JPH10101680A - 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩およびこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 下記式［１］ ［式中、Ｒ^１は保護されていてもよいアミノ基；Ｒ^２は
水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基；
Ｒ^３は保護されていてもよいカルボキシル基またはカル
ボキシラト基；Ｒ^４は置換基を有していてもよいアルキ
ルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、カルバモイルア
ミノ、スルファモイルアミノなどの基；Ａはアルキレン
基；ＹはＣＨ、ＮまたはＣＸ（式中、Ｘは、ハロゲン原
子を示す）；ＯＲ^２における波線は、シンもしくはアン
チ異性体またはそれらの混合物のいずれであってもよい
ことを示す］で表されるセファロスポリン誘導体または
その塩。 【効果】 上記の新規なセファロスポリン誘導体または
その塩は、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有
し、かつ経口吸収性に優れており、抗菌剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規なセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗
菌活性を有する種々のセファロスポリン系抗生物質が開
発されている。しかし、抗菌活性および経口吸収性の両
立という点ではいまだ不十分である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、
かつ経口吸収性に優れたセファロスポリン誘導体の開発
が望まれていた。従って、本発明の目的は、広範囲な抗
菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、かつ経口吸収性に
優れているとともに、低毒性で人および動物に対する医
薬として有用な新規化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、セフェム環の３
位に−Ｓ−Ａ−Ｒ⁴ （Ｒ⁴ は置換基を有していてもよい
アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、カルバモ
イルアミノ、スルファモイルアミノ、オキサモイルアミ
ノもしくはイミノアルキルアミノ基または保護されてい
てもよいヒドロキシイミノアルキル、ヒドロキシイミノ
アルケニルもしくはアミジノ基を；Ａはアルキレン基を
示す。）が結合する後記一般式［１］で表される新規な
セファロスポリン誘導体またはその塩が、広範囲な抗菌
スペクトルと強い抗菌活性を有し、かつ経口吸収性に優
れていることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式［１］

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミ
ノ基を；Ｒ² は水素原子または置換基を有していてもよ
いアルキル基を；Ｒ³ は保護されていてもよいカルボキ
シル基またはカルボキシラト基を；Ｒ⁴ は置換基を有し
ていてもよいアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミ
ノ、カルバモイルアミノ、スルファモイルアミノ、オキ
サモイルアミノもしくはイミノアルキルアミノ基または
保護されていてもよいヒドロキシイミノアルキル、ヒド
ロキシイミノアルケニルもしくはアミジノ基を；Ａはア
ルキレン基を；ＹはＣＨ、ＮまたはＣＸ（式中、Ｘは、
ハロゲン原子を示す。）を；ＯＲ² における波線は、シ
ンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物のいずれ
であってもよいことをそれぞれ示す。］で表されるセフ
ァロスポリン誘導体またはその塩を提供するものであ
る。さらに本発明は上記一般式［１］で表されるセファ
ロスポリン誘導体またはその塩を含有する医薬および抗
菌剤を提供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、ハロゲン原子と
は、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシル
などの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル基を；
低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブ
チル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ_1-5アルキル基を；アシル基とは、たと
えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリルなどのＣ_2-5アルカノイル
基並びにベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基
を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシなどのＣ_2ー5
アルカノイルオキシ基並びにベンゾイルオキシまたはナ
フトイルオキシなどのアロイルオキシ基を；アルコキシ
基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソ
ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキ
シ、デシルオキシおよびウンデシルオキシなどの直鎖状
もしくは分枝鎖状のＣ_1ー12アルキル−Ｏ−基を；低級ア
ルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プ
ロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキ
シ、イソブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキ
シなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1ー5アルキル−Ｏ
−基を；

【０００９】アルコキシカルボニル基とは、たとえば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシ
カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキ
シカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキ
シカルボニル、デシルオキシカルボニルおよびウンデシ
ルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
_1-12アルキル−ＯＣ（Ｏ）−基を；低級アルコキシカル
ボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカ
ルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状
もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル−ＯＣ（Ｏ）−基
を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチ
ルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチル
チオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オ
クチルチオ、ノニルチオ、デシルチオおよびウンデシル
チオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−
Ｓ−基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチル
チオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、
tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル−Ｓ−基を；

【００１０】アルキルスルフィニル基とは、たとえば、
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスル
フィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニ
ル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノ
ニルスルフィニル、デシルスルフィニルおよびウンデシ
ルスルフィニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12
アルキル−ＳＯ−基を；低級アルキルスルフィニル基と
は、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニルおよびペンチルスルフィニルな
どの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル−ＳＯ−
基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、
イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニ
ル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルス
ルホニルおよびウンデシルスルホニルなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−ＳＯ₂−基を；低級ア
ルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニルおよびペンチルス
ルホニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキ
ル−ＳＯ₂−基を；

【００１１】アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえ
ば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキ
シ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホ
ニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホ
ニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシ、ヘプチルスル
ホニルオキシ、オクチルスルホニルオキシ、ノニルスル
ホニルオキシ、デシルスルホニルオキシおよびウンデシ
ルスルホニルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
_1ー12アルキル−ＳＯ₂Ｏ−基を；低級アルキルスルホニ
ルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、
エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキ
シ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニル
オキシおよびペンチルスルホニルオキシなどの直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ_1ー5アルキル−ＳＯ₂Ｏ−基を；アル
キルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチ
ルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert
-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘ
プチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシル
アミノ、ウンデシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジn-プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メ
チルn-プロピルアミノおよびブチルエチルアミノなどの
モノ−またはジ−直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アル
キルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえ
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピ
ルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルn-プロピルアミ
ノおよびブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−直
鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキルアミノ基を；

【００１２】アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえ
ば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホ
ニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホ
ニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスル
ホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノ、ノニルスル
ホニルアミノ、デシルスルホニルアミノおよびウンデシ
ルスルホニルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
_1-12アルキルスルホニルアミノ基を；低級アルキルスル
ホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルア
ミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニ
ルアミノおよびペンチルスルホニルアミノなどの直鎖状
もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキルスルホニルアミノ基
を；イミノアルキルアミノ基とは、たとえば、イミノメ
チルアミノ、１−イミノエチルアミノ、２−イミノエチ
ルアミノ、１−イミノプロピルアミノ、２−イミノプロ
ピルアミノ、１−イミノオクチルアミノおよび２−イミ
ノノニルアミノなどのイミノ−直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ_1ー12アルキルアミノ基を；イミノ低級アルキルアミ
ノ基とは、たとえば、イミノメチルアミノ、１−イミノ
エチルアミノ、２−イミノエチルアミノ、１−イミノプ
ロピルアミノおよび２−イミノプロピルアミノなどのイ
ミノ−直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1ー5アルキルアミノ
基を；

【００１３】ヒドロキシイミノアルキル基とは、たとえ
ば、ヒドロキシイミノメチル、１−ヒドロキシイミノエ
チル、２−ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシイ
ミノプロピル、２−ヒドロキシイミノプロピル、１−ヒ
ドロキシイミノオクチルおよび２−ヒドロキシイミノノ
ニルなどのヒドロキシイミノ−直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ_1-12アルキル基を；ヒドロキシイミノ低級アルキル
基とは、たとえば、ヒドロキシイミノメチル、１−ヒド
ロキシイミノエチル、２−ヒドロキシイミノエチル、１
−ヒドロキシイミノプロピルおよび２−ヒドロキシイミ
ノプロピルなどのヒドロキシイミノ−直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ_1-5アルキル基を；ヒドロキシイミノアルケ
ニル基とは、たとえば、ヒドロキシイミノビニル、ヒド
ロキシイミノプロペニル、ヒドロキシイミノヘプテニル
およびヒドロキシイミノオクテニルなどのヒドロキシイ
ミノ−直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_2-12アルケニル基を；
ヒドロキシイミノ低級アルケニル基とは、たとえば、ヒ
ドロキシイミノビニルおよびヒドロキシイミノプロペニ
ルなどのヒドロキシイミノ−直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
_2-5アルケニル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビ
ニル、アリル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテ
ニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなど
の直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_2-12アルケニル基を；低
級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、n-プ
ロペニル、イソプロペニル、n-ブテニルおよびペンテニ
ルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_2-5アルケニル基
を；アルケニルチオ基とは、たとえば、ビニルチオ、ア
リルチオ、n-プロペニルチオ、イソプロペニルチオ、n-
ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンテニルチオおよ
びヘキセニルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
_2-12アルケニルチオ基を；

【００１４】低級アルキニル基とは、たとえば、エチニ
ル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどの直鎖
状もしくは分枝鎖状のＣ_2-5アルキニル基を；シクロア
ルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6
シクロアルキル基を；シクロアルキルチオ基とは、たと
えば、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロ
ペンチルチオおよびシクロヘキシルチオなどのＣ_3-6シ
クロアルキルチオ基を；シクロアルケニル基とは、たと
えば、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロ
ヘキセニルなどのＣ_4-6シクロアルケニル基を；シクロ
アルケニルチオ基とは、たとえば、シクロブテニルチ
オ、シクロペンテニルチオおよびシクロヘキセニルチオ
などのＣ_{4- 6}シクロアルケニルチオ基を；アリール基と
は、フェニルまたはナフチル基などを；アリールオキシ
基とは、たとえば、フェニルオキシまたはナフチルオキ
シ基などを；アリールチオ基とは、たとえば、フェニル
チオまたはナフチルチオ基などを；アリールスルホニル
オキシ基とは、たとえば、フェニルスルホニルオキシ、
ナフチルスルホニルオキシまたはp-トリルスルホニルオ
キシ基などを；アルアルキルオキシカルボニル基とは、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメト
キシカルボニルまたはフェネチルオキシカルボニル基な
どを；ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基とは、
たとえば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基など
を；アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、デカメチレンおよびウンデカメチレンなど
の直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-12アルキレン基を；低級
アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレンおよびペンタ
メチレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1ー5アルキ
レン基を；

【００１５】複素環式基とは、たとえば、アゼチジニ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、１, ３, ４−オキサジアゾリル、
１, ２, ３−チアジアゾリル、１, ２, ４−チアジアゾ
リル、１, ３, ４−チアジアゾリル、１, ２, ３−トリ
アゾリル、１, ２, ４−トリアゾリル、テトラゾリル、
チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラ
ニル、モルホリニル、１, ２, ４−トリアジニル、ベン
ゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベン
ゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、インドリル、インダゾリル、プルニル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタリジニル、
イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソイン
ドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、
テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チ
アゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリ
アゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、１, ２, ３, ４−テトラヒドロキノリル、イミ
ダゾ［１, ２−ｂ］［１, ２, ４］トリアジニルおよび
キヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および
硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有
する４−６員または縮合複素環式基を；複素環式チオ基
とは、複素環式−Ｓ−基（複素環式基は、上記した酸素
原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも
１つの異項原子を含有する４−６員または縮合複素環式
基を示す。）を、それぞれ意味する。

【００１６】以下、上記一般式［１］の化合物を詳細に
説明する。Ｒ¹ におけるアミノ基の保護基、Ｒ³ におけ
るカルボキシル基の保護基、Ｒ⁴におけるヒドロキシル
基およびアミジノ基の保護基、後述する一般式［５］を
合成する際に用いられるチオール基の保護基としては、
従来、セフェム系化合物の分野で通常知られているアミ
ノ保護基、アミジノ保護基、ヒドロキシル保護基、カル
ボキシル保護基、チオール保護基が挙げられ、具体的に
は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック
・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthes
is セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodora.W.Gre
en）著、（1991年）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
社（John Wiley & Sons,Inc.）］および特公昭60-52755
号などに記載されている以下のようなものが挙げられ
る。

【００１７】＜ヒドロキシル基の保護基＞通常ヒドロキ
シル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、た
とえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３, ４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、１, １−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、２, ２, ２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２, ２, ２−トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニ
ル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、
２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオ
キシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エト
キシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオ
キシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert−ブチル、２, ２, ２−トリクロロエチルおよ
び２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；
アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシ
ベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメ
チルおよびトリフェニルメチルなどのアル−低級アルキ
ル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよ
びテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄
複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベン
ジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,
２, ２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチル
シリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなど
の低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アル
キル基；メチルスルホニルおよびp-トリルスルホニルな
どのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびメチ
ルジフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられ
る。

【００１８】＜アミノ基およびアミジノ基の保護基＞通
常アミノ保護基およびアミジノ保護基として使用し得る
すべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、ト
リ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニ
ルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−
アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３, ４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカル
ボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１, １−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１
−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオ
キシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニル
メチルおよびトリフェニルメチルなどのアル−低級アル
キル基；２−ニトロフェニルチオおよび２, ４−ジニト
ロフェニルチオなどのアリールチオ基；Ｎ, Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級ア
ルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリ
デン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび
２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低
級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチ
レンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキ
シリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−
アセチルシクロヘキシリデンおよび３, ３−ジメチル−
５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン
基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリル
などのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホ
スホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１, ３−
ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式
アルキル基並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル
置換シリル基などが挙げられる。

【００１９】＜カルボキシル基の保護基＞通常のカルボ
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、１, １−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-
ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチル
などのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジ
ルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル
−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチ
ル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメ
チルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどの
アシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルお
よび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式
基；２, ２, ２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級
アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低
級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルな
どのアルキルカルボニルオキシアルキル基；メトキシカ
ルボニルオキシメチルおよびイソプロポキシカルボニル
オキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルお
よびシクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなど
のシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基；
フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの
含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなど
のシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキ
シメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキ
シメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；
メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低
級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルな
どのアリールチオ低級アルキル基；１, １−ジメチル−
２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリ
ルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイ
ソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert
−ブチルジフェニルシリルおよびメチルジフェニルシリ
ルなどの置換シリル基などが挙げられる。

【００２０】＜チオール保護基＞通常チオール基の保護
基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベン
ジル、４−メチルベンジル、３, ４−ジメチルベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
２−ヒドロキシベンジル、４−アセトキシベンジル、２
−アセトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニ
ルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）メチルおよび
トリチルなどのアル−低級アルキル基；アセチル、ベン
ゾイル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベン
ジルオキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル
などのアシル基；チオベンゾイルなどのチオアシル基；
フェニルおよび２, ４−ジニトロフェニルなどのアリー
ル基；tert-ブチルなどの低級アルキル基；メトキシメ
チルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルチ
オメチルなどのアル−低級アルキルチオ低級アルキル
基；アセチルアミノメチルおよびベンゾイルアミノメチ
ルなどのアシルアミノ低級アルキル基；エチルアミノカ
ルボニルなどの低級アルキルアミノカルボニル基；メト
キシメチルアミノカルボニルなどの低級アルコキシ低級
アルキルアミノカルボニル基；４−ピリジルメチルなど
の含窒素複素環式低級アルキル基；テトラヒドロピラニ
ルなどの含酸素複素環式などが挙げられる。

【００２１】Ｒ² のアルキル基の置換基としては、オキ
シム基にアルキル基を有するセファロスポリン分野で通
常知られている該基の置換基、たとえば、ハロゲン原
子；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されて
いてもよいアミノ基；オキソ基；保護されていてもよい
カルボキシル基；イミノ基；アルケニル基；低級アルキ
ニル基；シクロアルキル基；シクロアルケニル基；アリ
ール基；アシル基；アシルオキシ基；アルコキシ基；ア
リールオキシ基；カルバモイルオキシ基；アルキルスル
ホニル基；アルキルスルホニルオキシ基；アリールスル
ホニルオキシ基；スルホ基；アルキルチオ基；アルケニ
ルチオ基；シクロアルキルチオ基；シクロアルケニルチ
オ基；アリールチオ基；アルコキシカルボニル基；アル
アルキルオキシカルボニル基；アルキルアミノ基；アル
キルスルホニルアミノ基；ホルムアミジノまたはアセト
アミジノなどのアミジノ基；カルバモイル基；ウレイド
基；アジド基；シアノ基；ニトロ基；複素環式チオ基お
よび複素環式基などが挙げられ、これらの中から１種ま
たは２種以上の置換基が選ばれていてもよい。

【００２２】Ｒ⁴ におけるアルキルスルホニルアミノ、
低級アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、低級
アルキルアミノ、カルバモイルアミノ、スルファモイル
アミノ、オキサモイルアミノ、イミノアルキルアミノお
よびイミノ低級アルキルアミノ基の置換基としては、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アルキルチオ基、複素環式チ
オ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アシル基、オキサモイル基、イミノ基およびオキソ
基が挙げられる。

【００２３】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基のような塩基性基またはカルボキ
シル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基にお
ける塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢
酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２
−スルホン酸もしくはナフタレン−１, ５−ジスルホン
酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタミン酸もし
くはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩などが、
また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシ
ウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ, Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモ
ルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；またはリジンも
しくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙
げられる。

【００２４】また、一般式［１］の化合物およびその塩
において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性
体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それ
らすべての異性体を包含し、また、すべての水和物、溶
媒和物および種々の結晶形をも包含するものである。

【００２５】本発明化合物およびその製造中間体がヒド
ロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場
合、これらの基は、たとえば、上記したヒドロキシル保
護基、アミノ保護基またはカルボキシル保護基で保護さ
れていてもよい。

【００２６】本発明化合物で好ましいものは、一般式
［１］において、Ｒ¹ がアミノ基；Ｒ ² が水素原子また
は低級アルキル基；Ｒ³ がカルボキシル基またはカルボ
キシラト基；Ｒ⁴ が置換基を有していてもよい低級アル
キルスルホニルアミノ、低級アルキルアミノ、カルバモ
イルアミノ、スルファモイルアミノ、オキサモイルアミ
ノもしくはイミノ低級アルキルアミノ基または保護され
ていてもよいヒドロキシイミノ低級アルキル、ヒドロキ
シイミノ低級アルケニルもしくはアミジノ基；Ａが低級
アルキレン基；ＹがＣＨまたはＣＸ（式中、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。）で表される化合物が挙げられ、さらに
好ましい化合物としては、Ｒ² が水素原子；Ｒ⁴ が置換
基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、
低級アルキルアミノ、カルバモイルアミノ、スルファモ
イルアミノまたはオキサモイルアミノ基である化合物が
挙げられ、Ｒ⁴ が置換基を有していてもよいオキサモイ
ルアミノ基である化合物が特に好ましい。具体的には、
以下の化合物が挙げられる。

【００２７】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−( ２−カルバモイルアミノエチル) チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ・３−( ２−アミノスルホニルアミノエチル）チオ−７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−(
２−クロロメチルスルホニルアミノエチル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（３−メチルスルホニルアミノプロピル）チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸、

【００２８】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−（Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピ
ル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチルスルホニルアミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−ヒドロキシイミノエチル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチルスルホニルメチルスルホニルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチルスルフィニルメチルスルホニルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、

【００２９】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）エチ
ル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・３−アミジノメチルチオ−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチルチオメチルスルホニルアミノエチル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［２−( １, ２, ３−トリアゾール−４−イル）チオメ
チルスルホニルアミノエチル］チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸、

【００３０】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ヒドロキシイミノプロピル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−ヒドロキシイミノブタ−２−エン−１−
イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチルスルホニルアミノカルボニルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［２−［Ｎ−メチル（オキサモイル）アミノ］エチル］
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（１−オキサモイルアミノプロピル−２−イル）チオ−
３−セフェム−４−カルボン酸、

【００３１】・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチ
アゾール−４−イル) −（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−（２−オキサモイルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
（２−イミノメチルアミノエチル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−( ２
−カルバモイルアミノエチル) チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸、 ・３−( ２−アミノスルホニルアミノエチル）チオ−７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸、

【００３２】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−( ２−クロロメチルスルホニルアミノエチル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−メチルスルホニルアミノプロピル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチル）チオ−
３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３
−（Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル］チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−メチルスルホニルアミノエチル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸、

【００３３】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（２−ヒドロキシイミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−メチルスルホニルメチルスルホニルアミノエチル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−メチルスルフィニルメチルスルホニルアミノエチル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２
−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）エチル］チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ・３−アミジノメチルチオ−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸、

【００３４】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−メチルチオメチルスルホニルアミノエチル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２
−( １, ２, ３−トリアゾール−４−イル）チオメチル
スルホニルアミノエチル］チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−ヒドロキシイミノプロピル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−ヒドロキシイミノブタ−２−エン−１−
イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、

【００３５】・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（２−メチルスルホニルアミノカルボニルアミノ
エチル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２
−［Ｎ−メチル（オキサモイル）アミノ］エチル］チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１
−オキサモイルアミノプロピル−２−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル) −（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
−イミノメチルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸、

【００３６】・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−（２−アミノスルホニルアミノエ
チル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−（２−クロロメチルスルホニルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸、 ・３−アミジノメチルチオ−７−［２−（２−アミノ−
５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸、 ・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−４−ヒドロキシイミノブタ−２−
エン−１−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸。

【００３７】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物は、たとえば、次に示す製造ルート
にしたがって合成することができる。

【００３８】

【化３】

【００３９】

【化４】

【００４０】

【化５】

【００４１】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ａおよ
びＹは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ^3a
はＲ³ と同様の保護されたカルボキシル基を；Ｒ⁵ は水
素原子またはアミノ保護基を；並びにＺは脱離基を、そ
れぞれ示す。］ Ｒ⁵ のアミノ保護基としては、Ｒ¹ で説明したと同様の
アミノ保護基が挙げられる。さらにまた、Ｚの脱離基と
しては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基およびア
リールスルホニルオキシ基などが挙げられる。

【００４２】また、一般式［４］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニ
ル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラ
ニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィ
ニル、１, ３, ２−ジオキソホスホラン−２−イル、４
−メチル−１, ３, ２−ジオキソホスホラン−２−イル
もしくは１, ３, ２−ジオキソホスホリナン−２−イル
などの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した
化合物などが挙げられる。

【００４３】また、一般式［５］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、特開昭59-93085号
などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステル
もしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルス
マイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

【００４４】次に、一般式［１］の化合物またはその塩
の製造法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳
細に説明する。 製造法１ 一般式［２］の化合物またはその塩を、たとえば、ザ・
ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（J.Antibiot
ics）第46巻、第177-192 頁（1993年）および同第46
巻、第316-330 頁（1993年）などに記載の方法またはそ
れらに準じた方法により、一般式［３］の化合物または
その塩と反応させることによって、一般式［１］の化合
物またはその塩を得ることができる。具体的には、脱離
基Ｚが、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基またはア
リールスルホニルオキシ基である一般式［２］の化合物
またはその塩を、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不
存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させ
ることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を
得ることができる。

【００４５】この反応で用いられる溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されない
が、たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタ
ノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ, Ｎ−
ジメチルホルムアミドおよびＮ, Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳
香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエ
ステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケ
トン類；ジメチルスルホキシド；１, ３−ジメチルイミ
ダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びに
アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル
類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上
混合して使用してもよい。この反応で必要に応じて用い
られる塩基としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸
水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリウム ter
t−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、２, ６−ルチジン、テトラメチルグ
アニジン、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素
化ナトリウム、１, ８−ジアザビシクロ[ ５. ４. ０]
−７−ウンデセン、１, ５−ジアザビシクロ［４. ３.
０］−５−ノネンまたはメチルマグネシウムブロミドな
どが挙げられる。また、必要に応じて用いられる脱酸剤
としては、たとえば、モレキュラーシーブスおよびプロ
ピレンオキシドなどが挙げられる。一般式［３］の化合
物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物また
はその塩に対して、等モル以上である。また、必要に応
じて用いられる塩基または脱酸剤の使用量は、一般式
［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.5
〜２倍モルまたは等モル以上である。また、反応温度お
よび反応時間は、特に限定されないが、通常、−70℃〜
100℃で、５分〜50時間実施すればよい。

【００４６】製造法２ 一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式
［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応に用いられる
溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げ
られる。この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、酢酸ナトリウム、ナトリウム メトキシ
ド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ, Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ, Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシル
アミン、２, ６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチ
ルシリルアミド、１, ８−ジアザビシクロ［５. ４.
０］−７−ウンデセン、１, ５−ジアザビシクロ［４.
３. ０］−５−ノネンなどの有機塩基；水素化ナトリウ
ム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウ
ムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げ
られる。一般式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の
状態で使用するには、適切な縮合剤を用いる。このよう
な縮合剤としては、たとえば、Ｎ, Ｎ'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなＮ, Ｎ'−ジ置換カルボジ
イミドが挙げられる。一般式［５］の化合物もしくはそ
の塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式
［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体に対して、0.9倍モル以上、好ましくは、0.9〜1.5
倍モルである。必要に応じて用いられる塩基および縮合
剤の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩ま
たはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ、0.5〜
２倍モルおよび当モル以上である。また、反応温度およ
び反応時間は、特に限定されないが、通常、−50〜80℃
で、５分〜30時間実施すればよい。

【００４７】製造法３ （１）異性化 一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させ
ることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得
ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー［J.Am
er.Chem.Soc.］第88巻、第852-853 頁（1966年）に記載
の方法またはそれに準じた方法によって実施することが
できる。 （２）酸化・還元 また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている
酸化反応に付すことによって、一般式［７］の化合物ま
たはその塩に誘導し、ついで一般式［７］の化合物また
はその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いら
れている還元反応に付すことにより、一般式［１］の化
合物またはその塩を得ることもできる。これらの酸化・
還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー［J.Org.Chem］第35巻、第2430-2
433 頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエティー［J.Chem.Soc.(C)］第1142-1151頁（1966
年）および特開昭52-48683号などに記載の方法またはそ
れらに準じた方法によって実施することができる。

【００４８】上で述べた製造法における一般式［４］も
しくは［５］の化合物またはそれらの塩あるいはそれら
の反応性誘導体；および一般式［２］、［３］、［６］
または［７］の化合物もしくはそれらの塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用す
ることができ、また、すべての水和物、溶媒和物および
種々の結晶形を使用することができる。このようにして
得られた本発明の一般式［１］の化合物またはその塩
は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの
常法にしたがって単離精製することができる。

【００４９】ついで、本発明の化合物を製造するための
原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式
［３］の化合物またはその塩；一般式［４］の化合物も
しくはその塩またはそれらの反応性誘導体；および一般
式［６］の化合物またはその塩の製造法について説明す
る。 （イ）製造法１における原料化合物である一般式［２］
の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じ
た方法にしたがって製造することができるが具体的に
は、たとえば、特開平5−59066号などに記載の方法また
はそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、製造法１における原料化合物である一般式［３］
の化合物またはその塩は、公知の方法またはそれらを組
み合わせた方法で得ることができ、たとえば、具体的に
は、新実験化学講座14巻［III］第1821-1838頁に記載の
方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることが
できる。また、このようにして得られた一般式［２］も
しくは［３］の化合物またはそれらの塩は、通常のアル
キル化反応、置換反応、アシル化反応、酸化反応、還元
反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘導
することができる。 （ロ）製造法２および製造法３における原料化合物であ
る一般式［４］および一般式［６］の化合物並びにそれ
らの塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わせ
て製造することができる。

【００５０】以上、説明した本発明化合物またはその塩
の製造法および原料化合物の製造法において、反応部位
以外に、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基お
よびチオール基などの活性基を有する場合、予めこれら
の基を常法にしたがって保護しておき、反応後に常法に
したがって脱離してもよい。

【００５１】本発明化合物およびその塩は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌に対し、広範囲な抗菌スペクトル
と強い抗菌活性を有し、かつ、経口吸収性も良好であ
る。従って、ヒトおよび動物の各種感染症の予防および
治療剤として有用である。

【００５２】本発明化合物またはその塩を医薬として用
いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬
担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよ
く、これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、
筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口また
は非経口投与することができる。また、投与方法、投与
量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応
じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経
口または非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位
への投与など）投与により、１日当たり0.1-1000mg/kg
を１回から数回に分割して投与すればよい。

【００５３】次に、本発明の代表的化合物の抗菌作用に
ついて説明する。 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAP
Y）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）に準じ、増
殖用培地で一夜培養した試験菌を10⁶ cell/ml に調整
し、その１白金耳を、薬剤を含むミュラー ヒントン
アガー（Mueller Hinton agar ）培地（Difco 社製）に
接種し、37℃で18〜20時間培養した後、菌の発育の有無
を観察し、菌の発育が阻止された最小限度の薬剤濃度を
もってＭＩＣ（μg/ml）とした。その結果を表１に示
す。

【００５４】被験化合物： No.25 ：３−（２−アミノスルホニルアミノエチル）チ
オ−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム、 No.26 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−クロロメチルスルホニルアミノエチル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム、 No.35 ：３−アミジノメチルチオ−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸、 No.36 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム、 No.40 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｚ）−４−ヒドロキシイミノブタ−２−エン−
１−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム。

【００５５】

【表１】

【００５６】次に、本発明の代表的化合物の経口投与に
よる尿中回収率について説明する。ＩＣＲ系雄マウス
（４週齢）に実施例No.36の化合物を20mg/kgで経口投与
した。尿を採取（0-4時間）し、バイオアッセイ法（検
定菌：E.coli NIHJ）より尿中濃度を測定し、尿中回収
率を算出した。その結果、実施例No.36の化合物の尿中
回収率は65％であった。

【００５７】

【実施例】本発明化合物を具体的に参考例および実施例
を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける担
体は、シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を、さら
に逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、LC-S
ORB SP-B-ODS（ケムコ社製）を、それぞれ用いた。ま
た、溶離液における混合比は、すべて容量比である。ま
た、表中で用いられている略号は以下の意味を有する。 Boc:t-ブトキシカルボニル； Ph: フェニル； Tr: トリフェニルメチル

【００５８】参考例１ システアミン塩酸塩10.0gを塩化メチレン150mlに懸濁さ
せ、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物20.8gを加え、つ
いでトリエチルアミン18.2gを10分間要して滴下した
後、室温で30分間撹拌する。反応液に2N塩酸100mlを加
えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化
メチレン50mlに溶解させ、室温で塩化トリフェニルメチ
ル25.8gを加えた後、同温度で30分間撹拌する。反応液
に2N塩酸50mlを加えた後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジイソプロピルエーテル200mlを加え、析
出晶を瀘取すれば、１−トリフルオロアセチルアミノ−
２−トリフェニルメチルチオエタン21.7g を得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1700

【００５９】参考例２ １−トリフルオロアセチルアミノ−２−トリフェニルメ
チルチオエタン210mgをテトラヒドロフラン1ml、メタノ
ール0.5mlおよび水0.5mlに溶解させ、氷冷下、4N水酸化
ナトリウム水溶液0.14mlを加えた後、室温で30分間撹拌
する。反応液に塩化メチレン5mlおよび水5mlを加えた
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去すれば、２−トリフェニルメチ
ルチオエチルアミン180mgを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；1.18(2H,s), 2.10-2.80(4H,m), 7.00-
7.70(15H,m)

【００６０】参考例３ システアミン塩酸塩10.1gをＮ, Ｎ−ジメチルホルムア
ミド200mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン19.8g
を加え、ついで二炭酸ジ-t-ブチル21.4gを20分間要して
滴下した後、同温度で2時間撹拌する。反応液に酢酸エ
チル250mlおよび水600mlを加え、6N塩酸でpH2に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去すれば、2−（t−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エタンチオール19.0gを得る。この化
合物15.8gを塩化メチレン150mlに溶解させ、−40℃で塩
化ベンゾイル12.4gおよびトリエチルアミン9.00gを加え
た後、0℃で30分間攪拌する。反応液に水200mlを加え、
6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にn−ヘキサン40mlを加え、析出晶を瀘取
すれば、１−ベンゾイルチオ−2−（t−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エタン16.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1700, 1650

【００６１】参考例４ １−ベンゾイルチオ−2−（t−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エタン2.81gを塩化メチレン30mlに溶解させ、氷冷
下、トリフルオロ酢酸8.30gを加えた後、室温で1時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた２−ベンゾ
イルチオエチルアミントリフルオロ酢酸塩を塩化メチレ
ン30mlに溶解させ、−50℃で塩化クロロメチルスルホニ
ル1.50gおよびトリエチルアミン2.00gを加えた後、室温
で1時間攪拌する。反応液に塩化メチレン20mlおよび水5
0mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）
で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を瀘
取すれば、１−ベンゾイルチオ−２−クロロメチルスル
ホニルアミノエタン0.95gを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1655

【００６２】同様にして以下の化合物を得る。 ・１−ベンゾイルチオ−２−トリフルオロメチルスルホ
ニルアミノエタン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1700, 1665 ・１−ベンゾイルチオ−２−（t −ブトキシカルボニル
アミノスルホニルアミノ）エタン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1710, 1670, 1655 ・１−ベンゾイルチオ−２−（t −ブトキシカルボニル
アミノカルボニルアミノ）エタン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1695, 1660 ・１−ベンゾイルチオ−２−メチルスルホニルアミノエ
タン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1665 ・１−ベンゾイルチオ−３−メチルスルホニルアミノプ
ロパン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1650

【００６３】参考例５ １−トリフルオロアセチルアミノ−２−トリフェニルメ
チルチオエタン5.00gをテトラヒドロフラン20mlに溶解
させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム0.57g加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで室温でヨウ化メチル3.42g
を加えた後、同温度で1時間撹拌する。反応液に酢酸エ
チル50mlおよび水50mlを加え、2Ｎ塩酸でpH2に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製
し、含水メタノールを加え、析出晶を瀘取すれば、１−
（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルアミノ）−２−トリ
フェニルメチルチオエタン4.71gを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1690

【００６４】参考例６ ２−トリフェニルメチルチオエチルアミン1.00gおよび
オキサミン酸0.31gをＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解させ、氷冷下、シアノリン酸ジエチルエステル0.
47gおよびトリエチルアミン1.30gを加えた後、室温で13
時間撹拌する。反応液に酢酸エチル10mlおよび水10mlを
加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイ
ソプロピルエーテル20mlを加え、析出晶を瀘取すれば、
１−オキサモイルアミノ−２−トリフェニルメチルチオ
エタン0.51gを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1660

【００６５】同様にして以下の化合物を得る。 ・１−オキサモイルアミノ−２−トリフェニルメチルチ
オプロパン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1660

【００６６】参考例７ ２−トリフェニルメチルチオエチルアミン4.34gを塩化
メチレン43mlに溶解させ、−50℃で塩化クロロメチルス
ルホニル2.20gおよびトリエチルアミン1.70gを加えた
後、室温で30分間攪拌する。反応液に水30mlを加え、6N
塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、
１−クロロメチルスルホニルアミノ−２−トリフェニル
メチルチオエタン3.35g を得る。 NMR(CDCl₃)δ値；2.30-3.10(4H,m), 4.28(2H,s), 4.73
(1H,t,J=6Hz),7.00-7.80(15H,m)

【００６７】参考例８ ２−トリフェニルメチルチオエチルアミン450mgを塩化
メチレン5mlに溶解させ、氷冷下、メチルスルホニルイ
ソシアナート220mgを加えた後、室温で10分間攪拌す
る。減圧下に反応液を濃縮した後、塩化メチレン2mlを
加え、析出晶を瀘取すれば、１−メチルスルホニルアミ
ノカルボニルアミノ−２−トリフェニルメチルチオエタ
ン230mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1700, 1650

【００６８】参考例９ １−クロロメチルスルホニルアミノ−２−トリフェニル
メチルチオエタン500mgをＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド5mlに溶解させ、室温でヨウ化ナトリウム170mg およ
びメチルメルカプタンのナトリウム塩550mgを加えた
後、90℃で3時間攪拌する。反応液に酢酸エチル10mlお
よび水10mlを加え、2 Ｎ塩酸でpH2に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、１
−メチルチオメチルスルホニルアミノ−２−トリフェニ
ルメチルチオエタン280mgを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；2.28(3H,s), 2.30-3.10(4H,m), 3.67
(2H,s),4.67(1H,t,J=6Hz),7.00-7.80(15H,m)

【００６９】同様にして以下の化合物を得る。 ・１−（１, ２, ３−トリアゾール−４−イル) チオメ
チルスルホニルアミノ−２−トリフェニルメチルチオエ
タン NMR(CDCl₃)δ値；2.20-3.10(4H,m), 4.07(2H,s), 5.20-
5.50(1H,m),7.00-7.60(15H,m),7.71(1H,s)

【００７０】参考例１０ １−（１, ２, ３−トリアゾール−４−イル) チオメチ
ルスルホニルアミノ−２−トリフェニルメチルチオエタ
ン750mgを塩化メチレン30mlに溶解させ、氷冷下、ピリ
ジン130mgおよび塩化トリフェニルメチル440mgを加えた
後、室温で30分間撹拌する。反応液に塩化メチレン50ml
および水50mlを加え、2 Ｎ塩酸でpH2に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3:1）で精製すれば、１−トリフェニルメチルチオ
−２−［（トリフェニルメチル−１, ２, ３−トリアゾ
ール−４−イル）チオメチルスルホニルアミノ］エタン
980mgを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；2.20-3.00(4H,m), 4.00(2H,s), 4.95
(1H,t,J=6Hz),6.80-7.30(30H,m),7.60(1H,s)

【００７１】参考例１１ １−メチルチオメチルスルホニルアミノ−２−トリフェ
ニルメチルチオエタン530mgをメタノール8mlおよびテト
ラヒドロフラン2mlに溶解させ、室温で硝酸銀260mgのメ
タノール15ml溶液を20分間を要して滴下した後、同温度
で１時間撹拌する。析出晶を濾取すれば、２−メチルチ
オメチルスルホニルアミノエタンチオールの銀塩370mg
を得る。この銀塩をアセトニトリル20mlに懸濁させ、氷
冷下、ヨウ化ナトリウム720mgを加えた後、同温度で１
時間撹拌する。ついで、氷冷下、塩化ベンゾイル180mg
を加え、室温で1時間撹拌する。反応液に酢酸エチル30m
lおよび水30mlを加え、不溶物をセライト濾過した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝4:1 ）で精製す
れば、１−ベンゾイルチオ−２−メチルチオメチルスル
ホニルアミノエタン280mgを得る。 IR(ニート)cm^-1；υ_c=o 1655

【００７２】同様にして以下の化合物を得る。 １−ベンゾイルチオ−２−t−ブトキシカルボニルイミ
ノメチルアミノエタン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1740,1695,1670

【００７３】参考例１２ １−ベンゾイルチオ−２−メチルチオメチルスルホニル
アミノエタン280mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、氷冷
下、70％m−クロロ過安息香酸470mgを加えた後、室温で
30分間撹拌する。反応液に塩化メチレン10mlおよび水10
mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）
で精製すれば、１−ベンゾイルチオ−２−メチルスルホ
ニルメチルスルホニルアミノエタン80mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1665 さらに溶離することにより、１−ベンゾイルチオ−２−
メチルスルフィニルメチルスルホニルアミノエタン70mg
を得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1655

【００７４】参考例１３ トリフェニルメチルチオアセトアミド600mgを塩化メチ
レン5mlに溶解させ、室温でトリメチルオキソニウムテ
トラフルオロホウ酸塩530mgを加えた後、同温度で4 時
間攪拌する。ついで、室温で3Nアンモニアのメタノール
溶液10mlを加え、同温度で12時間攪拌する。反応液に塩
化メチレン10mlおよび水10mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；塩化メチレン：メタノール＝10:
1）で精製すれば、トリフェニルメチルチオアセトアミ
ジン210mgを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；3.48(2H,s), 7.28(15H,s)

【００７５】参考例１４ １−クロロ−２−ヒドロキシイミノエタン330mgをＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、氷冷下、チ
オ安息香酸カリウム620mgを加えた後、同温度で30分間
撹拌する。反応液に酢酸エチル10mlおよび水10mlを加
え、2N塩酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製
すれば、チオ安息香酸Ｓ−（２−ヒドロキシイミノエチ
ル）420mgを得る。 IR(ニート)cm^-1；υ_c=o 1665

【００７６】参考例１５ トリフェニルメチルメルカプタン2.18gをトルエン80ml
に懸濁させ、室温でトリメチレングリコール2.00g、ト
リブチルホスフィン2.70gおよび１, １' −（アゾジカ
ルボニル）ジピペリジン3.32gを加えた後、同温度で45
分間撹拌する。反応液にヘキサンを加え、析出物を濾過
した後、減圧下に反応液を濃縮する。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキ
サン：酢酸エチル＝4:1）で精製すれば、３−トリフェ
ニルメチルチオプロパノール1.94gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；1.30-1.90(3H,m), 2.23(2H,t,J=8Hz),
3.45(2H,t,J=6Hz),6.90-7.60(15H,m)

【００７７】同様にして以下の化合物を得る。 ・１−ベンゾイルチオ−３−（Ｎ, Ｎ−ジメチルアミ
ノ）プロパン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1735, 1665 （Ｚ）−４−トリフェニルメチルチオブタ−２−エン−
１−オール NMR(CDCl₃)δ値；1.65(1H,bs), 2.80(2H,d,J=7Hz), 3.9
6(2H,d,J=6Hz),5.20-5.90(2H,m), 7.00-7.70(15H,m)

【００７８】参考例１６ 塩化オキサリル0.48gを塩化メチレン13mlに溶解させ、
−60℃でジメチルスルホキシド0.40gおよび３−トリフ
ェニルメチルチオプロパノール0.63gを加えた後、同温
度で15分間撹拌する。ついで、同温度でトリエチルアミ
ン1.40gを加えた後、氷冷下で30分間撹拌する。反応液
に塩化メチレン10mlおよび水10mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝8:1）で精製すれば、３−トリフ
ェニルメチルチオプロパナール0.54gを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1725

【００７９】同様にして以下の化合物を得る。 ・（Ｚ）−４−トリフェニルメチルチオ−２−ブテナー
ル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1675

【００８０】参考例１７ ３−トリフェニルメチルチオプロパナール520mgをエタ
ノール10mlに懸濁させ、氷冷下、ヒドロキシルアミン塩
酸塩130mgおよびピリジン140mgを加えた後、同温度で1
時間撹拌する。反応液に酢酸エチル10mlおよび水10mlを
加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製
すれば、１−ヒドロキシイミノ−３−トリフェニルメチ
ルチオプロパン220mgを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；2.40-2.50(4H,m), 7.00-7.60(15H,m),
7.80-8.10(1H,m)

【００８１】同様にして以下の化合物を得る。 ・（Ｚ）−１−ヒドロキシイミノ−４−トリフェニルメ
チルチオ−２−ブテン NMR(CDCl₃)δ値；2.92(2H,d,J=7Hz), 5.60-6.30(2H,m),
6,90-7.60(15H,m),7.77(1H,d,J=9Hz)

【００８２】参考例１８ １−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルアミノ）−２−
トリフェニルメチルチオエタン500mgをメタノール2ml、
テトラヒドロフラン2mlおよび水1mlに溶解させ、氷冷
下、4.03M水酸化ナトリウム水溶液0.29mlを加えた後、
室温で2時間攪拌する。反応液をクロロホルム10mlおよ
び水10mlの混合溶媒に加え、有機層を分取した後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をＮ, Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド5mlに溶解させ、氷冷下でオキサミン酸1
20mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール170mgおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド250mgを順次加えた
後、室温で13時間攪拌する。反応液を酢酸エチル10mlお
よび水10mlの混合溶媒に加え、不溶物を瀘取した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1）で精製すれば、１−［Ｎ−メチル（オキサモ
イル）アミノ］−２−トリフェニルメチルチオエタン41
0mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1690

【００８３】同様にして以下の化合物を得る。 ・１−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）−２−トリフェニ
ルメチルチオエタン IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1700

【００８４】参考例１９ ２−ブロモプロピオン酸エチルエステル1.00gをＮ, Ｎ
−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリ
フェニルメチルメルカプタン1.68gおよびトリエチルア
ミン0.60gを加えた後、同温度で1.5時間攪拌する。反応
液に酢酸エチル10mlおよび水50mlを加え、2N塩酸でpH2
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をジエチルエーテル20mlに溶解させ、氷冷下、水素化リ
チウムアルミニウム0.21gを10分間要して分割添加した
後、同温度で10分間攪拌する。同温度で水0.4mlを加
え、不溶物をセライトにて濾別し、得られた瀘液に酢酸
エチル10mlおよび水10mlを加えた後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で
精製すれば、２−トリフェニルメチルチオプロパノール
1.72gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；1.10(3H,d,J=7Hz), 1.77(1H,s), 2.20
-2.90(1H,m),2.98(2H,t,J=5Hz), 7.10-7.60(15H,m)

【００８５】参考例２０ ２−トリフェニルメチルチオプロパノール200mgをテト
ラヒドロフラン3.5mlに溶解させ、室温でフタルイミド1
30mg、トリフェニルホスフィン240mgおよびアゾジカル
ボン酸ジエチルエステル150mgを加えた後、同温度で1時
間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン）で精製すれば、１−（１, ３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル）−２−トリフェニルメチルチオプロ
パン240mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1775, 1715

【００８６】参考例２１ １−（１, ３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−
２−トリフェニルメチルチオプロパン1.44gをメタノー
ル5mlおよび塩化メチレン2mlに溶解させ、室温でヒドラ
ジン１水和物0.30gを加えた後、同温度で12時間攪拌す
る。不溶物をセライト濾過し、瀘液に塩化メチレン10ml
および水10mlを加えた後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；トルエン：酢酸エチル＝1:3）で精製すれば、２
−トリフェニルメチルチオプロピルアミン1.04gを得
る。 NMR(CDCl₃)δ値；1.05(3H,d,J=6Hz), 1.40(2H,bs), 2.1
0-2.50(3H,m),7.10-7.70(15H,m)

【００８７】参考例２２ ２−トリフェニルメチルチオエチルアミン1.00gをＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、−30℃でベ
ンジルホルムイミデート塩酸塩0.59gおよびトリエチル
アミン0.32gを加えた後、同温度で1時間撹拌する。つい
で、同温度で、二炭酸ジ−t-ブチル0.75gおよびＮ, Ｎ
−ジメチルアミノピリジン0.04gを加えた後、室温で1時
間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加
え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製
すれば、１−t-ブトキシカルボニルイミノメチルアミノ
−２−トリフェニルメチルチオエタン0.70gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値；1.45(9H,m), 2.63(2H,t,J=6Hz), 3.60
(2H,t,J=6Hz),7.00-7.60(15H,m), 8.08(1H,s), 9.05(1
H,s)

【００８８】実施例１ １−ベンゾイルチオ−２−（t-ブトキシカルボニルアミ
ノカルボニルアミノ）エタン490mgをＮ, Ｎ−ジメチル
ホルムアミド6mlおよびテトラヒドロフラン2mlに溶解さ
せ、−50℃で28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶
液87mgおよびメタノール0.5mlの溶液を加えた後、同温
度で１時間撹拌する。ついで、−50℃で７−［２−（２
−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−メチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル490mgを加え、
同温度で１時間撹拌する。氷冷下、酢酸エチル20mlおよ
び水20mlの混合液に反応液を2N塩酸でpH3に保持しなが
ら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝8:1）で精製すれば、３−（２−t-ブ
トキシカルボニルアミノカルボニルアミノエチル）チオ
−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル330mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1780, 1720, 1685

【００８９】実施例２〜１１ 実施例１と同様にして、表２の化合物を得る。

【００９０】

【表２】

【００９１】以下に表中のNo.2〜No.11の化合物の名称
と物性を示す。 No.2：３−（２−t-ブトキシカルボニルアミノスルホニ
ルアミノエチル）チオ−７−［２−（２−t-ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1790, 1730, 1680 No.3：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−クロロメチルス
ルホニルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685 No.4：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−（３−メチルスルホニ
ルアミノプロピル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685 No.5：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−トリフルオロメ
チルスルホニルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1795, 1720

【００９２】No.6：７−［２−（２−t-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリ
フェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル No.7：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニ
ルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685 No.8：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシイミ
ノエチル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1790, 1720, 1685 No.9：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニ
ルメチルスルホニルアミノエチル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685 No.10 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルフ
ィニルメチルスルホニルアミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1780, 1720, 1685 No.11 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（２−t-ブトキシカ
ルボニルイミノメチルアミノエチル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1780, 1720, 1700, 1685

【００９３】実施例１２ １−オキサモイルアミノ−２−トリフェニルメチルチオ
エタン400mgをメタノール8mlおよびテトラヒドロフラン
2mlに懸濁させ、ピリジン90mgを加え、室温で硝酸銀240
mg のメタノール10ml溶液を10分間を要して滴下した
後、同温度で1.5時間撹拌する。析出晶を濾取すれば、
１−オキサモイルアミノエタンチオールの銀塩260mgを
得る。この銀塩をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド4mlに
懸濁させ、氷冷下、７−［２−（２−t-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリ
フェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メチルス
ルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル570mgおよびヨウ化ナトリウム300mg
を加えた後、室温で５時間撹拌する。反応液に酢酸エチ
ル20mlおよび水20mlを加え、不溶物をセライト濾過した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝3:1）で精製
すれば、７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（２−オキサモイル
アミノエチル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル220mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1675

【００９４】実施例１３〜２３ 実施例１２と同様にして、表３の化合物を得る。

【００９５】

【表３】

【００９６】以下に表中のNo.13〜No.23の化合物の名称
と物性を示す。 No.13 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−メチル
アセチルアミノ）エチル］チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685, 1630 No.14 ：３−アミジノメチルチオ−７−［２−（２−t-
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685 No.15 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルチオメ
チルスルホニルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1685 No.16 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［２−（トリフェニ
ルメチル−１, ２, ３−トリアゾール−４−イル）チオ
メチルスルホニルアミノエチル］チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1790, 1720, 1685 No.17 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（２−オキサモイルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1720, 1675 No.18 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（３−ヒドロキシル
イミノプロピル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1790, 1720, 1685

【００９７】No.19 ：７−［２−（２−t-ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ト
リフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−４−ヒドロキシルイミノブタ−２−エン−１
−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1790, 1725, 1685 No.20 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホ
ニルアミノカルボニルアミノエチル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1780, 1735, 1715, 1670 No.21 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［２−［Ｎ−メチル
（オキサモイル）アミノ］エチル］チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1685, 1640 No.22 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−２−
オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1790, 1720, 1680 No.23 ：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ
−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ト
リフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−
オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1785, 1715, 1655

【００９８】実施例２４ ３−（２−t-ブトキシカルボニルアミノカルボニルアミ
ノエチル）チオ−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフ
ェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル330mgを塩化
メチレン2mlおよびアニソール0.4mlに溶解させ、氷冷
下、トリフルオロ酢酸2mlを加えた後、室温で30分間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を氷
冷下90％ギ酸2mlに溶解させた後、室温で１時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジイソ
プロピルエーテル10mlを加え析出晶を濾取する。この化
合物に水10mlおよびアセトニトリル10mlを加えた後、炭
酸水素ナトリウムでpH7に調整し、逆相カラムクロマト
グラフィー（溶離液；4％アセトニトル水溶液）で精製
すれば、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−カルバモイルアミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム90mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1660 NMR(D₂O)δ値；2.84(2H,t,J=5Hz), 3.27(2H,t,J=5Hz),
3.55(1H,d,J=17Hz),3.75(1H,d,J=17Hz), 5.26(1H,d,J=5
Hz), 5.78(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)

【００９９】実施例２５〜４５ 実施例２４と同様にして、表４および表５の化合物を得
る。

【０１００】

【表４】

【０１０１】

【表５】

【０１０２】以下に表中のNo.25 〜No.45 の化合物の名
称と物性を示す。 No.25 ：３−（２−アミノスルホニルアミノエチル）チ
オ−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1665 NMR(D₂O)δ値；2.94(2H,t,J=5Hz), 3.26(2H,t,J=5Hz),
3.55(1H,d,J=18Hz),3.78(1H,d,J=18Hz), 5.27(1H,d,J=5
Hz), 5.79(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s) No.26 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−クロロメチルスルホニルアミノエチル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1670 NMR(D₂O)δ値；2.90(2H,t,J=6Hz), 3.35(2H,t,J=6Hz),
3.55(1H,d,J=17Hz),3.76(1H,d,J=17Hz), 4.82(2H,s),
5.26(1H,d,J=5Hz),5.77(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s) No.27 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（３−メチルスルホニルアミノプロピル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1665 NMR(D₂O)δ値；1.50-2.10(2H,m), 2.82(2H,t,J=7Hz),
3.06(3H,s),3.19(2H,t,J=7Hz), 3.54(1H,d,J=17Hz), 3.
78(1H,d,J=17Hz),5.26(1H,d,J=5Hz), 5.77(1H,d,J=5H
z), 6.97(1H,s) No.28 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1765, 1710, 1665, 1610 NMR(D₂O)δ値；2.70-3.10(2H,m), 3.30-3.70(3H,m), 3.
79(1H,d,J=17Hz),5.26(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J=5H
z), 6.99(1H,s) No.29 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−［３−（Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノ) プロピル］チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1765, 1660 NMR(D₂O)δ値；1.60-2.30(2H,m), 2.83(2H,t,J=7Hz),
2.87(6H,s),3.25(2H,t,J=7Hz), 3.61(1H,d,J=17Hz), 3.
72(1H,d,J=17Hz),5.26(1H,d,J=5Hz), 5.78(1H,d,J=5H
z), 6.99(1H,s)

【０１０３】No.30 ：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1655 NMR(D₂O)δ値；2.80-3.40(7H,m), 3.57(1H,d,J=17Hz),
3.78(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz), 5.79(1H,d,J=5H
z), 7.00(1H,s) No.31 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−ヒドロキシイミノエチル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1655 NMR(D₂O)δ値；3.20-3.80(4H,m), 5.25(1H,d,J=5Hz),
5.82(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s), 7.40-7.60(1H,m) No.32 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチルスルホニルメチルスルホニルアミノエ
チル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1655 NMR(D₂O)δ値；2.80-3.10(2H,m), 3.20-3.50(5H,m), 3.
57(1H,d,J=17Hz),3.79(1H,d,J=17Hz), 4.51(2H,s), 5.2
9(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,d,J=5Hz), 7.03(1H,s) No.33 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチルスルフィニルメチルスルホニルアミノ
エチル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1655 NMR(D₂O)δ値；2.70-3.10(5H,m), 3.20-3.50(2H,m), 3.
57(1H,d,J=18Hz),3.81(1H,d,J=18Hz), 4.51(2H,s), 5.2
9(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz), 7.03(1H,s) No.34 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−［２−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）エチル］チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1765, 1655, 1620 NMR(D₂O)δ値；2.08(3H,s), 2.70-3.20(5H,m), 3.40-3.
70(2H,m),3.55(1H,d,J=18Hz), 3.77(1H,d,J=18Hz), 5.2
6(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s)

【０１０４】No.35 ：３−アミジノメチルチオ−７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1655, 1610 NMR(D₂O)δ値；3.10-4.30(4H,m), 5.29(1H,d,J=5Hz),
5.81(1H,d,J=5Hz),6.98(1H,s) No.36 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1670, 1610 NMR(D₂O)δ値；2.93(2H,t,J=6Hz), 3.53(2H,t,J=6Hz),
3.55(1H,d,J=18Hz),3.78(1H,d,J=18Hz), 5.26(1H,d,J=5
Hz), 5.79(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s) No.37 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチルチオメチルスルホニルアミノエチル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1665 NMR(D₂O)δ値；2.31(3H,s), 2.91(2H,t,J=6Hz), 3.32(2
H,t,J=6Hz),3.55(1H,d,J=18Hz), 3.77(1H,d,J=18Hz),
4.16(2H,s),5.26(1H,d,J=5Hz), 5.76(1H,d,J=5Hz), 6.9
9(1H,s) No.38 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−［２−（１, ２, ３−トリアゾール−４−イル）チ
オメチルスルホニルアミノエチル］チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1655 NMR(D₂O)δ値；2.70-3.30(4H,m), 3.54(1H,d,J=17Hz),
3.75(1H,d,J=17Hz),4.47(2H,s), 5.29(1H,d,J=5Hz), 5.
81(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s), 8.03(1H,s) No.39 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ヒドロキシイミノプロピル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1765, 1655, 1610 NMR(D₂O)δ値；2.40-3.20(4H,m), 3.55(1H,d,J=17Hz),
3.79(1H,d,J=17Hz),5.26(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J=5H
z), 6.99(1H,s),7.40-7.70(1H,m)

【０１０５】No.40 ：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｚ）−４−ヒドロキシイミノブタ−
２−エン−１−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1770, 1655, 1620 NMR(D₂O)δ値；3.20-4.00(4H,m), 5.19(1H,d,J=5Hz),
5.77(1H,d,J=5Hz),6.00-6.40(2H,m), 6.99(1H,s), 8.20
(1H,d,J=9Hz) No.41 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチルスルホニルアミノカルボニルアミノエ
チル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1765, 1655, 1610 NMR(D₂O)δ値；2.93(2H,t,J=5Hz), 3.03(3H,s), 3.17(2
H,t,J=5Hz),3.56(1H,d,J=17Hz), 3.79(1H,d,J=17Hz),
5.26(1H,d,J=5Hz),5.77(1H,d,J=5Hz), 6.98(1H,s) No.42 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−［２−［Ｎ−メチル（オキサモイル）アミノ］エチ
ル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1680, 1635 NMR(D₂O)δ値；2.70-3.20(5H,m), 3.20-4.80(4H,m), 5.
27(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,d,J=5Hz), 6.99(1H,s) No.43 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−２−オキサモイルアミノエチル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1670, 1610 NMR(D₂O)δ値；1.22(3H,d,J=7Hz), 3.20-3.60(4H,m),
3.78(1H,d,J=18Hz),5.25(1H,d,J=5Hz), 5.79(1H,d,J=5H
z), 6.99(1H,s) No.44 ：７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾー
ル−４−イル) −（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1665, 1610 NMR(D₂O)δ値；2.80-3.10(2H,m), 3.40-3.60(3H,m), 3.
77(1H,d,J=18Hz),5.24(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,d,J=4Hz) No.45 ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−（２−イミノメチルアミノエチル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1765, 1715, 1655, 1610 NMR(D₂O)δ値；2.70-3.20(2H,m), 3.40-3.70(3H,m), 3.
77(1H,d,J=17Hz),5.27(1H,d,J=5Hz), 5.79(1H,d,J=5H
z), 6.98(1H,s),7.80(1H,s)

【０１０６】実施例４６ ７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（２−オキサモイルアミノエチル）チオ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル100mgを塩化メチレン3mlおよびアニソール1mlに溶解
させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸3mlを加えた後、室温
で１時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物にジイソプロピルエーテル10mlを加え析出晶を濾
取する。この析出晶に水10mlを加えた後、炭酸水素ナト
リウムでpH7に調整し、逆相カラムクロマトグラフィー
（溶離液；4％アセトニトル水溶液）で精製すれば、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−オキ
サモイルアミノエチル）チオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム49mgを得る。 IR(KBr)cm^-1；υ_c=o 1760, 1675, 1615 NMR(D₂O)δ値；2.93(2H,t,J=6Hz), 3.53(2H,t,J=6Hz),
3.55(1H,d,J=17Hz),3.78(1H,d,J=17Hz), 3.99(3H,s),
5.25(1H,d,J=5Hz),5.76(1H,d,J=5Hz), 7.02(1H,s)

【０１０７】

【発明の効果】一般式［１］で表される新規なセファロ
スポリン誘導体またはその塩は、広範囲な抗菌スペクト
ルと強い抗菌活性を有し、かつ経口吸収性に優れてお
り、抗菌剤として有用である。

フロントページの続き (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市東富山寿町３−15−10 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市町村１−247

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ²
   は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基
   を；Ｒ³ は保護されていてもよいカルボキシル基または
   カルボキシラト基を；Ｒ⁴ は置換基を有していてもよい
   アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、カルバモ
   イルアミノ、スルファモイルアミノ、オキサモイルアミ
   ノもしくはイミノアルキルアミノ基または保護されてい
   てもよいヒドロキシイミノアルキル、ヒドロキシイミノ
   アルケニルもしくはアミジノ基を；Ａはアルキレン基
   を；ＹはＣＨ、ＮまたはＣＸ（式中、Ｘは、ハロゲン原
   子を示す）を；ＯＲ² における波線は、シンもしくはア
   ンチ異性体またはそれらの混合物のいずれであってもよ
   いことをそれぞれ示す］で表されるセファロスポリン誘
   導体またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ² が水素原子または置換基を有してい
   てもよい低級アルキル基であり；Ｒ⁴ が置換基を有して
   いてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキ
   ルアミノ、カルバモイルアミノ、スルファモイルアミ
   ノ、オキサモイルアミノもしくはイミノ低級アルキルア
   ミノ基または保護されていてもよいヒドロキシイミノ低
   級アルキル、ヒドロキシイミノ低級アルケニルもしくは
   アミジノ基である請求項１に記載のセファロスポリン誘
   導体またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がアミノ基であり；Ｒ³ がカルボキ
   シル基またはカルボキシラト基であり；Ａが低級アルキ
   レン基であり；ＹがＣＨまたはＣＸ（式中、Ｘは、ハロ
   ゲン原子を示す。）である請求項１または２に記載のセ
   ファロスポリン誘導体またはその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ² が水素原子または低級アルキル基で
   ある請求項１〜３のいずれか１項記載のセファロスポリ
   ン誘導体またはその塩。
5. 【請求項５】 Ｒ² が水素原子である請求項１〜３のい
   ずれか１項記載のセファロスポリン誘導体またはその
   塩。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴ が置換基を有していてもよい低級ア
   ルキルスルホニルアミノ、低級アルキルアミノ、カルバ
   モイルアミノ、スルファモイルアミノまたはオキサモイ
   ルアミノ基である請求項１〜５のいずれか１項記載のセ
   ファロスポリン誘導体またはその塩。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴ が置換基を有していてもよいオキサ
   モイルアミノ基である請求項１〜５のいずれか１項記載
   のセファロスポリン誘導体またはその塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載のセフ
   ァロスポリン誘導体またはその塩を有効成分とする医
   薬。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項記載のセフ
   ァロスポリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗菌
   剤。