【発明の詳細な説明】
プロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミノ酸塩と
カフェインを含有した組成物
技術分野
本発明は、開始を早めるために十分な量のカフェインと一緒にプロピオン酸非
ステロイド系抗炎症剤のあるアミノ酸塩を含んだ組成物の安全有効量を投与する
ことにより改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を与える組成物及び方法に関す
る。
発明の背景
炎症又は“炎症反応”は、血管透過性亢進、液体蓄積と、炎症領域への炎症細
胞の変化群の遊走を含めた、複雑な相互関連生理現象の結果である。炎症の臨床
発現には腫脹（浮腫）、局部温度上昇、紅斑及び痛みがある。炎症反応はある細
菌、照射、化学剤に対する過敏症、関節炎様症状等を含めたいくつかの原因ファ
クターのうちいずれかで誘発されうる。炎症反応は体内の一次防御メカニズムで
あると通常考えられるが、未制御のままだと、過度になって、機能障害を起こす
ことがある。
炎症及び付随する痛みに抗する上で、非ステロイド系抗炎症剤、解熱剤及び鎮
痛剤、特にアスピリン及びアスピリン誘導体を含めたサリチレート類の使用は、
容認されている医療行為である。非ステロイド系は、例えば滑液包炎、関節炎等
に伴う痛み及び炎症を軽減するために通常用いられる。
痛みはその基本的に主観的な性質のせいで正確に規定できないが、その用語は
特定神経終末の刺激に起因する窮迫又は苦痛の感覚に関するものであると通常言
える。非常に様々な薬物がヒト及び他の動物で痛みを減少させるために開発され
た；一部はその起点で痛みを除くことに向けられ、他は脳による痛みの知覚を遮
断することに向けられている。痛みの感覚を遮断するように考えられた後者の群
の薬物の中には、意識消失を起こさずに通常痛みを軽減する鎮痛剤がある。鎮痛
剤は２つの主要なカテゴリー：即ちモルヒネ、コデイン、レボルファノールと、
モルヒネ様鎮痛剤メペリジン及びメタドンを含めたオピオイド鎮痛剤；アスピリ
ン、イブプロフェン、フェナセチン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン及
びインドメタシンのような解熱鎮痛剤に更に分類できる。
これら鎮痛剤の正確な薬理作用は不明であるが、オピオイド鎮痛剤と解熱剤と
を容易に区別するある種の効果がある。特に、解熱剤は弱い鎮痛剤であって、末
梢神経系でそれらの効果が大きく、そのため行動変化は通常起きない。通常、こ
れらの鎮痛剤は筋肉、関節、腱及び筋膜から派生する痛みのみを軽減し、深部内
臓痛に対しては無効である。しかしながら、オピオイド鎮痛剤はすべてのタイプ
の痛みに対してかなり有効であり、中枢神経系で広域作用を有する。強力な鎮痛
剤の他に、麻酔薬としても知られるオピオイドは気分及び他の行動変化にしばし
ば影響を与える。おそらく、オピオイド鎮痛剤の最も顕著な副作用は、それらの
反復使用が耐性と精神的及び身体的依存性に関連しているという事実である。
痛み及び炎症から軽減させる上で有用なイブプロフェンのオルニチン、リジン
及びアルギニン塩は、例えば１９８１年７月２１日付で発行されたBruzzeseらの
米国特許第４，２７９，９２６号明細書で開示されている。イブプロフェンリジ
ン錠剤の製造方法は、１９９２年３月１９日付で公開されたＥＰ第５０５，１８
０号明細書で開示されている。
イブプロフェンのラセミ混合物とカフェインとの併用は、例えば１９８４年８
月７日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，４６４，３７６号明細書で開
示されている。交感神経興奮アミン類を含有した咳／感冒医薬組成物の製造にお
ける、イブプロフェンと、他のそれより新しい非ステロイド系抗炎症剤（即ち、
アスピリン、アセトアミノフェン及びフェナセチンを除く）との使用は、例えば
１９８５年１１月１２日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，５５２，８
９９号明細書で開示されている。Ｓ（＋）形のイブプロフェンの使用は、例えば
１９８９年７月２５日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，８５１，４４
４号明細書で、１９９２年４月１６日付で公開されたGates らのＷＯ第９，２０
５，７８３号明細書では抗ヒスタミン剤との併用について開示されている。
本発明者らは、カフェインと共にプロピオン酸ＮＳＡＩＤのあるアミノ酸塩を
含む選択された組成物が改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を更に与えること
を発見した。
したがって、本発明の目的は痛み及び／又は炎症の治療のためのこのような組
成物及び方法を提供することである。
発明の要旨
本発明は：
ａ．鎮痛及び抗炎症上有効な量のプロピオン酸ＮＳＡＩＤのアミノ酸塩、及び
ｂ．鎮痛応答の開始を早めてそれを高めるために十分な量のカフェイン
を含んだ組成物の安全有効量をヒト又はそれより下等の動物に投与することから
なる、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物において持続性の、高い鎮痛応
答を発揮させる方法に関する。
本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、他で指摘されない
かぎり、重量による。
発明の具体的な説明
本発明は、イブプロフェンリシネートと、鎮痛応答の開始を早めてそれを高め
るために十分な量のカフェインを含んだ組成物の安全有効量をヒト又はそれより
下等の動物に投与することからなる、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物
において持続性の、高い鎮痛応答を発揮する組成物及び方法に関する。
“アミノ酸塩”という用語は、一級、二級、三級及び四級アミンの薬学上許容
される有機無毒性塩基、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩
基性イオン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２‐ジメ
チルアミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、リジン、オルニチン、
アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ‐エチルピペリジン、ヒ
ドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリ
カミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等
から誘導された塩に関する。
本発明の組成物で有用な非ステロイド系抗炎症剤のプロピオン酸誘導体は当業
者に周知であり、例えば１９８５年１１月１２日付で発行されたSunshineらの米
国特許第４，５５２，８９９号明細書で開示されており、これは参考のため本明
細書に組み込まれる。非ステロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳
細な開示については、Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs,K.D.Rains
ford,Vol.I-III,CRC Press,Boca Raton(1985) 及びAnti-inflammatory Agents,
Chemistry and Pharmacology,I.R.A.Scherrerら,Academic Press,New York(1974
)を含めた標準テキストが参照され、それら双方とも参考のため本明細書に組み
込まれる。
本発明の組成物で有用な好ましい非ステロイド系抗炎症剤には、イブプロフェ
ン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン
、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カ
ルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサ
プロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン及びチアプロフェニックのよう
なプロピオン酸誘導体のアミノ酸塩がある。これら非ステロイド系抗炎症剤の混
合物も用いてよい。これらのプロピオン酸ＮＳＡＩＤの中では、イブプロフェン
、ナプロキセン及びケトプロフェンが最も好ましい。
本発明で使用上最も好ましいのはこれらＮＳＡＩＤ塩のＳ（＋）異性体である
。本発明の鎮痛剤に適用される“Ｓ（＋）”という用語は、本発明のアミノ酸塩
誘導体の右旋性又はＳ（＋）異性体を包含した意味である。用語“Ｓ（＋）”と
共に用いられる“Ｒ（−）対掌体を実質上含まない”という表現は、Ｓ（＋）エ
ナンチオマーが望ましい開始早期化及び高い鎮痛効果を発揮する上でそのＲ（−
）対掌体を実質上含まないことを意味する。現実的に言えば、これは活性成分が
少くとも９０重量％のＳ（＋）エナンチオマーと１０重量％以下のＲ（−）エナ
ンチオマーを含有していることを意味する。好ましくは、Ｓ（＋）エナンチオマ
ー対Ｒ（−）エナンチオマーの重量比は２０：１以上、更に好ましくは９７：３
以上である。最も好ましくは、Ｓ（＋）エナンチオマーは９９重量％以上であっ
て、Ｒ（−）エナンチオマーを含まず、即ちＳ対Ｒの重量比は大体９９：１又は
それ以上である。
イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、
ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピル
プロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフ
ェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン及びチアプロフ
ェニックのアミノ酸塩の安全有効量は、通常約７．５〜約１０００mgの範囲であ
り、それらの酸誘導体対応部分と通常同様である。これら薬剤の有用な投与量は
The Physicians' Desk Reference,47th Edition(1993)及び１９８５年１１月１
２日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，５５２，８９９号明細書でみる
ことができ、それら双方が参考のため本明細書に組み込まれる。
例えば、本発明の組成物で用いられるイブプロフェンのアミノ酸塩の安全有効
量は、通常約５０〜約８００mg、好ましくは約５０〜約４００mg、更に好ましく
は約５０〜約２００mg、最も好ましくは約５０〜約１００mgの範囲である。本発
明の組成物で用いられるフルルビプロフェンのアミノ酸塩の安全有効量は、通常
約１２．５〜約３００mg、好ましくは約１２．５〜約２００mg、更に好ましくは
約１２．５〜約１００mg、最も好ましくは約１２．５〜約５０mgの範囲である。
本発明の組成物で有用なケトプロフェンのアミノ酸塩の安全有効量は、通常約５
〜約１００mg、好ましくは約５〜約７５mg、更に好ましくは約５〜約５０mg、最
も好ましくは約５〜約２５mgの範囲である。通常、これら薬剤のＳ（＋）異性体
の量はラセミ混合物の量の約半分である。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、約１０：１〜約１：１０、好ましくは約
５：１〜約１：５、最も好ましくは約２：１〜約１：５の比率で、鎮痛剤及びカ
フェインを含んでいる。
錠剤、ゲルカップ、カプセル、顆粒、ロゼンジ及びバルク粉末のような固体形
と、シロップ及び懸濁液のような液体形を含めた様々な経口剤形が使用できる。
これらの経口形は安全有効量、通常少くとも約5％の活性成分を含有している。
固体経口剤形は、好ましくは約５〜約９５％、更に好ましくは約１０〜約９５％
、最も好ましくは約２５〜約９５％の活性成分を含有している。液体経口剤形は
、好ましくは約１〜約５０％、更に好ましくは約１〜約２５％、最も好ましくは
約３〜約１０％の活性成分を含有している。
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤及
び流動誘導剤を含有させて、圧縮、すりこみ、腸溶性コート、糖衣化、フィルム
コート又はマルチ圧縮することができる。
液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、
味覚遮断剤、着色剤及び香味剤を含有した、水性及び非水性溶液、エマルジョン
、懸濁液と、非沸騰性顆粒から再調製される溶液及び／又は懸濁液がある。経口
剤形を処方するために用いられる、薬学上許容されるキャリヤ及び賦形剤の具体
例は、１９７５年９月２日付で発行されたRobertの米国特許第３，９０３，２９
７号明細書で記載されており、これは参考のため本明細書に組み込まれる。固体
経
口剤形を作るための技術及び組成物は、Marshall,′Solid Oral Dosage Forms′
,Modern Pharmaceutics,Vol.7(Banker and Rhodes,editors),359-427(1979)で記
載されており、これは参考のため本明細書に組み込まれる。錠剤（圧縮及び成形
）、カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）及び丸剤を作るための技術及び組成物は
、Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol,editor),1553-1593(1980
)で記載されており、これは参考のため本明細書に組み込まれる。
液体経口剤形を製造する上で、活性成分は慣用的調剤実務に従い水性ベースで
経口上許容される製剤キャリヤ中に配合される。“水性ベースで経口上許容され
る製剤キャリヤ”とは、全部又は主要溶媒分が水であるものをいう。典型的キャ
リヤには単純な水性溶液、シロップ、分散液及び懸濁液と、水中油型のような水
性ベースエマルジョンがある。最も好ましいキャリヤは、適切な懸濁剤を含有し
た水性ビヒクル中における医薬組成物の懸濁液である。適切な懸濁剤にはアビセ
ル(Avicel)ＲＣ‐５９１（ＦＭＣ市販の微結晶セルロース／カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム混合物）、グアーガム等がある。このような懸濁剤は当業者
に周知である。本発明の組成物中における水の量は活性成分の全重量及び容量と
他の任意非活性成分に応じてかなり広範囲にわたるが、最終組成物の重量に基づ
く全水分含有率は通常約２０〜約７５重量／容量％、好ましくは約２０〜約４０
％の範囲である。
水自体でキャリヤ全体を構成してもよいが、典型的液体処方物では、組成物中
への香油等のような非水溶性成分の溶解及び配合を助けるために、共溶媒、例え
ばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液等を含有していること
が好ましい。したがって、一般的には、本発明の組成物は、好ましくは約５〜約
２５容量／容量％、最も好ましくは約１０〜約２０容量／容量％の共溶媒を含有
している。
本発明の組成物は、場合により１種以上の他の公知の治療剤、特に咳／感冒製
剤で常用されるもの、例えばデキストロメトルファン、クロフェジアノール、カ
ルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、
ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、それらの薬学上許容される塩のよ
うな咳抑制剤；グアヤコール酸グリセリル、テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ‐
アセチルシステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソル、それらの薬学上許容さ
れる塩のような去痰剤又は粘液溶解剤；クロルフェニラミン、ブロムフェニラミ
ン、ｄ‐クロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキ
シルアミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジ
フェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、それらの薬学上
許容される塩のような抗ヒスタミン剤と、アクリバスチン、ＡＨＲ‐１１３２５
、フェニンダミン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、
ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、オキ
サトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、それら
の薬学上許容される塩を含めた非鎮静抗ヒスタミン剤を含有していてもよい：こ
れらすべての成分とそれらの許容される投与量範囲は以下で記載されている：１
９８８年１１月８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，７８３，４６５
号、１９８６年１０月２８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，６１９
，９３４号明細書；これらは参考のため本明細書に組み込まれる。テオフィリン
及びアルブテロールのような気管支拡張剤と、アセトアミノフェン及びアスピリ
ンのような他の鎮痛剤も有用である。高度に好ましい任意成分はカフェインであ
り、これは約１０〜約５０％のレベルで存在することが好ましい。
薬剤師業界で周知の他の任意成分、例えば嗜好に合う快適な外観の最終製品を
提供するための天然又は人工甘味剤、香味剤、着色剤等と、貯蔵寿命を伸ばして
高めるための酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒ
ドロキシトルエン、及び保存剤、例えばメチルもしくはプロピルパラベン又は安
息香酸ナトリウムも、これらの成分について通常知られる量で含有させてよい。
治療方法
投与される医薬組成物の量はその処方物内にある活性成分の％に依存しており
、１回分当たりに要求されるイブプロフェン及びカフェインといずれか任意の成
分、例えばうっ血除去剤、去痰剤及び／又は抗ヒスタミン剤の量、安定剤、放出
特性と他の薬学的パラメーターの関数である。
通常約１〜約５０mg/kg/日、好ましくは約２〜約３０mg/kg/日、最も好ましく
は約３〜約２０mg/kg/日の医薬組成物が本明細書で記載されたように投与される
。この量は１回で、又は好ましくは複数回（２〜６回）に分けて反復して投与し
ても、あるいは治療クールにわたり徐放的に投与してもよい。通常、本発明の医
薬組成物の各個別投与量は約１〜約２５mg/kg、好ましくは約２〜約１５mg/kg、
最も好ましくは約３〜約１０mg/kgの範囲である。経口投与用の典型的な単位剤
形は、通常約５０〜約２０００mg、好ましくは約１００〜約６００mg、最も好ま
しくは約１００〜約４００mgのイブプロフェンと、約２５〜約２００mg、好まし
くは約５０〜約２００mg、最も好ましくは約５０〜約１００mgのカフェインを含
んでいる。上記より多い投与量も鎮痛軽減を与える上で有効であるが、有害な副
作用を防止するためにいかなる薬物に関しても一部の個体で注意が払われねばな
らない。
下記例は必須及び任意双方の成分が混合された本発明の態様について示してい
る。
例Ｉ
経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物は、下記成分を混合することにより
製造する：成分
量
イブプロフェンリシネート 200mg
カフェイン 100mg
選択されたカプセルサイズに合った適量のラクトースと共に活性成分を摩砕す
る。
治療の必要なヒトへの上記カプセル１又は２個の投与で、改善された鎮痛及び
／又は抗炎症効果を示す。
例II
経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物は、下記成分を混合することにより
製造する：成分
量
ナプロキセンリシネート 200mg
アステミゾール 5mg
カフェイン 50mg
グアヤコール酸グリセリル 100mg
選択されたカプセルサイズに合った適量のラクトースと共に活性成分を摩砕す
る。
治療の必要なヒトへの上記カプセル１又は２個の投与で、改善された鎮痛及び
／又は抗炎症効果を示す。
例III
経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分
％W/V
ケトプロフェンリシネート 1.00
カフェイン 1.00
アルコール（９５％） 25.000
プロピレングリコール 25.000
クエン酸ナトリウム 2.000
クエン酸 0.250
液体糖（単純シロップ） 25.00
グリセリン 7.000
着色剤 0.008
フレーバー 0.500
精製水 qs 100.000
精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニン(lightnin's)ミキサー装備
のバッチ容器中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸及びカフェインを連続し
て加え、撹拌しながら溶解させる。次いでグリセリン及び液体糖を加える。別の
容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加える。次いでこの
着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、ケトプロフェンリシネー
トを撹拌しながらアルコールに加える。プロピレングリコール及びフレーバーを
このアルコールプレミックスに加え、得られた混合液を均一になるまで撹拌し、
その後最初の容器に加える。残りの精製水を得られた混合液に加えて、撹拌する
。
治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛
及び／又は抗炎症効果を示す。
例IV
経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分
％W/V
イブプロフェンアルギニネート 1.00
カフェイン 1.00
マレイン酸クロルフェニラミン 0.02
プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30
アルコール（９５％） 25.00
プロピレングリコール 25.00
クエン酸ナトリウム 2.00
クエン酸 0.25
液体糖（単純シロップ） 25.00
グリセリン 7.00
着色剤 0.008
フレーバー 0.50
精製水 qs 100.00
精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器
中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びマ
レイン酸クロルフェニラミンを連続して加え、撹拌しながら溶解させる。次いで
グリセリン及び液体糖を加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量
の約０．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。
別の容器で、イブプロフェンアルギニネートを撹拌しながらアルコールに加える
。プロピレングリコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、
得られた混合液を均一になるまで撹拌し、その後最初の容器に加える。残りの精
製水を得られた混合液に加えて、撹拌する。
治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛
及び／又は抗炎症効果を示す。
例Ｖ
経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分
％W/V
Ｓ（＋）イブプロフェンリシネート 1.00
カフェイン 1.00
プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30
マレイン酸クロルフェニラミン 0.02
デキストロメトルファンＨＢｒ 0.15
アルコール（９５％） 25.00
プロピレングリコール 25.00
クエン酸ナトリウム 2.00
クエン酸 0.25
液体糖（単純シロップ） 25.00
グリセリン 7.00
着色剤 0.008
フレーバー 0.50
精製水 qs 100.00
精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器
中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びマ
レイン酸クロルフェニラミンを連続して加え、撹拌しながら溶解させる。次いで
グリセリン及び液体糖を加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量
の約０．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。
別の容器で、Ｓ（＋）イブプロフェンリシネート及びデキストロメトルファンＨ
Ｂｒを撹拌しながらアルコールに連続的に加える。
プロピレングリコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、
得られた混合液を均一になるまで撹拌し、その後最初の容器に加える。残りの精
製水を得られた混合液に加えて、撹拌する。
治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛
及び／又は抗炎症効果を示す。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a composition containing an amino acid salt of a propionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug and caffeine. The present invention relates to a propionic acid non-steroidal compound with caffeine in an amount sufficient to expedite initiation. TECHNICAL FIELD The present invention relates to a composition and method for providing an improved analgesic and / or anti-inflammatory effect by administering a safe and effective amount of a composition containing an amino acid salt having a system anti-inflammatory agent. Background of the Invention Inflammation or "inflammatory response" is the result of a complex interrelated physiological phenomenon, including vascular hyperpermeability, fluid accumulation, and migration of inflammatory cell clusters into the inflamed area. Clinical manifestations of inflammation include swelling (edema), elevated local temperature, erythema and pain. The inflammatory response can be induced by any of several causative factors including certain bacteria, irradiation, hypersensitivity to chemical agents, arthritis-like symptoms and the like. The inflammatory response is usually thought to be the body's primary defense mechanism, but if left uncontrolled, it can become overly dysfunctional. The use of salicylates, including non-steroidal anti-inflammatory agents, antipyretics and analgesics, especially aspirin and aspirin derivatives, in the fight against inflammation and associated pain is an accepted medical practice. Non-steroidal systems are commonly used to reduce pain and inflammation associated with, for example, bursitis, arthritis and the like. Pain cannot be precisely defined due to its fundamentally subjective nature, but the term is usually referred to as the sensation of distress or distress resulting from stimulation of specific nerve endings. A wide variety of drugs have been developed to reduce pain in humans and other animals; some aimed at relieving pain at its origin, others directed at blocking the perception of pain by the brain. ing. Among the latter group of drugs that are thought to block the sensation of pain are analgesics that usually relieve pain without causing loss of consciousness. Analgesics have two major categories: morphine, codeine, levorphanol, and opioid analgesics, including the morphine-like analgesics meperidine and methadone; like aspirin, ibuprofen, phenacetin, acetaminophen, phenylbutazone and indomethacin. It can be further classified into antipyretic analgesics. Although the exact pharmacological action of these analgesics is unknown, there are certain effects that readily distinguish opioid analgesics from antipyretics. In particular, antipyretics are weak analgesics and their effects are large in the peripheral nervous system, so behavioral changes usually do not occur. Usually, these pain relievers reduce only pain derived from muscles, joints, tendons and fascia and are ineffective for deep visceral pain. However, opioid analgesics are quite effective against all types of pain and have widespread effects on the central nervous system. Besides powerful analgesics, opioids, also known as anesthetics, often affect mood and other behavioral changes. Perhaps the most notable side effect of opioid analgesics is the fact that their repeated use is associated with tolerance and mental and physical dependence. Ornithine, lysine and arginine salts of ibuprofen useful in reducing pain and inflammation are disclosed, for example, in Bruzzese et al., US Pat. No. 4,279,926, issued Jul. 21, 1981. . A method of making ibuprofen lysine tablets is disclosed in EP 505,180, published Mar. 19, 1992. The combination of a racemic mixture of ibuprofen and caffeine is disclosed, for example, in Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,464,376, issued Aug. 7, 1984. The use of ibuprofen and other newer non-steroidal anti-inflammatory agents (ie excluding aspirin, acetaminophen and phenacetin) in the manufacture of a cough / cold pharmaceutical composition containing sympathomimetic amines comprises: For example, disclosed in Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,552,899, issued Nov. 12, 1985. The use of the S (+) form of ibuprofen is described, for example, in Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,851,444 issued July 25, 1989, Gates published April 16, 1992. WO 9,205,783 et al. Discloses use in combination with antihistamines. The inventors have discovered that selected compositions comprising an amino acid salt of NSAID propionate with caffeine further provide improved analgesic and / or anti-inflammatory effects. Therefore, it is an object of the present invention to provide such compositions and methods for the treatment of pain and / or inflammation. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is: a. An analgesic and anti-inflammatory effective amount of the NSAID propionate amino acid salt, and b. A human being or in need of treatment comprising administering to a human or lower animal a safe and effective amount of a composition containing caffeine in an amount sufficient to accelerate and enhance the onset of the analgesic response. It relates to a method of producing a sustained, high analgesic response in lower animals. All percentages and ratios used herein are by weight unless otherwise noted. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a safe and effective amount of a composition comprising ibuprofen lysinate and caffeine in an amount sufficient to expedite and enhance the onset of the analgesic response in humans or lower. It relates to compositions and methods comprising administering to an animal to exert a sustained, high analgesic response in a human or lower animal in need thereof. The term "amino acid salt" refers to pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases of primary, secondary, tertiary and quaternary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as triethylamine. , Tripropylamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysine, ornithine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N-ethylpiperidine, hydrabamin, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglycamine, theobromine, It relates to salts derived from purines, piperazine, piperidine, polyamine resins and the like. Propionic acid derivatives of non-steroidal anti-inflammatory agents useful in the compositions of the present invention are well known to those skilled in the art, for example Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,552,899, issued Nov. 12, 1985. , Which is incorporated herein by reference. For detailed disclosure of the chemical structure, synthesis, side effects, etc. of non-steroidal anti-inflammatory drugs, see Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, KDA Rains ford, Vol.I-III, CRC Press, Boca Raton (1985) and Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. Reference is made to standard texts, including inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, IRA Scherrer et al., Academic Press, New York (1974), both of which are incorporated herein by reference. Preferred non-steroidal anti-inflammatory agents useful in the compositions of the present invention include ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, There are amino acid salts of propionic acid derivatives such as pranoprofen, miloprofen, thioxaprofen, suprofen, aluminoprofen and thiaprofenic. Mixtures of these non-steroidal anti-inflammatory agents may also be used. Of these NSAID propionates, ibuprofen, naproxen and ketoprofen are most preferred. Most preferred for use in the present invention are the S (+) isomers of these NSAID salts. The term “S (+)” applied to the analgesic agent of the present invention is meant to include the dextrorotatory or S (+) isomer of the amino acid salt derivative of the present invention. The expression "substantially free of the R (-) enantiomer" as used in conjunction with the term "S (+)" means that the S (+) enantiomer exerts its R () on its desired early onset and high analgesic effect. -) Means that the antipode is substantially not included. Practically speaking, this means that the active ingredient contains at least 90% by weight of the S (+) enantiomer and 10% by weight or less of the R (-) enantiomer. Preferably, the weight ratio of S (+) enantiomer to R (-) enantiomer is 20: 1 or more, more preferably 97: 3 or more. Most preferably, the S (+) enantiomer is greater than 99% by weight and is free of the R (-) enantiomer, i.e. the weight ratio of S to R is about 99: 1 or greater. Ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, planoprofen, miloprofen, thioxaprofen, suprofen, aluminoprofen and thia The safe and effective amount of the prophenic amino acid salt is usually in the range of about 7.5 to about 1000 mg, which is usually the same as the corresponding acid derivative. Useful dosages of these agents can be found in The Physicians' Desk Reference, 47th Edition (1993) and Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,552,899, issued Nov. 12, 1985. , Both of which are incorporated herein by reference. For example, the safe and effective amount of the amino acid salt of ibuprofen used in the composition of the present invention is usually about 50 to about 800 mg, preferably about 50 to about 400 mg, more preferably about 50 to about 200 mg, most preferably about 50 to about. It is in the range of about 100 mg. The safe and effective amount of the amino acid salt of flurbiprofen used in the composition of the present invention is usually about 12.5 to about 300 mg, preferably about 12.5 to about 200 mg, more preferably about 12.5 to about 100 mg. Most preferably in the range of about 12.5 to about 50 mg. The safe and effective amount of the amino acid salt of ketoprofen useful in the composition of the present invention is usually about 5 to about 100 mg, preferably about 5 to about 75 mg, more preferably about 5 to about 50 mg, most preferably about 5 to about 25 mg. Is the range. Usually, the amount of S (+) isomer of these agents is about half that of the racemic mixture. Preferably, the pharmaceutical compositions of the present invention provide analgesia in a ratio of about 10: 1 to about 1:10, preferably about 5: 1 to about 1: 5, most preferably about 2: 1 to about 1: 5. Contains agents and caffeine. Various oral dosage forms can be used, including solid forms such as tablets, gel cups, capsules, granules, lozenges and bulk powders, and liquid forms such as syrups and suspensions. These oral forms contain a safe and effective amount, usually at least about 5% active ingredient. Solid oral dosage forms preferably contain from about 5 to about 95%, more preferably from about 10 to about 95%, and most preferably from about 25 to about 95% active ingredient. Liquid oral dosage forms preferably contain from about 1 to about 50%, more preferably from about 1 to about 25%, and most preferably from about 3 to about 10% active ingredient. Tablets may contain suitable binders, lubricants, diluents, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, preservatives and glidants which may be compressed, rubbed in, enteric coated, sugar coated, film coated or mulched. Can be compressed. Liquid oral dosage forms include aqueous and non-aqueous solutions, emulsions, suspensions containing suitable solvents, preservatives, emulsifying agents, suspending agents, diluents, sweeteners, taste masking agents, coloring agents and flavoring agents. And some solutions and / or suspensions are reconstituted from non-effervescent granules. Specific examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients used to formulate oral dosage forms are described in Robert, US Pat. No. 3,903,297, issued Sep. 2, 1975. , Which is incorporated herein by reference. Techniques and compositions for making solid oral dosage forms are described in Marshall, 'Solid Oral Dosage Forms', Modern Pharmaceutics, Vol. 7 (Banker and Rhodes, editors), 359-427 (1979). Are incorporated herein by reference. Techniques and compositions for making tablets (compressed and molded), capsules (hard and soft gelatin) and pills are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980). Are incorporated herein by reference. In preparing a liquid oral dosage form, the active ingredients are incorporated into an orally acceptable pharmaceutical carrier on an aqueous basis in accordance with conventional pharmaceutical practice. An "orally acceptable pharmaceutical carrier on an aqueous basis" refers to one in which all or the major solvent is water. Typical carriers include simple aqueous solutions, syrups, dispersions and suspensions, and aqueous based emulsions such as oil-in-water. The most preferred carrier is a suspension of the pharmaceutical composition in an aqueous vehicle containing a suitable suspending agent. Suitable suspending agents include Avicel RC-591 (FMC commercial microcrystalline cellulose / sodium carboxymethyl cellulose mixture), guar gum and the like. Such suspensions are well known to those of ordinary skill in the art. The amount of water in the compositions of the present invention will vary considerably depending on the total weight and volume of active ingredients and other optional non-active ingredients, but the total water content by weight of the final composition is usually from about 20 to about. 75% weight / volume, preferably in the range of about 20 to about 40%. Although water itself may make up the entire carrier, in typical liquid formulations, cosolvents such as propylene glycol, to aid in the dissolution and incorporation of water insoluble ingredients such as perfume oils and the like into the composition, It preferably contains glycerin, a sorbitol solution or the like. Thus, in general, the compositions of the present invention preferably contain from about 5 to about 25% v / v co-solvent, most preferably from about 10 to about 20% v / v. The composition of the present invention optionally comprises one or more other known therapeutic agents, especially those commonly used in cough / cold formulations, such as dextromethorphan, clofedianol, carbetapentane, caramiphene, noscapine, diphenhydramine, Cough suppressants such as codeine, hydrocodone, hydromorphone, hominoben, pharmaceutically acceptable salts thereof; glyceryl guaiacol, terpine, ammonium chloride, N-acetylcysteine, bromhexine, ambroxol, pharmaceutically acceptable salts thereof Expectorants or mucolytic agents such as: chlorpheniramine, brompheniramine, d-chlorpheniramine, d-bromopheniramine, triprolidine, doxylamine, triperenamine, cyproheptadine, carbinoxamine, bromodiphenhydramine, Antihistamines such as enindamine, pyrilamine, azatazine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and acrivastine, AHR-11325, phenindamine, astemizole, azelastine, cetirizine, ebastine, ketotifen, rhodoxamide, loratidine, levocabastine, mequitetine, oxatomide. It may contain non-sedating antihistamines, including tadiphyllin, temerastine, terfenadine and their pharmaceutically acceptable salts: All of these ingredients and their acceptable dosage ranges are set forth below: 1 Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,783,465, issued Nov. 8, 988; Sunshine et al., U.S. Pat. No. 4,619,934, issued Oct. 28, 1986; Honmei for reference Will be incorporated into the detailed text. Bronchodilators such as theophylline and albuterol, and other analgesics such as acetaminophen and aspirin are also useful. A highly preferred optional ingredient is caffeine, which is preferably present at a level of about 10 to about 50%. Other optional ingredients well known in the pharmacist industry, such as natural or artificial sweeteners, flavors, colorants, etc. to provide a palatable and pleasing end product, and antioxidants to extend and enhance shelf life. , Butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene, and preservatives, such as methyl or propylparaben or sodium benzoate, may also be included in the amounts normally known for these components. Method of Treatment The amount of the pharmaceutical composition administered depends on the percentage of active ingredient present in the formulation, ibuprofen and caffeine and any optional ingredients required per serving, such as decongestants, It is a function of the amount of expectorant and / or antihistamines, stabilizers, release profile and other pharmaceutical parameters. Usually about 1 to about 50 mg / kg / day, preferably about 2 to about 30 mg / kg / day, most preferably about 3 to about 20 mg / kg / day of the pharmaceutical composition is administered as described herein. To be done. This amount may be administered once, or may be repeatedly administered in a plurality of times (2 to 6 times), or may be administered slowly over a course of treatment. Generally, each individual dose of the pharmaceutical compositions of this invention will range from about 1 to about 25 mg / kg, preferably from about 2 to about 15 mg / kg, most preferably from about 3 to about 10 mg / kg. A typical unit dosage form for oral administration is usually about 50 to about 2000 mg, preferably about 100 to about 600 mg, most preferably about 100 to about 400 mg ibuprofen and about 25 to about 200 mg, preferably about 50 to. It contains about 200 mg, most preferably about 50 to about 100 mg of caffeine. Higher doses than the above are effective in providing analgesic relief, but care must be taken in some individuals with any drug to prevent adverse side effects. The following examples illustrate aspects of the invention in which both essential and optional ingredients are mixed. Example I A hard gelatin capsule composition for oral administration is prepared by mixing the following ingredients : Ingredient Amount ibuprofen lysinate 200 mg Caffeine 100 mg The active ingredient is milled with an appropriate amount of lactose for the selected capsule size. . Administration of one or two of the above capsules to a human in need of treatment shows improved analgesic and / or anti-inflammatory effects. Example II A hard gelatin capsule composition for oral administration is prepared by mixing the following ingredients : Ingredient Amount Naproxen ricinate 200 mg Astemizole 5 mg Caffeine 50 mg Glyceryl guaiacol 100 mg With an appropriate amount of lactose for the selected capsule size. The active ingredient is ground. Administration of one or two of the above capsules to a human in need of treatment shows improved analgesic and / or anti-inflammatory effects. Example III A liquid composition for oral administration is prepared by mixing the following ingredients : Ingredient % W / V Ketoprofen lysinate 1.00 Caffeine 1.00 Alcohol (95%) 25.000 Propylene glycol 25.000 Sodium citrate 2.000 Citric acid 0.250 Liquid Sugar (simple syrup) 25.00 Glycerin 7.000 Colorant 0.008 Flavor 0.500 Purified water qs 100.000 Purified water (about 10% of final batch volume) is poured into a batch container equipped with lightnin's mixer. Sodium citrate, citric acid and caffeine are added sequentially and dissolved with stirring. Then glycerin and liquid sugar are added. In a separate container, add colorant to purified water (about 0.5% of final batch volume). This colorant solution is then added to the first batch container. In a separate container, ketoprofen lysinate is added to the alcohol with stirring. Propylene glycol and flavor are added to this alcohol premix and the resulting mixture is stirred until uniform and then added to the first vessel. The remaining purified water is added to the obtained mixed solution and stirred. Administration of 10-20 ml (2-4 scoops) to humans in need of treatment shows improved analgesic and / or anti-inflammatory effects. Example IV A liquid composition for oral administration is prepared by mixing the following ingredients : Ingredient % W / V Ibuprofen Argininate 1.00 Caffeine 1.00 Chlorpheniramine maleate 0.02 Pseudoephedrine HCl 0.30 Alcohol (95%) 25.00 Propylene Glycol 25.00 Sodium citrate 2.00 Citric acid 0.25 Liquid sugar (simple syrup) 25.00 Glycerin 7.00 Colorant 0.008 Flavor 0.50 Purified water qs 100.00 Purified water (about 10% of final batch volume) is poured into a batch container equipped with a Lightnin mixer. Sodium citrate, citric acid, pseudoephedrine HCl and chlorpheniramine maleate are added successively and dissolved with stirring. Then glycerin and liquid sugar are added. In a separate container, add colorant to purified water (about 0.5% of final batch volume). This colorant solution is then added to the first batch container. In a separate container, add ibuprofen argininate to the alcohol with stirring. Propylene glycol and flavor are added to this alcohol premix, the resulting mixture is stirred until uniform and then added to the first vessel. The remaining purified water is added to the obtained mixed solution and stirred. Administration of 10-20 ml (2-4 scoops) to humans in need of treatment shows improved analgesic and / or anti-inflammatory effects. Example V A liquid composition for oral administration is prepared by mixing the following ingredients : Ingredient % W / V S (+) ibuprofen lysinate 1.00 Caffeine 1.00 Pseudoephedrine HCl 0.30 Chlorpheniramine maleate 0.02 Dextromethorphan HBr 0.15 Alcohol (95%) 25.00 Propylene glycol 25.00 Sodium citrate 2.00 Citric acid 0.25 Liquid sugar (simple syrup) 25.00 Glycerin 7.00 Coloring agent 0.008 Flavor 0.50 Purified water qs 100.00 Purified water (about 10% of final batch volume) equipped with Lightnin mixer Pour into a batch container of. Sodium citrate, citric acid, pseudoephedrine HCl and chlorpheniramine maleate are added successively and dissolved with stirring. Then glycerin and liquid sugar are added. In a separate container, add colorant to purified water (about 0.5% of final batch volume). This colorant solution is then added to the first batch container. In a separate vessel, S (+) ibuprofen lysinate and dextromethorphan H Br are continuously added to the alcohol with stirring. Propylene glycol and flavor are added to this alcohol premix, the resulting mixture is stirred until uniform and then added to the first vessel. The remaining purified water is added to the obtained mixed solution and stirred. Administration of 10-20 ml (2-4 scoops) to humans in need of treatment shows improved analgesic and / or anti-inflammatory effects.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/195 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/195
31/205 9455−4Ｃ 31/205
31/38 9454−4Ｃ 31/38
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31/44 ＡＢＭ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＭ
31/445 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＢＮ
31/485 9454−4Ｃ 31/485
31/495 9454−4Ｃ 31/495
31/50 9454−4Ｃ 31/50
31/505 ＡＣＨ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＣＨ
31/54 9454−4Ｃ 31/54
31/55 ＡＥＭ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＥＭ
45/06 ＡＢＥ 8415−4Ｃ 45/06 ＡＢＥ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 31/195 9455-4C A61K 31/195 31/205 9455-4C 31/205 31/38 9454-4C 31 / 38 31/40 9454-4C 31/40 31/405 9454-4C 31/405 31/415 9454-4C 31/415 31/42 9454-4C 31/42 31/44 ABM 9454-4C 31/44 ABM 31 / 445 ABN 9454-4C 31/445 ABN 31/485 9454-4C 31/485 31/495 9454-4C 31/495 31/50 9454-4C 31/50 31/505 ACH 9454-4C 31/505 ACH 31/54 9454-4C 31/54 31/55 AEM 9454-4C 31/55 AEM 45/06 ABE 8415-4C 45/06 ABE