JPH10101644A - 松果体ホルモン作用薬 - Google Patents
松果体ホルモン作用薬Info
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- JPH10101644A JPH10101644A JP25433196A JP25433196A JPH10101644A JP H10101644 A JPH10101644 A JP H10101644A JP 25433196 A JP25433196 A JP 25433196A JP 25433196 A JP25433196 A JP 25433196A JP H10101644 A JPH10101644 A JP H10101644A
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- JP
- Japan
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- melatonin
- compound
- present
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- alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記の式：
【化１】
（式中、R1はC1-4アルキル基又は置換基を有していても
よいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル
基を示す）で表される化合物、及び該化合物を有効成分
として含む医薬。 【効果】 メラトニンアゴニストとして作用し、メラト
ニン系の機能異常に起因又は関連する疾患、例えば睡眠
・覚醒のリズム異常や癌などの予防及び／又は治療薬に
有用である。
よいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル
基を示す）で表される化合物、及び該化合物を有効成分
として含む医薬。 【効果】 メラトニンアゴニストとして作用し、メラト
ニン系の機能異常に起因又は関連する疾患、例えば睡眠
・覚醒のリズム異常や癌などの予防及び／又は治療薬に
有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、松果体ホルモン作
用性の新規化合物に関するものである。
用性の新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】メラトニン (N-アセチル-5- メトキシト
リプタミン) は、両生類の黒色素胞 (melanophre) を退
色させる物質としてウシの松果体から分離された物質で
あり、多様な生理作用を有することが明らかにされてい
る。例えば、網膜上での信号変換、網膜の時計信号によ
る遺伝子発現の制御、及び網膜から松果体への明暗信号
の伝達などへの関与が示唆されており(Molecular Medic
ine, Vol.33, pp.830-831, 1996; Reppert, S.M. et a
l., Cell, 83, 1059-1062, 1995) 、免疫や細胞増殖に
関与する生理活性因子の産生を制御することも明らかに
された。最近では、各種のメラトニンレセプターがクロ
ーニングされており、その特性と局在が解明されている
(Reppert, S.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., US
A, 92, 8734-8738, 1995) 。
リプタミン) は、両生類の黒色素胞 (melanophre) を退
色させる物質としてウシの松果体から分離された物質で
あり、多様な生理作用を有することが明らかにされてい
る。例えば、網膜上での信号変換、網膜の時計信号によ
る遺伝子発現の制御、及び網膜から松果体への明暗信号
の伝達などへの関与が示唆されており(Molecular Medic
ine, Vol.33, pp.830-831, 1996; Reppert, S.M. et a
l., Cell, 83, 1059-1062, 1995) 、免疫や細胞増殖に
関与する生理活性因子の産生を制御することも明らかに
された。最近では、各種のメラトニンレセプターがクロ
ーニングされており、その特性と局在が解明されている
(Reppert, S.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., US
A, 92, 8734-8738, 1995) 。
【０００３】メラトニンの医薬としての適用について
は、例えば、スタインヒルバーの総説(Deutsche Apothe
ker Zeitung, 136. Jahrgang, No.20, 16.5, pp.1647-1
654, 1996)などに論じられている。しかしながら、メラ
トニンは化学的に不安定な物質であり、生体内での代謝
安定性やバイオアベイラビリティーにも問題があること
が指摘されている。このため、メラトニンの薬理作用を
安定かつ持続的に発現させる目的でメラトニンを化学的
に修飾した化合物が提案されており（例えば、米国特許
第5071875 号明細書など）、一部の化合物については臨
床開発が進行中である。
は、例えば、スタインヒルバーの総説(Deutsche Apothe
ker Zeitung, 136. Jahrgang, No.20, 16.5, pp.1647-1
654, 1996)などに論じられている。しかしながら、メラ
トニンは化学的に不安定な物質であり、生体内での代謝
安定性やバイオアベイラビリティーにも問題があること
が指摘されている。このため、メラトニンの薬理作用を
安定かつ持続的に発現させる目的でメラトニンを化学的
に修飾した化合物が提案されており（例えば、米国特許
第5071875 号明細書など）、一部の化合物については臨
床開発が進行中である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、メラ
トニンアゴニストを提供することにある。より具体的に
は、メラトニンレセプターに対する親和性を有し、メラ
トニン系に対してメラトニンと同様な生理作用を有する
物質を提供することが本発明の課題である。また、本発
明の別の課題は、上記の特徴を有する化合物であって、
化学的安定性及び生体内での代謝安定性に優れた物質を
提供することにある。本発明のさらに別の課題は、上記
の特徴を有する物質を有効成分として含む医薬を提供す
ることにある。
トニンアゴニストを提供することにある。より具体的に
は、メラトニンレセプターに対する親和性を有し、メラ
トニン系に対してメラトニンと同様な生理作用を有する
物質を提供することが本発明の課題である。また、本発
明の別の課題は、上記の特徴を有する化合物であって、
化学的安定性及び生体内での代謝安定性に優れた物質を
提供することにある。本発明のさらに別の課題は、上記
の特徴を有する物質を有効成分として含む医薬を提供す
ることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、メラトニンのインドール
母核にトリフルオロメチル基を導入すると、メラトニン
の生理活性を実質的に保持しつつ、化学的安定性及び代
謝安定性を大幅に改善できることを見いだした。本発明
は上記の知見を基にして完成されたものである。
解決すべく鋭意努力した結果、メラトニンのインドール
母核にトリフルオロメチル基を導入すると、メラトニン
の生理活性を実質的に保持しつつ、化学的安定性及び代
謝安定性を大幅に改善できることを見いだした。本発明
は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】すなわち本発明は、下記の式：
【化２】 （式中、R1はC1-4アルキル基又は置換基を有していても
よいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル
基を示す）で表される化合物を提供するものである。ま
た、本発明の別の態様によれば、上記の化合物を含む医
薬、好ましくは医薬組成物の形態の医薬が提供される。
本発明の医薬は、メラトニン系の機能異常に起因又は関
連する疾患の予防及び／又は治療薬として用いることが
できる。本発明のさらに別の態様によれば、メラトニン
系の機能異常に起因又は関連する疾患の予防及び／又は
治療方法であって、上記の化合物の有効量をヒトを含む
哺乳類に投与する工程を含む方法；上記医薬組成物の製
造のための上記化合物の使用；並びに、メラトニンアゴ
ニストである上記化合物に係る発明が提供される。
よいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル
基を示す）で表される化合物を提供するものである。ま
た、本発明の別の態様によれば、上記の化合物を含む医
薬、好ましくは医薬組成物の形態の医薬が提供される。
本発明の医薬は、メラトニン系の機能異常に起因又は関
連する疾患の予防及び／又は治療薬として用いることが
できる。本発明のさらに別の態様によれば、メラトニン
系の機能異常に起因又は関連する疾患の予防及び／又は
治療方法であって、上記の化合物の有効量をヒトを含む
哺乳類に投与する工程を含む方法；上記医薬組成物の製
造のための上記化合物の使用；並びに、メラトニンアゴ
ニストである上記化合物に係る発明が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】上記式中、R1はC1-4（炭素数 1〜
4 個の）アルキル基、又は置換基を有していてもよいフ
ェニル基を示す。アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれ
であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、n-プロ
ピル基、イソプロピル基、n-ブチル基sec-ブチル基、te
rt- ブチル基などのいずれを用いてもよい。これらのう
ちメチル基が好ましい。フェニル基としては無置換のフ
ェニル基を好適に用いることができるが、フェニル環上
には１又は２個以上、好ましくは１個の置換基が存在し
ていてもよい。フェニル基上の置換基としては、例え
ば、フッ素原子、クロル原子、臭素原子などのハロゲン
原子、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基などのC
1-4ハロゲン化アルキル基、C1-4アルコキシ基、置換若
しくは無置換のアミノ基、ニトロ基、及びアセチル基な
どのアシル基からなる群から選ばれる置換基を挙げるこ
とができる。
4 個の）アルキル基、又は置換基を有していてもよいフ
ェニル基を示す。アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれ
であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、n-プロ
ピル基、イソプロピル基、n-ブチル基sec-ブチル基、te
rt- ブチル基などのいずれを用いてもよい。これらのう
ちメチル基が好ましい。フェニル基としては無置換のフ
ェニル基を好適に用いることができるが、フェニル環上
には１又は２個以上、好ましくは１個の置換基が存在し
ていてもよい。フェニル基上の置換基としては、例え
ば、フッ素原子、クロル原子、臭素原子などのハロゲン
原子、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基などのC
1-4ハロゲン化アルキル基、C1-4アルコキシ基、置換若
しくは無置換のアミノ基、ニトロ基、及びアセチル基な
どのアシル基からなる群から選ばれる置換基を挙げるこ
とができる。
【０００８】R2は水素原子又はC1-4アルキル基を示す。
アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよい。
例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロ
ピル基、n-ブチル基sec-ブチル基、tert- ブチル基など
のいずれを用いてもよい。R2としては水素原子又はメチ
ル基が好ましく、特に好ましいのはR2が水素原子の場合
である。本発明の化合物のうち特に好ましいのは、下記
の化合物である。
アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよい。
例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロ
ピル基、n-ブチル基sec-ブチル基、tert- ブチル基など
のいずれを用いてもよい。R2としては水素原子又はメチ
ル基が好ましく、特に好ましいのはR2が水素原子の場合
である。本発明の化合物のうち特に好ましいのは、下記
の化合物である。
【０００９】
【化３】
【００１０】本発明の化合物は、R1及びR2の種類によっ
ては分子内に１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合
があるが、該不斉炭素に基づく任意の光学異性体はいず
れも本発明の範囲に包含される。また、光学異性体、ジ
アステレオ異性体などの異性体の任意の混合物、ラセミ
体なども本発明の範囲に包含される。さらに、任意の水
和物又は溶媒和物として存在していてもよい。
ては分子内に１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合
があるが、該不斉炭素に基づく任意の光学異性体はいず
れも本発明の範囲に包含される。また、光学異性体、ジ
アステレオ異性体などの異性体の任意の混合物、ラセミ
体なども本発明の範囲に包含される。さらに、任意の水
和物又は溶媒和物として存在していてもよい。
【００１１】本発明の化合物は、例えば、メラトニン
(N-アセチル-5- メトキシトリプタミン) 、N-ベンゾイ
ル-5- メトキシトリプタミン、又はそれらの誘導体を原
料として用い、これらの化合物に対して親電子的トリフ
ルオロメチル化剤（例えば、S-(trifluoromethyl)-3,7-
dinitrodibenzothiophenium trifluoromethanesulfonat
e, MEC-12: Umemoto, T., Chem. Rev., 96, 1757-1777,
1996 など) を作用させることにより製造することがで
きる。また、2-ハロインドール誘導体を原料として用
い、トリフルオロメチル化銅などの試薬と反応させるこ
とにより2-トリフルオロメチルインドール誘導体に変換
することもできる (Wiemers, D.M. et al.,J. Am. Che
m. Soc., 108, 832, 1986; Miller, J.A. et al., J. O
rg. Chem., 58, 2637, 1993 などを参照）。
(N-アセチル-5- メトキシトリプタミン) 、N-ベンゾイ
ル-5- メトキシトリプタミン、又はそれらの誘導体を原
料として用い、これらの化合物に対して親電子的トリフ
ルオロメチル化剤（例えば、S-(trifluoromethyl)-3,7-
dinitrodibenzothiophenium trifluoromethanesulfonat
e, MEC-12: Umemoto, T., Chem. Rev., 96, 1757-1777,
1996 など) を作用させることにより製造することがで
きる。また、2-ハロインドール誘導体を原料として用
い、トリフルオロメチル化銅などの試薬と反応させるこ
とにより2-トリフルオロメチルインドール誘導体に変換
することもできる (Wiemers, D.M. et al.,J. Am. Che
m. Soc., 108, 832, 1986; Miller, J.A. et al., J. O
rg. Chem., 58, 2637, 1993 などを参照）。
【００１２】また、R1として置換フェニル基を有する化
合物は、上記の方法によりメラトニンをトリフルオロメ
チル化した後、末端アミノ基上のアセチル基を加水分解
により除去し、ついで、対応の置換ベンゾイルクロライ
ドを反応させることにより容易に製造することができ
る。R2がC1-4アルキル基、例えばメチル基である化合物
のインドール3-位の置換基の合成は、例えば、米国特許
第4087444 号明細書、同第4614807 号明細書、同第4997
845 号明細書などに記載された方法に従って行うことが
できる。もっとも、本発明の化合物の製造方法は上記の
方法に限定されることはない。また、上記の一般的説明
及び実施例の具体的説明を参照しつつ、必要に応じてこ
れらの方法に適宜に修飾ないし改変を加えることによ
り、当業者が本発明の化合物を容易に製造できることが
理解されよう。
合物は、上記の方法によりメラトニンをトリフルオロメ
チル化した後、末端アミノ基上のアセチル基を加水分解
により除去し、ついで、対応の置換ベンゾイルクロライ
ドを反応させることにより容易に製造することができ
る。R2がC1-4アルキル基、例えばメチル基である化合物
のインドール3-位の置換基の合成は、例えば、米国特許
第4087444 号明細書、同第4614807 号明細書、同第4997
845 号明細書などに記載された方法に従って行うことが
できる。もっとも、本発明の化合物の製造方法は上記の
方法に限定されることはない。また、上記の一般的説明
及び実施例の具体的説明を参照しつつ、必要に応じてこ
れらの方法に適宜に修飾ないし改変を加えることによ
り、当業者が本発明の化合物を容易に製造できることが
理解されよう。
【００１３】本発明の化合物はメラトニンレセプターに
対するアゴニストとして作用する性質を有している。メ
ラトニンが関与する生体内の制御系や伝達系（本明細書
においてこれらの系を全て含む概念として「メラトニン
系」という用語を用いる）の存在が明らかにされてお
り、本発明の医薬はこのようなメラトニン系の機能異常
に起因又は関連する哺乳類動物、好ましくはヒトの疾患
の予防及び／又は治療薬として有用である。本発明の化
合物がメラトニンレセプターに対して親和性を有するこ
と、及びメラトニンアゴニストとして作用することは、
例えば、米国特許第5071875 号明細書、同第5420158 号
明細書、Missbach, M. et al., J. Biol.Chem., 271, p
p.13515-13522,1996 などに記載された方法により容易
に確認することができる。また、本発明の化合物のメラ
トニン系に対する作用は、例えば、Eur. J. Pharmaco
l., 105, 193, 1984; Nature, 306, 782-784, 1983; FA
SEB J., 2, 2765-2773, 1988; J. Pharmacol. Exp. The
r., 246, 902, 1988; J. Rev.Physiol., 24, 41-95, 19
81; Biol. Psychiat., 23, 405-425, 1988 などに記載
の方法に従って確認することができる。
対するアゴニストとして作用する性質を有している。メ
ラトニンが関与する生体内の制御系や伝達系（本明細書
においてこれらの系を全て含む概念として「メラトニン
系」という用語を用いる）の存在が明らかにされてお
り、本発明の医薬はこのようなメラトニン系の機能異常
に起因又は関連する哺乳類動物、好ましくはヒトの疾患
の予防及び／又は治療薬として有用である。本発明の化
合物がメラトニンレセプターに対して親和性を有するこ
と、及びメラトニンアゴニストとして作用することは、
例えば、米国特許第5071875 号明細書、同第5420158 号
明細書、Missbach, M. et al., J. Biol.Chem., 271, p
p.13515-13522,1996 などに記載された方法により容易
に確認することができる。また、本発明の化合物のメラ
トニン系に対する作用は、例えば、Eur. J. Pharmaco
l., 105, 193, 1984; Nature, 306, 782-784, 1983; FA
SEB J., 2, 2765-2773, 1988; J. Pharmacol. Exp. The
r., 246, 902, 1988; J. Rev.Physiol., 24, 41-95, 19
81; Biol. Psychiat., 23, 405-425, 1988 などに記載
の方法に従って確認することができる。
【００１４】本発明の医薬は、例えば、中枢神経系の疾
患に対して鎮静薬、抗不安薬、又は抗精神病薬などの薬
剤として用いることができる。また、不眠、睡眠・覚醒
のリズム異常、うつ病、摂食障害、てんかん、パーキン
ソン病、老人性痴呆、老化に伴う種々の精神的疾患、ア
ルツハイマー病、又は脳循環に係わる疾患などの予防及
び／又は治療に用いることができる。また、免疫や増殖
因子の関与する疾患、例えば、悪性腫瘍、免疫不全、リ
ウマチなどの疾患や、ソリアシス、ニキビ、脂漏症など
の予防及び／又は治療に用いてもよい。さらに、毛髪成
長促進、抜け毛防止、又はいわゆる時差ボケの解消に本
発明の医薬を用いてもよい。
患に対して鎮静薬、抗不安薬、又は抗精神病薬などの薬
剤として用いることができる。また、不眠、睡眠・覚醒
のリズム異常、うつ病、摂食障害、てんかん、パーキン
ソン病、老人性痴呆、老化に伴う種々の精神的疾患、ア
ルツハイマー病、又は脳循環に係わる疾患などの予防及
び／又は治療に用いることができる。また、免疫や増殖
因子の関与する疾患、例えば、悪性腫瘍、免疫不全、リ
ウマチなどの疾患や、ソリアシス、ニキビ、脂漏症など
の予防及び／又は治療に用いてもよい。さらに、毛髪成
長促進、抜け毛防止、又はいわゆる時差ボケの解消に本
発明の医薬を用いてもよい。
【００１５】本発明の化合物は医薬としてそれ自体を投
与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によ
って、有効成分である該化合物と製剤用添加物とを含む
経口用又はは非経口用の医薬組成物として投与すること
ができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与
に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、軟膏剤、クリー
ム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。製剤用添加
物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、
安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、
医薬組成物の形態に応じて適宜のものを選択して使用す
ることが可能である。
与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によ
って、有効成分である該化合物と製剤用添加物とを含む
経口用又はは非経口用の医薬組成物として投与すること
ができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与
に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、
吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、軟膏剤、クリー
ム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。製剤用添加
物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、
安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、
医薬組成物の形態に応じて適宜のものを選択して使用す
ることが可能である。
【００１６】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
予防又は治療の目的、適用すべき疾患の種類、患者の年
齢や症状、投与経路などの条件に応じて適宜の投与量を
選択することが可能であるが、例えば、経口投与の場合
には成人一日あたり 0.01 〜100 mg程度の範囲で用いる
ことができる。以下、実施例により本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定
されることはない。
予防又は治療の目的、適用すべき疾患の種類、患者の年
齢や症状、投与経路などの条件に応じて適宜の投与量を
選択することが可能であるが、例えば、経口投与の場合
には成人一日あたり 0.01 〜100 mg程度の範囲で用いる
ことができる。以下、実施例により本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定
されることはない。
【００１７】
例１：化合物１の製造
【化４】 メラトニン(3) 232 mg (1 mmol) を DMF (5 mL) に溶解
し、ピリジン (0.1 mL) を加えた。 S-(トリフルオロメ
チル)-3,7-ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオ
ロメタンスルホネート (MEC-12, 492 mg, 1 mmol) を加
えて室温下一晩攪拌した。析出物を濾過した後、減圧下
で DMFを留去した。残渣を 2 N HClにあけ、メチレンク
ロライドで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4で
脱水した。溶媒をエバポレートした後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt=1:1) で精
製して化合物１ (120 mg, 40%)を得た。 無色針状晶 (CH2Cl2／ヘキサン); mp 110-112 ℃1 H-NMR (CDCl3)δ 8.29 (brs,1H), 7.31 (d,1H,J=8.8 H
z), 7.11 (d,1H,J=2.2 Hz), 7.01 (dd,1H,J=2.6,8.8 H
z), 5.54 (brs,1H), 3.87 (s,3H), 3.55 (q,2H,J=6.5 H
z), 3.09 (t,2H,J=6.2 Hz), 1.93 (s,3H) M + 300 Anal Calcd for C14H15N2O2F3 ・1/4H2O, C: 55.17, H:
5.13, N: 9.19; Found C: 55.24, H: 4.92, N: 9.20
し、ピリジン (0.1 mL) を加えた。 S-(トリフルオロメ
チル)-3,7-ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオ
ロメタンスルホネート (MEC-12, 492 mg, 1 mmol) を加
えて室温下一晩攪拌した。析出物を濾過した後、減圧下
で DMFを留去した。残渣を 2 N HClにあけ、メチレンク
ロライドで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4で
脱水した。溶媒をエバポレートした後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt=1:1) で精
製して化合物１ (120 mg, 40%)を得た。 無色針状晶 (CH2Cl2／ヘキサン); mp 110-112 ℃1 H-NMR (CDCl3)δ 8.29 (brs,1H), 7.31 (d,1H,J=8.8 H
z), 7.11 (d,1H,J=2.2 Hz), 7.01 (dd,1H,J=2.6,8.8 H
z), 5.54 (brs,1H), 3.87 (s,3H), 3.55 (q,2H,J=6.5 H
z), 3.09 (t,2H,J=6.2 Hz), 1.93 (s,3H) M + 300 Anal Calcd for C14H15N2O2F3 ・1/4H2O, C: 55.17, H:
5.13, N: 9.19; Found C: 55.24, H: 4.92, N: 9.20
【００１８】例２：化合物２の製造
【化５】 例１で得た化合物１ (100 mg) を EtOH (5 mL)に溶解
し、2 N HCl (5 mL)を加えて一晩還流した。溶媒を減圧
下留去して粗アミノ体を得た。少量のピリジンを加えて
減圧乾燥し、水を共沸させた後、残渣をメチレンクロラ
イド (10 mL)及びピリジン (4 mL) に溶解した。ベンゾ
イルクロライド (50 mg)のメチレンクロライド (2 mL)
溶液を加えて、室温下に４時間攪拌した。反応液を 2 N
HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を
水、1 N NaHCO3、水、食塩水で洗い、Na2SO4で脱水し
た。溶媒をエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt=10:1)で精製して
化合物２ (70 mg, 58%) を得た。 無色針状晶 (CH2Cl2／ヘキサン); mp 144-145 ℃1 H-NMR (CDCl3)δ 8.27 (brs,1H), 7.65 (d,2H,J=8.4 H
z), 7.47 (t,1H,J=7.4 Hz), 7.38 (t,2H,J=7.7 Hz), 7.
31 (d,1H,J=8.2 Hz), 7.09 (d,1H,J=2.6 Hz), 6.99 (d
d,1H,J=2.4,9 Hz), 6.22 (brt,1H), 3.77 (q,2H,J=6.5
Hz), 3.70 (s,3H),3.22 (t,2H,J=6.6 Hz) Anal Calcd for C19H17N2O2F3 C 62.98, H 4.73, N 7.7
3; Found C 62.72, H 4.55, N 8.01.
し、2 N HCl (5 mL)を加えて一晩還流した。溶媒を減圧
下留去して粗アミノ体を得た。少量のピリジンを加えて
減圧乾燥し、水を共沸させた後、残渣をメチレンクロラ
イド (10 mL)及びピリジン (4 mL) に溶解した。ベンゾ
イルクロライド (50 mg)のメチレンクロライド (2 mL)
溶液を加えて、室温下に４時間攪拌した。反応液を 2 N
HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を
水、1 N NaHCO3、水、食塩水で洗い、Na2SO4で脱水し
た。溶媒をエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt=10:1)で精製して
化合物２ (70 mg, 58%) を得た。 無色針状晶 (CH2Cl2／ヘキサン); mp 144-145 ℃1 H-NMR (CDCl3)δ 8.27 (brs,1H), 7.65 (d,2H,J=8.4 H
z), 7.47 (t,1H,J=7.4 Hz), 7.38 (t,2H,J=7.7 Hz), 7.
31 (d,1H,J=8.2 Hz), 7.09 (d,1H,J=2.6 Hz), 6.99 (d
d,1H,J=2.4,9 Hz), 6.22 (brt,1H), 3.77 (q,2H,J=6.5
Hz), 3.70 (s,3H),3.22 (t,2H,J=6.6 Hz) Anal Calcd for C19H17N2O2F3 C 62.98, H 4.73, N 7.7
3; Found C 62.72, H 4.55, N 8.01.
【００１９】例３：化合物２の製造（別法）
【化６】 5-メトキシトリプタミン (4) (5.26 mmol)をメチレンク
ロライド (30 mL)及びピリジン (2 mL) に溶解し、ベン
ゾイルクロライド (740 mg) のメチレンクロライド (5
mL) 溶液を加えて、室温下に一晩攪拌した。反応液を 2
N HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層
を水、1 N NaHCO3、水、食塩水で洗い、Na2SO4で脱水
後、溶媒をエバポレートして化合物５ (1.48 g, 96%)を
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ 7.98 (brs,1H), 7.68 (d,2H,J=8 H
z), 7.47 (t,1H,J=7.3 Hz), 7.38 (t,2H,J=7.5 Hz), 7.
28 (d,1H,J=8.8 Hz), 7.06 (d,1H,J=2.2 Hz), 7.05(d,1
H,J=2.6 Hz), 6.88 (dd,1H,J=2.6, 8.8 Hz), 6.23 (br
s,1H), 3.80 (q,2H,J=6.3 Hz), 3.78 (s,3H), 3.07 (t,
2H,J=6.5 Hz).
ロライド (30 mL)及びピリジン (2 mL) に溶解し、ベン
ゾイルクロライド (740 mg) のメチレンクロライド (5
mL) 溶液を加えて、室温下に一晩攪拌した。反応液を 2
N HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層
を水、1 N NaHCO3、水、食塩水で洗い、Na2SO4で脱水
後、溶媒をエバポレートして化合物５ (1.48 g, 96%)を
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ 7.98 (brs,1H), 7.68 (d,2H,J=8 H
z), 7.47 (t,1H,J=7.3 Hz), 7.38 (t,2H,J=7.5 Hz), 7.
28 (d,1H,J=8.8 Hz), 7.06 (d,1H,J=2.2 Hz), 7.05(d,1
H,J=2.6 Hz), 6.88 (dd,1H,J=2.6, 8.8 Hz), 6.23 (br
s,1H), 3.80 (q,2H,J=6.3 Hz), 3.78 (s,3H), 3.07 (t,
2H,J=6.5 Hz).
【００２０】化合物５ (800 mg) を DMF (25 mL)に溶か
し、ピリジン (0.4 mL) を加えた。MEC-12 (1.34 g) を
加えて室温下一晩攪拌し、析出物を濾過した後、 DMFを
減圧下留去した。残渣を 2 N HClにあけ、メチレンクロ
ライドで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4で脱
水した。溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt 10:1)で精製して
化合物２ (120 mg, 12%)を得た。
し、ピリジン (0.4 mL) を加えた。MEC-12 (1.34 g) を
加えて室温下一晩攪拌し、析出物を濾過した後、 DMFを
減圧下留去した。残渣を 2 N HClにあけ、メチレンクロ
ライドで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4で脱
水した。溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt 10:1)で精製して
化合物２ (120 mg, 12%)を得た。
【００２１】
【発明の効果】本発明の化合物はメラトニンアゴニスト
として作用するので、メラトニン系の機能異常に起因又
は関連する疾患、例えば睡眠・覚醒のリズム異常や癌な
どの疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
として作用するので、メラトニン系の機能異常に起因又
は関連する疾患、例えば睡眠・覚醒のリズム異常や癌な
どの疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記の式： 【化１】 （式中、R1はC1-4アルキル基又は置換基を有していても
よいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル
基を示す）で表される化合物。 - 【請求項２】 R1がC1-4アルキル基又は無置換基フェニ
ル基であり、R2が水素原子である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物を有効成
分として含む医薬。 - 【請求項４】 メラトニン系の機能異常に起因又は関連
する疾患の予防及び／又は治療薬として用いる請求項３
に記載の医薬。 - 【請求項５】 メラトニンアゴニストである請求項１又
は２に記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25433196A JP4008059B2 (ja) | 1996-09-26 | 1996-09-26 | 松果体ホルモン作用薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25433196A JP4008059B2 (ja) | 1996-09-26 | 1996-09-26 | 松果体ホルモン作用薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101644A true JPH10101644A (ja) | 1998-04-21 |
| JP4008059B2 JP4008059B2 (ja) | 2007-11-14 |
Family
ID=17263528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25433196A Expired - Fee Related JP4008059B2 (ja) | 1996-09-26 | 1996-09-26 | 松果体ホルモン作用薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4008059B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1476152A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-11-17 | University of Iowa Research Foundation | Use of melatonin analogues for induction of general anesthesia |
| EP2149552A1 (de) * | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| CN113072479A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-07-06 | 罗田县新普生药业有限公司 | 一种从褪黑素结晶母液中提取褪黑素的方法 |
-
1996
- 1996-09-26 JP JP25433196A patent/JP4008059B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1476152A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-11-17 | University of Iowa Research Foundation | Use of melatonin analogues for induction of general anesthesia |
| EP1476152A4 (en) * | 2002-02-19 | 2007-04-11 | Univ Iowa Res Found | USE OF MELATONIN ANALOGUES FOR THE INDUCTION OF GENERAL ANESTHESIA |
| EP2149552A1 (de) * | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| WO2010012396A1 (de) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5,6 substituierte benzamid-derivate als modulatoren des ep2-rezeptors |
| CN113072479A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-07-06 | 罗田县新普生药业有限公司 | 一种从褪黑素结晶母液中提取褪黑素的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4008059B2 (ja) | 2007-11-14 |
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