JP2757969B2 - Indole derivatives as steroid 5α-reductase inhibitors - Google Patents
Indole derivatives as steroid 5α-reductase inhibitorsInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、ステロイド５α−レダクターゼ阻害活性
を有するインドール誘導体に関する。The present invention relates to indole derivatives having steroid 5α-reductase inhibitory activity.
より特定的には、この発明は、一定の３−［（2,2−
ジ置換−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチル
カルボニル］インドール誘導体、それらの製造及びテス
トステロン５α−レダクターゼ阻害物質としてのそれら
の使用に関する。More specifically, the present invention relates to certain 3-[(2,2-
Disubstituted-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indole derivatives, their preparation and their use as testosterone 5α-reductase inhibitors.
ステロイド系ホルモンのアンドロゲン類は、男性及び
女性の身体的特徴の相違の原因となっている。アンドロ
ゲン類を生産する全ての器官のうちで、睾丸が最も大量
にこれらホルモンを生産している。体内でのこれらホル
モンの過剰生産は、多くの望ましくない身体的症状発現
及び疾患状態、例えば、尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、
女性多毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭症をもたら
す。The steroidal hormones androgens are responsible for differences in the physical characteristics of men and women. Of all the androgen-producing organs, testicles produce these hormones in the highest amounts. Overproduction of these hormones in the body can lead to a number of undesirable physical manifestations and disease states, such as acne vulgaris, alopecia, seborrhea,
It results in female hirsutism, benign prostatic hypertrophy and male pattern baldness.
睾丸により分泌される主なアンドロゲンはテストステ
ロンであり、それは男性血漿中に存在する主要なアンド
ロゲンである。前立腺及び皮脂腺の如き一定の器官内で
のアンドロゲン活性の主な媒介物質は、５α−還元アン
ドロゲン類である。従って、テストステロンは、テスト
ステロン５α−レダクターゼの働きにより上記器官内で
局部的に形成される５α−ジヒドロテストステロンのプ
ロホルモンである。このレダクターゼの２種のアイソザ
イム、つまりテストステロン５α−レダクターゼ１及び
テストステロン５α−レダクターゼ２は、ヒトに存在す
ることが知られている。従って、多くの疾患状態に高レ
ベルのジヒドロテストステロンが存在することで、テス
トステロン５α−レダクターゼ阻害物質の合成に注目が
集まっている。The major androgen secreted by the testicles is testosterone, which is the major androgen present in male plasma. The major mediators of androgenic activity in certain organs, such as the prostate and sebaceous glands, are 5α-reduced androgens. Thus, testosterone is the prohormone of 5α-dihydrotestosterone, which is formed locally in the organ by the action of testosterone 5α-reductase. It is known that two rezymes of this reductase, testosterone 5α-reductase 1 and testosterone 5α-reductase 2, exist in humans. Therefore, the presence of high levels of dihydrotestosterone in many disease states has focused attention on the synthesis of testosterone 5α-reductase inhibitors.
テストステロン５α−レダクターゼ阻害物質は、ヒト
前立腺癌の治療にも有用であるといえる。Testosterone 5α-reductase inhibitors may also be useful for treating human prostate cancer.
本発明の化合物のあるものは、国際出願公開No.WO93/
17014により一般式で開示されている。Some of the compounds of the present invention are described in International Application Publication No.
17014 discloses the general formula.
EP−Ａ−0458207は、テストステロン５α−レダクタ
ーゼ阻害活性を有するインドール誘導体を開示してい
る。EP-A-0458207 discloses indole derivatives having testosterone 5α-reductase inhibitory activity.
今回、驚いたことに、本化合物がヒトテストステロン
５α−レダクターゼの両アイソザイム（即ち、５α−レ
ダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２）の強力な阻害
物質で治療効果をもたらすこと、それら化合物がより有
効であること、及びそれらをより少ない投与量で投与で
きることが分かった。This time, surprisingly, the compounds provide a therapeutic effect with potent inhibitors of both isozymes of human testosterone 5α-reductase (ie, 5α-reductase 1 and 5α-reductase 2), which compounds are more effective It has been found that they can be administered in smaller doses.
本発明は、下式の化合物及び薬学的に許容できるそれ
らの塩基塩を提供する。The present invention provides compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable base salts thereof.
〔式中、Ｒは−CO2H又はテトラゾール−５−イルであ
り； R1は場合によりフッ素により置換されたC3〜C8
アルキルであり； そして R2はC2〜C4アルキルである。〕 ３又はそれ以上の炭素原子を含有するアルキル基は、
直鎖でも分枝鎖であってもよい。 [In the formulas, R represents a -CO 2 H or tetrazol-5-yl; R 1 C 3 ~C 8 which is substituted by fluorine optionally
And R 2 is C 2 -C 4 alkyl. An alkyl group containing 3 or more carbon atoms,
It may be straight or branched.
Ｒが−CO2Hである式（Ｉ）の化合物は、下式の対応す
る化合物からin vivoで誘導することができる。R is -CO 2 H compounds of formula (I) can be induced by in vivo from the corresponding compounds of the formula.
〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について定義した
通りであり、R3は生体不安定エステル形成基である。〕 “生体不安定エステル形成基”という用語は、in viv
oで容易に開裂してＲが−CO2Hである式（Ｉ）の対応す
る化合物を遊離することができるエステルを形成する基
を意味とするとして医化学において十分に理解されてい
る。例えば、ペニシリンの分野において又はアンギオテ
ンシン転化酵素（ACE）阻害物質抗高血圧剤の場合にお
いて、かかる多くのエステル基が周知である。 Wherein R 1 and R 2 are as defined for the compound of formula (I), and R 3 is a biolabile ester-forming group. The term “biolabile ester-forming group” is used in vivo
is well understood easily in medicinal chemistry as cleavage to R is to mean a group which forms an ester which can liberate the corresponding compound of formula (I) is a -CO 2 H in o. Many such ester groups are well known, for example, in the field of penicillin or in the case of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors antihypertensives.
式（II A）の化合物は、経口投与後にＲが−CO2Hであ
る式（Ｉ）の化合物をin vivoで与えるプロドラッグと
して有用であるだけでなく、Ｒが−CO2Hである式（Ｉ）
の化合物を調製するための合成中間体としても有用であ
る。Compounds of formula (II A) is not only useful as prodrugs to give after oral administration of a compound of formula (I) R is a -CO 2 H in in vivo, R is -CO 2 H wherein (I)
Is also useful as a synthetic intermediate for preparing the compound of formula (I).
あらゆる特定のエステル形成基のこの目的への適性
は、慣用的なin vitro又はin vivo酵素加水分解検討に
より評価することができる。The suitability of any particular ester-forming group for this purpose can be assessed by conventional in vitro or in vivo enzymatic hydrolysis studies.
生体不安定エステル形成基の例は、アルキル、アルカ
ノイルオキシアルキル（それらのアルキル、シクロアル
キル又はアリール置換誘導体を含む）、アリールカルボ
ニルオキシアルキル（それらのアリール置換誘導体を含
む）、アリール、アリールアルキル、インダニル及びハ
ロアルキルである。ここで、アルカノイル基は２〜８の
炭素原子を有し、アルキル及びハロアルキル基は１〜８
の炭素原子を有し、そしてアリールはいずれもが場合に
よりC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロにより
置換されていてもよいフェニル又はナフチルを意味す
る。アルキル、ハロアルキル、アルカノイル及びアルコ
キシ基は、適切な場合には、直鎖であっても分枝鎖であ
ってもよい。Examples of biolabile ester-forming groups include alkyl, alkanoyloxyalkyl (including their alkyl, cycloalkyl or aryl substituted derivatives), arylcarbonyloxyalkyl (including their aryl substituted derivatives), aryl, arylalkyl, indanyl And haloalkyl. Here, alkanoyl groups have from 2 to 8 carbon atoms and alkyl and haloalkyl groups have from 1 to 8 carbon atoms.
It has a carbon atom, and aryl is any means a C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or phenyl or naphthyl optionally substituted by halo optionally. Alkyl, haloalkyl, alkanoyl and alkoxy groups may be straight or branched where appropriate.
生体不安定エステル形成基の具体例は、C1〜C6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル）、ベンジル、１−（2,2−ジエチルブチリルオキ
シ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１
−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（2,
4−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、α−ベンゾイ
ルオキシベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、
２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、
2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（2,
4,6−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイ
ルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2,2
−トリフルオロエチル、１−又は２−ナフチル、2,4−
ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル及び５−イ
ンダニルである。Specific examples of biolabile ester-forming groups include C 1 -C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl), benzyl, 1- (2,2-diethylbutyryloxy) ethyl, 2-ethyl Propionyloxymethyl, 1
-(2-ethylpropionyloxy) ethyl, 1- (2,
4-dimethylbenzoyloxy) ethyl, α-benzoyloxybenzyl, 1- (benzoyloxy) ethyl,
2-methyl-1-propionyloxy-1-propyl,
2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl, 1- (2,
4,6-trimethylbenzoyloxy) ethyl, pivaloyloxymethyl, phenethyl, phenpropyl, 2,2,2
-Trifluoroethyl, 1- or 2-naphthyl, 2,4-
Dimethylphenyl, 4-tert-butylphenyl and 5-indanyl.
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩基塩は、無
毒の塩を形成する適する塩基から形成され、その例はア
ルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カ
リウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルアミン及び
ジエタノールアミン塩である。Pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of formula (I) are formed from suitable bases which form non-toxic salts, examples being aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, N-benzyl-N − (2-
Phenylethyl) amine, 1-adamantylamine and diethanolamine salts.
好ましい塩基塩は、ナトリウム、カリウム、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン及び１−アダ
マンチルアミン塩である。Preferred base salts are sodium, potassium, N-benzyl-N- (2-phenylethyl) amine and 1-adamantylamine salts.
適する薬学上の塩の委細については、Bergeら,J.Phar
m.Sci.,66,1−19（1977）を参照のこと。For a review of suitable pharmaceutical salts, see Berge et al., J. Phar
m. Sci., 66, 1-19 (1977).
式（Ｉ）の化合物に関する上の定義において、好まし
いＲは−CO2Hである。好ましくはR1はC3〜C8アルキルで
あり、より好ましくはC3〜C6アルキルである。なおより
好ましくはR1はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル又はｎ−ヘキシルである。最も好ましくは、R1はｎ−
ブチルである。好ましくはR2はC2〜C3アルキルである。
最も好ましくは、R2はエチル又はｎ−プロピルである。In the above definition of compounds of formula (I), preferably R is -CO 2 H. Preferably R 1 is C 3 -C 8 alkyl, more preferably C 3 -C 6 alkyl. Still more preferably, R 1 is n-propyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl. Most preferably, R 1 is n-
Butyl. Preferably R 2 is C 2 -C 3 alkyl.
Most preferably, R 2 is ethyl or n- propyl.
式（Ｉ）の化合物は１又は２以上の不斉炭素原子を含
有するので、２又は３以上の立体異性体が存在する。本
発明は、式（Ｉ）の化合物のこれら個々の立体異性体及
びそれらの混合物と共に、適切な場合には式（Ｉ）の化
合物の全ての互変異性体を包含する。ジアステレオマー
の分離は、慣用法により、例えば、式（Ｉ）の化合物又
はその適する塩又はそれらの誘導体の立体異性体混合物
の分別結晶化、クロマトグラフィー又はHPLCにより行う
ことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像体は、対
応する光学的に純粋な中間体から調製するか、又は適当
なキラルな担体を用いるラセミ体のHPLCによるか若しく
はラセミ体と適する光学活性塩基との反応により生成す
るジアステレオマー塩の分別結晶化のよる如き分割によ
り調製することもできる。Since the compounds of formula (I) contain one or more asymmetric carbon atoms, there are two or more stereoisomers. The present invention includes these individual stereoisomers of the compounds of the formula (I) and mixtures thereof, as well as, where appropriate, all tautomers of the compounds of the formula (I). Separation of diastereomers can be carried out by conventional methods, for example, by fractional crystallization, chromatography or HPLC of a stereoisomeric mixture of a compound of formula (I) or a suitable salt thereof or a derivative thereof. The individual enantiomers of the compounds of formula (I) may be prepared from the corresponding optically pure intermediates, or by racemic HPLC using a suitable chiral carrier or with a racemate and a suitable optically active base. Can be also prepared by fractionation such as fractional crystallization of the diastereomeric salt formed by the above reaction.
式（Ｉ）の好ましい化合物は、４−（３−［（２−ｎ
−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−1,3−ベンゾ
ジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドー
ル−１−イル）酪酸及び４−（３−［（２−ｎ−ブチル
−２−［４−プロピル］フェニル−1,3−ベンゾジオキ
ソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１
−イル）酪酸、及び薬学的に許容できるそれらの塩基塩
である。Preferred compounds of formula (I) are 4- (3-[(2-n
-Butyl-2- [4-ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyric acid and 4- (3-[(2-n-butyl-2- [ 4-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indole-1
-Yl) butyric acid and pharmaceutically acceptable base salts thereof.
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、次の方
法により調製することができる。The compound of formula (I) provided by the present invention can be prepared by the following method.
１）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R4は開裂してＲが−CO2HでありR1及びR2は式
（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式
（Ｉ）の化合物を与えることができる適するエステル形
成基である。〕のエステルの開裂により調製することが
できる。1) a compound of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein R 4 is cleaved to give a compound of formula (I) wherein R is —CO 2 H and R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) An ester forming group. Can be prepared by cleavage of the ester of the formula [1].
開裂して対応するカルボン酸を与えることができる多
くの適当なエステル形成基は、当業者には知られてい
る。例えば、T.W.Greene,“Prolective Groups in Orga
nic Synthesis",Wiley−Interscience（1981）を参照の
こと。Many suitable ester-forming groups that can be cleaved to give the corresponding carboxylic acids are known to those skilled in the art. For example, TWGreene, “Prolective Groups in Orga
nic Synthesis ", Wiley-Interscience (1981).
R4が加水分解により除去され得るエステル形成基、例
えば、式（II A）の化合物のR3について先に定義した
（C1〜C6アルキルの如き）全体不安定エステル形成基で
ある場合、その加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、
例えば、適する鉱酸又は適する無機塩基のいずれかの水
溶液を用いて行うことができる。好ましくは、この加水
分解は塩基性条件下で行われる。When R 4 is an ester-forming group that can be removed by hydrolysis, for example, a totally labile ester-forming group (such as C 1 -C 6 alkyl) as defined above for R 3 of the compound of formula (IIA) The hydrolysis, under acidic or basic conditions,
For example, it can be carried out using an aqueous solution of either a suitable mineral acid or a suitable inorganic base. Preferably, this hydrolysis is performed under basic conditions.
典型的な加水分解操作では、式（II）のエステルを適
する塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
の水溶液で、適する有機補助溶媒、例えば1,4−ジオキ
サン、テトラヒドロフラン又はC1〜C4アルカノール（例
えば、メタノール又はエタノール）又はそれらの組み合
わせの存在下で処理する。この加水分解は、典型的に
は、室温から還流温度まで、好ましくは室温で行われ
る。生成物は塩基塩として得られるが、仕上げ操作で酸
性にすることによりカルボン酸に転化することができ
る。In a typical hydrolysis operation, a suitable base the esters of Formula (II), for example, an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide, suitable organic cosolvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or C 1 -C 4 alkanols (Eg, methanol or ethanol) or a combination thereof. This hydrolysis is typically performed from room temperature to reflux temperature, preferably at room temperature. The product is obtained as a base salt, but can be converted to a carboxylic acid by acidification in a finishing operation.
R4が還元により除去され得るエステル形成基、例えば
ベンジルである場合、その還元は、触媒として例えばパ
ラジウム炭を用いる接触水素添加により行うことができ
る。When R 4 is an ester-forming group that can be removed by reduction, such as benzyl, the reduction can be effected by catalytic hydrogenation using, for example, palladium on carbon as a catalyst.
式（II）の化合物（式（II A）の化合物を含む）は、
Ｒが−CO2Hである式（Ｉ）の化合物の式R4OH（又はR3O
H）（R4（又はR3）はこの方法について先に定義した通
りである）のアルコールとのエステル化により調製する
ことができる。Compounds of formula (II) (including compounds of formula (II A))
Formula R 4 OH (or R 3 O) of a compound of formula (I) wherein R is —CO 2 H
H) (R 4 (or R 3 ) is as defined above for this method), which can be prepared by esterification with an alcohol.
この反応は、室温から還流温度で過剰のアルコールを
用いかつ酸触媒、例えば硫酸又はｐ−トルエンスルホン
酸を用いることによる如き古典的なエステル化条件下で
行うことができる。この反応の間に生成する水は、共沸
蒸留により又は脱水剤若しくはモレキュラーシーブを用
いることにより除去することができる。The reaction can be carried out under classic esterification conditions, such as by using an excess of alcohol at room temperature to reflux and using an acid catalyst such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. The water formed during this reaction can be removed by azeotropic distillation or by using a dehydrating agent or molecular sieve.
このエステル化は、適する脱水剤、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド又はアゾジカルボン酸ジエチル／
トリフェニルホスフィンの存在下でカルボン酸をアルコ
ールと反応させることによっても行うことができる（O.
Mitsunobu,Synthesis,1981,1を参照のこと）。This esterification is carried out by a suitable dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide or diethyl azodicarboxylate /
It can also be carried out by reacting a carboxylic acid with an alcohol in the presence of triphenylphosphine (O.
Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1).
また、このエステル化は、まず、カルボン酸の活性化
エステル又はイミダゾリド誘導体を生成させた後で、そ
の活性化エステル又はイミダゾリドをin situで式R4OH
（又はR3OH）のアルコールと反応させることにより行う
ことができる。活性化エステルは、カルボン酸を１−ヒ
ドロキイベンゾトリアゾールと、適する脱水剤、例えば
１−（３−N,N−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドの存在下、適する溶媒、例えばジクロ
ロメタン中で室温で反応させることにより生成させるこ
とができる。イミダゾリドは、カルボン酸を1,1′−カ
ルボニルジイミダゾールと、適する溶媒、例えばジクロ
ロメタン中で室温で反応させることにより生成させるこ
とができる。In addition, the esterification is performed by first forming an activated ester or imidazolide derivative of a carboxylic acid, and then converting the activated ester or imidazolide into a compound of the formula R 4 OH in situ.
(Or R 3 OH). The activated ester can be prepared by converting the carboxylic acid with 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a suitable dehydrating agent such as 1- (3-N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in a suitable solvent such as dichloromethane. It can be produced by reacting at room temperature. Imidazolides can be formed by reacting a carboxylic acid with 1,1'-carbonyldiimidazole in a suitable solvent such as dichloromethane at room temperature.
２）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R5及びR6はそれぞれ独立にＨ及びC1〜C4アルキ
ルから選ばれ、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先
に定義した通りである。〕の化合物の加水分解により調
製することができる。2) a compound of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein R 5 and R 6 are each independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl, and R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). Can be prepared by hydrolysis of the compound of formula (I).
この加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、
適する鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸）又は適する無機塩
基（例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）の
いずれかの水溶液を用いて、室温から還流温度で行うこ
とができる。塩基性加水分解条件を用いると生成物は塩
基塩として得られるが、仕上げ操作で酸性にすることに
よりカルボン酸に転化することができる。This hydrolysis can be carried out under acidic or basic conditions, for example,
The reaction can be carried out at room temperature to reflux using an aqueous solution of either a suitable mineral acid (eg, hydrochloric acid or sulfuric acid) or a suitable inorganic base (eg, sodium hydroxide and potassium hydroxide). The product is obtained as a base salt when using basic hydrolysis conditions, but can be converted to a carboxylic acid by making it acidic in a finishing operation.
３）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りであり、R7はＨ又はC1〜C4アルキルである。〕
の化合物の加水分解により調製することができる。3) Compounds of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I), and R 7 is H or C 1 -C 4 alkyl. ]
Can be prepared by hydrolysis of the compound
この加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、
適する酸（例えば、塩酸又は酢酸）又は適する無機塩基
（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のい
ずれかの水溶液を用いて、室温から還流温度で行うこと
ができる。塩基性加水分解条件を用いると生成物は塩基
塩として得られるが、仕上げ操作で酸性にすることによ
りカルボン酸に転化することができる。This hydrolysis can be carried out under acidic or basic conditions, for example,
The reaction can be carried out at room temperature to reflux using an aqueous solution of either a suitable acid (eg, hydrochloric acid or acetic acid) or a suitable inorganic base (eg, sodium or potassium hydroxide). The product is obtained as a base salt when using basic hydrolysis conditions, but can be converted to a carboxylic acid by making it acidic in a finishing operation.
４）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕の化合物の加水分解により調製する
ことができる。4) Compounds of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). Can be prepared by hydrolysis of the compound of formula (I).
この加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、
適する酸（例えば、塩酸又は硫酸）又は適する無機塩基
（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のい
ずれかの水溶液を用いて、室温から還流温度で行うこと
ができる。塩基性条件を用いると場合により過酸化水素
が存在することがありかつ生成物は塩基塩として得られ
るが、仕上げ操作で酸性にすることによりカルボン酸に
転化することができる。This hydrolysis can be carried out under acidic or basic conditions, for example,
The reaction can be carried out at room temperature to reflux using an aqueous solution of either a suitable acid (eg, hydrochloric acid or sulfuric acid) or a suitable inorganic base (eg, sodium or potassium hydroxide). If basic conditions are used, hydrogen peroxide may optionally be present and the product is obtained as a base salt, which can be converted to the carboxylic acid by acidification in the finishing operation.
５）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りであり、R8及びR9は一緒になってエチレンを表
す。このエチレンは場合によりフェニル又はC1〜C4アル
キル（好まくはメチル）により置換されている。〕の化
合物の酸性加水分解により調製することができる。好ま
しくは、R8及びR9は一緒になって−CH2C（CH3）２−を
表す。5) Compounds of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I), and R 8 and R 9 together represent ethylene. The ethylene phenyl or C 1 -C 4 alkyl optionally (good film methyl) substituted by. Can be prepared by acidic hydrolysis of the compound of formula (I). Preferably, R 8 and R 9 -CH 2 C (CH 3) 2 taken together represents -.
この加水分解は、塩酸の如き適する酸の水溶液を用い
て、室温から還流温度で行うことができる。This hydrolysis can be carried out at room temperature to reflux using an aqueous solution of a suitable acid such as hydrochloric acid.
６）式（Ｉ）の全ての化合物は、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕の化合物の塩基塩（即ち、そのＮ−
脱プロトン体）を式： の化合物若しくはその塩基塩で、又は式Ｚ（CH2）３−C
O2H（Ｚは適する脱離基であり、例えば、ハロ（好まし
くは、ブロモ又はヨード）、メタンスルホニルオキシ又
はｐ−トルエンスルホニルオキシである）の化合物の塩
基塩でアルキル化することにより調製することができ
る。6) All compounds of formula (I) have the formula: Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). ] (That is, the N-
Deprotonate) of the formula: Or a base salt thereof, or a compound of the formula Z (CH 2 ) 3 -C
O 2 H (Z is a leaving group suitable, for example, halo (preferably, bromo or iodo), methanesulphonyl a sulfonyloxy or p- toluenesulfonyloxy) prepared by alkylation with a base salt of a compound of be able to.
式Ｚ（CH2）３−CO2Hの化合物の好ましい塩基塩に
は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、
ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。Preferred base salts of the compounds of the formula Z (CH 2 ) 3 —CO 2 H include alkali metal and alkaline earth metal salts, for example,
Sodium and potassium salts are included.
式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい塩基塩に
は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム
塩が含まれる。Preferred base salts of the compounds of formulas (VII) and (VIII) include the alkali metal salts such as the sodium and potassium salts.
この反応は、まず、適する塩基、例えば、水素化ナト
リウム又は炭酸カリウムで式（VII）の化合物を脱プロ
トン化してから、得られたアニオンを式（VIII）の化合
物又はその塩基塩と、又は適切な場合には式Ｚ（CH2）
３−CO2Hの化合物の塩基塩と反応させることにより行う
ことができる。この反応は、適する溶媒、例えばN,N−
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は２−ブ
タノン中、０℃から還流温度で行うことができる。The reaction is carried out by first deprotonating the compound of formula (VII) with a suitable base, for example sodium hydride or potassium carbonate, and then converting the resulting anion with a compound of formula (VIII) or a base salt thereof, or Formula Z (CH 2 )
The reaction can be carried out by reacting with a base salt of a compound of 3- CO 2 H. The reaction is carried out in a suitable solvent, for example N, N-
The reaction can be carried out in dimethylformamide, tetrahydrofuran or 2-butanone at 0 ° C. to reflux temperature.
また、この反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムの如き適する塩基を用いて相間移動条件下で行うこ
とができる。This reaction can also be carried out under a phase transfer condition using a suitable base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
式（Ｉ）の化合物は塩基塩として得ることができる
が、適切な場合には、仕上げ操作で酸性にすることによ
りカルボン酸又はNH−テトラゾールに転化することがで
きる。The compounds of the formula (I) can be obtained as base salts, but, where appropriate, can be converted into the carboxylic acids or NH-tetrazole by acidification in the finishing operation.
７）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、Z1は−CH＝CH2又は−Ｃ≡CHであり、そしてR1
及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りで
ある。〕の化合物の酸化的開裂により調製することがで
きる。7) Compounds of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein Z 1 is —CH ＝ CH 2 or —C≡CH, and R 1
And R 2 are as defined above for compounds of formula (I). Can be prepared by oxidative cleavage of the compound of formula (I).
この反応は、オゾン分解により又は過マンガン酸カリ
ウム水溶液での処理により行うことができる。This reaction can be carried out by ozonolysis or by treatment with an aqueous potassium permanganate solution.
８）Ｒが−CO2HでありR1及びR2が式（Ｉ）の化合物につ
いて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕の化合物の酸化により調製すること
ができる。この目的に適する酸化剤は、ピリジン中の三
酸化クロムである。8) Compounds of R there is -CO 2 is H R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) formula (I): Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). Can be prepared by oxidation of the compound of formula (I). A suitable oxidizing agent for this purpose is chromium trioxide in pyridine.
９）式（Ｉ）の全ての化合物は、式： 〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について先に定義した通
りである。〕の化合物を次のいずれかの化合物と反応さ
せることにより調製することができる： ａ） 下式の化合物： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕典型的な操作では、式（XII）のケ
タール及び式（XI）の化合物を適する有機溶媒、例えば
トルエン中で、触媒量の適する酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸の存在下で一緒に加熱還流する。好ましく
は、ジメチルケタールを用いて反応をDean−Stark装置
内で行う； ｂ） 下式の化合物： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕式（XIII）の化合物中の好ましいC1
〜C4アルキル基はメチルである。典型的な操作では、式
（XI）及び（XIII）の化合物を適する有機溶媒、例えば
トルエン中で、水銀（II）触媒、例えば塩化水銀（II）
を用いて一緒に加熱する； ｃ） 下式の化合物： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕典型的な操作では、式（XI）及び
（XIV）の化合物を適する有機溶媒、例えばトルエン中
で、適する酸触媒、例えば塩酸又は硫酸の存在下で、好
ましくはDean−Stark装置内で一緒に加熱還流する；又
は ｄ） R1基が1,3−ベンゾジオキソラン環へのその結合
位置からみてα位である炭素原子上に水素原子を有する
式（Ｉ）の化合物については、下式の化合物のエノール
エーテル誘導体： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りであるが、R1の定義に関しては上の条件が適用
される。〕この反応は、典型的には、適する有機溶媒、
例えばトルエン中で、酸触媒、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、塩酸又は硫酸の存在下で室温から溶媒の還流温
度で行われる。9) All compounds of formula (I) have the formula: Wherein R is as previously defined for the compound of formula (I). By reacting any of the following compounds with any of the following compounds: a) a compound of the following formula: Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). In a typical operation, the ketal of formula (XII) and the compound of formula (XI) are heated to reflux together in a suitable organic solvent, such as toluene, in the presence of a catalytic amount of a suitable acid, such as p-toluenesulfonic acid. I do. Preferably, the reaction is carried out in a Dean-Stark apparatus using dimethyl ketal; b) a compound of the formula: Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). Preferred C 1 in compounds of formula (XIII)
-C 4 alkyl group is methyl. In a typical operation, a compound of formula (XI) and (XIII) is dissolved in a suitable organic solvent, such as toluene, in a mercury (II) catalyst, such as mercury (II) chloride.
Heating together with c) a compound of the formula: Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). In a typical operation, the compounds of the formulas (XI) and (XIV) are combined together in a suitable organic solvent, for example toluene, in the presence of a suitable acid catalyst, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably in a Dean-Stark unit. Heated to reflux; or d) for compounds of formula (I) in which the R 1 group has a hydrogen atom on the carbon atom which is in the α-position as viewed from its position of attachment to the 1,3-benzodioxolane ring, Enol ether derivatives of: Wherein R 1 and R 2 are as defined above for the compounds of formula (I), with the above conditions applying for the definition of R 1 . The reaction is typically carried out in a suitable organic solvent,
The reaction is carried out, for example, in toluene in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
この操作に用いるのに適するエノールエーテル誘導体
（ｄ）は、適するオルトギ酸トリ（C1〜C4アルキル）、
例えばオルトギ酸トリメチルとの、酸触媒、例えばｐ−
トルエンスルホン酸の存在下での反応により、式（XIV
A）の化合物から誘導することができる。Suitable enol ether derivatives (d) for use in this operation are suitable tri (C 1 -C 4 alkyl) orthoformates,
Acid catalysts, for example with p-trimethyl orthoformate, for example p-
The reaction in the presence of toluenesulfonic acid gives the compound of formula (XIV
It can be derived from the compound of A).
式（Ｉ）の化合物を調製するのに、式（XI）の例えば
Ｒが−CO2Hである化合物の適する塩基（例えば、ナトリ
ウム）塩、つまりカルボン酸塩を用いて方法（９）の
（ａ）〜（ｄ）のいずれか１つを行うこともでき、適切
な場合には、その反応の後に仕上げ操作で酸性化工程を
行ってもよい。式（XI）の出発物質は、式： 〔式中、R10及びR11はそれぞれ独立にＨ及びClから選ば
れ、好ましくは両方がClであり、そしてＲは式（Ｉ）の
化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の
酸性加水分解により調製することができる。For preparing the compounds of formula (I), a base for example R in formula (XI) is suitable of compounds is -CO 2 H (e.g., sodium) salt, i.e. a method using a carboxylic acid salt of (9) ( Any one of a) to (d) can also be performed, and if appropriate, an acidification step may be performed by a finishing operation after the reaction. The starting material of formula (XI) has the formula: Wherein R 10 and R 11 are each independently selected from H and Cl, preferably both are Cl, and R is as defined above for compounds of formula (I). Can be prepared by acidic hydrolysis of the compound of formula (I).
典型的な操作では、この加水分解は酢酸水溶液を用い
て行われ、その反応液を加熱還流する。In a typical operation, this hydrolysis is performed using an aqueous acetic acid solution and the reaction is heated to reflux.
式（XV）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製につい
てここに記載した方法と類似の方法により調製すること
ができる。Compounds of formula (XV) can be prepared by methods analogous to those described herein for the preparation of compounds of formula (I).
10）Ｒがテトラゾール−５−イルでありR1及びR2が式
（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式
（Ｉ）の化合物は、R1及びR2が式（Ｉ）の化合物につい
て先に定義した通りである式（Ｖ）の化合物と適するア
ジド、例えばアルカリ金属アジド（好ましくは、ナトリ
ウムアジド）又はトリメチルシリルアジドとのフッ素イ
オンの存在下での反応により調製することができる。こ
の反応は、典型的には、適する溶媒、例えばＮ−メチル
−２−ピロリジノン中、100〜150℃で行われる（Synthe
sis,1987,1133を参照のこと）。10) Compounds of formula (I) wherein R is tetrazol-5-yl and R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I), wherein R 1 and R 2 are of formula (I) It can be prepared by reacting a compound of formula (V) as defined above for a compound with a suitable azide, such as an alkali metal azide (preferably sodium azide) or trimethylsilyl azide, in the presence of fluorine ion. The reaction is typically carried out in a suitable solvent such as N-methyl-2-pyrrolidinone at 100-150 ° C (Synthe
sis, 1987, 1133).
11）Ｒがテトラゾール−５−イルでありR1及びR2が式
（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式
（Ｉ）の化合物は、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕の化合物の脱保護により調製するこ
とができる。11) Compounds of formula (I) wherein R is tetrazol-5-yl and R 1 and R 2 are as defined above for compounds of formula (I) have the formula: Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). Can be prepared by deprotecting the compound of formula (I).
典型的な操作では、この脱保護は、適する塩基、例え
ば水酸化ナトリウムを用いて、適する溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン／メタノール中で室温辺りで行われる。In a typical operation, this deprotection is carried out using a suitable base, for example sodium hydroxide, in a suitable solvent, for example tetrahydrofuran / methanol, at around room temperature.
式（XVI）の化合物は、Ｒが−CO2HでありR1及びR2が
式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式
（Ｉ）の対応する化合物から出発して２工程操作により
調製することができる。第１工程では、そのカルボン酸
を３−アミノプロパンニトリルと標準的ペプチドカップ
リング条件下で、例えば１−（３−N,N−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールを用いて、ジクロロメタンの
如き適する溶媒中で反応させて、式： 〔式中、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物について先に定義
した通りである。〕の化合物を得る。Compounds of formula (XVI) may, R is -CO 2 H a is R 1 and R 2 are two steps starting from the corresponding compound of formula (I) is as defined above for compounds of formula (I) It can be prepared by operation. In the first step, the carboxylic acid is converted to 3-aminopropanenitrile under standard peptide coupling conditions, for example, by adding 1- (3-N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole. And reacted in a suitable solvent such as dichloromethane to give the formula: Wherein R 1 and R 2 are as previously defined for the compound of formula (I). Is obtained.
この式（XVII）の化合物は、テトラヒドロフランの如
き適する溶媒中で室温で、トリメチルシリルアジド、ア
ゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンで
処理することにより、式（XVI）の化合物に転化するこ
とができる。This compound of formula (XVII) can be converted to a compound of formula (XVI) by treatment with trimethylsilyl azide, diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in a suitable solvent such as tetrahydrofuran at room temperature.
Ｒが−CO2Hである式（Ｉ）の化合物をＲがテトラゾー
ル−５−イルである式（Ｉ）の化合物に転化するこの方
法は、J.Org.Chem.,56,2395（1991）に記載されている
文献操作に基づくものである。This method R to convert the compound of formula (I) is a -CO 2 H to a compound of formula (I) R is a tetrazol-5-yl is, J.Org.Chem., 56,2395 (1991) This is based on the literature operation described in the above.
式（II）、（II A）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（V
I）、（IX）、（Ｘ）、（XV）、（XVI）及び（XVII）の
化合物は全て、式（Ｉ）の化合物の調製について方法
（６）に記載した操作と類似の操作による式（VII）の
化合物の塩基塩の適切なアルキル化により調製すること
ができる。Formulas (II), (IIA), (III), (IV), (V), (V
The compounds of I), (IX), (X), (XV), (XVI) and (XVII) are all of the formulas analogous to those described in method (6) for the preparation of compounds of formula (I). It can be prepared by appropriate alkylation of the base salt of the compound of (VII).
以上の全反応及びそれら方法に用いる新規な出発物質
の調製法は慣用的なものであり、そしてそれらの実施又
は調製のための適切な試薬及び反応条件並びに所望の生
成物を単離するための操作は、文献上の先例及びここに
記載した実施例及び調製例を参照すれば、当業者に十分
に理解できるであろう。The preparation of the novel starting materials used in all of the above reactions and their methods is conventional, and appropriate reagents and reaction conditions for their practice or preparation and for isolating the desired products The operation will be well understood by those skilled in the art with reference to the literature precedents and the examples and preparations described herein.
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容応できる塩基塩は、
式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の塩基とを一緒に混合す
ることによって簡単に調製することができる。この塩は
溶液中で沈殿するので濾取しても、溶媒の留去により回
収してもよい。Pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of formula (I)
It can be prepared simply by mixing together a solution of the compound of formula (I) and the desired base. Since this salt precipitates in the solution, it may be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
式（Ｉ）の化合物はステロイド５α−レダクターゼ阻
害物質なので、それらは尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、
女性多毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭症の如き疾
患又は状態の治療に有用である。Since the compounds of formula (I) are steroid 5α-reductase inhibitors, they are acne vulgaris, alopecia, seborrhea,
It is useful for treating diseases or conditions such as female hirsutism, benign prostatic hypertrophy and male pattern baldness.
式（Ｉ）の化合物は、ヒト前立腺癌の治療にも有用で
ある。The compounds of formula (I) are also useful for treating human prostate cancer.
次のようにして、式（Ｉ）の化合物をテストステロン
５α−レダクターゼ阻害活性についてin vitroで試験す
ることができる。Compounds of formula (I) can be tested in vitro for testosterone 5α-reductase inhibitory activity as follows.
（１）雄ラットからの腹側前立腺組織を用いて、式
（Ｉ）の化合物をラットテストステロン５α−レダクタ
ーゼを阻害するそれらの能力について試験することがで
きる。ラット前立腺５α−レダクターゼに対する阻害力
の測定に、次の操作を用いた。(1) The compounds of formula (I) can be tested for their ability to inhibit rat testosterone 5α-reductase using ventral prostate tissue from male rats. The following procedure was used to measure the inhibitory effect on rat prostate 5α-reductase.
ラット前立腺を小片に切断した。この組織をバッファ
ーＡ（20mMリン酸ナトリウム,pH6.5;0.32Mショ糖及び1m
Mジチオスレイトールを含有する緩衝液）中でBrinkman
Polytron（Kinematica GmBH,Luzern）で均質化してか
ら、モーター駆動式（1000rpm）Potter Elvehjem（テフ
ロン張りガラス）ホモジナイザで均質化した。前立腺粒
子を105,000Gで60分間遠心分離することにより得た。そ
のペレットを４容量のバッファーＡ中で洗浄して105,00
0Gで再遠心分離した。得られたペレットをバッファーＡ
（最初に用いた前立腺組織1g当たり1ml）中に上記のモ
ーター駆動式Potter Elvehjemホモジナイザで分散させ
た。この粒子懸濁液を1mlサンプルとして−70℃で保存
した。The rat prostate was cut into small pieces. This tissue was treated with buffer A (20 mM sodium phosphate, pH 6.5; 0.32 M sucrose and 1 mM
Brinkman in a buffer containing M dithiothreitol)
After homogenization with Polytron (Kinematica GmBH, Luzern), homogenization was performed with a motor-driven (1000 rpm) Potter Elvehjem (Teflon-lined glass) homogenizer. Prostate particles were obtained by centrifugation at 105,000 G for 60 minutes. The pellet is washed in 4 volumes of buffer A and
Centrifuged again at 0G. The resulting pellet is buffer A
(1 ml per gram of prostate tissue used initially) with the motor-driven Potter Elvehjem homogenizer described above. This particle suspension was stored as a 1 ml sample at -70 ° C.
バッファーＢ（40mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH6.5）
に溶かした次の成分を試験管に加えた:500μｌの［3H］
−テストステロン（１μCi,1nmol;Du Pont,NEN Researc
h Products,Stevenage,U.K.）、100μｌの0.5mM NADP
H、５μｌのジメチルスルホキシドに溶かした式（Ｉ）
の化合物、及び1mlの最終反応容量にするためのバッフ
ァーＢ。この混合液を37℃に温め、少量の前立腺粒子懸
濁液を添加することにより反応を開始させた。この反応
混合液を37℃で30分間インキュベートしてから、担体と
して各20μｇのテストステロンと５α−ジヒドロテスト
ステロンを含有する2mlの酢酸エチルを激しく混合しな
がら添加することにより反応を停止させた。その水層及
び有機層を2000Gで10分間遠心分離することにより分離
させた。有機層を第２試験管に移して窒素気流下で濃縮
乾固した。残渣を50〜80μｌの無水エタノールに溶か
し、シリカゲル60F254TLCプレート（E.Merck,Darmstad
t,ドイツ）上にスポッティングしてジクロロメタン：ア
セトン（185:15）で展開した。Buffer B (40 mM sodium phosphate buffer, pH 6.5)
The following components dissolved in were added to the test tube: 500 μl [ 3 H]
Testosterone (1 μCi, 1 nmol; Du Pont, NEN Researc)
h Products, Stevenage, UK), 100 μl of 0.5 mM NADP
H Formula (I) dissolved in 5 μl of dimethyl sulfoxide
Compound and buffer B to a final reaction volume of 1 ml. The mixture was warmed to 37 ° C. and the reaction was started by adding a small amount of prostate particle suspension. The reaction mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes and the reaction was stopped by adding 2 ml of ethyl acetate containing 20 μg of testosterone and 5α-dihydrotestosterone as carriers with vigorous mixing. The aqueous and organic layers were separated by centrifugation at 2000 G for 10 minutes. The organic layer was transferred to a second test tube and concentrated to dryness under a nitrogen stream. The residue was dissolved in 50-80 μl of absolute ethanol, and silica gel 60F254 TLC plate (E. Merck, Darmstad
t, Germany) and developed with dichloromethane: acetone (185: 15).
基質（テストステロン）及びその生成物（５α−ジヒ
ドロテストステロン）のバンド中の放射化学含量をRITA
ラジオTLCアナライザー（Raytest Instruments Ltd.,Sh
effield,U.K.）で測定した。５α−ジヒドロテストステ
ロンに転化された回収放射標識のパーセントを計算して
酵素活性を出すのに用いた。全てのインキュベーション
を15％以下の基質（テストステロン）が生成物に転化さ
れるように行った。The radiochemical content in the band of the substrate (testosterone) and its product (5α-dihydrotestosterone) was determined by RITA.
Radio TLC analyzer (Raytest Instruments Ltd., Sh
effield, UK). The percent of recovered radiolabel converted to 5α-dihydrotestosterone was calculated and used to generate enzyme activity. All incubations were performed so that less than 15% of the substrate (testosterone) was converted to product.
阻害物質濃度の範囲についてのこの実験的に得られた
データをコンピューターで用量−応答Ｓ字曲線に調整
し、５α−レダクターゼ活性を50％阻害する化合物の濃
度（IC50）をSIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.
J.とRodbard,D.,American Journal of Physiology,235,
E97（1978））を用いて計算した。This experimentally obtained data for a range of inhibitor concentrations was computerized into a dose-response sigmoid curve, and the concentration of compound that inhibited 5α-reductase activity by 50% (IC 50 ) was determined using the SIGFIT program (De Lean , A., Munson, P.
J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235,
E97 (1978)).
（２）増殖性ヒト前立腺からの組織を用いて、式（Ｉ）
の化合物をヒトテストステロン５α−レダクターゼ２を
阻害するそれらの能力について試験することができる。
ヒト前立腺５α−レダクターゼ２に対する阻害力の測定
に、次の操作を用いた。(2) Using tissue from proliferating human prostate, formula (I)
Can be tested for their ability to inhibit human testosterone 5α-reductase 2.
The following procedure was used to measure the inhibitory effect on human prostate 5α-reductase 2.
冷凍ヒト前立腺組織をスチール製乳鉢及び乳棒を用い
て液体窒素中で粉砕した。この粉末化組織を４容量のバ
ッファーＡ（20mMリン酸ナトリウム,pH6.5,0.32Mショ
糖、1mMジチオスレイトール及び50μM NADPHを含有す
る）中にUltra−Turraxホモジナイザ（JankeとKunkel G
mBH ＆ Co.,Staufen i.BR.,ドイツ）で均質化した。こ
の均質化物を500Gで50分間遠心分離して大きな粒子の組
織を除去してから、その上澄み液を100,000Gで１時間遠
心分離した。得られたペレットをバッファーＡ（最初に
用いた前立腺組織1g当たり1ml）中にUltra−Turraxホモ
ジナイザで分散させた。次いで、この粒子懸濁液を２層
のチーズ布で濾過してその濾液を2mlサンプルとして−7
0℃で保存した。Frozen human prostate tissue was ground in liquid nitrogen using a steel mortar and pestle. The powdered tissue was placed in an Ultra-Turrax homogenizer (Janke and Kunkel G) in 4 volumes of buffer A (containing 20 mM sodium phosphate, pH 6.5, 0.32 M sucrose, 1 mM dithiothreitol and 50 μM NADPH).
mBH & Co., Staufen i.BR., Germany). The homogenate was centrifuged at 500 G for 50 minutes to remove large particle tissues, and the supernatant was centrifuged at 100,000 G for 1 hour. The resulting pellet was dispersed in Buffer A (1 ml / g of prostate tissue used initially) with an Ultra-Turrax homogenizer. The particle suspension was then filtered through two layers of cheese cloth and the filtrate was
Stored at 0 ° C.
バッファーＢ（25mMクエン酸リン酸緩衝液,pH5.2）に
溶かした次の成分を試験管に加えた:100μｌの［3H］−
テストステロン（１μCi,1nmol;Du Pont,NEN Research
Products,Stevenage,U.K.）、100μｌのNADPH再生系（5
mM NADPH、50mMグルコース６−リン酸、５ユニット/ml
グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、５μｌのジ
メチルスルホキシドに溶かした式（Ｉ）の化合物、及び
1mlの最終反応容量にするためのバッファーＢ。この混
合液を37℃に温め、少量の前立腺粒子懸濁液を添加する
ことにより反応を開始させた。この反応混合液を37℃で
30分間インキュベートしてから、担体として各20μｇの
テストステロンと５α−ジヒドロテストステロンを含有
する2mlの酢酸エチルを激しく混合しながら添加するこ
とにより反応を停止させた。その水層及び有機層を2000
Gで10分間遠心分離することにより分離させた。有機層
を第２試験管に移して窒素気流下で濃縮乾固した。残渣
を50〜80μｌの無水エタノールに溶かし、シリカゲル60
F254TLCプレート（E.Merck,Darmstadt,ドイツ）上にス
ポッティングしてジクロロメタン：アセトン（185:15）
で展開した。The following components dissolved in buffer B (25 mM citrate phosphate buffer, pH 5.2) were added to the test tube: 100 μl of [ 3 H]-
Testosterone (1 μCi, 1 nmol; Du Pont, NEN Research
Products, Stevenage, UK), 100 μl NADPH regeneration system (5
mM NADPH, 50 mM glucose 6-phosphate, 5 units / ml
Glucose 6-phosphate dehydrogenase), a compound of formula (I) dissolved in 5 μl of dimethyl sulfoxide, and
Buffer B for a final reaction volume of 1 ml. The mixture was warmed to 37 ° C. and the reaction was started by adding a small amount of prostate particle suspension. The reaction mixture is
After incubation for 30 minutes, the reaction was stopped by adding with vigorous mixing 2 ml of ethyl acetate containing 20 μg each of testosterone and 5α-dihydrotestosterone as carriers. The aqueous and organic layers are 2,000
Separated by centrifugation at G for 10 minutes. The organic layer was transferred to a second test tube and concentrated to dryness under a nitrogen stream. The residue was dissolved in 50-80 μl of absolute ethanol,
Spotted on F254TLC plate (E. Merck, Darmstadt, Germany) and dichloromethane: acetone (185: 15)
Unfolded.
基質（テストステロン）及びその生成物（５α−ジヒ
ドロテストステロン）のバンド中の放射化学含量をRITA
ラジオTLCアナライザー（Raytest Instruments Ltd.,Sh
effield,U.K.）で測定した。５α−ジヒドロテストステ
ロンに転化された回収放射標識のパーセントを計算して
酵素活性を出すのに用いた。全てのインキュベーション
を15％以下の基質（テストステロン）が生成物に転化さ
れるように行った。The radiochemical content in the band of the substrate (testosterone) and its product (5α-dihydrotestosterone) was determined by RITA.
Radio TLC analyzer (Raytest Instruments Ltd., Sh
effield, UK). The percent of recovered radiolabel converted to 5α-dihydrotestosterone was calculated and used to generate enzyme activity. All incubations were performed so that less than 15% of the substrate (testosterone) was converted to product.
阻害物質濃度の範囲についてのこの実験的に得られた
データをコンピューターで用量−応答Ｓ字曲線に調整
し、５α−レダクターゼ活性を50％阻害する化合物の濃
度（IC50）をSIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.
J.とRodbard,D.,American Journal of Physiology,235,
E97（1978））を用いて計算した。This experimentally obtained data for a range of inhibitor concentrations was computerized into a dose-response sigmoid curve, and the concentration of compound that inhibited 5α-reductase activity by 50% (IC 50 ) was determined using the SIGFIT program (De Lean , A., Munson, P.
J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235,
E97 (1978)).
（３）細胞系DU145及びHPC36Mを用いて、式（Ｉ）の化
合物をヒト前立腺癌におけるステロイド５α−レダクタ
ーゼ活性を阻害する能力について試験することができ
る。ステロイド５α−レダクターゼに対する阻害力の測
定に、次の操作を用いた。(3) The compounds of formula (I) can be tested for their ability to inhibit steroid 5α-reductase activity in human prostate cancer using cell lines DU145 and HPC36M. The following procedure was used to measure the inhibitory power against steroid 5α-reductase.
ヒト前立腺癌細胞系を５％血清を含有するダルベッコ
修飾イーグル培地（DMEM）中で増殖させた。この培地か
ら遠心分離により細胞を回収し、無血清DMEM中で洗浄し
て無血清培地中に５〜10×106細胞/mlで懸濁させた。The human prostate cancer cell line was grown in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) containing 5% serum. Cells were collected from this medium by centrifugation, washed in serum-free DMEM and suspended in serum-free medium at 5-10 × 10 6 cells / ml.
次の成分を試験管に加えた：エタノール中に溶かした
10μｌの［3H］−テストステロン（１μCi,20pmol）（D
u Pont,NEN Research Products,Stevenage,U.K.）及び
式（Ｉ）の化合物の５μｌのエタノール溶液。エタノー
ルを窒素気流下で留去して、このテストステロンとこの
化合物を0.25μmolのNADPHを含有する0.25mlの無血清培
地中に再溶解した。この混合液を37℃に温め、0.25mlの
細胞懸濁液（1.2〜2.5×106細胞）を添加することによ
り反応を開始させた。この反応混合液を37℃で２時間イ
ンキュベートしてから、担体として各20μｇのテストス
テロンと５α−ジヒドロテストステロンを含有する1.5m
lの酢酸エチルを激しく混合しながら添加することによ
り反応を停止させた。The following ingredients were added to the test tube: dissolved in ethanol
10 μl of [ 3 H] -testosterone (1 μCi, 20 pmol) (D
u Pont, NEN Research Products, Stevenage, UK) and 5 μl of a solution of the compound of formula (I) in ethanol. The ethanol was distilled off under a stream of nitrogen and the testosterone and the compound were redissolved in 0.25 ml of serum-free medium containing 0.25 μmol of NADPH. The mixture was warmed to 37 ° C. and the reaction was started by adding 0.25 ml of cell suspension (1.2-2.5 × 10 6 cells). The reaction mixture was incubated for 2 hours at 37 ° C., and then 1.5 μm each containing 20 μg of testosterone and 5α-dihydrotestosterone as carriers.
The reaction was stopped by adding 1 l of ethyl acetate with vigorous mixing.
その水層及び有機層を2000Gで10分間遠心分離するこ
とにより分離させた。テストステロン及びその代謝産物
を含有する有機層を第２試験管に移して窒素気流下で濃
縮乾固した。残渣を50〜80μｌの無水エタノールに溶か
し、シリカゲル60F254TLCプレート（E.Merck,Darmstad
t,ドイツ）上にスポッティングしてジクロロメタン：ア
セトン（185:15）で展開した。The aqueous and organic layers were separated by centrifugation at 2000 G for 10 minutes. The organic layer containing testosterone and its metabolites was transferred to a second test tube and concentrated to dryness under a stream of nitrogen. The residue was dissolved in 50-80 μl of absolute ethanol, and silica gel 60F254 TLC plate (E. Merck, Darmstad
t, Germany) and developed with dichloromethane: acetone (185: 15).
基質（テストステロン）及びその生成物（５α−ジヒ
ドロテストステロン）のバンド中の放射化学含量をRITA
ラジオTLCアナライザー（Raytest Instruments Ltd.,Sh
effield,U.k.）で測定した。５α−ジヒドロテストステ
ロンに転化された回収放射標識のパーセントを計算して
酵素活性を出すのに用いた。全てのインキュベーション
を15％以下の基質（テストステロン）が生成物に転化さ
れるように行った。The radiochemical content in the band of the substrate (testosterone) and its product (5α-dihydrotestosterone) was determined by RITA.
Radio TLC analyzer (Raytest Instruments Ltd., Sh
effield, Uk). The percent of recovered radiolabel converted to 5α-dihydrotestosterone was calculated and used to generate enzyme activity. All incubations were performed so that less than 15% of the substrate (testosterone) was converted to product.
阻害物質濃度の範囲についてのこの実験的に得られた
データをコンピューターで容量−応答Ｓ字曲線に調整
し、５α−レダクターゼ活性を50％阻害する化合物の濃
度（IC50）をSIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.
J.とRodbard.D.,American Journal of Physiology,235,
E97（1978））を用いて計算した。This experimentally obtained data for a range of inhibitor concentrations was computer-adjusted to a volume-response sigmoid curve and the concentration of compound that inhibited 5α-reductase activity by 50% (IC 50 ) was determined using the SIGFIT program (De Lean , A., Munson, P.
J. and Rodbard.D., American Journal of Physiology, 235,
E97 (1978)).
（４）Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,3640（1990）に記載
された操作に従ってクローン化したヒトテストステロン
５α−レダクターゼ１を用いて式（Ｉ）の化合物をヒト
テストステロン５α−レダクターゼ１阻害活性について
in vitroで試験することができる。(4) Using human testosterone 5α-reductase 1 cloned according to the procedure described in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3640 (1990), transforming the compound of formula (I) into human testosterone 5α-reductase 1. About inhibitory activity
Can be tested in vitro.
ヒトに使用するのに、式（Ｉ）の化合物を単独で投与
することができるが、一般的には、意図される投与ルー
ト及び標準的な薬学上の常習行為に関して選ばれた製剤
上の希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。
例えば、それらを澱粉又はラクトースの如き賦形剤を含
有する錠剤の形で、又は単独で若しくは賦形剤と混ぜて
カプセル剤又は小卵剤（ovules）で、又は矯味剤若しく
は着色剤を含有するエリキシル剤、溶液剤若しくは懸濁
剤の形で経口投与することができる。それらを非経口
で、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下に注射してもよ
い。非経口投与には、それらは滅菌水溶液の形で最もよ
く用いられ、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張
性にするのに十分な塩類又はグルコースを含有すること
ができる。For use in humans, the compounds of formula (I) can be administered alone, but generally will only include the intended route of administration and pharmaceutical dilutions selected with regard to standard pharmaceutical practice. It will be administered in a mixture with the agent or carrier.
For example, they may be in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules or ovules, alone or mixed with excipients, or containing flavoring or coloring agents. It can be administered orally in the form of elixirs, solutions or suspensions. They may be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other substances, for example, enough salts or glucose to make the solution isotonic with blood.
ヒトの患者への経口及び非経口投与については、式
（Ｉ）の化合物の毎日の投与量レベルは、0.01〜2mg/kg
（１回投与又は複数回投与）であり、好ましくは、20mg
/kgまでの投与量を用いることができるヒト前立腺癌の
治療を除いては、0.1〜10mg/kgであろう。かくして、こ
れら化合物の錠剤又はカプセル剤は、一度に１錠又は２
錠又は適切な場合には３錠以上の投与用に5mg〜0.5gの
活性化合物を含有するであろう。如何なる場合も医師が
個々の患者に最も適する実際の投与量を決めるであろう
し、それは、個々の患者の年齢、体重及び反応で変動す
るであろう。上記投与量は平均的な場合に適例となるも
のであって、勿論、より多いか又はより少ない投与量範
囲の方が良い個々の場合があってもよく、そうしたもの
もこの発明の範囲内に属する。For oral and parenteral administration to human patients, the daily dosage level of the compound of formula (I) is from 0.01 to 2 mg / kg.
(Single or multiple doses), preferably 20 mg
Except for the treatment of human prostate cancer, where a dose of up to / kg can be used, it will be between 0.1 and 10 mg / kg. Thus, tablets or capsules of these compounds may be taken one tablet or two at a time.
Tablets or, if appropriate, for administration of three or more tablets will contain from 5 mg to 0.5 g of active compound. In each case, the physician will decide the actual dosage which will be most suitable for an individual patient and it will vary with the age, weight and response of the individual patient. The above dosages are exemplary in the average case, and of course there may be individual cases where higher or lower dosage ranges are better and such are within the scope of this invention. Belongs to.
また、式（Ｉ）の化合物を坐剤又は膣坐剤の形で投与
しても、それらをローション剤、溶液剤、クリーム剤、
軟膏剤又は散剤の形で局所投与してもよい。例えば、そ
れらをポリエチレングリコール又は液状パラフィンの水
性エマルジョンからなるクリーム剤の中に入れても、そ
れらを白蝋又は白色軟質パラフィンベースからなる軟膏
剤の中に必要とされるような安定剤及び保存剤と一緒に
１〜10％の濃度で入れてもよい。Also, when the compounds of formula (I) are administered in the form of suppositories or pessaries, they may be administered in lotions, solutions, creams,
It may be administered topically in the form of an ointment or powder. For example, stabilizers and preservatives as they are required in an ointment consisting of white wax or a white soft paraffin base, even if they are placed in a cream consisting of an aqueous emulsion of polyethylene glycol or liquid paraffin. At a concentration of 1 to 10%.
式（Ｉ）の化合物を特に良性前立腺肥大の治療のため
に、α−アンタゴニスト（例えば、プラゾシン又はドキ
サゾシン）、抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミ
ド）又はアロマターゼ阻害物質（例えば、アタメスタン
（atamestane））と一緒に投与することもできる。Compounds of formula (I) with an α-antagonist (eg, prazosin or doxazosin), an anti-androgen (eg, flutamide) or an aromatase inhibitor (eg, atamestane), especially for the treatment of benign prostatic hyperplasia Can also be administered.
治療への言及には、予防だけでなくその疾患の確立さ
れた症状の軽減も含まれることが理解されるべきであ
る。It should be understood that reference to treatment includes not only prevention, but also alleviation of established symptoms of the disease.
かくして、本発明は、更に下記のものを提供する。 Thus, the present invention further provides:
i） 式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその
塩基塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体
と一緒に含む医薬組成物； ii） 医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物
又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成
物； iii） ステロイド５α−レダクターゼを阻害するため
の医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的
に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物の使用； iv） 尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良
性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療す
るための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物又は
薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物の使
用； v） ステロイド５α−レダクターゼを阻害するため
にヒトを処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化
合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組
成物で前記ヒトを処置することを含む方法； vi） 尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良
性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療す
るためにヒトを処置する方法であって、有効量の式
（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又は
それらの組成物で前記ヒトを処置することを含む方法；
及び vii） 式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、
（VII）の化合物又はそれらの塩基塩、式（IX）、
（Ｘ）又は（XI）の化合物又はそれらの塩基塩。i) a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable base salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or pharmaceutical carrier; ii) a formula (I) for use as a medicament. Or a pharmaceutically acceptable base salt thereof or a composition thereof; iii) a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable base salt thereof for the manufacture of a medicament for inhibiting steroid 5α-reductase. Or the use of their compositions; iv) Formulas for the manufacture of a medicament for treating acne vulgaris, alopecia, seborrhea, hirsutism, benign prostatic hyperplasia, male pattern baldness or human prostate cancer. Use of a compound of (I) or a pharmaceutically acceptable base salt thereof or a composition thereof; v) A method of treating a human to inhibit steroid 5α-reductase, comprising an effective amount of a compound of formula (I) Compound or A method comprising treating the human with a pharmaceutically acceptable base salt or a composition thereof; vi) acne vulgaris, alopecia, seborrhea, hirsutism, benign prostatic hyperplasia, male pattern baldness. Or a method of treating a human for treating human prostate cancer, comprising treating the human with an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable base salt or composition thereof. Method;
And vii) Formulas (II), (III), (IV), (V), (VI),
A compound of the formula (VII) or a base salt thereof, a compound of the formula (IX),
The compound of (X) or (XI) or a base salt thereof.
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明する
ものである。The following examples illustrate the preparation of compounds of formula (I).
実施例１ ４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピ
ル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）
メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸 テトラヒドロフラン（10ml）及びメタノール（20ml）
中の４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プ
ロピル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エ
チル（536mg）（調製例１を参照のこと）の懸濁液を2N
水酸化ナトリウム水溶液（10ml）で処理して20℃で１時
間撹拌した。この溶液を2N塩酸水溶液で酸性にし、酢酸
エチルで抽出して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過して濾液を濃縮し、表題の化合物を白色泡状物
として得た（400mg）。測定値:C,75.59;H,7.02;N,2.5
9。C34H37NO5に必要な値:C,75.67;H,6.91;N,2.60％。LR
MS m/z＝541（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.88（t,3H）,0.92（t,3H）,1.
20−1.48（m,6H）,1.55−1.65（m,2H）,2.15−2.25（m,
4H）,2.39（t,2H）,2.58（t,2H）,4.05（s,2H）,4.20
（t,2H）,6.75（s,2H）,6.80（s,1H）,7.25（d,2H）,7.
28−7.40（m,3H）,7.42（d,2H）,7.78（s,1H）,8.40
（m,1H）ppm。Example 1 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl))
Methylcarbonyl] indol-1-yl) butyric acid Tetrahydrofuran (10ml) and methanol (20ml)
Ethyl 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate (536 mg) ) (See Preparation Example 1) with 2N
The mixture was treated with an aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and stirred at 20 ° C. for 1 hour. The solution was acidified with 2N aqueous hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration of the filtrate gave the title compound as a white foam (400 mg). Found: C, 75.59; H, 7.02; N, 2.5
9. C 34 H 37 NO 5 requires: C, 75.67; H, 6.91; N, 2.60%. LR
MS m / z = 541 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (t, 3H), 0.92 (t, 3H), 1.
20-1.48 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.15-2.25 (m,
4H), 2.39 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.20
(T, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.
28−7.40 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.40
(M, 1H) ppm.
実施例２ ４−（３−［（２−ｎ−ヘキシル−２−［４−ｎ−プロ
ピル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸 ４−（３−［（２−ｎ−ヘキシル−２−［４−ｎ−プ
ロピル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エ
チル（調製例２を参照のこと）を出発物質として用い
て、実施例１の操作と同じ操作により表題の化合物を調
製した。この化合物は白色泡状物として得られた。測定
値:C,76.28;H,7.33;N,2.64。C36H41NO5に必要な値:C,7
6.16;H,7.28;N,2.47％。LRMS m/z＝569（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.85（t,3H）,0.95（t,3H）,1.
20−1.38（m,8H）,1.50−1.68（m,2H）,2.15−2.25（m,
4H）,2.38（t,2H）,2.47（t,2H）,4.00（s,2H）,4.22
（t,2H）,6.70（s,2H）,6.80（s,1H）,7.15（d,2H）,7.
28−7.39（m,3H）,7.40（d,2H）,7.75（s,1H）,8.40
（m,1H）ppm。Example 2 4- (3-[(2-n-hexyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyric acid Ethyl 4- (3-[(2-n-hexyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate (Preparation Example 2) The title compound was prepared by the same procedure as in Example 1, using as starting material. This compound was obtained as a white foam. Found: C, 76.28; H, 7.33; N, 2.64. Required value for C 36 H 41 NO 5 : C, 7
6.16; H, 7.28; N, 2.47%. LRMS m / z = 569 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.85 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.
20-1.38 (m, 8H), 1.50-1.68 (m, 2H), 2.15-2.25 (m,
4H), 2.38 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.22
(T, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.
28-7.39 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.40
(M, 1H) ppm.
実施例３〜６ 次の表に示した実施例の下記一般式の化合物を対応す
るエステル（調製例14〜17を参照のこと）を出発物質と
して用いて実施例１の操作と同じ操作により調製した。Examples 3-6 The compounds of the following general formulas of the examples shown in the following table were prepared by the same procedure as in Example 1 using the corresponding esters (see Preparations 14 to 17) as starting materials. did.
実施例７ ４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フ
ェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチル
カルボニル］インドール−１−イル］酪酸，鏡像体Ａ 出発物質として４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−
［４−エチル」フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−
５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）
酪酸エチル，鏡像体Ａ（調製例18を参照のこと）を用い
そして反応溶媒として3:1 v/v 1,4−ジオキサン：水を
用いて、実施例１の方法と同じ方法により表題の化合物
を調製した。この表題の化合物は90％鏡像体過剰で泡状
物として得られた。［α］20 D＝＋295゜（ｃ＝1.0mg/m
l,メタノール）。 Example 7 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl] butyric acid, enantiomer A 4- (3-[(2-n-butyl-2-
[4-ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolane-
5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl)
Using ethyl butyrate, enantiomer A (see Preparation Example 18) and 3: 1 v / v 1,4-dioxane: water as the reaction solvent, use the same method as in Example 1 to give the title compound. Was prepared. The title compound was obtained as a foam in 90% enantiomeric excess. [Α] 20 D = +295 ゜ (c = 1.0 mg / m
l, methanol).
1H−NMR（CDCl3）：実施例５と同一。 1 H-NMR (CDCl 3 ): same as in Example 5.
分析HPLC（Chiralpak AD（商標）カラム，溶離液＝9
4:6 v/v ヘキサン：イソプロパノール，流速＝1ml/
分）:RT（鏡像体Ｂ）＝86.4分,RT（鏡像体Ａ）＝93.0
分。鏡像体A:鏡像体Ｂの95:5モル／モル混合物として得
られた生成物。Analytical HPLC (Chiralpak AD ™ column, eluent = 9
4: 6 v / v hexane: isopropanol, flow rate = 1 ml /
Min): R T (enantiomer B) = 86.4 minutes, R T (enantiomer A) = 93.0
Minutes. Enantiomer A: Product obtained as a 95: 5 mol / mol mixture of enantiomer B.
以下の調製例は、これまでの実施例の化合物の調製に
用いた一定の中間体を得るための方法を説明するもので
ある。The following Preparations illustrate the methods for obtaining certain intermediates used in the preparation of the compounds of the previous examples.
調製例１ ４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピ
ル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）
メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル 1,1−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニ
ルペンタン（520mg）（調製例３を参照のこと）及び４
−（３−（［3,4−ジヒドロキシフェニル）メチルカル
ボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル（400mg）
（調製例８を参照のこと）の混合物をトルエン（30ml）
中に懸濁してDean−Stark装置内で１時間加熱還流し
た。Dean−Starkトラップ内に最初に集められた数mlの
トルエンを除去し、反応液を60℃に冷却してｐ−トルエ
ンスルホン酸（25mg）をこの反応混合液に添加した。こ
の混合液を16時間加熱還流し、冷却してトリエチルアミ
ン（0.5ml）を添加した。この混合液をジエチルエーテ
ル（50ml）と水（50ml）に分配した。有機層を分液して
2N水酸化ナトリウム水溶液（20ml）次いで食塩水（20m
l）で洗浄してから、乾燥した（MgSO4）。この有機層の
溶媒を留去してオイルを得、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ，溶離液＝3:1ヘキサン／酢酸エチル）に
より精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た
（550mg）。Preparation Example 1 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl)
Methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate ethyl 1,1-dimethoxy-1- (4-n-propyl) phenylpentane (520 mg) (see Preparation 3) and 4
Ethyl-(3-([3,4-dihydroxyphenyl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate (400 mg)
To a mixture of (see Preparation Example 8) toluene (30 ml)
The suspension was heated under reflux in a Dean-Stark apparatus for 1 hour. The few ml of toluene initially collected in the Dean-Stark trap were removed, the reaction was cooled to 60 ° C. and p-toluenesulfonic acid (25 mg) was added to the reaction mixture. The mixture was heated at reflux for 16 hours, cooled and triethylamine (0.5 ml) was added. The mixture was partitioned between diethyl ether (50ml) and water (50ml). Separate the organic layer
2N sodium hydroxide aqueous solution (20 ml) and then brine (20 m
Washed in l) and then dried (MgSO 4 ). The solvent was evaporated from the organic layer to give an oil, which was purified by flash chromatography (silica, eluent = 3: 1 hexane / ethyl acetate) to give the title compound as a yellow oil (550mg).
LRMS m/z＝568（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.85（t,3H）,0.95（t,3H）,1.
25−1.50（m,7H）,1.55−1.65（m,2H）,2.18−2.25（m,
4H）,2.35（t,2H）,2.58（t,2H）,4.00（s,2H）,4.15
（q,2H）,4.24（t,2H）,6.70（s,2H）,6.80（s,1H）,7.
18（d,2H）,7.28−7.40（m,3H）,7.48（d,2H）,7.80
（s,1H）,8.40（m,1H）ppm。LRMS m / z = 568 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.85 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.
25-1.50 (m, 7H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.18-2.25 (m,
4H), 2.35 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.15
(Q, 2H), 4.24 (t, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.
18 (d, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.80
(S, 1H), 8.40 (m, 1H) ppm.
調製例２ ４−（３−［（２−ｎ−ヘキシル−２−［４−ｎ−プロ
ピル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エ
チル 1,1−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニ
ルペプタン（調製例４を参照のこと）をケタール出発物
質として用いて、調製例１の方法と同じ方法により表題
の化合物を調製した。この化合物はオイルとして得られ
た。LRMS m/z＝596（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.85（t,3H）,0.90（t,3H）,1.
18−1.36（m,11H）,1.55−1.65（m,2H）,2.15−2.25
（m,4H）,2.30（t,2H）,2.60（t,2H）,4.00（s,2H）,4.
15（q,2H）,4.25（t,2H）,6.70（s,2H）,6.80（s,1H）,
7.15（d,2H）,7.28−7.40（m,3H）,7.40（d,2H）,7.78
（s,1H）,8.40（m,1H）ppm。Preparation Example 2 Ethyl 4- (3-[(2-n-hexyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate 1 The title compound was prepared in a similar manner to that of Preparation 1, using 1,1-dimethoxy-1- (4-n-propyl) phenylpeptane (see Preparation 4) as the ketal starting material. This compound was obtained as an oil. LRMS m / z = 596 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.85 (t, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.
18-1.36 (m, 11H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.15-2.25
(M, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.
15 (q, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.80 (s, 1H),
7.15 (d, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.78
(S, 1H), 8.40 (m, 1H) ppm.
調製例３ 1,1−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニル
ペンタン １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オ
ン（500mg）（調製例５を参照のこと）、オルトギ酸ト
リメチル（1.1ml）、メタノール（20ml）及びｐ−トル
エンスルホン酸（10mg）の混合液を16時間加熱還流し
た。冷却した反応混合液を（メタノール中のナトリウム
メトキシドの30％ w/w 溶液を数滴用いて）塩基性に
し、この反応混合液を水（20ml）とジエチルエーテル
（20ml）に分配した。エーテル層を分液し、食塩水（20
ml）で洗浄して乾燥（MgSO4）し、表題の化合物を無色
オイルとして得た（600mg）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.80（t,3H）,0.90−1.02（m,5
H）,1.10−1.25（m,2H）,1.60−1.75（m,2H）,1.85−1.
92（m,2H）,2.60（t,2H）,3.17（s,6H）,7.17（d,2H）,
7.36（d,2H）ppm。Preparation Example 3 1,1-Dimethoxy-1- (4-n-propyl) phenylpentane 1- (4-n-propyl) phenylpentan-1-one (500 mg) (see Preparation Example 5), orthoformic acid A mixture of trimethyl (1.1 ml), methanol (20 ml) and p-toluenesulfonic acid (10 mg) was heated under reflux for 16 hours. The cooled reaction mixture was made basic (with a few drops of a 30% w / w solution of sodium methoxide in methanol) and the reaction mixture was partitioned between water (20 ml) and diethyl ether (20 ml). Separate the ether layer and add saline (20
ml) and dried (MgSO 4 ) to give the title compound as a colorless oil (600 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.80 (t, 3H), 0.90-1.02 (m, 5
H), 1.10-1.25 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.85-1.
92 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.17 (s, 6H), 7.17 (d, 2H),
7.36 (d, 2H) ppm.
調製例４ 1,1−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニル
ペプタン １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペプタン−１−オ
ン（調製例６を参照のこと）をケトン出発物質として用
いて、調製例３の方法と同じ方法により表題の化合物を
調製した。この化合物は無色オイルとして得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.80（t,3H）,0.95（t,3H）,1.
10−1.20（m,8H）,1.60−1.70（m,2H）,1.80−1.95（m,
2H）,2.60（t,2H）,3.15（s,6H）,7.15（d,2H）,7.36
（d,2H）ppm。Preparation Example 4 1,1-Dimethoxy-1- (4-n-propyl) phenylpeptane 1- (4-n-propyl) phenylpeptan-1-one (see Preparation Example 6) is converted to a ketone starting material. And the title compound was prepared by the same method as in Preparation Example 3. This compound was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.80 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.
10-1.20 (m, 8H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.80-1.95 (m,
2H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (s, 6H), 7.15 (d, 2H), 7.36
(D, 2H) ppm.
調製例５ １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オン テトラヒドロフラン（10ml）中のｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中1.6N,3.65ml）の溶液を−78℃に冷却し、
テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−ｎ−プロピルベンズアミド（1.1g）（調製例
７を参照のこと）の溶液で滴下処理してその溶液を一晩
室温まで温まるままにした。この反応混合液をジクロロ
メタン（50ml）と2N塩酸水溶液（50ml）に分配した。有
機層を分液し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去して黄色
オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ，溶離液＝3:1ヘキサン／酢酸エチル）に付して、
表題の化合物を透明オイルとして得た（545mg）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,6H）,1.38−1.49（m,2
H）,1.62−1.80（m,4H）,2.65（t,2H）,2.95（t,2H）,
7.25（d,2H）,7.90（d,2H）ppm。Preparation 5 1- (4-n-propyl) phenylpentan-1-one A solution of n-butyllithium (1.6N in hexane, 3.65ml) in tetrahydrofuran (10ml) was cooled to -78 ° C,
Treat dropwise with a solution of N-methoxy-N-methyl-4-n-propylbenzamide (1.1 g) (see Preparation 7) in tetrahydrofuran (10 ml) and allow the solution to warm to room temperature overnight. did. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane (50ml) and 2N aqueous hydrochloric acid (50ml). The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a yellow oil which was subjected to flash chromatography (silica, eluent = 3: 1 hexane / ethyl acetate).
The title compound was obtained as a clear oil (545mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.95 (t, 6H), 1.38 to 1.49 (m, 2
H), 1.62-1.80 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.95 (t, 2H),
7.25 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) ppm.
調製例６ １−（４−ｎ−プロピル）フェニルヘプタン−１−オン ジエチルエーテル（25ml）中の１−ブロモヘキサン
（1.3ml）の溶液をマグネシウム削り片（330mg）に添加
した。穏やかに還流するのが認められ、この混合液を１
時間撹拌したままにした。この混合液をテトラヒドロフ
ラン（25ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−
プロピルベンズアミド（2.07g）（調製例７を参照のこ
と）の冷却（−78℃）溶液に滴下した。この混合液を一
晩室温まで温まるままにしてから、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（50ml）及び酢酸エチル（50ml）で処理した。
有機層を分液し、2N塩酸水溶液（50ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を留去して黄色オイルを得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝3:1ヘキ
サン／酢酸エチル）に付して表題の化合物を透明オイル
として得た（970mg）。LRMS m/z＝233（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,0.95（t,3H）,1.
20−1.45（m,6H）,1.60−1.80（m,4H）,2.65（t,2H）,
2.95（t,2H）,7.15（d,2H）,7.90（d,2H）ppm。Preparation 6 1- (4-n-propyl) phenylheptane-1-one A solution of 1-bromohexane (1.3 ml) in diethyl ether (25 ml) was added to magnesium turnings (330 mg). A gentle reflux was observed and the mixture was
Stirred for hours. This mixture was treated with N-methoxy-N-methyl-4-n- in tetrahydrofuran (25 ml).
To a cooled (−78 ° C.) solution of propylbenzamide (2.07 g) (see Preparation 7) was added dropwise. The mixture was allowed to warm to room temperature overnight before being treated with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and ethyl acetate (50 ml).
The organic layer was separated, washed with a 2N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml), dried (MgSO 4 ), and evaporated to give a yellow oil. Flash chromatography (silica, eluent = 3: 1 hexane / ethyl acetate) gave the title compound as a clear oil (970mg). LRMS m / z = 233 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.90 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.
20-1.45 (m, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.65 (t, 2H),
2.95 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) ppm.
調製例７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズア
ミド ４−ｎ−プロピル安息香酸（10.0g）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール・水和物（8.20g）、１−（３−
N,N−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩（21.5g）及びジクロロメタン（1000m
l）の混合液をトリエチルアミン（42.6ml）及びN,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（6.6g）で滴下処理
した。この混合液を室温で一晩撹拌してから水（700m
l）で処理した。有機層を分液し、2N塩酸水溶液（４×5
00ml）次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×500m
l）で洗浄した。この有機層を乾燥（MgSO4）及び濃縮し
て、表題の化合物を透明オイルとして得た（10.8g）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,3H）,1.65（m,2H）,2.
60（t,2H）,3.36（s,3H）,3.58（s,3H）,7.20（d,2H）,
7.90（d,2H）ppm。Preparation Example 7 N-methoxy-N-methyl-4-n-propylbenzamide 4-n-propylbenzoic acid (10.0 g), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (8.20 g), 1- (3-
N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (21.5 g) and dichloromethane (1000 m
The mixture of l) was treated dropwise with triethylamine (42.6 ml) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (6.6 g). The mixture is stirred at room temperature overnight and then water (700m
Processed in l). The organic layer was separated, and a 2N aqueous hydrochloric acid solution (4 × 5
00ml) then saturated aqueous sodium bicarbonate solution (4 x 500m
Washed in l). The organic layer dried (MgSO 4) and concentrated to give the title compound as a clear oil (10.8 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.95 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.
60 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.20 (d, 2H),
7.90 (d, 2H) ppm.
調製例８ ４−（３−［（3,4−ジヒドロキシフェニル）メチルカ
ルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル ４−（３−［（2,2−ジ［４−クロロフェニル］−1,3
−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］
インドール−１−イル）酪酸エチル（9.5g）（調製例９
を参照のこと）を酢酸／水（9:1）（100ml）に溶かして
１時間加熱還流した。この反応混合液を冷却し、濃縮乾
固して酢酸エチルと食塩水に分配した。有機層を分液
し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去して褐色オイルを得
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝
10:1ジクロロメタン／エタノール）に付して、表題の化
合物を淡黄褐色固体として得た（4.5g）。LRMS m/z＝38
2（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝1.15（t,3H）,2.10（m,2
H）,2.30（t,2H）,3.90（s,2H）,4.00（q,2H）,4.25
（t,2H）,6.55−6.60（m,2H）,6.70（s,1H）,7.10−7.3
0（m,2H）,7.60（d,1H）,8.15（d,1H）,8.50（s,1H）pp
m。Preparation 8 Ethyl 4- (3-[(3,4-dihydroxyphenyl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate 4- (3-[(2,2-di [4-chlorophenyl] -1,3,3
-Benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl]
Ethyl indole-1-yl) butyrate (9.5 g) (Preparation Example 9)
Was dissolved in acetic acid / water (9: 1) (100 ml) and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled, concentrated to dryness and partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and evaporated to a brown oil. Flash chromatography (silica, eluent =
10: 1 dichloromethane / ethanol) to give the title compound as a pale tan solid (4.5 g). LRMS m / z = 38
2 (m + 1) + . 1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 1.15 (t, 3H), 2.10 (m, 2
H), 2.30 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.25
(T, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.10-7.3
0 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.50 (s, 1H) pp
m.
調製例９ ４−（３−［（2,2−ジ［４−クロロフェニル］−1,3−
ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］イ
ンドール−１−イル）酪酸エチル ２−ブタノン（200ml）中の３−［（2,2−ジ［４−ク
ロロフェニル］−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル）メチルカルボニル］−1H−インドール（8.9g）（調
製例10を参照のこと）の懸濁液を無水炭酸カリウム（1
2.2g）及び４−ブロモ酪酸エチル（5.2g）で処理した。
この混合液を16時間加熱還流し、濾過して溶媒を留去し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝
ジクロロメタン）に付して、表題の化合物を結晶性固体
として得た（9.68g）。Preparation Example 9 4- (3-[(2,2-di [4-chlorophenyl] -1,3-
Ethyl benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate 3-[(2,2-di [4-chlorophenyl] -1,3-benzodioxolan-5- in 2-butanone (200 ml). Yl) methylcarbonyl] -1H-indole (8.9 g) (see Preparation 10).
2.2 g) and ethyl 4-bromobutyrate (5.2 g).
The mixture was heated under reflux for 16 hours, filtered and the solvent was distilled off. Flash chromatography (silica, eluent =
Dichloromethane) to give the title compound as a crystalline solid (9.68 g).
LRMS m/z＝615（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.25（t,3H）,2.10−2.25（m,2
H）,2.30（t,2H）,4.02（s,2H）,4.10（q,2H）,4.23
（t,2H）,6.80（m,2H）,6.85（s,1H）,7.25−7.40（m,9
H）,7.45（d,4H）,7.80（s,1H）,8.40（m,1H）ppm。LRMS m / z = 615 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.25 (t, 3H), 2.10-2.25 (m, 2
H), 2.30 (t, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.23
(T, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 9
H), 7.45 (d, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.40 (m, 1H) ppm.
調製例10 ３−［（2,2−ジ［４−クロロフェニル］−1,3−ベンゾ
ジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］−1H−イ
ンドール （2,2−ジ［４−クロロフェニル］−1,3−ベンゾジオ
キソラン−５−イル）酢酸メチル（13.7g）（調製例11
を参照のこと）をメタノール（30ml）及びテトラヒドロ
フラン（30ml）に溶かした。水（20ml）中の水酸化ナト
リウム（5.0g）の溶液を添加してその混合液を室温で１
時間撹拌した。この混合液を濃縮して残渣を酢酸エチル
と５％クエン酸水溶液に分配した。有機層を分液し、食
塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去して対応
するカルボン酸を白色固体として得た。Preparation Example 10 3-[(2,2-di [4-chlorophenyl] -1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] -1H-indole (2,2-di [4-chlorophenyl] -1, Methyl 3-benzodioxolan-5-yl) acetate (13.7 g) (Preparation Example 11)
Was dissolved in methanol (30 ml) and tetrahydrofuran (30 ml). A solution of sodium hydroxide (5.0 g) in water (20 ml) was added and the mixture was added at room temperature for 1 hour.
Stirred for hours. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and 5% aqueous citric acid. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the corresponding carboxylic acid as a white solid.
この物質をジクロロメタン（200ml）に溶かし、０℃
に冷却して塩化オキサリル（4.7ml）及びN,N−ジメチル
ホルムアミド（10滴）で処理した。０℃で１時間撹拌し
た後この混合液を濃縮乾固し、そして次工程（以下を参
照のこと）にそのまま用いるためにトルエン（30ml）に
溶かした。Dissolve this material in dichloromethane (200ml)
And treated with oxalyl chloride (4.7 ml) and N, N-dimethylformamide (10 drops). After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the mixture was concentrated to dryness and dissolved in toluene (30 ml) for use in the next step (see below) as is.
インドール（7.72g）をトルエン（50ml）に溶かし、
０℃に冷却してヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエ
ーテル中3M溶液を22ml）で処理した。この溶液を−78℃
に冷却してピリジン（5.2g）で処理した後、上記の通り
調製した酸塩化物の溶液で処理した。室温で一晩撹拌し
た後、この混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢
酸エチルで処理した。有機層を分液し、食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去してガム状物を得
た。2:1ヘキサン／酢酸エチル（150ml）で磨り潰して、
表題の化合物を桃色固体として得た（9.1g）。LRMS m/z
＝503（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝4.15（s,2H）,6.80（m,2H）,6.
90（s,1H）,7.30−7.50（m,11H）,7.90（m,1H）,8.40
（m,1H）,8.60（s,br,1H）ppm。Dissolve indole (7.72 g) in toluene (50 ml)
Cooled to 0 ° C. and treated with methylmagnesium iodide (22 ml of a 3M solution in diethyl ether). This solution is -78 ° C
And treated with pyridine (5.2 g) followed by the acid chloride solution prepared as above. After stirring at room temperature overnight, the mixture was treated with saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a gum. Grind with 2: 1 hexane / ethyl acetate (150ml)
The title compound was obtained as a pink solid (9.1 g). LRMS m / z
= 503 (m) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 4.15 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.
90 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 11H), 7.90 (m, 1H), 8.40
(M, 1H), 8.60 (s, br, 1H) ppm.
調製例11 （2,2−ジ［４−クロロフェニル］−1,3−ベンゾジオキ
ソラン−５−イル）酢酸メチル トルエン（200ml）中のジ（４−クロロフェニル）ジ
メトキシメタン（26g）（調製例13を参照のこと）及び
（3,4−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（16g）（調
製例12を参照のこと）の混合液をDean−Stark装置内で
１時間加熱還流した。反応液を60℃に冷却してｐ−トル
エンスルホン酸（50mg）を添加した。16時間加熱還流し
た後、この溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（10
0ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去して褐色
ゴム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ，溶路液＝4:1ヘキサン／酢酸エチル）に付して、表
題の化合物を淡黄色ガム状物として得た（13.7g）。LRM
S m/z＝415（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.50（s,2H）,3.65（s,3H）,6.
70−6.85（m,3H）,7.30（d,4H）,7.38（d,4H）ppm。Preparation Example 11 Methyl (2,2-di [4-chlorophenyl] -1,3-benzodioxolan-5-yl) acetate Di (4-chlorophenyl) dimethoxymethane (26 g) in toluene (200 ml) (preparation example 13 A mixture of (see) and methyl (3,4-dihydroxyphenyl) acetate (16 g) (see Preparation 12) was heated to reflux in a Dean-Stark apparatus for 1 hour. The reaction was cooled to 60 ° C. and p-toluenesulfonic acid (50 mg) was added. After heating at reflux for 16 hours, the solution was cooled and aqueous sodium bicarbonate (10
0 ml), dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a brown gum. Flash chromatography (silica, eluent = 4: 1 hexane / ethyl acetate) gave the title compound as a pale yellow gum (13.7 g). LRM
S m / z = 415 (m) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.50 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.
70-6.85 (m, 3H), 7.30 (d, 4H), 7.38 (d, 4H) ppm.
調製例12 （3,4−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル メタノール（70ml）中の3,4−ジヒドロキシフェニル
酢酸（10.0g）及び濃硫酸（0.5ml）の混合液を16時間加
熱還流した。この混合液を濃縮し、水を添加し、そして
その混合液を炭酸ナトリウムを用いてpH7に中和した。
得られた濁った溶液をジクロロメタン（200ml）で抽出
し乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去して黄色ゴム状物を得
た（7.64g）。LRMS m/z＝183（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.50（s,2H）,3.70（s,3H）,5.
83（s,br,1H）,6.15（s,br,1H）,6.65（d,2H）,7.75
（m,2H）ppm。Preparation Example 12 Methyl (3,4-dihydroxyphenyl) acetate A mixture of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (10.0 g) and concentrated sulfuric acid (0.5 ml) in methanol (70 ml) was heated to reflux for 16 hours. The mixture was concentrated, water was added, and the mixture was neutralized to pH 7 using sodium carbonate.
The resulting cloudy solution was extracted with dichloromethane (200 ml), dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a yellow gum (7.64 g). LRMS m / z = 183 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.
83 (s, br, 1H), 6.15 (s, br, 1H), 6.65 (d, 2H), 7.75
(M, 2H) ppm.
調製例13 ジ（４−クロロフェニル）ジメトキシメタン ジ（４−クロロフェニル）ケトンをケトン出発物質と
して用いて、調製例３の操作と同じ操作により表題の化
合物を調製した。この化合物は白色結晶性固体として得
られた。LRMS m/z＝268（ｍ−31）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.10（s,6H）,7.25（d,2H）,7.
45（d,2H）ppm。Preparation Example 13 Di (4-chlorophenyl) dimethoxymethane The title compound was prepared in the same manner as in Preparation Example 3, except that di (4-chlorophenyl) ketone was used as a ketone starting material. This compound was obtained as a white crystalline solid. LRMS m / z = 268 (m-31) <+> . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.10 (s, 6H), 7.25 (d, 2H), 7.
45 (d, 2H) ppm.
調製例14〜16 次の表に示した調製例の下記一般式の化合物を調製例
８の化合物及び対応するケタール（調製例３〜７に記載
したルートと同じルートにより調製したもの）を出発物
質として用いて調製例１の操作と同じ操作により調製し
た。Preparations 14-16 The compounds of the following general formulas of the preparations shown in the following table were used as starting materials with the compound of Preparation 8 and the corresponding ketals (prepared by the same route as described in Preparations 3-7). And was prepared by the same procedure as in Preparation Example 1.
調製例17 ４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピ
ル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）
メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル
の分割 調製例１のラセミ化合物を1ml/分の流速の9:1 v/v ヘ
キサン：エタノールを溶離液として用いるChiralpak
（商標）AD25cm分取HPLCカラムでのクロマトグラフィー
によりその構成要素の鏡像体に分割した。 Preparation Example 17 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-n-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl)
Resolution of ethyl [methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate Chiralpak using the racemic compound of Preparation 1 with 9: 1 v / v hexane: ethanol as eluent at a flow rate of 1 ml / min.
The components were separated into enantiomers by chromatography on an AD 25 cm preparative HPLC column.
最初に溶出した鏡像体を含有する画分を合わせて減圧
濃縮し、表題の化合物、つまり鏡像体Ａを得た。The fractions containing the first eluted enantiomer were combined and concentrated in vacuo to give the title compound, enantiomer A.
分析HPLC（Chiralpak AD,溶離液＝9:1 v/v ヘキサ
ン：エタノール,1ml/分）:RT＝14.48分。（98.5％e
e）。Analytical HPLC (Chiralpak AD, eluent = 9: 1 v / v hexane: ethanol, 1 ml / min): R T = 14.48 min. (98.5% e
e).
1H−NMR及びLRMSは調製例１のラセミ化合物のものと
同一。 1 H-NMR and LRMS were the same as those of the racemic compound of Preparation Example 1.
後の方の画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物、
つまり鏡像体Ｂを得た。これは上の表題の化合物、つま
り鏡像体Ａが混ざったものであった。The latter fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound,
That is, enantiomer B was obtained. This was a mixture of the above title compound, enantiomer A.
分析HPLC（Chiralpak AD,溶離液＝9:1 v/v ヘキサ
ン：エタノール,1ml/分）:RT＝21.06分。（55.6％e
e）。Analytical HPLC (Chiralpak AD, eluent = 9: 1 v / v hexane: ethanol, 1 ml / min): R T = 21.06 min. (55.6% e
e).
調製例18 ４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フ
ェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチル
カルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル，鏡像
体Ａ （ａ） （２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニ
ル−1,3ベンゾジオキソラン−５−イル）酢酸メチル （3,4−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（調製例1
2を参照のこと）及び1,1−ジメトキシ−１−（４−エチ
ルフェニル）ペンタン（調製例16のケタール出発物質−
調製例3,5及び７に記載したルートと同じルートにより
調製したもの）を出発物質として用いて、調製例11の方
法と同じ方法により表題の化合物を調製した。この表題
の化合物は明橙色オイルとして得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.80（t,3H）,1.20（t,3H）,1.
20−1.40（m,6H）,2.20（m,2H）,2.60（q,2H）,3.50
（s,2H）,3.65（s,3H）ppm。Preparation Example 18 Ethyl 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate, enantiomer A (a) Methyl (2-n-butyl-2- [4-ethyl] phenyl-1,3benzodioxolan-5-yl) acetate Methyl (3,4-dihydroxyphenyl) acetate (Preparation Example 1)
2) and 1,1-dimethoxy-1- (4-ethylphenyl) pentane (the ketal starting material of Preparation 16-
Using the same route as described in Preparations 3, 5 and 7) as starting material, the title compound was prepared by the same method as in Preparation 11. The title compound was obtained as a light orange oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.80 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.
20-1.40 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (q, 2H), 3.50
(S, 2H), 3.65 (s, 3H) ppm.
（ｂ） （２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニ
ル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）酢酸，鏡像
体Ａ 水性1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた以外は
調製例10の方法と同じ方法により、調製例18（ａ）のエ
ステルを加水分解して対応するラセミカルボン酸を得
た。(B) (2-n-butyl-2- [4-ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) acetic acid, enantiomer A prepared except that aqueous 1,4-dioxane was used as the reaction solvent. In a manner similar to that of Example 10, the ester of Preparation 18 (a) was hydrolyzed to give the corresponding racemic carboxylic acid.
上のラセミカルボン酸（16.5g）、酢酸エチル（82m
l）及びアセトン（82ml）の混合液にＲ−α−メチルベ
ンジルアミンを添加した。この混合液を30分間激しく撹
拌して一晩放置した。生成した白色結晶性物質を濾取し
て1:1 v/v 酢酸エチル：アセトンから４回再結晶した。
得られた物質を酢酸エチル（200ml）に溶かして1M塩酸
水溶液（２×100ml）と共に震盪した。有機層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し減圧濃縮して、表題の化合物を
オイルとして得た（2.95g）。The above racemic carboxylic acid (16.5g), ethyl acetate (82m
l-α-Methylbenzylamine was added to a mixture of l) and acetone (82 ml). The mixture was stirred vigorously for 30 minutes and left overnight. The resulting white crystalline material was collected by filtration and recrystallized four times from 1: 1 v / v ethyl acetate: acetone.
The resulting material was dissolved in ethyl acetate (200ml) and shaken with 1M aqueous hydrochloric acid (2 x 100ml). The organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an oil (2.95 g).
分析HPLC（Chiralpak AD［商標］カラム，溶離液＝98:
2:0.1 v/v ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ
酢酸，流速＝1ml/分）：保持時間＝14.76分。（90％e
e）。Analytical HPLC (Chiralpak AD ™ column, eluent = 98:
2: 0.1 v / v hexane: isopropanol: trifluoroacetic acid, flow rate = 1 ml / min): retention time = 14.76 minutes. (90% e
e).
LRMS m/z＝341（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.85（t,3H）,1.20（t,3H）,1.
20−1.40（m,4H）,2.20（t,2H）,2.65（q,3H）,3.50
（s,2H）,6.60（d,1H）,6.70（d,2H）,7.15（d,2H）,7.
40（d,2H）ppm。LRMS m / z = 341 (m + 1) + . 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.85 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.
20-1.40 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.65 (q, 3H), 3.50
(S, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.
40 (d, 2H) ppm.
（ｃ） ３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］
フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチ
ルカルボニル］インドール，鏡像体Ａ 調製例10の方法と同じ方法により、まず調製例18
（ｂ）の化合物を対応する酸塩化物に転化した後で、こ
の酸塩化物をインドールと反応させることにより、表題
の化合物を調製した。この表題の化合物は非晶質固体と
して得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.20（t,3H）,1.
20−1.40（m,6H）,2.20（t,2H）,2.60（q,2H）,4.00
（s,2H）,6.70（s,2H）,6.75（s,1H）,7.05−7.40（m,7
H）,7.80（d,1H）,8.40（m,1H）,8.60（br.s,1H）ppm。(C) 3-[(2-n-butyl-2- [4-ethyl]
Phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indole, enantiomer A By the same method as in Preparation Example 10, first prepare Preparation Example 18.
After converting the compound of (b) to the corresponding acid chloride, the title compound was prepared by reacting the acid chloride with indole. The title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.90 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.
20-1.40 (m, 6H), 2.20 (t, 2H), 2.60 (q, 2H), 4.00
(S, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.05-7.40 (m, 7
H), 7.80 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.60 (br.s, 1H) ppm.
（ｄ） ４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エ
チル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エ
チル，鏡像体Ａ 調製例18（ｃ）の化合物及び４−ブロモ酪酸エチルを
出発物質として用いて、調製例９の方法と同じ方法によ
り表題の化合物を調製した。この化合物はオイルとして
得られた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.10（t,3H）,1.
20（t,3H）,1.20−1.40（m,6H）,2.15（m,4h）,2.30
（t,2H）,2.60（q,2H）,4.00（s,2H）,4.15（q,2H）,4.
25（t,2H）,6.70（s,2H）,6.80（s,1H）,7.15（d,2H）,
7.20−7.40（m,3H）,7.40（d,2H）,7.80（s,1H）,8.40
（m,1H）ppm。(D) Ethyl 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyrate, enantiomer A The title compound was prepared in the same manner as in Preparation Example 9, using the compound of Preparation Example 18 (c) and ethyl 4-bromobutyrate as starting materials. This compound was obtained as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.90 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.
20 (t, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 2.15 (m, 4h), 2.30
(T, 2H), 2.60 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.
25 (t, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.15 (d, 2H),
7.20-7.40 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.40
(M, 1H) ppm.
比較データ 下表は、クローン化されたヒトテストステロン５α−
レダクターゼ１及びヒトテストステロン５α−レダクタ
ーゼ２の両方に対する本実施例から選んだ化合物のin v
itro阻害活性及び国際出願公開No.WO93/17014の実施例3
6の化合物の同活性を示す。これらデータは、それぞれ
この明細書の20頁に記載した試験方法（４）及びこの明
細書の17〜18頁に記載した試験方法（２）を用いて得ら
れた。Comparative data The table below shows the cloned human testosterone 5α-
The in v of compounds selected from this example against both reductase 1 and human testosterone 5α-reductase 2
Example 3 of itro inhibitory activity and International Application Publication No.WO93 / 17014
6 shows the same activity of the compound of No. 6. These data were obtained using the test method (4) described on page 20 of this specification and the test method (2) described on pages 17 to 18 of this specification, respectively.
先行技術化合物とは対照的に、本化合物は、両方のア
イソザイムに対してバランスのとれた強い阻害活性を示
す。In contrast to the prior art compounds, the compounds show a strong inhibitory activity balanced against both isozymes.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ (72)発明者 ブラッグ，ジュリアン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ローソン，デーヴィッド・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特許2540016（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 A61K 31/40 - 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)──────────────────────────────────────────────────の Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI C07D 405/14 209 C07D 405/14 209 (72) Inventor Bragg, Julian Kent Shetty 13.9 NJ, Sandwich, Ramsgee Lawson (without address), within Pfizer Central Research (72) Inventor Lawson, David James, Kent Seatie 13.9, UK NJ, Sandwich, Ramsgate Road (without address), Pfizer (56) References Patent 2540016 (JP, B2) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 405/00-405/14 A61K 31/40-31/41 CA ( STN) REGISTRY (STN) MEDLI E (STN) WPI / L (QUESTEL)
Claims (9)
塩基塩。 〔式中、Ｒは−CO2H又はテトラゾール−５−イルであ
り； R1は場合によりフッ素により置換されたC3〜C8アルキル
であり；そして R2はC2〜C4アルキルである。〕A compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable base salt thereof. Wherein R is —CO 2 H or tetrazol-5-yl; R 1 is C 3 -C 8 alkyl optionally substituted by fluorine; and R 2 is C 2 -C 4 alkyl . ]
物。2. The compound according to claim 1, wherein R is --CO 2 H.
２記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is C 3 -C 8 alkyl.
ルキルである、請求項３記載の化合物。4. The compound according to claim 3 , wherein R 1 is C 3 -C 6 alkyl and R 2 is C 2 -C 3 alkyl.
チル又はｎ−ヘキシル、好ましくはｎ−ブチルであり、
R2がエチル又はｎ−プロピルである、請求項４記載の化
合物。Wherein R 1 is n- propyl, n- butyl, n- pentyl or n- hexyl, preferably n- butyl,
R 2 is ethyl or n- propyl 5. The compound of claim 4, wherein.
−エチル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−
イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸
又は４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−プロピ
ル］フェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）
メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸、又は
薬学的に許容できるそれらの塩基塩である、請求項１記
載の化合物。6. A method for preparing 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4
-Ethyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-
Yl) methylcarbonyl] indol-1-yl) butyric acid or 4- (3-[(2-n-butyl-2- [4-propyl] phenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl)
The compound according to claim 1, which is [methylcarbonyl] indol-1-yl) butyric acid, or a pharmaceutically acceptable base salt thereof.
の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩を、薬学的
に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と一緒に含む、ス
テロイド５α−レダクターゼ、特にテストステロン５α
−レダクターゼを阻害するための医薬組成物。7. A compound of the formula (I) according to claim 1, wherein
Or a pharmaceutically acceptable base salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or pharmaceutically acceptable carrier, comprising a steroid 5α-reductase, especially testosterone 5α.
-A pharmaceutical composition for inhibiting reductase.
症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を
治療するための、請求項７記載の医薬組成物。8. The pharmaceutical composition according to claim 7, for treating acne vulgaris, alopecia, seborrhea, female hirsutism, benign prostatic hypertrophy, male pattern baldness or human prostate cancer.
した式（Ｉ）の化合物を与えることができるエステル形
成基、好ましくはC1〜C6アルキルである。〕； 〔式中、R5及びR6はそれぞれ独立にＨ及びC1〜C4アルキ
ルから選ばれる〕； 〔式中、R7はＨ又はC1〜C4アルキルである。〕； 〔式中、R8及びR9は一緒になってエチレンを表し、前記
エチレンは場合によりフェニル又はC1〜C4アルキルによ
り置換されている。〕； 又はその塩基塩； 〔式中、Z1は−CH＝CH2又は−Ｃ≡CHである。〕； 又はその塩基塩。 〔上式中、Ｒ、R1及びR2は請求項１において式（Ｉ）の
化合物について定義した通りである。〕9. A compound of the following formula: Wherein R 4 is an ester-forming group, preferably C 1 -C 6 alkyl, which can be cleaved to give a compound of formula (I) as defined in claim 1 wherein R is —CO 2 H. ]; Wherein R 5 and R 6 are each independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl; Wherein R 7 is H or C 1 -C 4 alkyl. ]; Wherein R 8 and R 9 together represent ethylene, said ethylene being optionally substituted by phenyl or C 1 -C 4 alkyl. ]; Or a base salt thereof; Wherein Z 1 is —CH ＝ CH 2 or —C≡CH. ]; Or its base salt. Wherein R, R 1 and R 2 are as defined in claim 1 for the compound of formula (I). ]
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