(5)で表される酸ハライドと前記式
(6)で表されるL−プロリンとの、塩基性水性媒体
中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−バウマン反
応を、pH7〜10、反応温度10℃以下で行うことに
より、前記一般式(3)で表される化合物及び/又は前
記式(4)で表される化合物の副生を抑制する; (B)前記一般式(5)で表される酸ハライドと前記式
(6)で表されるL−プロリンとの、塩基性水性媒体
中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−バウマン反
応を、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを用いて行う
ことにより、前記一般式(3)で表される化合物及び/
又は前記式(4)で表される化合物の副生を抑制する; (C)前記一般式(2)で表される基質化合物を含有す
る水性媒体から、35〜100℃、酸性条件下、前記一
般式(2)で表される基質化合物を結晶化することによ
り、共存する前記一般式(3)で表される化合物及び/
又は前記式(4)で表される化合物を除去する; (D)前記一般式(2)で表される基質化合物を含有す
る水性媒体を、pH12以下で活性炭処理することによ
り、共存する前記一般式(3)で表される化合物及び/
又は前記式(4)で表される化合物を除去する;を単独
又は組み合わせて実施することにより得られたものであ
る請求項12記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項14】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含ま
ない水である請求項1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12又は13記載のカプトプリルの製
造方法。
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