JPH09508912A

JPH09508912A - 性ステロイドを含有する経皮治療系

Info

Publication number: JPH09508912A
Application number: JP7521561A
Authority: JP
Inventors: リップラルフ; ギュンタークレメンス; リートルユッタ; トイバーウルリッヒ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1995-02-09
Publication date: 1997-09-09
Also published as: PT744944E; ATE186213T1; US5904931A; DE59507188D1; AU1706695A; NO963447L; DE4405898A1; KR100392435B1; EP0744944A1; ES2140658T3; WO1995022322A1; KR970701039A; CA2183543A1; GR3032512T3; NZ279820A; HU9602283D0; NO313813B1; CA2183543C; HUT74876A; EP0744944B1

Abstract

(57)【要約】性ステロイド及び場合により浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有する経皮治療系が記載されており、これは、作用物質含有非流動性ゲル相又は３−ケト−デソゲストレルを含有する系の他に、ジメチルイソソルビドを含有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】性ステロイドを含有する経皮治療系本発明は、性ステロイド及び場合により浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有する経皮治療系に関し、これは、作用物質含有非流動性ゲル相又は３−ケトデソゲストレル(Ketodesogestrel)を含有する系の他に、ジメチルイソソルビットを含有することを特徴とする。本発明で、性ステロイドとは、有利に、ゲスタゲン及び／又はエストロゲンであるが、原則的に、その他の性ステロイド、例えば、アンドロゲン、抗エストロゲン又は抗ゲスタゲンも、本発明の薬剤の製造のために好適である。本発明の薬剤のための好適なゲスタゲンは、例えば、ゲストデン(Gestoden)、レボノルゲストレル(Levonorgestrel)、デソゲストレル、ノルエチステロン及びノルエチステロンアセテートである。本発明の薬剤の製造のために、本出願の優先権日には、まだ刊行されていないＰＣＴ／ＥＰ９３／０２２２４から参照することができる３−ケト−デソゲストレルも好適である。本発明の薬剤に好適なエストロゲンは、例えば、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオール（国際公開ＷＯ８８／０１２７５号明細書）、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３β，１６α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３β，１６α，１７α−トリオール（国際公開ＷＯ９１／０８２１９）及びそのエステル（ヨーロッパ特許（ＥＰ− Ａ）第１６３５９６号明細書）、例えば、エストラジオール−ジプロピオネート、エストラジオール−ジヘキサノエート及びエストラジオール−ジデカノエートである。本発明の組み合わせ製剤は、少なくとも１種のゲスタゲンと並んで、有利に１〜３種の、殊に１〜２種のエストロゲンを含有する。作用物質が非流動性ゲル相中に入れられている経皮治療系に関するヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第０１３７２７８号明細書には、１つの一般的に守られる指摘があり、それは、この薬剤の使用は、経皮治療系の際に、殊に有利で有り得るという記載を除くことなく、それに、溶剤としてジメチルイソソルビドも使用することができるということである。経皮投与される治療系の利点は、公知のように、それらは、一般に、その他の、例えば、経口投与される薬剤の場合に可能であるよりも、より長い時間にわたり、均一な作用物質の遊離を可能にするということである。この特性は、一連の内分泌疾患で、有利に利用することができる。しかし、水に難溶性のステロイドホルモン、例えば、ゲスタゲンのために、皮膚を介する治療に充分な作用物質の浸透を保証する経皮系を調合することは、一般に、かなり問題がある。さて、性ステロイドと並んで、付加的にジメチルイソソルビドを含有する本発明の薬剤を用いると、意外にも、公知のステロイドホルモン含有経皮投与薬剤では限定的にのみ可能であり、比較的多量の系の使用を必要とした（ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第１３７２７８号明細書及びヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第２７５７１６号明細書）、皮膚を介する、治療に充分な非常に均一なステロイドホルモンの吸収速度を達成することが可能であることを発見した。ジメチルイソソルビドは、次の式の物質である。有機化合物に関し良好な溶解能力を有する物質は、公知である(H.P.Fiedler， Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete ，Editio Cantor Aulendorf，1989)。これを、例えば、米国特許（ＵＳＰ）第４０８２８８１号明細書中では、種々異なる局所調合物中（しかし経皮系中ではない）で、高濃度の有機薬剤物質の溶解を保持するために利用する。米国特許（ＵＳＰ）第４８１４１７３号明細書中では、ジメチルイソソルビドを、溶液、エマルジョン並びにシリコーン皮膚圧感接着剤をベースとする複合合成された経皮治療系中の種々異なる薬剤物質（性ステロイドを除く）のための溶媒として、使用している。ところで、ジメチルイソソルビドは、一連の性ステロイドを、著しい規模で溶解させることができることを確認した。これらのステロイドから選択したものを、第１表中に示した。殊に、経皮使用のための大半の標準ビヒクル中に、ほんの僅かしか溶けないレボノルゲストレルを、ジメチルイソソルビド中に、明らかにより高い濃度で溶かすことができる。更に、ジメチルイソソルビドは、ゲスタゲン及びエストロゲンの溶解性を平均化する。このことは、特に、組み合わせ経皮系の開発のために、著しい付加的な利点である。それというのも、そのことにより、初めて、約５：１〜１：５の有利な負荷比でゲスタゲンとエストロゲンとの高濃度の２種混合物を、一緒に、マトリックス中に分子分散的に分配することができるためである。これにより、双方の作用物質が、同時に、高い熱力学的活性で、系中に存在することが保証される。ジメチルイソソルビドは、例えば、東ドイツ特許（ＤＤ−Ａ）第２１７９８９号明細書中に記載されているように、適当な範囲で、経皮系の製造のために慣用の皮膚圧感接着剤と混合することができる。ところで、皮膚圧感接着剤とジメチルイソソルビドとからなる特定の混合系は、ジメチルイソソルビドを有さない系に比べて、性ステロイドに関して明らかに高められた溶解能力を有することを発見した。その構成が、図１に示されているこの新規の系は、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０１３７２７８号明細書中に記載の性ステロイド−含有シロプレン(Silopren)−系とは異なり、単相であり、かつ、自力で皮膚上に接着することにおいて優れている。国際公開ＷＯ８９／０４１７９号明細書中に挙げられた局所調合物、殊に、そこに記載の作用物質含有プラスターからは、その簡単な構成において際立っている。これらは、前記の経皮系よりも簡単に製造可能であり、かつその薄く、柔軟な構成による有利な保有特性において優れている。有機分子に関するその良好な溶解特性と並んで、ジメチルイソソルビドは、浸透促進特性も有する。例えば、試験管内浸透試験では、意外にも、ビヒクル、ジメチルイソソルビドは、著しい浸透促進特性を、性ステロイドに関して有するということが判明した（第２表参照）。本発明の薬剤中に、通常、全作用物質相に対して、ジメチルイソソルビド１〜４０重量％及び有利に、５〜２５重量％を使用する。ジメチルイソソルビドとその他の公知の浸透促進剤とを適当に組み合わせることにより、試験管内で達成される性ステロイドの経皮流を、なお更に高めることができる（第３表参照）。本発明の薬剤を用いると、高濃度の分子分散溶解された性ステロイドを有する経皮治療系を製造することができる。この新規の系を使用すると、薬剤と皮膚との特に高活性の濃度勾配が達成される。それぞれのジメチルイソソルビド−エンハンサー−コンビネーションのジメチルイソソルビドの高い濃度勾配及び著しい浸透促進作用は、一緒になって、吸収されるステロイドホルモンの高い経皮流を生じさせる。個々の場合に、国際公開ＷＯ９３／０８７９５号明細書に記載のように、前記の系のマトリックスに結晶化抑制剤を添加することにより、本発明の経皮系の貯蔵安定性を改善することができる。作用物質又はその混合物を、経皮治療系（ＴＴＳ）及びここでは特に、マトリックス系に導入すると、作用物質又は作用物質混合物の調節された配量での非常に均一な投与を達成することができる。好適なマトリックス系は、通常、作用物質の経皮投与のために使用するものである（Yie W.Ch ien: "Transdermal Controlled Systemic Medications"，Marcel Dekker，Inc. ，New York and Basel，1987，Dr．Richard Baker:"Analysis of Transdermal D rug Delivery Patents 1934 to 1984" 及び"Analysis of Recent Transdermal D elivery Patents，1984〜1986 and Enhancers" Membrane Technology & Researc h 1030 Hamilton Court Menlo Park CA94025(415)328-2228)。例えば、ａ）非透過性上被層、１〜３つの、上被層に付着し、ゲスタゲン及び／又はエストロゲン及びジメチルイソソルビド及び場合により、浸透促進剤及び１種以上の結晶化抑制剤を含有し、これらの成分に透過性に自己接着するか、又は所望の場合には浸透促進剤を含有する皮膚圧感接着剤で覆われているか又は囲まれたマトリックス層、剥離可能な保護層又はｂ）所望の場合には浸透促進剤を含有する圧感接着剤を備えた上被、１〜２つの、圧感接着剤のふち部を覆わず、被覆により圧感接着剤に固定され、ゲスタゲン及び／又はエストロゲン及びジメチルイソソルビド及び場合により浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有するマトリックス層及び剥離可能な保護層からなるような、経皮治療系を使用することができる。変法ａ）による経皮治療系は、簡単なマトリックス系である。例えば、円形、長円形又は長方形であってよく、かつ次のように製造することができる。好適な揮発性溶剤で１００重量％までに満たされる、作用物質又は作用物質混合物２５重量％まで、ジメチルイソソルビド又はジメチルイソソルビド及びその他の浸透促進剤からなる混合物１〜４０重量％、医学的に慣用の接着剤３０〜７０重量％の溶液を、平らな非透過性上被層に塗布する。乾燥の後に、この層の上に、第２の、及び所望の場合には、更に後に第３の場合による作用物質、浸透促進剤及び接着剤を含有する層を施与し、かつ乾燥させることができる。次いで、このマトリックス系に、剥離可能な保護層を貼付ける。系の乾燥の後に、肌に接着しないか、又は充分には接着しない医学的に慣用のマトリックス形成剤を使用する場合には、この系を、剥離可能な保護層の施与の前に、なお、付加的に皮膚圧感接着剤で被覆する又は囲むことができる。好適な揮発性溶剤は、例えば、低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エステル、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトン又は酢酸エチル、極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えば、シクロヘキサン又はベンジン又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、トリクロルトリフルオルエタン及びトリクロルフルオルメタンである。勿論、これらの溶剤の混合物も好適である。好適な浸透促進剤は、例えば、一価又は多価のアルコール、例えば、エタノール、１，２−プロパンジオール又はベンジルアルコール、８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪族アルコール、例えば、ラウリルアルコール又はセチルアルコール、炭化水素、例えば鉱油、８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸、例えばステアリン酸又はオレイン酸、２４個までの炭素原子を有する脂肪酸エステル又は２４個までの炭素原子を有するジカルボン酸ジエステルである。医学的に慣用の接着剤としては、例えばポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエン−コポリマー並びに天然又は合成のゴム、例えば、ポリイソブチレン及び殊に、ポリアクリレートが好適である。その他のマトリックス形成剤としては、セルロースエーテル、ポリビニル化合物又はケイ酸塩が、これに該当する。粘着性を高めるために、得られたマトリックスに、慣用の添加剤、例えば、接着性形成樹脂及び油を添加することができる。本発明の薬剤に好適な脂肪酸エステルは、例えば、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びパルミチン酸のもの、例えば、これらの酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル又はモノグリセリン酸エステルである。特に有利なエステルは、ミリスチン酸又はオレイン酸のもの、例えば、そのメチルエステル及び殊に、そのイソプロピルエステルである。好適なジカルボン酸ジエステルは、例えば、ジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート及びジイソプロピルセバケートである。その他の浸透促進剤は、ホスファチド誘導体、例えば、レシチン、テルベン、アミド、ケトン、尿素及びその誘導体又はエーテル、例えば、ジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルである。勿論、これらの浸透促進剤の混合物も、本発明の薬剤の製造のために好適である。本発明の系の貯蔵安定性を、個々の場合に改善することができる結晶化抑制剤としては、例えば、高分散性二酸化ケイ素又は高分子量の物質、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦのコリドン(Kollid on)１２ＰＦ、コリドン１７ＰＦ、コリドン２５及びコリドン３０）、ビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマー（例えば、ＢＡＳＦのコリドンＶＡ６４）、架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン（誘導体）及びデキストランの添加物が好適である。保護層としては、通常、経皮吸収治療系で使用される全てのシートが好適である。このようなシートは、例えば、シリコーン処理をされているか、又はフルオロポリマー被覆されている。上被層としては、この系では、例えば、ポリエチレン又はポリエステルからなり、任意に着色されているか、又は金属処理されている１０〜１００μｍの厚さのシートを使用することができる。この上に施与される薬剤層は、２０〜５００ μｍの厚さを有するのが有利である。作用物質の施与を、通常、１〜１００ｃｍ² 及びなかでも有利に、５〜１００ｃｍ²の面積に渡り行う。多層マトリックス系では、例えば、非透過性上被層に施与されるマトリックス中に、ゲスタゲン、ジメチルイソソルビド及び場合により浸透促進剤を導入してよく、一方で、その下に存在する１つ以上の層は、ジメチルイソソルビドと並んで、エストロゲン及び場合により同様に、浸透促進剤を含有する。しかし、他方では、このような経皮系中に、いくつかの作用物質含有マトリックス系を並置することもできる。変法Ｂによる経皮治療マトリックス系は、例えば、同様に、円形、長円形又は長方形であってよく、次のように製造することができる：上被を、皮膚圧感接着剤で被覆する。次いで、この上に、それぞれのＴＴＳ毎に、非透過性被覆を備え、ゲスタゲン、ジメチルイソソルビド、場合により、エストロゲン及び場合により、浸透促進剤を含有するマトリックス層の１又は２つの打ち抜かれた部分を貼り付け、その際、上被が、皮膚の上に固定するために充分なふち及びその部分が複数である場合には、その間に充分な間も有するようにし、かつこれに、剥離可能な保護層を施す。このマトリックス系で使用される材料は、変法ａのものと同じものであってよい。この系では、ジメチルイソソルビドと並んで、前記の浸透促進剤を使用することができる。透過性ポリマー層としては、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン又はポリオレフィン化合物からなる厚さ２０〜２００ μｍのシートを使用する。このポリマー層を変化させることにより、作用物質又は作用物質混合物の拡散速度を、広い範囲で変動させることができる。接着剤及び保護層として、変法ａによる経皮治療系で記載されたものと同じ材料が好適である。２つの並置された作用物質含有マトリックス層又は薬剤保有体を有する経皮治療系を製造する際に、往々にして、一方にゲスタゲンを、かつ他方にエストロゲンを導入するのが有利である。このような場合に、作用物質含有マトリックス系又は薬剤保有体は、異なる作用物質だけではなく、付加的になお、異なる浸透促進剤を含有してもよい。変法ａ又はｂによるマトリックス系では、作用物質がそれぞれ別の部分に拡散するのを防ぐために、各部分間の充分な間隔に、配慮する必要がある。本発明の経皮系のその他の特徴を、添付の、寸法的には正しくない図に基づき詳述する。図１は、剥離可能な保護層の無い、変法ａによる簡単な円形のマトリックス系の断面を示している。これは、非透過性上被層１及び薬剤含有マトリックス層２からなる。図２は、剥離可能な保護層の無い、変法ｂによるマトリックス系の断面を示している。図３は、この系の縦断面を示している。この系は、圧感接着剤層４を備えている上被３からなる。この圧感接着剤層には、非透過性被覆５及び７により、２つの薬剤含有マトリックス層６及び８が固定されている。経皮投与のための本発明のゲスタゲン−薬剤は、公知の、例えば、高活性のゲスタゲンを含有する経口投与される薬剤と同様の疾患の治療のために使用することができる。更に、本発明の、場合によりエストロゲンを含有する製剤は、避妊及び閉経後期での代理治療のために使用することができる。本発明の薬剤は、作用物質の比較的高い配量を伴う長期治療を必要とする疾患の治療の際に、特に有利である。この場合、投与頻度はかなり減少し、かつ本質的に均質な血漿濃度を達成することができる。更に、胃腸内副作用は予期されず、かつエストロゲン含有組み合わせ製剤の場合に、最初の肝臓通過が回避され、エストロゲンの配量を減らすことができることは、有利である。これらの利点は、本発明のゲスタゲン含有単独治療薬を、例えば、子宮内膜症、ゲスタゲン依存性腫瘍、良性胸部疾患又は月経前期症候群の治療のために、特に有利に好適なものとしうる。場合によりゲスタゲンと逐次的に又は連続的に組み合わせてのエストロゲンの経皮使用は、例えば更年期障害の治療、骨粗鬆症の予防、周期調整及び周期安定のために特に有利である。次の実施例で、本発明を詳述する。その際、次の市販品を使用した：厚さ０．０７４ｍｍのポリエステルシート(Skotchpak(登録商標)1009:製造者: 3Ｍ)、ポリプロピレンシート（Celgard(登録商標)2500）：製造者:celanese、ライナーシートskotchpak(登録商標)1022及び1360：製造者:３Ｍ、Tr ansferkleber9871：製造者:３Ｍ、Sichello(登録商標)J6610−21タイプのポリアクリルエステル接着剤:製造者；Henkel KG、X-7-2960タイプのシリコーン接着剤：製造者；Dow corning及びKlucel(登録商標)HXFタイプのヒドロキシプロピルセルロース：製造者；Hercules、BASF AG社のOppanol(登録商標)B15 SFタイプのポリイソブチレン、ＩＣＩ Surfactionts社のArlasolve(登録商標)DMIタイプのジメチルイソソルビド、BASF AG社のコリドン12PFタイプのポリビニルピロリドン並びにコリドンVA64タイプのビニルアセテート−ビニルピロリドン−コポリマー。例１ベンジン中のシリコーン接着剤５０％溶液６２．４ｇ中に、撹拌下に、順に、デソゲストレル０．８ｇジメチルイソソルビド８．０ｇを導入する。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物４０ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、フルオルポリマー被覆されたポリエステル−ライナーで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、面積１０ｃｍ²の円形の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。図１は、ポリエステルライナーの無いこのプラスターの断面を示している。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。含有率測定で、薬剤中０．０８ｍｇ／ｃｍ²の均一な作用物質分布が判明する。例２アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−接着剤５０％溶液１７０ｇ中に、順に、ゲストデン５．０ｇジメチルイソソルビド１０．０ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この溶液を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、面積１０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。ゲストデンの含有率は、薬剤中、０．５ｍｇ／ｃｍ²である。例３アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−接着剤５０％溶液１１２ｇ中に、順に、エストラジオール３．５ｇレボノルゲストレル３．５ｇ及び１０％ラウリン酸を有するジメチルイソソルビド７．０ｇを撹拌下に溶かすか、もしくは懸濁させる。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物７０ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、面積１０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。エストラジオール及びレボノルゲストレルの含有率は、均質に、それぞれ、０．３５ｍｇ／ｃｍ²である。例４例１と同様に、図２及び３に記載の形状を有する２つの異なるセグメント状のマトリックス系を製造する。マトリックス系Ｉは、ポリエステルシート７を備えた次の組成ノルエチステロンアセテート１．０ｍｇジメチルイソソルビド５．０ｍｇ及びアクリレート接着剤４４ｍｇのマトリックス層８からなり、かつ５ｃｍの面積を有する。マトリックス系ＩＩは、ポリエステルシート５を備えた次の組成エチニルエストラジオール２．０ｍｇジメチルイソソルビド１０．０ｍｇ及びアクリレート接着剤８８ｍｇのマトリックス層６からなり、かつ１０ｃｍ²の面積を有する。双方のマトリックス系を、皮膚圧感接着剤を被覆されたクロースに、図３のように接着する。被覆及び打ち抜きの後に、図２及び３に示されているようなプラスターが生じる。例５アセトン−ベンジン中のポリイソブチレン−プラスチック（BASF AG社のOppan ol(登録商標)B15SF）５０％溶液１１２ｍｇ中に、順に、エチニルエストラジオール３．５ｇデソゲストレル３．５ｇ及びイソプロピルミリステート７．０ｇを撹拌下に導入し、かつ例３の記載と同様に調製する。例６酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤−５０％溶液１００ｇ中に、順に、ゲストデン１．０ｇジメチルイソソルビド８．０ｇ及びコリドン１２ＰＦ９．０ｇを、撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物８０ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、１５ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例７酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤５０％溶液１００ｇ中に、順に、ゲストデン１．０ｇエストラジオール２．０ｇジメチルイソソルビド８．０ｇ及びコリドン１２ＰＦ９．０ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物８０ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、１５ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例８酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤５０％溶液１００ｇ中に、順に、レボノルゲストレル１．０ｇジメチルイソソルビド８．０ｇ及びコリドン１２ＰＦ９．０ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物８０ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例９酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤５０％溶液１００ｇ中に、順に、レボノルゲストレル１．０ｇエストラジオール１．０ｇジメチルイソソルビド８．０ｇ及びコリドン１２ＰＦ９．０ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物８０ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１０酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤５０％溶液１００ｇ中に、順に、エストラジオール２．０ｇジメチルイソソルビド８．０ｇ及びコリドンＶＡ６４９．０ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物８０ｇ／ｍ²の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、１５ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１１酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、レボノルゲストレル０．９ｇエストラジオール１．８ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドンＶＡ６４１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１２酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、レボノルゲストレル０．９ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドンＶＡ６４１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１３酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、ゲストデン０．９ｇエストラジオール１．８ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドンＶＡ６４１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１４酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、ゲストデン０．９ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドンＶＡ６４１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１５酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、レボノルゲストレル０．９ｇエストラジオール１．８ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドン１２ＰＦ１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１６酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、レボノルゲストレル０．９ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドン１２ＰＦ１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１７酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、ゲストーデン０．９ｇエストラジオール１．８ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドン１２ＰＦ１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。例１８酢酸エチル／イソプロパノール中のポリアクリルエステル−接着剤３８％溶液１７０ｇ中に、順に、ゲストデン０．９ｇジメチルイソソルビド１９．０ｇラウリン酸４．５ｇ及びコリドン１２ＰＦ１３．５ｇを撹拌下に溶かす。バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に、揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ² の均一な被膜が生じるように施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。このように得られたラミネートを、打ち抜き装置で、２０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に包装する。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚の上に貼る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/57 ＡＤＴ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/57 ＡＤＴＡＥＫ 9454−4ＣＡＥＫ 47/26 7433−4Ｃ 47/26 Ｅ (72)発明者ウルリッヒトイバードイツ連邦共和国Ｄ−13359 ベルリンゾルディナーシュトラーセ 13

Claims

【特許請求の範囲】１．性ステロイド及び場合により浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有する経皮治療系において、これが、作用物質含有非流動性ゲル相又は３−ケト−デソゲストレルを含有する系の他に、ジメチルイソソルビドを含有することを特徴とする、性ステロイド及び場合により浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有する経皮治療系。２．性ステロイドとして、ゲスタゲン及び／又はエストロゲンを含有する、請求項１に記載の経皮治療系。３．ゲスタゲンとして、ゲストーデン、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルエチステロン又はノルエチステロンアセテートを含有する、請求項２に記載の経皮治療系。４．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、１７α−エチニルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α，１７β−トリオール又はこれらの化合物のエステルを含有する、請求項２に記載の経皮治療系。５．全作用物質相に対して、ジメチルイソソルビド１〜４０重量％を含有する、請求項１から５のいずれかに記載の経皮治療系。６．ａ）非透過性上被層、１〜３つの、上被層に付着し、ゲスタゲン及び／又はエストロゲン及びジメチルイソソルビド及び場合により、浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有し、皮膚圧感接着剤で覆われているか又は囲まれたマトリックス層、剥離可能な保護層又はｂ）所望の場合には浸透促進剤を含有する圧感接着剤を備えた上被、１〜２つの、圧感接着剤のふち部を覆わず、非透過性被覆により圧感接着剤に固定され、ゲスタゲン及び／又はエストロゲン及びジメチルイソソルビド及び場合により浸透促進剤及び結晶化抑制剤を含有するマトリックス層及び剥離可能な保護層からなる、請求項１から５のいずれかに記載の経皮治療系。７．１つの作用物質含有マトリックス層を含有する、請求項６に記載の経皮投与のための薬剤。８．２又は３つの作用物質含有マトリックス層を含有する、請求項６に記載の経皮投与のための薬剤。９．作用物質含有マトリックス層が、種々異なる作用物質を含有する、請求項８に記載の経皮投与のための薬剤。１０．請求項１から９のいずれかに記載の経皮投与のためのエストロゲン不含の薬剤を、経皮避妊、子宮内膜症の治療、ゲスタゲン依存性腫瘍の治療及び月経前期症候群の治療のために使用すること。１１．請求項１から９のいずれかに記載の経皮投与のための薬剤を、場合により、エストロゲン含有剤と組み合わせて、更年期障害の治療、骨粗鬆症の予防、周期制御、周期安定及び経皮避妊のために使用すること。