JPH0977744A - Indole derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an indole derivative useful as a therapeutic agent for prostatic hypertrophy, prostatic cancer, baldness and acne, having inhibitory action on steroid 5α-reductase. SOLUTION: This indole derivative (salt) is shown by formula I R<1> is H or CHR<3> R<4> [R<3> and R<4> are each H, a lower alkyl or a (substituted) aryl]; R<2> is a group of formula II or III (R<5> and R<6> are each H or a lower alkyl)} such as 4-[2-(indol-5-yl)-1H-4-quinolinone-8-oxy]butyric acid. The derivative, for example, is obtained by condensing an indolecarboxylic acid with aniline to give a compound of formula IV (R<9> is a lower alkyl; Ac is acetyl), reacting the compound in the presence of a base such as sodium methoxide in an organic solvent such as methanol, etc., at a room temperature to a temperature under reflux for 30 minutes to 6 hours and reacting the resultant substance in the presence of a base such as potassium t-butoxide, etc., in a solvent such as dimethylformamide, etc., at 0-50 deg.C for 30 minutes to 6 hours.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイド５α−
リダクターゼ阻害作用を有し、前立腺肥大症治療薬、前
立腺癌治療薬、禿頭症治療薬、ざ蒼治療薬等として有用
なインドール誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a steroid 5α-
The present invention relates to an indole derivative having a reductase inhibitory action and useful as a drug for treating benign prostatic hyperplasia, a drug for treating prostate cancer, a drug for treating baldness, a drug for treating acne, etc.

【０００２】[0002]

【従来の技術】前立腺肥大症の患者においては、前立腺
組織中のステロイド５α−リダクターゼ活性が亢進し、
ジヒドロテストステロンが多量に存在している。前立腺
肥大症の発症にジヒドロテストステロンが重要な役割を
果たしていることから、その治療にステロイド５α−リ
ダクターゼ阻害剤が有用であることが報告されている
（The Prostate Supplement, 2, 95 (1989)）。また、
前立腺癌の成長はテストステロンではなくジヒドロテス
トステロンに依存しており、ステロイド５α−リダクタ
ーゼ阻害剤が有用であることも報告されている（The Pr
ostate, 9, 343 (1986) ）。一方、ざ蒼及び禿頭症の発
症に関しても、ジヒドロテストステロンが重要な役割を
果たしていることが知られている。2. Description of the Related Art In patients with benign prostatic hyperplasia, steroid 5α-reductase activity in prostate tissue is increased,
Dihydrotestosterone is present in high amounts. Since dihydrotestosterone plays an important role in the development of benign prostatic hyperplasia, it has been reported that a steroid 5α-reductase inhibitor is useful for its treatment (The Prostate Supplement, 2, 95 (1989)). Also,
Prostate cancer growth depends on dihydrotestosterone rather than testosterone, and steroid 5α-reductase inhibitors have also been reported to be useful (The Pr
ostate, 9, 343 (1986)). On the other hand, it is known that dihydrotestosterone also plays an important role in the development of zanthosis and baldness.

【０００３】4-キノリノン誘導体としては、国際公開(W
O94/02145)に、一般式（Ａ）As a 4-quinolinone derivative, international publication (W
O94 / 02145) to the general formula (A)

【０００４】[0004]

【化３】 Embedded image

【０００５】で表される化合物が抗細胞活性あるいは抗
癌活性を有する物質として開示されている。また、式
（Ｂ）The compound represented by is disclosed as a substance having anti-cell activity or anti-cancer activity. Also, the formula (B)

【０００６】[0006]

【化４】 Embedded image

【０００７】｛式中、Ｒ⁷ は水素、−ＣＨＲ^3aＲ^4a( 式
中、Ｒ^3a及びＲ^4aは後述するＲ³ 及びＲ⁴ と同義であ
る) 、低級アルカノイル、または置換もしくは非置換の
アロイルを表し、Ｒ⁸ は水素または低級アルキルを表
す｝で表されるアニリド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩が、５α−リダクターゼ阻害活性を有するこ
とが開示されている（特開平6-65199 号公報）。Wherein R ⁷ is hydrogen, —CHR ^3a R ^4a (wherein R ^3a and R ^4a have the same meanings as R ³ and R ⁴ described later), lower alkanoyl, or substituted or unsubstituted aroyl. And R ⁸ represents hydrogen or lower alkyl} or a pharmacologically acceptable salt thereof is disclosed to have a 5α-reductase inhibitory activity (JP-A-6-65199). Issue).

【０００８】[0008]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ステ
ロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有し、前立腺肥大
症治療薬、前立腺癌治療薬、禿頭症治療薬、ざ蒼治療薬
等として有用なインドール誘導体またはその薬理学的に
許容される塩を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is an indole having a steroid 5α-reductase inhibitory action and useful as a drug for treating benign prostatic hyperplasia, a drug for treating prostate cancer, a drug for treating baldness, a drug for treating acne, etc. It is to provide a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）The present invention relates to a compound of the formula (I)

【００１０】[0010]

【化５】 Embedded image

【００１１】｛式中、Ｒ¹ は水素または−ＣＨＲ³ Ｒ⁴
（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一または異なって水素、低級
アルキル、または置換もしくは非置換のアリールを表
す）を表し、Ｒ² は式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）{Wherein R ¹ is hydrogen or --CHR ³ R ⁴
Wherein R ³ and R ⁴ are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, or substituted or unsubstituted aryl, and R ² is represented by formula (II) or formula (III)

【００１２】[0012]

【化６】 [Chemical 6]

【００１３】（式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は水素または低級ア
ルキルを表す）を表す｝で表されるインドール誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩に関する。(Wherein R ⁵ and R ⁶ represent hydrogen or lower alkyl)}, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１４】[0014]

【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表される化合物を化合
物（Ｉ）と称する。他の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルは、直鎖
または分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert- ブチル等を表す。アリールは、炭素数
６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、
アントリル等を表す。置換アリールの置換基としては、
同一または異なって置換数１〜３の、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級ア
ルキルアミノ等があげられ、低級アルキル、低級アルコ
キシ及びモノまたはジ低級アルキルアミノのアルキル部
分は前記の低級アルキルと同義であり、ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to other compounds.
In the definition of each group of formula (I), lower alkyl is linear or branched and has 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se
Represents c-butyl, tert-butyl and the like. Aryl has 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl,
Represents anthryl and the like. As the substituent of the substituted aryl,
The same or different, but having 1 to 3 substituents, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino and the like can be mentioned. The alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy and mono- or di-lower alkylamino is as defined above. It has the same meaning as lower alkyl, and halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.

【００１５】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
して、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びマレイン酸塩、フ
マル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が、また薬理学的に
許容されるアルカリ塩として、アンモニウム塩、リチウ
ム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等があげられる。As the pharmacologically acceptable salt of compound (I), a pharmacologically acceptable acid addition salt, for example, hydrochloride,
Inorganic acid salts such as sulfate and phosphate, and organic acid salts such as maleate, fumarate and citrate are also pharmacologically acceptable alkali salts such as ammonium salt, lithium salt and sodium salt. Examples thereof include salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts and the like.

【００１６】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）において、Ｒ² が式（ＩＩ）を表す化
合物（Ｉａ）〜（Ｉｃ）は、次の製造工程に従って得る
ことができる。Next, the method for producing the compound (I) will be described. In compound (I), compounds (Ia) to (Ic) in which R ² represents formula (II) can be obtained according to the following production steps.

【００１７】[0017]

【化７】 [Chemical 7]

【００１８】（式中、Ｒ¹ は前記と同義であり、Ｒ^1aは
前記Ｒ¹ の定義より水素を除外した基を表し、Ｒ^5a及び
Ｒ⁹ は低級アルキルを表し、Ｘはハロゲンまたはp-トル
エンスルホニルオキシを表し、Ａｃ、Ｍｅ及びｔ−Ｂｕ
はそれぞれアセチル、メチル及びtert- ブチルを表す） 工程１：特開平6-65199 号公報記載の方法に従い、イン
ドールカルボン酸とアニリンとを縮合して得られる化合
物（ＩＶ）を、１〜５当量のナトリウムメトキシド等の
塩基と、メタノール、エタノール、ジオキサン等の有機
溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間で３０分〜６時間
反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることがで
きる。(Wherein R ¹ has the same meaning as defined above, R ^1a represents a group in which hydrogen is excluded from the definition of R ¹ , R ^5a and R ⁹ represent lower alkyl, X represents halogen or p- Represents toluenesulfonyloxy, Ac, Me and t-Bu
Represents acetyl, methyl and tert-butyl, respectively. Step 1: Compound (IV) obtained by condensing indolecarboxylic acid and aniline according to the method described in JP-A-6-65199 is used in an amount of 1 to 5 equivalents. Compound (Ia) can be obtained by reacting a base such as sodium methoxide with an organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane at room temperature to the boiling point of the solvent used for 30 minutes to 6 hours.

【００１９】工程２：化合物（Ｉａ）を１〜３当量のカ
リウムt-ブトキシド等の塩基存在下、１〜３当量の化合
物（ＩＩＩ）と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒中、０〜５０
℃で３０分〜６時間反応させることにより、化合物（Ｉ
ｂ）を得ることができる。Step 2: Compound (Ia) in the presence of 1 to 3 equivalents of a base such as potassium t-butoxide and the like, 1 to 3 equivalents of compound (III), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like. 0-50 in solvent
The reaction of the compound (I
b) can be obtained.

【００２０】工程３：化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を
硫酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸等の酸を触媒量存在
下、大過剰〜溶媒量のＲ^5aＯＨ（式中、Ｒ^5aは前記と同
義である）で表されるアルコールと、必要であればクロ
ロホルム等の溶媒中、室温〜用いたアルコールの沸点の
間で１〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ
ｃ）を得ることができる。Step 3: Compound (Ia) or (Ib) in the presence of a catalytic amount of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid in a large excess to a solvent amount of R ^5a OH (wherein R ^5a is the above-mentioned And an alcohol represented by the formula (I), if necessary, in a solvent such as chloroform at room temperature to the boiling point of the used alcohol for 1 to 12 hours to give a compound (I
c) can be obtained.

【００２１】次に、化合物（Ｉ）において、Ｒ² が式
（ＩＩＩ）を表す化合物（Ｉｄ）または化合物（Ｉｅ）
は、次の製造工程に従って得ることができる。Next, in the compound (I), the compound (Id) or the compound (Ie) in which R ² represents the formula (III).
Can be obtained according to the following manufacturing process.

【００２２】[0022]

【化８】 Embedded image

【００２３】（式中、Ｒ¹ は前記と同義であり、Ｒ^6aは
低級アルキルを表す） 工程４：本工程は、公知の方法（Tetrahedron, 46, 60
61 (1990) ）に準じて行うことができる。即ち、化合物
（Ｖ）をクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等の溶媒中で、１〜５当量の塩化チオニル、シュウ酸
クロリド等のクロル化剤と−４０℃〜室温の間で３０分
〜４時間反応させることにより、酸クロリドヘと導くこ
とができる。(Wherein R ¹ has the same meaning as described above and R ^6a represents lower alkyl) Step 4: This step is a known method (Tetrahedron, 46 , 60).
61 (1990)). That is, the compound (V) is reacted with 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a solvent such as chloroform, dichloromethane or dichloroethane at -40 ° C to room temperature for 30 minutes to 4 hours. By doing so, it is possible to lead to acid chloride.

【００２４】この酸クロリドに対し、予め調製しておい
たインドールグリニア試薬（インドールを１〜５当量の
低級アルキルマグネシウムハライドとを反応させること
により調製することができる) を化合物（Ｖ）に対して
１〜５当量用いて、トルエン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ＤＭＦ等の溶媒中で０℃〜用いた溶媒の沸点の
間で、３０分〜３時間反応させることにより、化合物
（ＶＩ）を得ることができる。A pre-prepared indole Grineer reagent (which can be prepared by reacting indole with 1 to 5 equivalents of a lower alkyl magnesium halide) is added to the compound (V) with respect to the acid chloride. 1 to 5 equivalents, toluene, tetrahydrofuran (T
Compound (VI) can be obtained by reacting in a solvent such as HF) or DMF at 0 ° C to the boiling point of the solvent used for 30 minutes to 3 hours.

【００２５】工程５：化合物（ＶＩ）を１〜５当量の4-
ブロモ酪酸エステル及び１〜１０当量のカリウムt-ブト
キシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシ
ウム等の塩基の存在下、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン等の溶媒中
で、室温〜用いた溶媒の沸点の間で３０分〜６時間反応
させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができ
る。Step 5: 1 to 5 equivalents of compound (VI) 4-
In the presence of a base such as bromobutyric acid ester and 1 to 10 equivalents of potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, magnesium carbonate, etc., in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, dioxane, etc., from room temperature to the solvent used. Compound (Id) can be obtained by reacting for 30 minutes to 6 hours between boiling points.

【００２６】工程６：化合物（Ｉｄ）を、１〜５当量の
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基の存在下、水を含んだメタノール、エタノール、
ジオキサン等の有機溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の
間で３０分〜６時間反応させることにより、化合物（Ｉ
ｅ）を得ることができる。Step 6: Compound (Id) was added to water-containing methanol, ethanol, in the presence of 1 to 5 equivalents of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
By reacting in an organic solvent such as dioxane at room temperature to the boiling point of the solvent used for 30 minutes to 6 hours, the compound (I
e) can be obtained.

【００２７】上述した製造法における中間体及び目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい
時、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのま
ま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、適当な溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基
を加えて塩を形成すればよい。The intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods are isolated by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography and the like. It can be purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without being particularly purified. When it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is. When it is obtained in a free form, it can be dissolved in a suitable solvent or Suspension and addition of acid or base may form a salt.

【００２８】また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含
される。上記製造法により得られる化合物（Ｉ）には、
光学異性体が存在しうるものがあるが、本発明はこれら
の異性体を含め全て可能な異性体及びこれらの混合物も
包含する。The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. . The compound (I) obtained by the above production method includes
Although some optical isomers may exist, the present invention also includes all possible isomers including these isomers and mixtures thereof.

【００２９】化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。Specific examples of the compound (I) are shown in Table 1.

【００３０】[0030]

【表１】 [Table 1]

【００３１】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例で説明する。Next, the pharmacological action of compound (I) will be described with reference to test examples.

【００３２】試験例１ ステロイド５α−リダクターゼ
阻害試験（１） T. Liangらの方法（J. Biol. Chem., 259, 734(1984)
）に従い、雄性ラットの前立腺を3 倍容の 0.32 M シ
ョ糖、1 mMジチオスレイトールを含む 20 mMリン酸ナト
リウム緩衝液(pH 6.5)でホモジネートした後、遠心分離
(100,000×g, 30分間) した。得られた沈澱に上記緩衝
液を加えて懸濁し、酵素溶液(30 〜50 mg蛋白質/ml)を
調整した。Test Example 1 Steroid 5α-reductase inhibition test (1) Method of T. Liang et al. (J. Biol. Chem., 259 , 734 (1984)
), Homogenize the prostate of male rat with 20 mM sodium phosphate buffer (pH 6.5) containing 3 volumes of 0.32 M sucrose and 1 mM dithiothreitol, and then centrifuge.
(100,000 × g, 30 minutes). The above-mentioned buffer was added to the obtained precipitate to suspend it, and an enzyme solution (30 to 50 mg protein / ml) was prepared.

【００３３】酵素活性測定は、[4-¹⁴C]-テストステロン
(150 nM)、NADPH(2 nM) 、上記酵素溶液(10 μg 蛋白
質) 及び試験化合物を含む全容量0.5 mlの反応液(1 mM
ジチオスレイトールを含む 40 mMリン酸ナトリウム緩衝
液、pH 6.5) を37℃で20分間インキュベートした。酵素
反応を酢酸エチル 2 ml を加えて停止し、遠心分離(1,0
00×g, 5分間) した。酢酸エチル層を試験管に採取して
乾固した後、酢酸エチル50 μl を加えシリカゲル薄層
クロマトグラフィー(TLC) で分離（展開溶媒 ;酢酸エチ
ル :シクロヘキサン = 1 : 1）した。テストステロンと
生成したジヒドロテストステロンの放射活性を BAS2000
（富士フィルム（株）社製）を用いて測定した。The enzyme activity was measured by [4- ¹⁴ C] -testosterone.
(150 nM), NADPH (2 nM), the above enzyme solution (10 μg protein) and test compound in a total volume of 0.5 ml (1 mM
40 mM sodium phosphate buffer, pH 6.5 containing dithiothreitol was incubated for 20 minutes at 37 ° C. The enzymatic reaction was stopped by adding 2 ml of ethyl acetate, followed by centrifugation (1,0
(00 × g, 5 minutes). The ethyl acetate layer was collected in a test tube and dried to dryness, 50 μl of ethyl acetate was added, and the mixture was separated by silica gel thin layer chromatography (TLC) (developing solvent; ethyl acetate: cyclohexane = 1: 1). The radioactivity of testosterone and the resulting dihydrotestosterone was determined by BAS2000.
(Manufactured by Fuji Film Co., Ltd.).

【００３４】試験例２ ステロイド５α−リダクターゼ
阻害試験（２） T. Liangらの方法（Endocrinology, 117, 571 (1985)
）に従い、雄性ラットの副睾丸を10倍容の 0.32 M シ
ョ糖、1 mMジチオスレイトール及び 0.05 mMジヒドロニ
コチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADPH) を含む 2
0 mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 6.5)でホモジネートし
た後、遠心分離(100,000×g, 30 分間) した。得られた
沈澱に上記緩衝液を加えて懸濁し、酵素溶液(10 〜20 m
g 蛋白質/ml)を調整した。Test Example 2 Steroid 5α-reductase inhibition test (2) Method of T. Liang et al. (Endocrinology, 117, 571 (1985)
2) male rat epididymis containing 10 volumes of 0.32 M sucrose, 1 mM dithiothreitol and 0.05 mM dihydronicotinamide adenine dinucleotide (NADPH).
After homogenizing with 0 mM sodium phosphate buffer (pH 6.5), centrifugation (100,000 × g, 30 minutes) was performed. The obtained precipitate was suspended by adding the above buffer solution, and the enzyme solution (10 to 20 m
g protein / ml) was adjusted.

【００３５】酵素活性測定は、[4-¹⁴C]-テストステロン
(150 nM)、NADPH(2 nM) 、上記酵素溶液(10 μg 蛋白
質) 及び試験化合物を含む全容量0.5 mlの反応液(1 mM
ジチオスレイトールを含む 40 mMトリスクエン酸緩衝
液、pH 4.5) を37℃で10分間インキュベートした。酵素
反応を酢酸エチル 2 ml を加えて停止し、遠心分離(1,0
00×g, 5分間) した。酢酸エチル層を試験管に採取して
乾固した後、酢酸エチル 25 μl を加えシリカゲル薄層
クロマトグラフィー(TLC) で分離（展開溶媒 ;ジクロロ
メタン :ジエチルエーテル = 1 : 1）した。テストステ
ロンと生成したジヒドロテストステロン及びアンドロス
テンジオールの放射活性を BAS2000（富士フィルム
（株）社製）を用いて測定した。The enzyme activity was measured by [4- ¹⁴ C] -testosterone.
(150 nM), NADPH (2 nM), the above enzyme solution (10 μg protein) and test compound in a total volume of 0.5 ml (1 mM
40 mM Tris citrate buffer, pH 4.5 containing dithiothreitol was incubated at 37 ° C for 10 minutes. The enzymatic reaction was stopped by adding 2 ml of ethyl acetate, followed by centrifugation (1,0
(00 × g, 5 minutes). The ethyl acetate layer was collected in a test tube and dried to dryness, 25 μl of ethyl acetate was added, and the mixture was separated by silica gel thin layer chromatography (TLC) (developing solvent; dichloromethane: diethyl ether = 1: 1). The radioactivity of testosterone and the produced dihydrotestosterone and androstenediol was measured using BAS2000 (manufactured by Fuji Film Co., Ltd.).

【００３６】試験化合物（試験化合物濃度；100 nM）に
よる、酵素活性阻害率は次式より算出した。The enzyme activity inhibition rate by the test compound (test compound concentration; 100 nM) was calculated by the following formula.

【００３７】[0037]

【数１】 [Equation 1]

【００３８】（式中、コントロールの変換率とは、上記
酵素活性の測定中、試験化合物非存在下での変換率を、
またブランクの変換率とは、上記酵素活性の測定中、酵
素溶液に酢酸エチル 2 ml を添加して酵素を不活性化さ
せたときの変換率をそれぞれ表す。） 試験例１の結果、化合物２は100 nMの濃度でステロイド
５α−リダクターゼ活性を８３％阻害した。また、試験
例２の結果、化合物４は100 nMの濃度でステロイド５α
−リダクターゼ活性を１００％阻害した。(In the formula, the control conversion rate means the conversion rate in the absence of a test compound during the measurement of the enzyme activity,
The blank conversion rate means the conversion rate when the enzyme was inactivated by adding 2 ml of ethyl acetate to the enzyme solution during the measurement of the enzyme activity. As a result of Test Example 1, Compound 2 inhibited steroid 5α-reductase activity by 83% at a concentration of 100 nM. In addition, as a result of Test Example 2, the compound 4 was a steroid 5α at a concentration of 100 nM.
-100% inhibition of reductase activity.

【００３９】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、そのまま単独で投与することも可能である
が、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。
また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるもの
である。投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使
用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔
内、皮下、筋肉内及び静脈内等の非経口をあげることが
できる。Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations.
Moreover, those pharmaceutical preparations are used for animals and humans. The route of administration is preferably the most effective route for treatment, and may be oral or parenteral, such as rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous.

【００４０】投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等があ
る。経口投与に適当な、例えば乳剤及びシロップ剤のよ
うな液体調製物は、水、ショ糖・ソルビット・果糖等の
糖類、ポリエチレングリコール・プロピレングリコール
等のグリコール類、ゴマ油・オリーブ油・大豆油等の油
類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ス
トロベリーフレーバー・ペパーミント等のフレーバー類
等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散
剤及び顆粒剤等は、乳糖・ブドウ糖・ショ糖・マンニッ
ト等の賦形剤、澱粉・アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ス
テアリン酸マグネシウム・タルク等の滑沢剤、ポリビニ
ルアルコール・ヒドロキシプロピルセルロース・ゼラチ
ン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセ
リン等の可塑剤等を用いて製造できる。The dosage forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, injections and the like. Liquid preparations suitable for oral administration, such as emulsions and syrups, include water, sugars such as sucrose, sorbit and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil. , Preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, flavors such as strawberry flavor and peppermint, and the like. Capsules, tablets, powders, granules, etc., include excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrating agents such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyls. It can be produced by using a binder such as alcohol / hydroxypropyl cellulose / gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, a plasticizer such as glycerin and the like.

【００４１】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて
注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性化合物を１
種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価ア
ルコールまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に
溶解または懸濁して調製される。Formulations suitable for parenteral administration preferably consist of sterile aqueous preparations containing the active compound which is isotonic with the blood of the recipient. For example, as an injection, a solution for injection is prepared by using a carrier such as a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution. Topical formulations contain 1 active compound
Prepared by dissolving or suspending in one or more media, such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohols or other bases used in topical pharmaceutical formulations.

【００４２】腸内投与のための製剤は、通常の担体、例
えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を
用いて調製される座剤として提供される。また、これら
非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、
防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、
結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もし
くはそれ以上の補助成分を添加することもできる。Formulations for enteral administration are provided as suppositories prepared using conventional carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats, hydrogenated fatty carboxylic acids and the like. Further, also in these parenteral agents, the diluents, fragrances, and the like exemplified for the oral agent,
Preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrants, lubricants,
It is also possible to add one or more auxiliary components selected from binders, surfactants, plasticizers and the like.

【００４３】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効容量及び投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により
異なるが、通常投与量は経口投与の場合、成人一人当り
１mg〜１g を一日一回ないし数回投与する。非経口投
与、例えば静脈内投与の場合、成人一人当り0.1 〜100m
g を一日一回ないし数回投与する。また、経皮投与の場
合、10μg 〜100mg を一日一回ないし数回投与する。The effective dose of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and the number of administrations will vary depending on the administration form, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, but are usually administered. In the case of oral administration, 1 mg to 1 g per adult is administered once to several times a day. For parenteral administration, for example, intravenous administration, 0.1 to 100 m per adult
Administer g once or several times a day. In the case of transdermal administration, 10 μg to 100 mg is administered once to several times a day.

【００４４】以下に実施例、参考例及び製剤例を示す。Examples, reference examples and preparation examples are shown below.

【００４５】[0045]

【実施例】【Example】

【００４６】実施例１ 4-[2-(インドール-5- イル)-1H-4- キノリノン-8- オキ
シ] 酪酸（化合物１） 参考例４で得られる化合物ｄ 0.6 gのエタノール溶液 3
0 mlにナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液) 13
mlを加え、２時間加熱還流した。反応終了後、反応液に
酢酸を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( 酢酸エチル：酢
酸 = 10 : 1)で精製し、化合物１を 0.4g (76%)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 1.94-2.15 (m, 2H), 2.30-
2.43 (m, 2H), 4.27 (t,2H, J = 5.6 Hz), 6.61 (d, 1
H, J = 1.8 Hz), 6.69 (s, 1H), 7.26-7.58 (m, 5H),
7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1
H), 9.32 (br, 1H).Example 1 4- [2- (Indol-5-yl) -1H-4-quinolinone-8-oxy] butyric acid (Compound 1) A solution of 0.6 g of the compound d obtained in Reference Example 4 in ethanol 3
Sodium methoxide (28% methanol solution) in 0 ml 13
ml was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, acetic acid was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: acetic acid = 10: 1) to obtain Compound 1 (0.4 g, 76%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 1.94-2.15 (m, 2H), 2.30-
2.43 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 6.61 (d, 1
H, J = 1.8 Hz), 6.69 (s, 1H), 7.26-7.58 (m, 5H),
7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1
H), 9.32 (br, 1H).

【００４７】実施例２ 4-[2-[1-(4- イソブチル- α- メチルベンジル) インド
ール-5- イル]-1H-4- キノリノン-8- オキシ] 酪酸（化
合物２） 実施例１で得られる化合物１(0.39 g)のＤＭＦ溶液 16
mlに、カリウムt-ブトキシド 0.36 g を加え、室温で 3
0 分間撹拌後、4-イソブチル- α- メチルベンジルブロ
ミド0.34g を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物に
酢酸を加え、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー( 酢酸エチル：酢酸 = 1
0 : 1)で精製し、化合物２を0.1 g (18%) 得た。この時
化合物１を 0.2 g (51%)回収した。 IR(KBr)cm ^-1 : 2864, 1714, 1564, 1511, 1174, 1064,
799.¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.55-1.95 (m, 1H), 1.92 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.23
-2.54 (m, 2H), 2.44 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.60-2.73
(m, 2H), 4.16-4.30 (m, 2H), 5.66 (q, 1H, J = 7.1
Hz), 6.21 (s, 1H), 6.66 (br, 2H), 7.05 (s, 4H), 7.
20-7.55 (m, 5H), 7.73 (dd, 1H, J = 1.3Hz, 8.4 Hz),
8.30 (br, 1H), 8.63 (br, 1H).Example 2 4- [2- [1- (4-isobutyl-α-methylbenzyl) indole-5-yl] -1H-4-quinolinone-8-oxy] butyric acid (Compound 2) In Example 1 DMF solution of the obtained compound 1 (0.39 g) 16
Add 0.36 g of potassium t-butoxide to ml and add 3 ml at room temperature.
After stirring for 0 minutes, 0.34 g of 4-isobutyl-α-methylbenzyl bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: acetic acid = 1
The product was purified by 0: 1) to obtain 0.1 g (18%) of compound 2. At this time, 0.2 g (51%) of Compound 1 was recovered. IR (KBr) cm ^-1 : 2864, 1714, 1564, 1511, 1174, 1064,
799. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.55-1.95 (m, 1H), 1.92 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.23
-2.54 (m, 2H), 2.44 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.60-2.73
(m, 2H), 4.16-4.30 (m, 2H), 5.66 (q, 1H, J = 7.1
Hz), 6.21 (s, 1H), 6.66 (br, 2H), 7.05 (s, 4H), 7.
20-7.55 (m, 5H), 7.73 (dd, 1H, J = 1.3Hz, 8.4 Hz),
8.30 (br, 1H), 8.63 (br, 1H).

【００４８】実施例３ 4-[3- [1-(4-イソブチル- α- メチルベンジル) インド
ール-5- カルボニル] インドール-1- イル] 酪酸エチル
（化合物３） 参考例５で得られる化合物ｅ 0.86 g のＤＭＦ溶液 17
mlに、０℃撹拌下、カリウムt-ブトキシド 0.28 g を加
え、１５分間撹拌した。これに4-ブロモ酪酸エチル 0.3
2 mlを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水 5
0 mlを加え、これを酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、化合物３を 0.76g (70%) 得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 0.83 (d, 6H, J = 6.8 Hz),
1.12 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.85
(d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.19-2.25
(m, 2H), 2.37 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.02 (q, 2H, J
= 7.1 Hz), 4.13(t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.62 (q, 1H, J
= 7.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.01 (s, 4
H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H,
J = 1.4 Hz, 8.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.
38-8.43 (m, 1H).Example 3 4- [3- [1- (4-isobutyl-α-methylbenzyl) indole-5-carbonyl] indole-1-yl] ethyl butyrate (Compound 3) Compound e obtained in Reference Example 5 0.86 g DMF solution 17
0.28 g of potassium t-butoxide was added to ml under stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. Ethyl 4-bromobutyrate 0.3
2 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water in the reaction mixture 5
0 ml was added, this was extracted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
The extract was washed successively with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2:
Purification in 1) yielded 0.76 g (70%) of compound 3. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 0.83 (d, 6H, J = 6.8 Hz),
1.12 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.85
(d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.19-2.25
(m, 2H), 2.37 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.02 (q, 2H, J
= 7.1 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.62 (q, 1H, J
= 7.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.01 (s, 4
H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H,
J = 1.4 Hz, 8.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.
38-8.43 (m, 1H).

【００４９】実施例４ 4-[3- [1-(4-イソブチル- α- メチルベンジル) インド
ール-5- カルボニル]インドール-1- イル] 酪酸（化合
物４） 実施例３で得られる化合物３(0.76 g)のエタノール溶液
23 mlに 10N水酸化ナトリウム水溶液 0.43 mlを加え、
50℃で２時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧下に
留去し、得られた残渣に水を加えた。これを 4N 塩酸水
で pH ３に調整し、析出した結晶を濾取し、乾燥して化
合物４を 0.55 g (76%) 得た。 IR(KBr)cm ^-1 : 2954, 1716, 1610, 1525, 1468, 1384,
749.¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.75-1.90 (m, 1H), 1.93 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.15
-2.25 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.43 (d,
2H, J = 7.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 5.70
(q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.0
7 (s, 4H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.71
(dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 1.5
Hz), 8.38-8.42 (m, 1H).Example 4 4- [3- [1- (4-isobutyl-α-methylbenzyl) indole-5-carbonyl] indol-1-yl] butyric acid (Compound 4) Compound 3 (obtained in Example 3 0.76 g) in ethanol
Add 0.43 ml of 10N aqueous sodium hydroxide solution to 23 ml,
The mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and water was added to the obtained residue. This was adjusted to pH 3 with 4N aqueous hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.55 g (76%) of compound 4. IR (KBr) cm ^-1 : 2954, 1716, 1610, 1525, 1468, 1384,
749. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.75-1.90 (m, 1H), 1.93 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.15
-2.25 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.43 (d,
2H, J = 7.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 5.70
(q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.0
7 (s, 4H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.71
(dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 1.5
Hz), 8.38-8.42 (m, 1H).

【００５０】参考例１ 3-アセチルフェノキシ酪酸エチルエステル（化合物ａ） 3-ヒドロキシアセトフェノン 15 g 、4-ブロモ酪酸エチ
ル 17.3 ml、炭酸カリウム 22.8 g 、ヨー化カリウム
1.83 g 及びメチルエチルケトン 210 ml の懸濁液を４
時間加熱還流した。反応混合物にエーテル 200 ml を加
え、セライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物ａを 24.6
g (89%) 得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
1.85-2.15 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3
H), 3.90-4.25 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz),
7.20-7.60 (m, 2H), 7.49 (brs, 1H).Reference Example 1 3-Acetylphenoxybutyric acid ethyl ester (Compound a) 3-hydroxyacetophenone 15 g, ethyl 4-bromobutyrate 17.3 ml, potassium carbonate 22.8 g, potassium iodide
4 suspensions of 1.83 g and 210 ml of methyl ethyl ketone
Heated to reflux for an hour. 200 ml of ether was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give compound 24.6.
Obtained g (89%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
1.85-2.15 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3
H), 3.90-4.25 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz),
7.20-7.60 (m, 2H), 7.49 (brs, 1H).

【００５１】参考例２ 3-アセチル-2- ニトロフェノキシ酪酸エチルエステル
（化合物ｂ） 無水酢酸 246 ml に氷冷撹拌下、発煙硝酸 12.2 ml及び
濃硫酸 0.5 ml を、内温が 10 ℃以上に上がらないよう
に滴下した後、参考例１で得られる化合物ａ 24.6 g を
15 分かけて滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液中
に４規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌し
た後、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下
に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、化合物ｂを 8.57 g (30%) 得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
1.90-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.59 (s, 3
H), 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.17 (t, 2H, J= 6.0
Hz), 7.20-7.49 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz).Reference Example 2 3-Acetyl-2-nitrophenoxybutyric acid ethyl ester (Compound b) To 246 ml of acetic anhydride was added 12.2 ml of fuming nitric acid and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid under stirring with ice cooling, and the internal temperature was raised to 10 ° C or higher. 24.6 g of compound a obtained in Reference Example 1
The mixture was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. A 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 8.57 g (30%) of compound b. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
1.90-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.59 (s, 3
H), 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.0
Hz), 7.20-7.49 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz).

【００５２】参考例３ 3-アセチル-2- アミノフェノキシ酪酸エチルエステル
（化合物ｃ） 参考例２で得られる化合物ｂ 4.03 g 、エタノール 40
ml、及び水 2.0 ml の混合溶液に鉄 4.03 g 及び三塩化
鉄 0.89 g を加え２時間加熱還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、セライト濾過後、水及び酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物ｃを 1.54 g (4
3%) 得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
2.00-2.25 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.55
(s, 3H), 4.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q,2H, J
= 7.1 Hz), 6.60-6.90 (m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 8.1
Hz).Reference Example 3 3-Acetyl-2-aminophenoxybutyric acid ethyl ester (Compound c) 4.03 g of compound b obtained in Reference Example 2, ethanol 40
4.03 g of iron and 0.89 g of iron trichloride were added to a mixed solution of 2.0 ml of water and 2.0 ml of water, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, and extracted by adding water and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (hexane:
Purified with ethyl acetate = 2: 1), 1.54 g of compound c (4
3%) obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
2.00-2.25 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.55
(s, 3H), 4.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J
= 7.1 Hz), 6.60-6.90 (m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 8.1
Hz).

【００５３】参考例４ 4-[3- アセチル-2-(インドール-5- カルボキサミド) フ
ェノキシ] 酪酸エチルエステル（化合物ｄ） 参考例３で得られる化合物ｃ 0.51 g 、ヨー化 2- クロ
ロ-1- メチルピリジニウム 0.46 g 、トリブチルアミン
0.4 ml 及びジクロロメタン 10 mlの懸濁液を加熱還流
し、これにインドール-5- カルボン酸 0.24 g のジクロ
ロメタン懸濁液2.4 ml を滴下し、２時間加熱還流し
た。反応終了後、室温まで冷却し、反応系内に水及び１
規定塩酸水を加え、これをジクロロメタンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝１０：１０：１）で精製し、化
合物ｄを 0.22 g (36%) 得た。この時化合物ｃを 0.38
g 回収した。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 1.12 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
1.85-2.15 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.57
(s, 3H), 4.00 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.07 (t,2H, J
= 5.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.90-7.30 (m,
5H), 7.70 (dd,1H, J = 1.5 Hz, 9.0 Hz), 8.28 (s, 1
H), 9.15 (br, 1H), 9.53 (br, 1H).Reference Example 4 4- [3-Acetyl-2- (indole-5-carboxamide) phenoxy] butyric acid ethyl ester (Compound d) 0.51 g of the compound c obtained in Reference Example 3 and 2-chloro-1-iodo-1- Methylpyridinium 0.46 g, tributylamine
A suspension of 0.4 ml and 10 ml of dichloromethane was heated to reflux, 2.4 ml of a suspension of 0.24 g of indole-5-carboxylic acid in dichloromethane was added dropwise, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After the reaction is completed, the reaction system is cooled to room temperature and water and 1
Normal hydrochloric acid water was added, and this was extracted with dichloromethane.
The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: triethylamine = 10: 10: 1) to obtain 0.22 g (36%) of compound d. At this time, compound c is 0.38
g recovered. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 1.12 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
1.85-2.15 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.57
(s, 3H), 4.00 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.07 (t, 2H, J
= 5.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.90-7.30 (m,
5H), 7.70 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 9.0 Hz), 8.28 (s, 1
H), 9.15 (br, 1H), 9.53 (br, 1H).

【００５４】参考例５ 3-[1-(4-イソブチル- α- メチルベンジル) インドール
-5- カルボニル] インドール（化合物ｅ） シュウ酸クロリド 0.49 ml、ＤＭＦ 1.5 ml 及びジクロ
ロメタン 30 mlの混合溶液に、−40℃で1-(4- イソブチ
ル- α- メチルベンジル) インドール-5- カルボン酸
1.5 gのジクロロメタン溶液 10 mlを滴下した。−40〜
０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に氷水 50 mlを加
え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下に
溶媒を留去し、酸クロリドを得た。インドール 2.2 gの
トルエン溶液 22 mlに０℃でエチルマグネシウムブロミ
ドのTHF 溶液(0.93 M)10 ml を滴下し、同温で１時間撹
拌後、上記で得られた酸クロリドのトルエン溶液 10 ml
を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸水、飽和
重曹水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン
−酢酸エチル３：１の混合溶媒でトリチュレーション精
製し、化合物ｅを 1.22 g (62%) 得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, ppm) : 0.89 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.78-1.88 (m, 1H), 1.94 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.44
(d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 6.
67 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.08 (s, 4H), 7.10-7.44
(m, 4H), 7.70 (d,1H, J = 3.3 Hz), 7.73 (dd, 1H, J
= 1.5 Hz, 8.7 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 1.5Hz), 8.40-
8.43 (m, 1H), 8.83 (brs, 1H).Reference Example 5 3- [1- (4-isobutyl-α-methylbenzyl) indole
-5-Carbonyl] indole (compound e) 1- (4-isobutyl-α-methylbenzyl) indole-5-carboxylic acid was added to a mixed solution of 0.49 ml of oxalic acid chloride, 1.5 ml of DMF and 30 ml of dichloromethane at -40 ° C.
10 ml of a 1.5 g dichloromethane solution was added dropwise. -40 ~
After stirring at 0 ° C for 2 hours, 50 ml of ice water was added to the reaction mixture, and this was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give acid chloride. To 22 ml of a toluene solution containing 2.2 g of indole, 10 ml of a THF solution of ethylmagnesium bromide (0.93 M) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 10 ml of a toluene solution of the acid chloride obtained above was added.
Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by trituration with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate 3: 1 to obtain 1.22 g (62%) of compound e. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm): 0.89 (d, 6H, J = 6.6 Hz),
1.78-1.88 (m, 1H), 1.94 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.44
(d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 6.
67 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.08 (s, 4H), 7.10-7.44
(m, 4H), 7.70 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.73 (dd, 1H, J
= 1.5 Hz, 8.7 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 1.5Hz), 8.40-
8.43 (m, 1H), 8.83 (brs, 1H).

【００５５】製剤例１ 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作製する。 化合物２ １００ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量Formulation Example 1 Tablet A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 2 100 mg Lactose 60 mg Potato starch 30 mg Polyvinyl alcohol 2 mg Magnesium stearate 1 mg Tar dye Trace amount

【００５６】製剤例２ 錠剤 常法により次の組成からなる散剤を作製する。 化合物２ １５０ｍｇ 乳糖 ２８０ｍｇFormulation Example 2 Tablet A powder having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 2 150 mg Lactose 280 mg

【００５７】[0057]

【発明の効果】本発明により、ステロイド５α−リダク
ターゼ阻害作用を有し、前立腺肥大症治療薬、前立腺癌
治療薬、禿頭症治療薬、ざ蒼治療薬等として有用なイン
ドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供
される。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an indole derivative having a steroid 5α-reductase inhibitory action and useful as a drug for treating benign prostatic hyperplasia, a drug for treating prostate cancer, a drug for treating baldness, a drug for treating acne, etc., or a pharmacological agent thereof Acceptable salt is provided.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (Ｃ０７Ｄ 401/04 209:08 215:22） Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI Technical display location C07D 401/04 209 C07D 401/04 209 // C12N 9/99 C12N 9/99 (C07D 401/04 209: 08 215: 22)

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は水素または−ＣＨＲ³ Ｒ⁴ （式中、Ｒ³
及びＲ⁴ は同一または異なって水素、低級アルキル、ま
たは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、Ｒ
² は式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は水素または低級アルキルを表
す）を表す｝で表されるインドール誘導体またはその薬
理学的に許容される塩。1. Formula (I): {In the formula, R ¹ is hydrogen or —CHR ³ R ⁴ (in the formula, R ³
And R ⁴ are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, or substituted or unsubstituted aryl), R
² is the formula (II) or the formula (III) (Wherein, R ⁵ and R ⁶ represent hydrogen or lower alkyl)} or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｒ² が式（ＩＩ）で表される請求項１記
載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R ² is represented by formula (II). 【請求項３】 Ｒ² が式（ＩＩＩ）で表される請求項１
記載の化合物。3. A process according to claim 1 wherein R ² is represented by formula (III)
A compound as described. 【請求項４】 Ｒ² がインドールの５位に結合している
請求項２記載の化合物。4. The compound according to claim 2, wherein R ² is bonded to the 5-position of the indole. 【請求項５】 Ｒ² がインドールの５位に結合している
請求項３記載の化合物。5. The compound according to claim 3, wherein R ² is attached to the 5-position of the indole. 【請求項６】 請求項１記載の化合物及び医薬用担体を
含む医薬組成物。6. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutical carrier. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含むステロイド
５α−リダクターゼ亢進に基づく疾患の治療剤。7. A therapeutic agent for a disease associated with steroid 5α-reductase enhancement, which comprises the compound according to claim 1.