JPH09500133A - オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体 - Google Patents

オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体

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JPH09500133A
JPH09500133A JP7504653A JP50465395A JPH09500133A JP H09500133 A JPH09500133 A JP H09500133A JP 7504653 A JP7504653 A JP 7504653A JP 50465395 A JP50465395 A JP 50465395A JP H09500133 A JPH09500133 A JP H09500133A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は早産、月経困難症の治療、及び帝王切開以前の分娩の阻止に有用なオキシトシン拮抗物質である。

Description

【発明の詳細な説明】 オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体発明の分野 本発明は、一般的に産婦人科治療薬として薬理学的に有用な新規な化合物、新 規な組成物、その使用方法及びその製造方法に関する。このような薬理学的活性 は、哺乳動物の処置に有用である。より特定的には本発明化合物は、早産への対 処、帝王切開に備えた分娩停止処置、月経困難症の治療に使用され得る。産婦人 科治療の分野の現状ではこの種の薬剤の必要性が高くなっている。発明の背景 産科の分野で最も重要な問題の１つは早産への対処である。かなりの数の産婦 が妊娠２０週経過後に早産及び未熟児出産を経験しており、これが新生児の疾患 及び死亡の最大原因となっている。新生児看護は大きい進歩を遂げてはいるが、 殆どの場合には、胎児を子宮に留まらせるほうが好ましい。 現在使用されている産科薬(子宮弛緩薬)としては、β2アドレナリンアゴニス ト、硫酸マグネシウム及びエタノールがある。代表的なβ2アドレナリンアゴニ ストであるリ トドリンは、母体に心臓血管性及び代謝性の副作用、例えば心頻拍、レニン分泌 充進、高血糖症(その反作用として胎児に低血糖症)を惹起することが少なくない 。テルブタリン及びアルブテロールなどの他のβ2アドレナリンアゴニストもリ トドリンと同様の副作用を示す。４〜８ｍｇ／ｄｌの治療範囲を上回る血漿濃度 の硫酸マグネシウムは、心臓伝導及び神経筋伝達の阻害、呼吸抑制並びに心拍停 止を惹起し、従って、腎機能が悪化しているときにはこの薬剤は不適である。エ タノールは早産の予防に関してはリトドリンと同様に有効であるが、リトドリン の投与の場合ほど胎児の呼吸困難の発生頻度を減らすことはできない。 選択的オキシトシンアンタゴニストが有れば、理想的な産科薬となろうとされ ている。最近の数年間に、ヒトを含む複数の哺乳動物の種において、オキシトシ ンホルモンが生理的分娩開始物質であることを示唆する証拠が集積された。オキ シトシンは、一方では子宮筋層を収縮させることによって直接に作用し、他方で は子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成及び放出を増進する ことによって間接に作用すると考えられている。これらのプロスタグランジンは 更に、頸管成熟プロセスで重要であろう。 これらのメカニズムによれば、分娩(妊娠満期及び早期)のプロセスは子宮のオキ シトシン感受性の向上によって開始され、この感受性向上の一因は、実証されて いるような子宮組織中のオキシトシンレセプターの数の増加にある。このような オキシトシンレセプターの「上方調節」及び子宮感受性の向上は、妊娠満期が近 づくとエストロゲンの血漿レベルを上昇させる栄養作用に起因すると考えられる 。オキシトシンが遮断されると、子宮に対するオキシトシンの直接作用(収縮)及 び間接作用(プロスタグランジン合成の増進)の双方が遮断される。選択的オキシ トシンブロッカー、即ちアンタゴニストが得られれば、現行の方式よりも早産の 処置に有効であろう。更に、妊娠満期のオキシトシンはその主作用を子宮にのみ 及ぼすので、このようなオキシトシン拮抗化合物は副作用があるとしてもきわめ て少ないと予想される。 本発明化合物はまた、月経困難症の治療に有用であり得る。この状態の特徴は 、***周期中に月経に伴う周期的疼痛が生じることである。疼痛は、恐らくは分 泌性子宮内膜中で産生されるプロスタグランジンの作用によって媒介される子宮 収縮及び虚血に起因すると考えられている。子宮 に対するオキシトシンの直接作用及び間接作用の双方が遮断されるような選択的 オキシトシンアンタゴニストは、現行の方式よりも月経困難症の治療に有効であ り得る。本発明の別の用途としては、帝王切開に備えた分娩停止がある。 従って、本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疾病状態に おいて、オキシトシン作用に対するより有効な拮抗物質を提供することである。 本発明の別の目的は、オキシトシンをより選択的に阻害する新規な化合物を調製 することである。本発明の更に別の目的は、哺乳動物の疾病状態でオキシトシン の作用に拮抗する方法を提供することである。また、オキシトシンに拮抗するこ とによって早産及び月経困難症のようなオキシトシン関連障害の予防または治療 方法を開発することも、本発明の目的の１つである。 本発明化合物がオキシトシンのアンタゴニストであり、オキシトシンレセプタ ーに結合することがここに知見された。本発明化合物がオキシトシンレセプター に結合すると、オキシトシンはそのレセプターから遮断されることによって阻害 され、従って、その生理作用または薬理作用を発揮できない。これらの化合物は 、動物、好ましくは哺乳動物、 特にヒトのオキシトシン関連障害の治療及び予防に有用である。これらの障害の 代表は早産及び月経困難症である。化合物はまた、帝王切開分娩に備えた分娩停 止にも有用であろう。更に、オキシトシンアンタゴニストが下垂体前葉細胞によ るオキシトシン刺激黄体形成ホルモン(ＬＨ)の放出を阻害することが判明したの で、本発明化合物は哺乳動物の避妊に有用である。 本発明化合物はまた、バソプレシン阻害物質であり、バソプレシンレセプター に結合し得る。これらの化合物は、血管拡張の誘発、高血圧の治療、利尿の誘発 及び血小板凝集の阻害に有用である。発明の概要 本発明の化合物及び医薬として許容されるその塩は、一般式： を有しており、 式中、 ａは単結合または二重結合であり； Ｗは、 (１)Ｃ、または、 (２)Ｏであり、但しＷがＯのときにはＲ7及びＲ8は存在せず； Ｘは、 (１)ＣＨ、または、 (２)Ｎであり； Ｙは、 (１)カルボニル、 (２)スルホニル、または、 (３)−ＣＯＮＨ−であり； Ｚは、任意の置換基であり、存在するときはカルボキシル置換されるかまたは 未置換のアルキルであり； Ｒ1は、 (１)水素、 (２)ハロゲン置換されるかまたは未置換のアルキル、 (３)ハロゲン、または、 (４)アルコキシであり； Ｒ2は、 (１)水素、 (２)ハロゲン置換されるかまたは未置換のアルキル、 (３)ハロゲン、または、 (４)アルコキシであり； Ｒ5及びＲ6の各々は独立に、 (１)水素、 (２)アルキル、 (３)フェニルアルキル、または、 (４)オキソから選択され； Ｒ7及びＲ8の各々は独立に、 (１)水素、もしくは (２)アルキルから選択されるか、または、 Ｗが炭素であるときにはＲ7とＲ8とがＷと一緒にＣ3-6の炭素環を形成してお り； Ｒ9及びＲ10は互いに結合して環状エポキシドを形成し、該環状エポキシド中 でＲ9とＲ10とは同一炭素原子もしくは隣合う炭素原子に結合しているか、また は、 Ｒ9及びＲ10の各々が独立に、 (１)水素、 (２)ヒドロキシル、 (３)ハロゲン、 (４)オキシミド、 (５)メチル、 (６)カルボキシル、 (７)カルボキシアルキル、 (８)オキソ、 (９)ピリジルもしくはピペリジニルから選択された置換基で置換されるかまたは 未置換のアルコキシカルボニル、 (１０)アルキルカルボニルオキシ、 (１１)アルキルカルボニルオキシアルキル、 (１２)アルコキシカルボニルアルコキシ、 (１３)シアノアルキル、 (１４)ヒドロキシアルキル、 (１５)トリハロアルキルスルホニルオキソ、または、 (１６)アルキル、カルボキシアルキルもしくはアルコキシカルボニルアルキルか ら選択された１つ以上の置換基で置換されるかもしくは未置換のアミノから選択 され； Ｒ11は、 置換基Ｚが存在するときはＺに結合し、Ｚが存在しない ときは樟脳環に直結していて、 (１)水素、 (２)オキソ、 (３)−Ｎ(Ｒ12)−ＣＯ−Ｒ13、または、 (４)−ＣＯ−Ｎ(Ｒ14)−Ｒ15であり； Ｒ12は、 (１)水素、 (２)アルコキシ、 (３)カルボキシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、アル キルスルホニルもしくはアリールスルホニルから選択された１つ以上の置換基で 置換されるかまたは未置換のアルキル、 (４)アルコキシカルボニル、または、 (５)アルコキシカルボニルアミノであり； Ｒ13は、 (１)水素、 (２)アルコキシル、 (３)アラルコキシル、 (４)カルボキシル、 (５)アルコキシカルボニル、 (６)アルコキシカルボニルアミノ、 (７)カルボキシル置換されるかまたは未置換のシクロアルキル、 (８)カルボキシル、カルボキシアルキルもしくはＳＯ3Ｈから選択された１つ以 上の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニル、 (９)未置換または置換アミノ、但し、該アミノの置換基は置換または未置換のア ルキルであり、該アルキルの置換基は、１つ以上の、カルボキシル、アルキルス ルホニル、または、Ｎから成る１個もしくは２個のヘテロ原子を有する未置換の ５員環の複素環であり； (１０)ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、 チアジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、 １−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラ ニルから成るグループから選択された置換または未置換の複素環、但し該複素環 の置換基は、１つ以上の、アルキル、アルキ ルカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアラルキル、ア ラルキル、アラルキルカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボ ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、ア ルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、オキソ、 または、置換もしくは未置換のアミノであり、該アミノの置換基は、１つ以上の 、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカル ボニルアルキルであり； (１１)置換または未置換のアルキル、但し、該アルキルの置換基は、１つ以上の 、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル、 アルキルフェニル、カルボキシアルキルフェニル、シアノ、アルキルスルホニル 、アセトアミジノ、ホルムアミジノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ ニル、アラルキル、アラルコキシカルボニル、ハロゲン、チオ、アルキルチオ、 アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｈｅｔ、または、置換 もしくは未置換のアミノであり、該アミノの置換基は、１つ以上の、アルキル、 重水素化アルキル、ピペリジニル、Ｃｙｃ、ピリジニル、モルホリニル、テト ラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニルＳ− オキシド、アルコキシカルボニルピペリジニル、シアノ、シアノアルキル、ヒド ロキシアルキル、ハロアルキル、ジアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ ル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコ キシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミノカ ルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、フェニルア ルキル、または、置換もしくは未置換のアルキルカルボニルであり、該アルキル カルボニルの置換基は、Ｎから成る１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員 複素環であり、ここでＣｙｃは、置換または未置換のシクロアルキルと定義され 、該シクロアルキルの置換基は、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロ キシル、オキソまたはスピロ−ジオキソラニルであり、Ｈｅｔは、ピロリジニル 、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テ トラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チアジニル、アゼピ ニル、テトラヒドロピラニル、テトラ ヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル及び１，１−ジオキ ソテトラヒドロチオピラニルから成るグループから選択された複素環と定義され 、該複素環の置換基は、１つ以上の、アルキル、アミノ、カルボキシル、カルボ キシアルキル、アラルキル、カルボキシアラルキル、アルコキシカルボニル、ハ ロゲン置換アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ アルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシア ルキル、アラルキルカルボニル、アラルコキシアルキル、フェニル、アラルコキ シカルボニル、オキソ、ＳＯ3Ｈ、または、置換もしくは未置換のアミノであり 、該アミノの置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコ キシカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり； Ｒ14及びＲ15の各々は独立に、 (１)水素、 (２)置換または未置換のアルキル、但し、該アルキルの置換基は、１つ以上の、 水素、カルボキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アミ ノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、チオアルキ ル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルアルコキシカルボニ ル、アルコキシカルボニル、インドリル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェナ ルキル、または、Ｎから成る１個もしくは２個のヘテロ原子を有する未置換の５ 員環飽和複素環であり、 (３)ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、 ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チ アジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１ −オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニ ルから成るグループから選択された置換または未置換の複素環、但し該複素環の 置換基は、１つ以上の、アルキル、オキソ、カルボキシル、フェニルアルキル、 カルボキシフェニルアルキルまたはアルコキシカルボニルであり； ｍ及びｎは０から１の整数であり； 但し、ｎが１のときの架橋メチレン部分−(ＣＨ2)n−またはｎが０のときのＹ は、Ｙが−ＣＯＮＨ−でない限り、樟脳環の橋頭の３位または６位に結合しない 。 １つの実施態様としては、式 の化合物があり、 式中、 Ｙは、 (１)カルボニル、または、 (２)スルホニルであり； Ｒ7及びＲ8の各々は独立に、 (１)アルキルから選択されるか、または、 Ｗが炭素であるときにはＲ7とＲ8とがＷと一緒にＣ3-6の炭素環を形成してお り； Ｒ9及びＲ10の各々は独立に、 (１)水素、 (２)ヒドロキシル、 (３)オキシミド、 (４)メチル、 (５)カルボキシル、 (６)カルボキシアルキル、 (７)ピリジルもしくはピペリジニルから選択された置換基で置換されるかまたは 未置換のアルコキシカルボニル、 (８)アルキルカルボニルオキシ、 (９)アルキルカルボニルオキシアルキル、 (１０)シアノアルキル、 (１１)ヒドロキシアルキル、または、 (１２)アルキル、カルボキシアルキルもしくはアルコキシカルボニルアルキルか ら選択された１つ以上の置換基で置換されるかもしくは未置換のアミノから選択 され； Ｒ12は、 (１)水素、または、 (２)カルボキシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、アル キルスルホニルもしくはアリールスルホニルから選択された１つ以上の置換基で 置換されるかまたは未置換のアルキルである。 １つのクラスとしては、式 で示される化合物があり、 式中、 Ｒ9及びＲ10の各々は独立に、 (１)水素、 (２)ヒドロキシル、 (３)オキシミド、 (４)メチル、 (５)カルボキシル、 (６)カルボキシアルキル、 (７)ピリジルもしくはピペリジニルから選択された置換基で置換されるかまたは 未置換のアルコキシカルボニル、 (８)アルキルカルボニルオキシアルキル、 (９)シアノアルキル、 (１０)ヒドロキシアルキル、または、 (１１)未置換のアミノから選択され； Ｒ13は、 (１)アルコキシルを示すか、 (２)ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、 ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チ アジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１ −オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニ ルから成るグループから選択された置換または未置換の複素環を示すが、但し、 該複素環の置換基は、１つ以上の、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ ル、カルボキシアルキル、カルボキシアラルキル、アラルキル、アラルキルカル ボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ ルアルキル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アルキルスルホニル、アルコ キシカルボ ニルアミノアルキルカルボニル、オキソ、または、置換もしくは未置換のアミノ であり、該アミノの置換基は、１つ以上の、アルキル、カルボキシアルキル、ア ルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり； (３)置換または未置換のアルキルを示し、但し、該アルキルの置換基は、１つ以 上の、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、フェニル、ヒドロキシフェニ ル、アルキルフェニル、カルボキシアルキルフェニル、シアノ、アルキルスルホ ニル、アセトアミジノ、ホルムアミジノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカ ルボニル、アラルキル、アラルコキシカルボニル、ハロゲン、チオ、アルキルチ オ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｈｅｔ、または、 置換もしくは未置換のアミノであり、該アミノの置換基は、１つ以上の、アルキ ル、重水素化アルキル、ピペリジニル、Ｃｙｃ、ピリジニル、モルホリニル、テ トラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニルＳ −オキシド、アルコキシカルボニルピペリジニル、シアノ、シアノアルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、ジアルキル、アルキルカルボニル、カルボキ シル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニ ル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキル アミノカルボニル、フェナルキル、または、置換もしくは未置換のアルキルカル ボニルであり、該アルキルカルボニルの置換基は、Ｎから成る１個もしくは２個 のヘテロ原子を有する５員複素環であり、ここでＣｙｃは、置換または未置換の シクロアルキルと定義され、該シクロアルキルの置換基は、アルコキシカルボニ ル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソまたはスピロ−ジオキソラニルであり 、Ｈｅｔは、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チ エニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリ ニル、チアジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ ニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル及び１，１−ジオキソテトラヒドロ チオピラニルから成るグループから選択された複素環と定義され、該複素環の置 換基は、１つ以上の、アルキル、アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、 アラルキル、カルボキシアラルキル、 アルコキシカルボニル、ハロゲン置換アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキ シアルコキシアルコキシアルキル、アラルキルカルボニル、アラルコキシアルキ ル、フェニル、アラルコキシカルボニル、オキソ、ＳＯ3Ｈ、または、置換もし くは未置換のアミノであり、該アミノの置換基は、アルキル、カルボキシル、カ ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキル であり； Ｒ14及びＲ15の各々は独立に、 (１)水素、または、 (２)置換または未置換のアルキルから選択され、但し、該アルキルの置換基は、 １つ以上の、水素、カルボキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、チオ アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルアルコキシカ ルボニル、アルコキシカルボニル、インドリル、フェナルキル、ヒドロキシフェ ナルキル、または、Ｎから成る１個もしくは２個のヘテロ原子を有する未置換の ５員環飽和複素環である。 １つのサブクラスとしては、式 の化合物があり、 式中、 Ｒ12は、水素であり； Ｒ14及びＲ15の各々は独立に、 (１)水素、または、 (２)置換または未置換のアルキルから選択され、但し、該アルキルの置換基は、 １つ以上の、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキルチオまたはチオアルキ ルである。 このサブクラスの代表例は、式中の、 Ｙがカルボニルであり； Ｒ11が、 （１）−Ｎ(Ｒ12)−ＣＯ−Ｒ13、または （２）−ＣＯ−Ｎ(Ｒ14)−Ｒ15を示し、 Ｒ13が、 (１)水素、 (２)アルコキシル、 (３)アルコキシカルボニルアルキルで置換されるかまたは未置換のピロリジニル 、または、 (４)置換または未置換のアルキルを示し、但し、該アルキルの置換基は、１つ以 上の、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、イミダゾリル、または、置換もしく は未置換のアミノであり、該アミノの置換基は、１つ以上のテトラヒドロピラニ ルまたはアルコキシカルボニルである化合物である。 このサブクラスの代表例として以下の式で示される化合物から成るグループか ら選択された化合物を例示し得る： 本発明組成物としては、医薬として許容される担体と、薬理有効量の本発明化 合物とを含む医薬組成物を例示し得る。 本発明方法としては特に、薬理有効量の本発明化合物を哺乳類生体系に導入す る段階から成る、哺乳類生体系においてオキシトシンレセプター結合部位へのオ キシトシンの結合に拮抗する方法を例示し得る。 また、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成る、処置を 要する哺乳動物の早産防止方法を例示し得る。 更に、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成る、処置を 要する哺乳動物の帝王切開に備えて分娩を停止させる方法を例示し得る。 より特定的には、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成 る、処置を要する哺乳動物の月経困難症の治療方法を例示し得る。 本発明としてはまた、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階か ら成る、哺乳動物においてバソプレシンレセプター結合部位へのバソプレシンの 結合に拮抗する方法を例示し得る。 更に、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成る、処置を 要する哺乳動物中で血管拡張を誘発する方法を例示し得る。 特に、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成る、処置を 要する哺乳動物の高血圧の治療方法を例示し得る。 また、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成る、処置を 要する哺乳動物の利尿の誘発方法を例示し得る。 より特定的には、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成 る、処置を要する哺乳動物の血小板凝集阻害方法を例示し得る。 更に、薬理有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与する段階から成る、処置を 要する哺乳動物の避妊方法を例示し得る。 また、薬理有効量の本発明化合物を家畜に投与する段階から成る、家畜の受胎 率を向上させる方法を例示し得る。 「橋頭の３位及び橋頭の６位」なる用語は、以下に図示する樟脳型二環の番号 に準拠する。 「医薬として許容される塩」なる用語は、遊離塩基を有機または無機の適当な 酸と反応させることによって普遍的に調製される本発明化合物の無毒性塩を意味 する。代表的な塩を以下に挙げる： 酢酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、 ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、 安息香酸塩、リンゴ酸塩、 炭酸水素塩、マレイン酸塩、 硫酸水素塩、マンデル酸塩(mandelate)、 重酒石酸塩、メシル酸塩(mesylate)、 ホウ酸塩、臭化メチル、 臭化物、硝酸メチル、 エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、 カムシル酸塩(camsylate)、ムコン酸塩、 炭酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、 塩化物、硝酸塩、 クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム、 クエン酸塩、 二塩酸塩、オレイン酸塩、 エデト酸塩、シュウ酸塩、 エディシル酸塩(edisylate)、パモ酸塩(エンボネート)、 エストール酸塩(estolate)、パルミチン酸塩、 エシル酸塩(esylate)、パントテン酸塩、 フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、 グルセプト酸塩(gluceptate)、ポリガラクツロン酸塩(polygalacturonate)、 グルコン酸塩、サリチル酸塩、 グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、 グルコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、 ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、亜酢酸塩、 ヒドラバミン(hydrabamine)、コハク酸塩、 臭化水素酸塩、タンニン酸塩、 塩酸塩、酒石酸塩、 ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクラート(teoclate)、 ヨウ化物、トシル酸塩(tosylate)、 イソチオン酸塩、トリエチヨージド(triethiodide)、 乳酸塩、吉草酸塩。 本発明化合物は不斉中心を有していることがあり、ラセミ化合物、ラセミ混合 物及び個々のジアステレオ異性体として生じてもよく、全部の異性体形態を含む 鏡像異性体も本発明に包含される。従って、化合物がキラルであるとき、実質的 に他方を含まない個別の鏡像異性体が本発明の範囲に包含される。更に、２つの 鏡像異性体のすべての混合物も本発明に包含される。また、本発明化合物の多形 相及び水和物も本発明の範囲に包含される。 「薬理有効量」なる用語は、研究者または臨床医の意図に応じ組織、器官系、 動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意 味する。 「アルキル」なる用語は、炭素原子総数が１〜１０個またはこの範囲の任意の 数である直鎖状または分枝状のアルカン類を意味する。 「アルケニル」なる用語は、炭素原子総数が２〜１０個またはこの範囲の任意 の数であり、鎖の任意の位置に１度以上の不飽和を含む直鎖状または分枝状のア ルケン類を意味する。 「アルキニル」なる用語は、炭素原子総数が２〜１０個またはこの範囲の任意 の数であり、鎖の任意の位置に１度 以上の不飽和を含む直鎖状または分枝状のアルキン類を意味する。 「アリール」なる用語は、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルを意味する 。 「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子総数３〜８個の環状アルカン環を意 味する。 「トリハロアルキルスルホニルオキソ」なる用語は、式： の置換基を意味する。 「アルキル」もしくは「アリール」なる用語またはそれらを接頭詞とする用語 が置換基の名称に含まれている場合(例えば、アラルコキシアリールオキシ)、こ れらの用語は、「アルキル」及び「アリール」に関する上述の定義に従うと理解 されたい。指定された炭素原子数(例えばＣ1-10)はアルキルまたは環状アルキル 部分の炭素原子数またはアルキルを、接頭詞として存在するより大きい置換基の アルキル部分の炭素原子数とは独立に示すと理解されたい。 「オキソ」なる用語は、置換基＝Ｏを意味する。 「ハロゲン」なる用語は、ヨウ素、臭素、フッ素及び塩素を包含する。 「早産」なる用語は、正常な妊娠満期以前に生存児が子宮から排出されること を意味し、特に、受胎後３７週以前に生じる子宮頸管の展退度変化及び拡張作用 を伴う分娩の開始を意味する。膣出血及び膜破壊が伴うこともある。 「月経困難症」なる用語は、疼痛を伴う月経を意味する。 「帝王切開」なる用語は、胎児を分娩するための腹部及び子宮壁の切開を意味 する。 「置換」なる用語は、上述した置換基による多重置換も包含すると理解された い。 多重置換基部分が開示または請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は 、開示または請求の範囲に記載された１種またはそれ以上の単数または複数の置 換基部分によって独立に置換され得る。 本発明化合物はそのオキシトシン拮抗能力に鑑み、哺乳動物、特にヒトのオキ シトシン関与障害の治療及び予防に適した薬理作用物質として有用である。この ような障害の例としては、早産及び特に月経困難症がある。これらの化 合物はまた、帝王切開に備えた分娩停止に有用であろう。 本発明化合物はまた、バソプレシンレセプターに結合し、従ってバソプレシン のアンタゴニストとして有用である。バソプレシンのアンタゴニストは、利尿剤 としての使用及び鬱血性心不全に対する使用を含むバソプレシン障害が関与する 疾病状態の治療または予防に有用である。 更に、本発明化合物は、家畜の受胎率を向上させるために有用である。ある種 の家畜(ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ)では、卵巣及び／または下垂体からのオキシ トシンの分泌が子宮内膜に作用して、プロスタグランジンの分泌を刺激し、この プロスタグランジンが次に卵巣の黄体の退行を惹起する。***を繰り返している 動物では、子宮の妊娠準備の鍵となるプロゲステロン源が黄体の破壊によって除 去される。受胎した動物体内では、受胎産物がオキシトシンの黄体分解誘発作用 に拮抗する因子を分泌し、その結果としてプロゲステロンの分泌が持続する。妊 娠の開始には機能性黄体の維持が必須である。この重要な時期にオキシトシンア ンタゴニストを与えると、黄体機能を延長させるべく受胎産物から分泌される天 然シグナルを補強する。その結果として、胚損失を減らすことによって妊娠機会 を強化し て受胎率を向上させる。 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々が放出時期調節製剤または持続性放 出製剤を包含する)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤 、シロップ剤及び乳濁液剤のような経口剤形で投与され得る。同様に、静脈内( 濃縮塊及び注入)、腹膜組織内、皮下または筋肉内の形態で投与され得る。これ らの剤形はすべて通常の知識をもつ製剤業者に公知の形態である。有効であるが 無毒な量の所望化合物を産科薬として使用できる。 本発明化合物を用いる投薬計画は、患者の病型、人種、年齢、体重、性別及び 医学的状態、治療すべき疾患の重篤度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、使 用される特定化合物またはその塩、などの多くの要因に従って選択される。通常 の知識をもつ医師及び獣医師は、病気の進行を予防、対抗または阻止するために 必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方し得る。 所期の効果を得るために使用される本発明化合物の経口薬用量は、１日あたり 約０.３ｇ〜６.０ｇであろう。静注で投与する場合には、定常注入速度０.１〜 約１０ｍｇ／分の範囲となる薬用量が最も好ましい。本発明化合物は１ 日の用量を１回で投与してもよく、合計用量を２、３または４回に分割して投与 してもよい。更に、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所投 与によって鼻腔内形態で投与することもでき、または、通常の当業者によく知ら れた皮膚浸透貼付薬の形態を用いて皮膚経由で投与することもできる。経皮送達 系の形態で投与する場合には勿論、投薬計画全体を通じて断続的でなく連続的な 薬剤投与が行われることになる。 本発明の方法においては、本文中に詳細に記載した化合物を有効成分とし、こ れらの有効成分を、典型的には経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ 剤などの所定の投与形態に基づいて適宜選択された慣用の製薬方法に適合する適 当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体(本文中では「担体」と総称する)との混合 物の形態で投与する。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分 を、エタノール、グリセロール、水などのような医薬として許容される無毒の経 口用不活性担体と混合し得る。更に、所望または所要に応じて、適当な結合剤、 潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に添加し得る。適当な結合剤としては、澱粉 ；ゼラチン；グルコース、β -ラクトースなどの天然糖；トウモロコシ甘味料；アラビアゴム、トラガカント ゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成のガム；カルボキシメチ ルセルロース；ポリエチレングリコール；蝋などがある。これらの剤形で使用さ れる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア リン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな どがある。崩壊剤の非限定例としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベント ナイト、キサンタンガムなどがある。 本発明の化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞及び多層小胞のようなリポソ ーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリル アミンまたはホスファチジルコリンのような各種リン脂質から形成され得る。 本発明の化合物はまた、化合物分子が結合し得る個別担体としてのモノクロー ナル抗体を使用して送達してもよい。本発明の化合物はまた、標的に命中可能な 薬剤担体である可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーとして は、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル-メタ クリルアミド-フェノール、ポ リヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、または、パルミトイル残基で置 換されたポリエチレンオキシドポリリシンがある。更に、本発明の化合物は、薬 剤の制御放出を行うために有用な生分解性ポリマーの一群、例えばポリ乳酸、ポ リグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト エステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレー ト類並びにヒドロゲルの架橋もしくは両性ブロックコポリマーに結合され得る。 本発明化合物は、入手容易な出発物質、試薬及び慣用合成手順を用い、以下の 反応図式及び実施例並びにその変法に従って容易に調製され得る。これらの反応 においてはまた、詳細には説明しないが通常の知識をもつ当業者によく知られた 変形を利用することも可能である。 実施例に詳細に記載された化合物のいずれかまたはすべては最も好ましい本発 明化合物である。しかしながら、これらの化合物が、本発明化合物の唯一の属を 形成すると理解してはならない。化合物またはその部分の組み合わせがそれ自体 で１つの属を形成する。以下の実施例は更に、本発明化合物の調製を詳細に記載 している。以下の調製手順 の条件及びプロセスに関する公知の変更がこれらの化合物の調製に使用され得る ことは当業者に容易に理解されよう。特別の注釈がない限り、温度はすべて摂氏 (℃)を示す。 実施例に使用した略号は以下の意味を有する： ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサ フルオロホスフェート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ法Ａ＝１５分、直線勾配９５:５ Ａ:Ｂ→０:１００ Ａ:Ｂ Ａ＝０.１容量％のＴＦＡを含有するＨ2Ｏ Ｂ＝０.１容量％のＴＦＡを含有するＣＨ3ＣＮ 流速２.０ｍｌ／分 １２ｃｍのＣ１８逆相カラム 紫外検出(２１５ｎｍ)。 Ａｎａｌｔｅｃｈのシリカゲル(２５０ミクロン)をコートした２０ｃｍのプレ ートでＴＬＣを実施した。実施例１ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシク ロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン 及び、 １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシク ロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エキソ−イル)カルボニル〕−ピペラジン ０℃のメチレンクロリド(５０ｍｌ)中の(−)樟脳−α−カルボン酸(２００ｍ ｇ、１.０２ミリモル)の溶液に、オキサリルクロリド(０.０９８ｍｌ、１.１当 量)、ジメチルホルムアミド(２滴)を順次添加した。室温まで加温し１.５時間撹 拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメチレンクロリド(５０ｍｌ)に再溶解し、ｏ −トリルピペラジン塩酸塩(２３９ｍｇ、１.１２ミリモル)を添加し、次いでＮ −メ チルモルホリン(０.２２４ｍｌ、２.０４ミリモル)を添加した。室温で４時間撹 拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水(各１００ｍｌ)に分配した。酢酸エチル 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エー テル中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通した。メチレンクロリ ド／石油エーテルから再結晶させると、純粋なエンド異性体が微細針状結晶とし て得られた(１７３ｍｇ)。母液(６２ｍｇ)の濃縮によってエキソ異性体が白色固 体として得られた。 また、(＋)樟脳−α−カルボン酸に由来の２−エンド及び２−エキソジアステ レオ異性体も同様の手順で調製した。 (＋)樟脳シリーズの２−エンド及び２−エキソ化合物の分析データは(−)シリ ーズの対応する異性体で示されたデータと同じであった。 エキソ異性体:ＴＬＣ:Ｒf(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)＝０.３０ 分析:(Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2) 計算値:Ｃ７４.５４;Ｎ７.９０;Ｈ,８.５３ 測定値:Ｃ７４.２９;Ｎ７.５５;Ｈ,８.８８ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１２.１０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３５５(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。 エンド異性体:ＴＬＣ:Ｒf(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)＝０.０９ 融点:１８５−１８７℃ 分析:(Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2) 計算値:Ｃ７４.５４;Ｎ７.９０;Ｈ８.５３ 測定値:Ｃ７４.４２;Ｎ７.７９;Ｈ８.６７ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１１.７３分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３５５(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２ １−〔(３−ヒドロキシ−４,７,７−トリメチルビシクロ〔２.２.１〕ヘプト− ２−イル)カルボニル〕−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチ ル−３−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕 −ピペラジン(５０ｍｇ、０.１４１ミリモル)のメタノール(１５ｍｌ)溶液に、 少量のホウ水素化ナトリウムを素早く撹拌しながら添加した。反応の完了をＴＬ Ｃで判断した後、混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルと水(各２５ｍｌ)に分配し た。水相を２×１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、次いで酢酸エチル抽出物を合わ せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物をシリカゲルクロマトグ ラフィー(溶出剤＝石油中の１５％酢酸エチル)で精製すると４２ｍｇの白色粉末 が得られた。 分析:(Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ2) 計算値:Ｃ７４.１２;Ｈ９.０５;Ｎ７.８６ 測定値:Ｃ７４.０７;Ｈ９.３９;Ｎ７.７６ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１１.０５分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３５７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(２,４,７,７−テトラメチル−３−オキソビ シクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン(５０ｍ ｇ、０.１４１ミリモル)のテトラヒドロフラン(２５ｍｌ)溶液に、水素化ナトリ ウム(６０％の油中分散液、７ｍｇ、０.１６９ミリモル)、ヨウ化メチル(０.０ ４４ｍｌ、０.７０５ミリモル)を順次添加した。５時間後、追加量の水素化ナト リウム(３ｍｇ)を添加した。３日後、混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルと水( 各２５ｍｌ)に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮 した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル中の１０％酢酸エチ ル)で精製すると、４２ｍｇの表題化合物が透明フィルムとして得られた。 ＴＬＣ:Ｒf(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)＝０.６２ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１２.７０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３６９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例４ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソ−２− カルボキシメチル−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピ ペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン(３４１ ｍｇ、０.９６２ミリモル)のテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)溶液に、水素化ナト リウム(６０％の油中分散液、５８ｍｇ)１.４４ミリモル)、２−ヨードエチルア セテート(０.２２８ｍｌ、１.９２ミリモル)を順次添加した。室温で１８時間撹 拌後、混合物を濃縮すると、エチルエステル中間体が得られた。 エステル(１５０ｍｇ、０.３５２ミリモル)のメタノール(５０ｍｌ)溶液に、 １Ｍの水素化ナトリウム(０.７０３ｍｌ、０.７０３ミリモル)を添加した。溶液 を５０℃に加温した。２時間後、混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルと１ＭのＨ Ｃｌ(各１００ｍｌ)に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次い で濃縮した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:メチレンクロ リド中の５％メタノール)で精製した。 ＴＬＣ:Ｒf(メチレンクロリド中の５％メタノール)＝０.２４ 分析:(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ4)＋０.１５酢酸エチル 計算値:Ｃ６９.４０;Ｈ７.８６;Ｎ６.５８ 測定値:Ｃ６９.４６;Ｈ７.８４;Ｎ６.２３ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１１.２３分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４１３(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例５ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソ−２− シアノメチル−ビシクロ〔２.２.１〕へプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラ ジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン(３１６ ｍｇ、０.８９１ミリモル)のテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)溶液に、水素化ナト リウム(６０％の油中分散液、５４ｍｇ、１.３４ミリモル)、２−ヨードアセト ニトリル(０.１２９ｍｌ、１.７８ミリモル)を順次添加した。室温で１８時間撹 拌後、混合物を濃縮した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤: 石油エーテル中の１５％酢酸エチル)で精製した。 ＴＬＣ:Ｒf(石油エーテル中の１０％酢酸エチル)＝０.２６ 分析:(Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ2)＋０.３４エチルエーテル 計算値:Ｃ７２.７４;Ｈ８.２８;Ｎ１０.０４ 測定値:Ｃ７２.６７;Ｈ７.９９;Ｎ１０.０３ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１２.８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例６ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−ヒドロキシイ ミノ−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラ ジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エキソ−イル)カルボニル〕−ピペラジン(７５０ ｍｇ、２.１ミリモル)のピリジン(３０ｍｌ)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン( ３００ｍｇ、８.５７ミリモル)を添加し、次いで７０℃に加熱した。出発物質が ＴＬＣから消滅した後、混合物 を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:９６:４:０.４のクロロホ ルム:メタノール:アンモニア)で精製すると白色固体状の表題化合物が得られた 。 分析:(Ｃ22Ｈ32Ｎ3Ｏ2)＋０.３０クロロホルム＋０.２５メタノール 計算値:Ｃ６５.３６;Ｈ８.１０;Ｎ１０.１４ 測定値:Ｃ６５.３８;Ｈ７.８３;Ｎ９.８０ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.４６分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３７１(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例７ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキソ−アミ ノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン 及び、 １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エンド−アミ ノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−ヒドロキシ イミノ−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペ ラジン(３ｇ、２.２９ミリモル)の２−メトキシエタノール(１００ｍｌ)溶液に 、新しく調製したラネーニッケル(８−１０ｇのＲａ−Ｎｉ／エタノールスラリ ー)を添加し、反応容器をＰａｒｒ水素添加装置の水素雰囲気(６０ｐｓｉ)下に 維持した。２日後、混合物を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤: ９８:２:０.２のクロロホルム：メタノール:水酸化アンモニウム)で精製すると 還元生成物であるエンド及びエキソアミンが得られた。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.５９ 分析:(Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ1)＋０.１酢酸エチル 計算値:Ｃ７３.８４;Ｈ９.３５;Ｎ１１.５３ 測定値:Ｃ７３.８８;Ｈ９.２３;Ｎ１１.６０ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝９.３９分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３５６(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.４２ 分析:(Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ1)＋０.２クロロホルム 計算値:Ｃ７０.２７;Ｈ８.８２;Ｎ１１.０８ 測定値:Ｃ７０.４４;Ｈ９.２２;Ｎ１１.０７ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.１２分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３５６(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例８ 汎用カップリング手順:カルボン酸と実施例７の生成物であるアミンとのカップ リング ジメチルホルムアミド(６ｍｌ)中のアミン(４００ｍｇ、１.１７ミリモル)に 、カルボン酸成分(１.４ミリモル)及びベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−ト リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ 試薬、６１９ｍｇ、１.４ミリモル)を添加した。トリエチルアミンを添加してｐ Ｈを８に調整した。室温で１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと１Ｍ の水酸化ナトリウム水溶液(各７５ｍｌ)に分配した。酢酸エチル溶液を１ＭのＨ Ｃｌ及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィーによって生成物が得られた。実施例９ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキソ−(４− メチルスルホニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキソ−ア ミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジ ンとＮ−Ｂｏｃメチオニンスルホンとから汎用カップリング手順に従って表題化 合物を調製した。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝０. ３７ 分析:(Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ1)＋０.２５クロロホルム＋０.５０酢酸エチル 計算値:Ｃ５９.３８;Ｈ７.８９;Ｎ８.０９ 測定値:Ｃ５９.４７;Ｈ８.１６;Ｎ８.０７ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１２.５８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝６１９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１０ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキソ−(４− メチルスルホニル−２−アミノ)ブタノイルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト −２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキソ−(４ −メチルスルホニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノイルアミノ ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジンの０℃の酢 酸エチル溶液にＨＣｌガスを導入した。３時間後、混合物を濃縮した。分取ＨＰ ＬＣ(０.１％のＴＦＡを伴う９５:５−５:９５のアセトニトリル:水)によって表 題化合物を精製すると２００ｍｇのＴＦＡ塩が得られた。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.１１ 融点＝９６−９７℃ 分析:(Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ1)＋２.０５ＴＦＡ＋０.７水 計算値:Ｃ４８.８２;Ｈ５.９９;Ｎ７.３２ 測定値:Ｃ４８.８２;Ｈ６.０１;Ｎ７.５４ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝９.９４分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝５１９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１１ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エンド−(４− メチルスルホニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイルアミノビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エンド−ア ミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２− エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジンとＮ−Ｂｏｃメチオニンスルホンとか ら汎用カップリング手順に従って表題化合物を調製した。 分析:(Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ1)＋０.５ＣＨＣｌ3 計算値:Ｃ５７.５２;Ｈ７.５０;Ｎ８.２６ 測定値:Ｃ５７.５４;Ｈ７.７２;Ｎ８.０２ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１３.４４分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝６１９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１２ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エンド−(４− メチルスルホニル−２−アミノ)ブタノイルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト −２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン 表題化合物を、１−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル− ３−エンド−(４−メチルスルホニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタ ノイルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕− ピペラジンから、１−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル− ３−エキソ−(４−メチルスルホニル−２−アミノ)ブタノイルアミノビシクロ〔 ２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジンの調製に関し て記載した手順と同様の手順で調製した。 分析:(Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ4Ｓ1)＋２.１５水 計算値:Ｃ５８.１７;Ｈ８.３７;Ｎ９.７６ 測定値:Ｃ５８.１６;Ｈ８.１６;Ｎ１０.０５ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.５８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝５１９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１３ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(２−(４−イ ミダゾリル))アセチル−アミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボ ニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−アミノビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジンとイミダゾール 酢酸とから汎用カップリング手順で表題化合物を調製した。 ＴＬＣ:Ｒf(９０:１０:１のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝０ .４１ 分析:(Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ2)＋１.０酢酸エチル＋０.０５クロロホルム 計算値:Ｃ６６.８７;Ｈ８.１４;Ｎ１２.５６ 測定値:Ｃ６６.９９;Ｈ８.１９;Ｎ１２.５５ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.１９分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４６４(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１４ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−アセチルアミ ノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−アミノビシ クロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジン(５０ｍｇ、０. １４ミリモル)のメ チレンクロリド(３ｍｌ)溶液に、無水酢酸(０.０１６ｍｌ、０.１６９ミリモル) 及び４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、２１ｍｇ、０.１６９ミリモル)を 順次添加した。３時間後、混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルと１０％シトレー ト水溶液(各２５ｍｌ)に分配した。次に、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ(３×０.２５ｍｍのプレート、 溶出剤＝９６:４:０.４のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)によっ て表題化合物を調製した。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.３９ 分析:(Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ2)＋０.８水 計算値:Ｃ６９.８５;Ｈ８.５２;Ｎ１０.１８ 測定値:Ｃ６９.９２;Ｈ８.４１;Ｎ１０.１２ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１１.８２分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３９８(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１５ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−プロピルアミ ノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イ ル)カルボニル〕−ピペラジン 汎用カップリング手順に記載したようにＢＯＰ試薬を使用し、Ｎ−Ｂｏｃプロ リンを１−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−アミノ ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジンにカップリ ングさせた。 Ｂｏｃ保護した中間体を酢酸エチルに溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを 導入した。５時間後、混合物を濃縮した。分取ＨＰＬＣ(溶出剤＝９０:１０−１ ０:９０の水:アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ)によって表題化合物を精製した。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水 酸化アンモニウム)＝０.４６ 分析:(Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ2)＋０.５５水＋２.０ＴＦＡ 計算値:Ｃ５３.９１;Ｈ６.２９;Ｎ８.１１ 測定値:Ｃ５３.９２;Ｈ６.２７;Ｎ８.１９ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝９.８８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４５３(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１６ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(１−(エトキ シカルボニルエチル)−プロリルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル) カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチ ル−３−プロリルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕 −ピペラジン(１００ｍｇ、０.２２１ミリモル)のメタノール(３ｍｌ)溶液に、 アクリル酸エチル(０.０２４ｍｌ、０.２２１ミリモル)及びトリエチルアミン( ０.０４５ｍｌ、０.４４ミリモル)を添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物 を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム(各５０ｍｌ)に分配した 。酢酸エチルをブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した 。分取ＴＬＣ(３×０.５ｍｍプレート、溶出剤＝９６:４:０.４のクロロホルム: メタノール:水酸化アンモニウム)によって表題化合物を精製すると、エチル:メ チルエステルの７０:３０混合物が得られた。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.３５ 分析:(Ｃ32Ｈ48Ｎ4Ｏ4)＋０.１５メタノール＋０.２０クロロホルム 計算値:Ｃ６６.６８;Ｈ８.４２;Ｎ９.７１ 測定値:Ｃ６６.６３;Ｈ８.４２;Ｎ１０.４０ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.７７分(メチルエステル)、１１.１５分(エチルエ ステル) ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝５３９(Ｍ+＋Ｈ,メチルエステル),５５３(Ｍ+＋Ｈ,エチル エステル)1 Ｈ ＮＭＲ:７０:３０のエチル:メチルエステル比に一致。実施例１７ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(２−ヒドロキ シ−２,２−ジメチル)アセチルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル) カルボニル〕−ピペラジン 汎用カップリング手順に記載したようにＢＯＰ試薬を使用し、２−ヒドロキシ イソ酪酸を１−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−ア ミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジンにカッ プリングさせた。表題化合物をフラッシュクロマトグ ラフィー(溶出剤＝２:１のヘキサン:酢酸エチル)によって精製した。 ＴＬＣ:Ｒf(２:３の酢酸エチル:ヘキサン)＝０.３８ 分析:(Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ3)＋０.４クロロホルム＋０.６５酢酸エチル 計算値:Ｃ６３.７１;Ｈ８.２２;Ｎ７.６９ 測定値:Ｃ６３.７１;Ｈ８.１９;Ｎ７.８２ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１１.５９分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４４２(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１８ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(２,３−ジヒ ドロキシ)プロピオニル−アミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボ ニル〕−ピペラジン 汎用カップリング手順に記載したようにＢＯＰ試薬を使用し、グリセリン酸を １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキソ−アミ ノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン にカップリングさせた。表題化合物を分取ＴＬＣ(２×０.５ｍｍプレート、溶出 剤＝９２:８:０.８のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)によって精 製した。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.２８ 分析:(Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ4)＋０.１クロロホルム＋０.１メタノール 計算値:Ｃ６５.９８;Ｈ８.２４;Ｎ９.１６ 測定値:Ｃ６５.９５;Ｈ８.３９;Ｎ９.２１ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.６３分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４３４(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例１９ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(２−(ｔ−ブ トキシカルボニル)アミノ−３−ヒドロキシ)ブチリルアミノビシクロ〔２.２.１ 〕ヘプト−２− イル)カルボニル〕−ピペラジン 汎用カップリング手順に記載したようにＢＯＰ試薬を使用し、Ｎ−Ｂｏｃトレ オニンを１−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エキ ソ−アミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピ ペラジンにカップリングさせた。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー( 溶出剤＝２:１の酢酸チル:ヘキサン〕によって精製した。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.４１ 分析:(Ｃ31Ｈ48Ｎ4Ｏ5)＋０.２５クロロホルム 計算値:Ｃ６３.９８;Ｈ８.２９;Ｎ９.５５ 測定値:Ｃ６４.０５;Ｈ８.３３;Ｎ９.８３ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１３.０７分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝５５７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２０ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(２−アミノ− ３−ヒドロキシ)ブチリルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)カルボ ニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−(２−(ｔ− ブトキシカルボニル)アミノ−３−ヒドロキシ)ブチリルアミノビシクロ〔２.２. １〕ヘプト−２−イル)カルボニル〕−ピペラジン(３０ｍｇ、０.０５９ミリモ ル)の０℃の酢酸エチル溶液(１０ｍｌ)に、ＨＣｌガ ス流を導入した。２時間後、混合物を濾過し、次いで濾液を高真空下に乾燥する と２５ｍｇが得られた。 分析:(Ｃ31Ｈ4ＯＮ4Ｏ3)＋０.３６酢酸エチル 計算値:Ｃ５１.２４;Ｈ７.３９;Ｎ８.７２ 測定値:Ｃ５１.２０;Ｈ７.２８;Ｎ８.６８ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.２９分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４５７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２１ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−エンド−(４− メチルスルホニル−２−(４−テトラヒドロピラニル)アミノ)ブタノイルアミノ ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕−ピペラジン ０℃の１％酢酸／メタノール(５ｍｌ)中の１−(２−メチルフェニル)−４−〔 (４,７,７−トリメチル−３−エンド−(４−メチルスルホニル−２−アミノ)ブ タノイルアミノビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−２−エンド−イル)カルボニル〕 −ピペラジン(１５０ｍｇ、０.２８ミリモル)の溶液に、ピラン−４−４オン(０ .０７２ｍｌ、０.３４ミリモル)及びシアノホウ水素化ナトリウム(２１ｍｇ、０ .３４ミリモル)を順次添加した。１８時間後、混合物を濃縮し、次に酢酸エチル とブライン(各５０ｍｌ)に分配した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥 し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤＝２:１のヘキサン :酢酸エチル)で表題化合物を精製すると、１１０ｍｇの白色固体が得られた。 ＴＬＣ:Ｒf(９５:５:０.５のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)＝ ０.１８ 分析:(Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ1)＋０.１クロロホルム 計算値:Ｃ６２.７１;Ｈ８.２１;Ｎ９.１１ 測定値:Ｃ６２.４７;Ｈ８.２４:Ｎ９.１４ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.３４分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝６０３(Ｍ+＋Ｈ) １Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２２ ディールス−アルダー反応の汎用手順 ： ジエノフィルのトルエン溶液にジエンを添加した。還流温度に達するまで昇温 させた。２日後、混合物を濃縮すると粗環状付加物が得られた。実施例２３ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−エンド−エトキシカルボニル−３−エキ ソ−イル)カルボニル〕−ピペラジン、及び、 １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−エキソ−エトキシカルボニル−３−エン ド−イル)カルボニル〔−ピペラジン スピロ〔２,４〕ヘプタ−４,６−ジエン及びエチル、ｏ−トリルピペラジニル フマレートをディールス−アルダー反応の汎用手順に記載の手順で縮合した。フ ラッシュクロマトグラフィー(溶出剤＝石油エーテル中の１０％酢酸エチル)によ って表題化合物を分離し精製した。 分析:(Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ3)＋０.１２水 計算値:Ｃ７２.６４;Ｈ７.７０;Ｎ７.０６ 測定値:Ｃ７２.５５;Ｈ７.８３;Ｎ６.７３ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１２.９１分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３９５(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。 分析:(Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ3) 計算値:Ｃ７３.０５;Ｈ７.６８;Ｎ７.１０ 測定値:Ｃ７２.７４;Ｈ７.８４;Ｎ６.８１ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１２.２２分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３９５(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２４ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１］ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−エ ンド−カルボキシル−３−エキソ−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１'−シクロプロパン−２−エンド−エトキシカルボニル−３−エキ ソ−イル)カルボニル〕−ピペラジン(７００ｍｇ)１.８ミリモル)のテトラヒド ロフラン(１３.８ｍｌ)溶液に、１Ｍの水酸化リチウム水溶液(１８ｍｌ、１８ミ リモル)を添加した。室温で１８時間、次いで５０℃で１８時間撹拌後、混合物 を濃縮し、酢酸エチルと１ＭのＨＣｌ(各７５ｍｌ)に分配した。酢酸エチル層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮すると５８０ｍｇの表題化合物が得られた 。 融点:１８５−１８７℃ 分析:(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3)＋０.５水 計算値:Ｃ７０.３６;Ｈ７.２６;Ｎ７.４６ 測定値:Ｃ７０.７５;Ｈ６.９１;Ｎ７.６７ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.６２分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３６７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２５ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−３− イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシ−３−イル)カルボニル〕− ピペラジン(２００ｍｇ、０.５４ミリモル)のｔ−ブタノール(４ｍｌ)溶液に、 ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ、０.１２ｍｌ、０.５７ミリモル)を添加 し、次いでトリエチルアミン(０.０８ｍｌ、０.５８ミリモル)を滴下した。還流 温度に達するまで昇温させた。１時間後、ＣｕＣｌ(１１ｍｇ、０.１１ミリモル )を添加した。２時間後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル(５０ｍｌ)で希釈 し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。エチルエーテ ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮すると橙色の泡沫物質が得られた。 フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤＝ヘキサン中の２０％酢酸エチル)で表題 化合物を精製すると、８２ｍｇの純物質が得られた。 融点:１６４−１６６℃ 分析:(Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ3)＋０.７５水 計算値:Ｃ６９.２１;Ｈ８.１７;Ｎ９.３２ 測定値:Ｃ６９.５３;Ｈ８.５６;Ｎ９.４６ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１３.１７分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４３８(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２６ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２. １〕ヘプト−５−エン−７,１’−シクロプロパン−２−(２−エチルメルカプト エチル)アミノカルボニル−３−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−エンド−カルボキシル−３−エキソ− イル)カルボニル〕−ピペラジン(７５ｍｇ、０.２０ミリモル)のジメチルホルム アミド(３ｍｌ)溶液に、２−(エチルチオ)エチルアミン塩酸塩(２８ｍｇ、０.２ ミリモル)、Ｎ−エチル,Ｎ’,Ｎ’−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド( ＥＤＣ、３８ｍｇ、０.２ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(２７ｍｇ 、０.２ミリモル)、及び、トリエチルアミン(０.０５５ｍｌ、０.４ミリモル)を 添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、次 いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン(各５０ｍｌ) で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー(溶出剤＝ヘキサン中の４０％酢酸エチル)で表題化合物を単離すると 、６４ｍｇが得られた。 融点:１１１−１１２℃ 分析:(Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ)＋０.５水 計算値:Ｃ６７.４８;Ｈ７.８６;Ｎ９.０８ 測定値:Ｃ６７.３５;Ｈ７.８７;Ｎ８.９３ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.２７分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４５４(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２７ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７, １’−シクロプロパン−２−エトキシカルボニル−３−イル)カルボニル〕−ピ ペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−エンド−カルボキシル−３−エキソ− イル)カルボニル〕−ピペラジン(１ｇ、２.５ミリモル)のエタノール(２８ｍｌ) 溶液に、炭素(１００ｍｇ)担持１０％パラジウムを添加した。次に混合物を室内 圧力の水素雰囲気下に配置した。３時間後、混合物を濾過し、次いで濃縮すると １ｇが得られた。 融点:１０２−１０３℃ 分析:(Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3) 計算値:Ｃ７２.６８;Ｈ８.１５;Ｎ７.０６ 測定値:Ｃ７２.４３;Ｈ８.０８;Ｎ７.０８ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１４.１５分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３９７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２８ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７, １’−シクロプロパン−２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)カルボニル−３−イル)カ ルボニル〕−ピペラジン 第Ｉ部： １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−エトキシカルボニル−３−イル)カルボ ニル〕−ピペラジン(３９０ｍｇ、１.０６ミリモル)のエタノール(１２ｍｌ)溶 液に、炭素(３９ｍｇ)担持１０％パラジウムを添加した。次に混合物を室内圧力 の水素雰囲気下に配置した。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮すると３９０ｍ ｇのカルボン酸が得られた。第II部 ： 第Ｉ部で得られたカルボン酸(７５ｍｇ、０.２０ミリモル)のジメチルホルム アミド(３ｍｌ)溶液に、ジエチルアミン(０.０６２ｍｌ、０.４４ミリモル)、Ｎ −エチル,Ｎ’,Ｎ’−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＣ、 ３８ｍｇ、０.２ミリモル)、及び、ヒドロキシベンゾトリアゾール(２７ｍｇ、 ０.２ミリモル)を添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(５０ ｍｌ)で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン(各５０ｍｌ )で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー(溶出剤＝ヘキサン中の３０％酢酸エチル)で表題化合物を単離すると９ １ｍｇの非晶質泡沫物質が得られた。 分析:(Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2)＋０.５水 計算値:Ｃ７２.１７;Ｈ８.８７;Ｎ９.７１ 測定値:Ｃ７２.１６;Ｈ８.６６;Ｎ９.５０ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１３.０５分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４２４(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例２９ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７, １’−シクロプロパン−２−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)アミノ)カル ボニル−３−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン− ７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシル−３−イル)カルボニル〕−ピペラ ジン(７５ｍｇ、０.２０ミリモル)のジメチルホルムアミド(３ｍｌ)溶液に、Ｎ, Ｎ−(ジメチルアミノエチル)アミン(０.０８７ｍｌ、０.８０ミリモル)、Ｎ−エ チル,Ｎ’,Ｎ’−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＣ、５０ｍｇ 、０.２６ミリモル)、及び、ヒドロキシベンゾトリアゾール(３５ｍｇ、０.２６ ミリモル)を添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ) で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン(各５０ｍｌ)で洗 浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物をフラッシュクロ マトグラフィー(溶出剤＝９２:８:０.８のクロロホルム:メタノール:水酸化アン モニウム)で精製し た。 融点:１５８−１５９℃ 分析:(Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ2)＋０.５水 計算値:Ｃ６９.７５;Ｈ８.８０;Ｎ１２.５２ 測定値:Ｃ７０.０１;Ｈ８.４５;Ｎ１２.３４ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.１０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４３９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３０ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７, １’−シクロプロパン−２−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル−３− イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２. ２.１〕ヘプタン−７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシル−３−イル)カ ルボニル〕−ピペラジン(９０ｍｇ、０.２４ミリモル)のメチレンクロリド(５ｍ ｌ)溶液に、ジメチルホルムアミド(１滴)及びオキサリルクロリド(０.０３２ｍ ｌ、０.３６ミリモル)を順次添加した。２時間後、混合物を濃縮し、メチレンク ロリド(３ｍｌ)に再溶解し、次にエタノールアミン(０.５ｍｌ)を添加した。１ ８時間後、混合物をメチレンクロリド(５０ｍｌ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液及びブライン(各５０ｍｌ)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し 、濃縮した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤＝１００％酢 酸エチル)で精製した。 融点:１７３−１７４℃ 分析:(Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ3) 計算値:Ｃ７０.０３;Ｈ８.１０;Ｎ１０.２１ 測定値:Ｃ６９.６７;Ｈ８.０１;Ｎ９.９９ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.２２分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３１ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７, １’−シクロプロパン−２−ヒドロキシメチル−３−イル)カルボニル〕−ピペ ラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン− ７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシル−３−イル)カルボニル〕−ピペラ ジン(５０ｍｇ、０.１４ミリモル)の０℃のテトラヒドロフラン(２ｍｌ)溶液に 、ボランのテトラヒドロフラン溶液(１Ｍ、０.０３ｍｌ、０.３０ミリモル)を滴 下した。１時間後、１ＭのＨＣｌを添加し(５滴)、室温で撹拌を継続した。１時 間後、炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＞７まで添加し、次いで混合物を酢酸エチル で洗浄した(２×５０ｍｌ)。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸 ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー( 溶出 剤＝ヘキサン中の４０％−５０％酢酸エチルの直線勾配)によって精製すると３ ０ｍｇの白色固体が得られた。 融点:１４１−１４３℃ 分析:(Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2)＋０.５水 計算値:Ｃ７２.６８;Ｈ８.６１;Ｎ７.７１ 測定値:Ｃ７２.９７;Ｈ８.４４;Ｎ７.６７ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１１.３９分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３５５(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３２ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７, １’−シクロプロパン−２−ピバリルオキシメチル−３−イル)カルボニル〕− ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２. ２.１〕ヘプタン−７,１’−シクロプロパン−２−ヒドロキシメチル−３−イル )カルボニル〕−ピペラジン(６５ｍｇ、０.１８ミリモル)のピリジン(２ｍｌ)溶 液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１７ｍｇ、０.１４ミリモル)及びトリメ チルアセチルクロリド(０.０３４ｍｌ、０.２７ミリモル)を順次添加した。１８ 時間後、混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、１０％クエン酸水溶液及びブ ライン(各５０ｍｌ)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題 化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤＝ヘキサン中の１０％酢酸エチ ル)で精製すると非晶質泡沫物質が得られた。 分析:(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ3)＋０.７水 計算値:Ｃ７１.８６;Ｈ８.８０;Ｎ６.２１ 測定値:Ｃ７１.９２;Ｈ８.５６;Ｎ６.１１ ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４３９(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３３ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−ブトキシカルボニル−３−イル)カルボニ ル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシル−３−イル)カルボニル〕 −ピペラジン(８６ｍｇ、０.２３ミリモル)のメチレンクロリド(３ｍｌ)溶液に 、ジメチルホルムアミド(１滴)及びオキサリルクロリド(０.０３ｍｌ、０.３５ ミリモル)を順次添加した。２時間後、混合物を濃縮し、メチレンクロリド(０. ５ｍｌ)に再溶解し、ブタノール(３ｍｌ)とトリエチルアミン(０.３２ｍｌ、２. ３ミリモル)との溶液に添加した。１８時間後、混合物を酢酸エチル(７０ｍｌ) で希釈し、水及びブライン(各５０ｍｌ)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥 し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤＝ヘキサン中の１０％酢 酸エチル)で精製すると、４５ｍｇの表題化合物が油状物質として得られた。 分析:(Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ3)＋０.３５酢酸エチル 計算値:Ｃ７２.５９;Ｈ８.１８;Ｎ６.１８ 測定値:Ｃ７２.５３;Ｈ８.１０;Ｎ６.３４ ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４２３(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３４ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−(２−ピリジンメチルオキシ)カルボニル −３−イル)カルボニル〕−ピペラジン １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシル−３−イル)カルボニル〕 −ピペラジン(７５ｍｇ、０.２０ミリモル)のメチレンクロリド(３ｍｌ)溶液に 、ジメチルホルムアミド(１滴)及びオキサリルクロリド(０.１８ｍｌ、２ミリモ ル)を順次添加した。２時間後、 混合物を濃縮し、次いでメチレンクロリド(２ｍｌ)に再溶解した。トリエチルア ミン(０.２８ｍｌ、２ミリモル)及び２−ピリジルカルビノール(３ｍｌ)を順次 添加した。室温に１８時間維持後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液(各７５ｍｌ)に分配した。酢酸エチル層を、水(２×７０ｍｌ)及びブラ イン(５０ｍｌ)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー(溶出剤＝ヘキサン中の１０％酢酸エチル)で精製すると、 ５８ｍｇの表題化合物が非晶質泡沫物質として得られた。 分析:(Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ3)＋０.８０酢酸エチル 計算値:Ｃ７０.９７;Ｈ７.１４;Ｎ７.９６ 測定値:Ｃ７０.９５;Ｈ６.９２;Ｎ８.１２ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝９.９８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４５８(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３５ １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５− エン−７,１’−シクロプロパン−２−(２−ピペリジンメチルオキシ)カルボニ ル−３−イル)カルボ ニル〕−ピペラジン 第Ｉ部： １−(２−メチルフェニル)−４−〔スピロ(ビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−５ −エン−７,１’−シクロプロパン−２−カルボキシル−３−イル)カルボニル〕 −ピペラジン(９３ｍｇ、０.２５ミリモル)のメチレンクロリド(３ｍｌ)溶液に 、ジメチルホルムアミド(１滴)及びオキサリルクロリド(０.２２ｍｌ、２.５ミ リモル)を順次添加した。２時間後、混合物を濃縮し、次いでメチレンクロリド( ０.５ｍｌ)に再溶解した。トリエチルアミン(０.３４ｍｌ、２.５ミリモル)を添 加し、次いでＮ−ｂｏｃ２−ピペリジニルメタノール(５４０ｍｇ、２.５ミリモ ル)を添加した。室温に１８時間維持後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液(各９０ｍｌ)に分配した。酢酸エチル層を、水(２×９０ｍｌ)及 びブライン(７５ｍｌ)で洗浄し、次い で硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤 ＝ヘキサン中の１０％−２０％酢酸エチルの勾配)で精製すると、１１３ｍｇの 中間体Ｎ−ｂｏｃエステルが得られた。第II部 ： 第Ｉ部で調製したＮ−ｂｏｃ誘導体(１００ｍｇ、０.１８ミリモル)の０℃の メチレンクロリド(５ｍｌ)溶液に、トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)を添加した。０℃ で３０分間撹拌後、混合物をメチレンクロリドと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (各１００ｍｌ)に分配した。メチレンクロリドを、水及びブラインで洗浄し、次 いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出 剤＝クロロホルム中の５％イソプロパノール)で精製すると、５４ｍｇの表題化 合物が固体として得られた。 融点:１４４−１４６℃ 分析:(Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ3)＋１.０水 計算値:Ｃ６９.８１;Ｈ８.１８;Ｎ８.７３ 測定値:Ｃ６９.８４;Ｈ７.９０;Ｎ８.６１ ＨＰＬＣ:(方法Ａ)Ｒt＝１０.３０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４６４(Ｍ+＋Ｈ) 1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３６ １−(２−メチルフェニル)−４−〔(４,７,７−トリメチル−３−オキソビシク ロ〔２.２.１〕ヘプト−２−イル)スルホニル〕−ピペラジン ０℃のｏ−トリルピペラジン(５６０ｍｇ、３.１８ミリモル)のメチレンクロ リド(１０ｍｌ)溶液に、(＋)樟脳−α−スルホニルクロリド(Ｍ．Ｆｒｅｒｅｊ ａｃｑｕｅ Ｃｏｍｐ.Ｒｅｎｄ.１９２６,１８７,ｐ.８９５の経路で調製、８ １０ｍｇ、３.１８ミリモル)を添加した。ｐＨが約９になるまでトリエチルアミ ンを添加した。１時間後、混合物をメチレンクロリド(５０ｍｌ)で希釈し、次に 水(２×５０ｍｌ)及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー (溶出剤＝３:１のヘキサン:酢酸エチル)で精製すると８６０ｍｇの表題化合物が 白色の非晶質泡沫物質として得られた。 ＴＬＣ:Ｒf(３:１のヘキサン:酢酸エチル)＝０.５６ 分析:(Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値:Ｃ６４.５８;Ｈ７.７４;Ｎ７.１７ 測定値:Ｃ６４.８８;Ｈ７.９１;Ｎ７.０１ ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝３９１(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ:構造と一致。実施例３７ １−((７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−１−イ ル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン クロロホルム(１０００ｍｌ)中の１−(ｏ−トリル)ピペラジン塩酸塩(５０.０ ｇ;２３５ミリモル)及びＴＥＡ(８３ｍｌ;５９０ミリモル)の０℃の撹拌溶液に 、(＋)−１０−樟脳スルホニルクロリド(６５.５ｇ;２６０ミリモル)を添加した 。溶液を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。溶液を５％ＨＣｌ水溶液 (２×５００ｍｌ)、水(５００ｍｌ)及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２×５００ｍｌ )で抽出した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。 得られた固体をメタノールから再結晶させると融点１１２−１１４℃の表題化合 物が得られた(６９ｇ;７５％)。 分析:(Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値:Ｃ６４.５７;Ｈ７.７４;Ｎ７.１７ 測定値:Ｃ６４.５２;Ｈ７.６８;Ｎ６.９９ ＴＬＣ:Ｒf＝０.４９(７５:２５のヘキサン:酢酸エチル) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間１０.３３分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ３９１(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.２(ｍ,２Ｈ),７.０(ｍ,２Ｈ),３. ４５(ｍ,４Ｈ),３.４０(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),３.０(ｍ,４Ｈ),２.５７(ｍ,１ Ｈ),２.４０ (ｄｔ,Ｊｄ＝１４Ｈｚ,Ｊｔ＝３Ｈｚ,１Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),２.１０(ｍ,２Ｈ ),１.９６(ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ,１Ｈ),１.６７(ｍ,１Ｈ),１.４４(ｍ,１Ｈ),１.１ ８(ｓ，３Ｈ),０.９１(ｓ,３Ｈ).実施例３８ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−２−エンド−(１−シアノ)エチル−ビシ クロ〔２.２.１〕ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフ ェニル)−ピペラジン ＴＨＦ(３５０ｍｌ)中のジイソプロピルアミン(２１.０ｍｌ:１５０ミリモル) の−７８℃の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム(６０ｍｌの２.５Ｍヘキサン溶液 ;１５０ミリモル)を添加した。溶液を０℃に１５分間加温し、次いで −７８℃に冷却した。プロピオニトリル(１０.１ｍｌ;１４１ミリモル)のＴＨＦ (７５ｍｌ)溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。−７８ ℃の１−((７,７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−１ −イル)メタン−スルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン(５０.０ ｇ;１２８ミリモル)のＴＨＦ溶液(３５０ｍｌ)をカニューレを介して添加し、得 られた溶液を−７８℃で５分間撹拌した。５:１のＴＨＦ:水の溶液(１００ｍｌ) を添加し、混合物を室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃ(５００ｍｌ)で希釈し 、５％クエン酸水溶液(２×５００ｍｌ)及びブライン(２５０ｍｌ)で洗浄した。 有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると泡沫物質が得 られた。ＴＬＣによる主異性体は、エーテルからの結晶化によって得られ、融点 １６３−１６５℃であった。 分析:(Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ) 計算値:Ｃ６４.６９;Ｈ７.９２;Ｎ９.４３ 測定値:Ｃ６４.７２;Ｈ７.９９;Ｎ９.３５ ＴＬＣ:Ｒf＝０.３１(７５:２５のヘキサン:酢酸エチル) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間１０.２０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ４４６(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.１９(ｍ,２Ｈ),３.７０(ｄ,Ｊ＝１ ５Ｈｚ,１Ｈ),３.６８(ｓ,１Ｈ),３.４９(ｍ,４Ｈ),３.３８(ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ, Ｈ),２.７５(ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),２.３０(ｓ,２Ｈ),２.０５(ｍ,２Ｈ),１.７ −１.９(ｍ,３Ｈ),１.４７(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ),１.４１(ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ,１ Ｈ),１.４０(ｓ,３Ｈ),１.１５(ｓ,３Ｈ),１.０４(ｍ,１Ｈ).実施例３９ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−(１−アミノ) −プロピル−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４ −２−メチルフェニル)−ピペラジン ＴＨＦ(３５０ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−(１−シアノ)エチル−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メ タンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン(２５.０ｇ;５６.２ ミリモル)の−７８℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ(１７０ｍｌ;１７０ミリモル)中の１ .０ＭのＬＡＨ溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次い で０℃で３時間加温した。エーテル(３００ｍｌ)を添加し、次いで５ＭのＮａＯ Ｈ溶液(３５ｍｌ)をゆっくりと滴下した。得られた懸濁液を室温に加温し、１時 間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(２５０ｍｌ)を添加し、撹拌を３０分間継続した。セラ イトで濾過することによって固体分を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の溶 媒を減圧下に除去すると泡沫物質が得られた。メタノールから結晶化させること によって融点１７２−１７４℃の表題化合物が得られた(１７.２ｇ;６８％)。 分析:(Ｃ24Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓ) 計算値:Ｃ６４.１１;Ｈ８.７４;Ｎ９.３５ 測定値:Ｃ６４.０９;Ｈ８.８８;Ｎ９.３１ ＴＬＣ:Ｒf＝０.５０(９５:５:０.５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯ Ｈ／ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間９.８０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝４５０(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.２０(ｍ,２Ｈ),７.０５(ｍ,２Ｈ), ２.３２(ｓ,３Ｈ),１.１３(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ),１.１１(ｓ,３Ｈ),１.０２(ｓ ,３Ｈ).実施例４０ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(１ −プロリル)−アミノ)プロピル−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−１−イル)メ タンスルホニル)−４−２−(メチルフェニル)−ピペラジン ＤＭＦ(３０ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２ −エンド−２−(１−アミノ)プロピ ル−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メ チルフェニル)−ピペラジン(２.００ｇ;４.４５ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎa− Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン(１.５８ｇ;４.６８ミリモル)、ＢＯＰ(２.１７ｇ;４. ９０ミリモル)及びＤＩＥＡ(１.７１ｍｌ;９.８０ミリモル)を添加した。１６時 間後、ジエチルアミン(６ｍｌ)を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。減圧下 に溶媒を除去し、残渣を、０.１％のＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用 いた分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末 として得られた。 分析:(Ｃ29Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ) 計算値:Ｃ５２.４８;Ｈ６.５０;Ｎ７.５６ 測定値:Ｃ５２.４６;Ｈ６.５０;Ｎ７.６９ １.７ＴＦＡ,０.０５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ:Ｒf＝０.４５(９０:１０:１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間８.６０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ５４７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.５５(ｂｒｔ,１Ｈ),７.１８(ｍ,２ Ｈ),７.０３(ｍ,２Ｈ),２.３１ (ｓ,３Ｈ),１.１４(ｓ,３Ｈ),１.０２(ｓ,３Ｈ),０.９９(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ).実施例４１ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(１ −Ｎ−(エトキシカルボニル−プロピル)プロリル)アミノ)プロピル−ビシクロ( ２.２.１)ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル) −ピペラジン ＤＭＦ(１５ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２ −エンド−２−(１−(Ｌ−プロリル)アミノ)プロピル−(２.２.１)ビシクロヘプ タン−１−イル)メタン−スルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン (１.５０ｇ;ＦＷ＝６７９;２.２１ミリモル)の撹 拌溶液に、エチル４−ブロモブチレート(５３８ｍｇ;２.７６ミリモル)及びＤＩ ＥＡ(１.１５ｍｌ;６.６３ミリモル)を添加した。室温で７２時間維持後、減圧 下に溶媒を除去し、０.１％のＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分 取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。表題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末 として得られた。 分析:(Ｃ35Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｓ) 計算値:Ｃ５１.９９;Ｈ６.４８;Ｎ６.１７ 測定値:Ｃ５２.０１;Ｈ６.３３;Ｎ６.１７ ２.１ＴＦＡ,０.１Ｈ2Ｏ ＴＬＣ:Ｒf＝０.４０(９５:５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間１０.２３分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ６６１(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ８.５５(ｍ,１Ｈ),７.２０(ｍ,２Ｈ), ７.０８(ｍ,２Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),１.２５(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ),１.１４(ｓ ,３Ｈ),１.０３(オーバーラップするｓ及びｄ,６Ｈ).実施例４２ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(１ −Ｎ−(３−カルボキシプロピル)− プロリル)アミノ)プロピル−ビシクロ(２.２.１)ヘプタン−１−イル)メタンス ルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２ −エンド−２−(１−(Ｌ−Ｎ−(エトキシカルボニルプロピル)プロリル)アミノ) プロピル−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−( ２−メチルフェニル)−ピペラジン(１.００ｇ;ＦＷ＝９０９;１.１０ミリモル) の撹拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ溶液(１.０ｍｌ;４.０ミリモル)を溶液のｐＨ１ ０が１時間持続するまで添加した。クエン酸を加えて溶液をｐＨ７まで酸性にし 、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(７５ｍｌ)に溶解し、水(３ ×２５ｍｌ)で洗 浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジオキサ ン−水から凍結乾燥させると表題化合物が白色粉末として得られた。 分析:(Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ) 計算値:Ｃ５９.７８;Ｈ８.２５;Ｎ６.９４ 測定値:Ｃ５９.８６;Ｈ７.９８;Ｎ６.９２ ０.１クエン酸ナトリウム,１.６５ジオキサン ＴＬＣ:Ｒf＝０.３５(８０:２０:２のＣＨＣｌ3:ＭｅＯＨ:ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間９.２４分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝６３３(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.５５(ｂｒｓ,１Ｈ),７.１８(ｍ,２ Ｈ),７.０３(ｍ,２Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),１.１５(ｓ,３Ｈ),１.０４(ｓ,３Ｈ), ０.９８(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ).実施例４３ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(４( ５)−イミダゾリルアセチル)−アミノ)プロピル−ビシクロ(２.２.１)ヘプタン −１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラ ジン ＤＭＦ(１５ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２ −エンド−２−(１−アミノ)プロピル−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル )メタン−スルホニル)−４−(２−メチルフェニル)ピペラジン(１.５０ｇ;３.３ ４ミリモル)の撹拌溶液に、４(５)−イミダゾール酢酸塩酸塩(６７９ｍｇ;４.１ ８ミリモル)、ＢＯＰ(１.８５ｇ;４.１８ミリモル)及びＤＩＥＡ(２.１８ｍｌ; １２.５ミリモル)を添加した。１６時間後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＥ ｔＯＡｃ(１００ｍｌ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２×５０ｍｌ)及び水( ２×５０ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下に溶媒 を除去した。溶出剤として９２:８:０.８のＣＨＣｌ3:ＭｅＯＨ:ＮＨ4ＯＨを用 いる加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。融点１ ５９ −１６３℃の表題化合物がＥｔＯＡｃから晶出した。 分析:（Ｃ29Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓ) 計算値:Ｃ６２.４５;Ｈ７.７７;Ｎ１２.５６ 測定値:Ｃ６２.８８;Ｈ７.６８;Ｎ１２.７９ ＴＬＣ:Ｒf＝０.４(９０:１０:１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間８.７２分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ５５８(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ７.５７(ｓ,１Ｈ),７.２(ｍ,３Ｈ),７.０(ｍ,２Ｈ), ６.８８(ｓ,１Ｈ),３.５５(ｍ,２Ｈ),３.４(ｍ,５Ｈ),２.９５(ｍ,４Ｈ),２.８ ７(ｄ,Ｊ＝１５Ｈｚ,１Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ)，１.７１(ｔ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ), １.５２(ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ,１Ｈ),１.１５(ｓ,３Ｈ),１.０３(ｓ,３Ｈ),０.９７( ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ).実施例４４ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(キ ヌクリジン−３−イル一カルボニル)アミノ)プロピル−ビシクロ(２.２.１)ヘプ タン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン ＤＭＦ(５０ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２ −エンド−２−(１−アミノ)プロピル−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル )メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン(２.００ｇ;４.４ ５ミリモル)の撹拌溶液に、キヌクリジン−３−カルボン酸塩酸塩((９３８ｍｇ; ４.９０ミリモル)、ＢＯＰ(２.１７ｇ;４.９０ミリモル)及びＤＩＥＡ(２.５６ ｍｌ;１４.７ミリモル)を添加した。１６時間後、減圧下に溶媒を除去した。１ ％酢酸を含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を 精製した。表題化合物の酢酸塩(ジアステレオ異性体の１:１混合物)が凍結乾燥 粉末として得られた。 分析:(Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ4Ｓ) 計算値:Ｃ６０.３９;Ｈ８.５８;Ｎ８.３９ 測定値:Ｃ６０.４１;Ｈ８.１９;Ｎ８.５８ ０.８ＣＨ3ＣＯ2Ｈ,１.８５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ:Ｒf＝０.６５(８０:２０:２のＣＨＣｌ3:ＭｅＯＨ:ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間８.６８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ５８７(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.１９(ｍ,２Ｈ),７.０２(ｍ,２Ｈ), ２.３０(ｓ,３Ｈ),１.１６(ｓ,３Ｈ),１.０３(オーバーラップするｓとｄ,６Ｈ) .実施例４５ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(１ −カルボキシメチル−キヌクリジン−３−イル−カルボニル)アミノ)プロピル− ビシクロ(２.２.１)ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチル フェニル)−ピペラジン ＤＭＦ(３０ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２ −エンド−２−(１−(キヌクリジン−３−イル−カルボニル)アミノ)−プロピル −(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチ ルフェニル)−ピペラジン(１.５０ｇ;ＦＷ＝６６８;２.２５ミリモル)の撹拌溶 液に、ヨード酢酸(５４３ｍｇ;２.４８ミリモル)及びＤＩＥＡ(０.４３ｍｌ;２. ４８ミリモル)を添加した。１６時間後、ＴＬＣは出発物質の完全消費を示した 。減圧下に溶媒を除去し、１％酢酸を含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取 逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。表題化合物のジアステレオ異性体の１: １混合物が凍結乾燥粉末として得られた。 分析:(Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ4Ｓ) 計算値:Ｃ６０.５２;Ｈ８.１８;Ｎ８.０４ 測定値:Ｃ６０.５２;Ｈ７.９８;Ｎ８.１５ ０.５５ ＣＨ3ＣＯ2Ｈ,０.９５ Ｈ2Ｏ ＴＬＣ:Ｒf＝０.２０(８０:１０:２のＣＨＣｌ3:ＭｅＯＨ:ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間８.７３分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ６４７(Ｍ+＋Ｈ) 1 Ｈ ＮＭＲ(ＴＦＡ塩;４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.４６(ｂｒ ｓ,１Ｈ),７. １９(ｍ,２Ｈ),７.０２(ｍ,２Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),１.１３(ｓ,３Ｈ),１.０２ (ｓ,３Ｈ),０.９８(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ).実施例４６ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−(２ −メトキシカルボニル−エチル)−アミノ)プロピル−ビシクロ(２.２.１)ヘプタ ン−１−イル)−メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン １:１のＤＭＦ−ＭｅＯＨ(３ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ− ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−アミノ)プロピル−(２.２.１)ビシクロヘプ タン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピ ペラジン(１００ｍｇ;０.２２ミリモル)の撹拌溶液に、アクリル酸メチル(０.０ ２０ｍｌ;０.２２ミリモル)を添加した。１６時間後、減圧下に溶媒を除去し、 ０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いた分取逆相ＨＰＬＣによっ て残渣を精製した。表題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として得られた。 分析:(Ｃ28Ｈ45Ｎ3Ｏ5Ｓ) 計算値:Ｃ５５.０３;Ｈ６.８８;Ｎ６.０６ 測定値:Ｃ５３.０１;Ｈ６.９０;Ｎ６.０１ １.３ＴＦＡ,０.５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ:Ｒf＝０.３５(９５:５のＣＨＣｌ3:ＭｅＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間９.０４分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ５３６(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.２０(ｍ,２Ｈ),７.０３(ｍ,２Ｈ), ３.７２(ｓ,３Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ),１.１５(ｓ ,３Ｈ),０.９８(ｓ,３Ｈ).実施例４７ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−ビス −(２−メトキシカルボニルエチル) アミノ)プロピル−ビシクロ(２.２.１)ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル) −４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン １:１のＤＭＦ−ＭｅＯＨ(３ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ− ヒドロキシ−２−エンド−２−(１−アミノ)−プロピル−(２.２.１)ビシクロヘ プタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン (１００ｍｇ;０.２２ミリモル)の撹拌溶液に、アクリル酸メチル(０.０８０ｍｌ ;０.８９ミリモル)を添加した。１６時間後、減圧下に溶媒を除去し、溶出剤と して３:１のヘキサン:酢酸エチルを用いる加圧シリカゲルクロマトグラフィーに よって残渣を精製した。ヘキサンから表題化合物が泡沫物質として得られた。 分析:(Ｃ32Ｈ51Ｎ3Ｏ7Ｓ) 計算値:Ｃ６１.８１;Ｈ８.２７;Ｎ６.７６ 測定値:Ｃ６１.５５;Ｈ８.１３;Ｎ６.５５ ＴＬＣ:Ｒf＝０.４０(１:３のＥｔＯＡｃ:ヘキサン) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間９.７１分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ＝６２２(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.１９(ｍ,２Ｈ),７.０２(ｍ,２Ｈ), ３.６６(ｓ,６Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),１.１３(ｓ,３Ｈ),１.００(オーバーラッ プするａ及びｄ,６Ｈ).実施例４８ １−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−エテニル−ビ シクロ(２.２.１)ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチル− フェニル)−ピペラジン ＴＨＦ(２５ｍｌ;２５ミリモル)中の１０Ｍのビニルマグネシウムクロリドの −７８℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２− オキソ−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２ −メチルフェニル)−ピペラジン(５.００ｇ；１２.８ミリモル)の−７８℃溶液 をカニューレを介して添加した。得られた溶液をアルゴン下に一夜撹拌し、冷却 浴を室温まで加温した。２％のＨＣｌ水溶液(５０ｍｌ)を添加して反応を停止さ せ、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相をＮａＨＣＯ3水溶液及びブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、溶出剤 として４:１のヘキサン−酢酸エチルを用いる加圧シリカゲルクロマトグラフィ ーによって残基を精製した。エーテルから表題化合物が白色泡沫物質として得ら れた。 分析:(Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ)０.０６Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ６５.８２;Ｈ８.１９;Ｎ６.６７ 測定値:Ｃ６５.９９;Ｈ８.４２;Ｎ６.６３ ＴＬＣ:Ｒf＝０.３６(１:５のＥｔＯＡｃ:ヘキサン) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間１１.４１分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ４１９(Ｍ+＋Ｈ) 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.２０(ｍ,２Ｈ),７.０２(ｍ,２Ｈ), ６.４８(ｄｄ,１Ｈ),５.３０(ｄ,１Ｈ),５.１７(ｄ,１Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),１ .２２(ｓ,３Ｈ),０.９４(ｓ,３Ｈ).実施例４９ １−((７,７−ジメチル−２−(２−クロロ)エチリジンビシクロ(２.２.１)ヘプ タン−１−イル)−メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−エテニル−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホ ニル)−４−(２−メチルフェニル)ピペラジン(２.９０ｇ;６.９４ミリモル)の０ ℃撹拌溶液に、トリエチルアミン(１.５０ｍｌ; １０.７ミリモル)及びＤＭＦ(０.５８ｍｌ;７.５ミリモル)を添加した。チオニ ルクロリド(０.６６ｍｌ;９.１ミリモル)を滴下し、得られた溶液を１８時間撹 拌し、冷却浴を室温まで加温した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル( １５０ｍｌ)に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液(７５ｍｌ)、水(７５ｍｌ)及びＮａＨ ＣＯ3水溶液(１００ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減 圧下に溶媒を除去した。溶出剤として４:１のヘキサン−酢酸エチルを用いる加 圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。表題化合物が 白色泡沫物質として得られた。 分析:(Ｃ23Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ)０.６Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ６５.８２;Ｈ８.１９;Ｎ６.６７ 測定値:Ｃ６５.９９;Ｈ８.４２;Ｎ６.６３1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.２０(ｍ,２Ｈ),７.０３(ｍ,２Ｈ), ５.８７(ｍ,１Ｈ),４.１０(ＡＢＸ,２Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),１.００(ｓ,３Ｈ), ０.８２(ｓ,３Ｈ).実施例５０ １−((７,７−ジメチル−２−(２−イソブチルアミノ)エ チリジン−ビシクロ(２.２.１)ヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−( ２−メチルフェニル)−ピペラジン ＭｅＯＨ(２ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−(２−クロロ)−エチリジ ン−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メ チル−フェニル)−ピペラジン(２００ｍｇ;０.４６ミリモル)の撹拌溶液に、イ ソブチルアミン(０.５ｍｌ;５ミリモル)を添加した。１８時間撹拌後、減圧下に 溶媒を除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル−水勾配を用いる分取逆相 ＨＰＬＣによって残渣を精製した。表題化合物のＴＦＡ塩が凍結乾燥粉末として 得られた。 分析:(Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ2Ｓ)２.０Ｈ2Ｏ;１.０ＴＦＡ ＴＬＣ:Ｒf＝０.３０(９５:５:０.５のＣＨＣｌ3:ＭｅＯ Ｈ:ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間９.７８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ４７４(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ):δ７.２０(ｍ,３Ｈ),７.０３(ｔ,１Ｈ), ５.７８(ｍ,１Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),１.１３(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,６Ｈ),１.１２(ｓ ,３Ｈ),０.８８(ｓ,３Ｈ).実施例５１ １−((７,７−ジメチル−２−(２−アジド)エチリジン−ビシクロ(２.２.１)ヘ プタン−１−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン ＤＭＳＯ(５０ｍｌ)及びＴＨＦ(４５ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２− エキソ−２−ヒドロキシ−２−(２− クロロ)エチリジン−(２.２.１)ビシクロヘプタン−１−イル)メタンスルホニル )−４−(２−メチルフェニル)ピペラジン(３.５８ｍｇ;８.１９ミリモル)の撹拌 溶液に、水(２０ｍｌ)中のナトリウムアジド(５.３ｇ;８２ミリモル)の溶液を添 加した。２４時間後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(１００ｍ ｌ)に懸濁させ、水(３×５０ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾 過し、減圧下に溶媒を除去すると固体物質が得られた。 分析:(Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2Ｓ) 計算値:Ｃ６２.２７:Ｈ７.５０;Ｎ１５.７９ 測定値:Ｃ６２.４１;Ｈ７.５４;Ｎ１５.６０ ＴＬＣ:Ｒf＝０.７５(７０:３０のヘキサン−酢酸エチル) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間１２.５０分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ４４４(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.２０(ｍ,２Ｈ),７.０２(ｍ,２Ｈ), ５.７９(ｍ,１Ｈ),３.７８(ＡＢＸ,２Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),０.８５(ｓ,３Ｈ).実施例５２ １−((７,７−ジメチル−２−(２−アミノ)エチリジン−ビシクロ−(２.２.１) ヘプタン−１−イル)メタンスルホ ニル)−４−(２−メチルフェニル)−ピペラジン ＴＨＦ(１５０ｍｌ)及び水(３ｍｌ)中の１−((７,７−ジメチル−２−エキソ −ヒドロキシ−２−(２−アジド)エチリジン−(２.２.１)ビシクロ−ヘプタン− １−イル)メタンスルホニル)−４−(２−メチルフェニル)ピペラジン(３.８５ｍ ｇ;８.６９ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(２.５０ｇ;９.５ ６ミリモル)を添加した。１４時間後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エ チル(１５０ｍｌ)に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液(３×７５ｍｌ)で抽出した。酸抽 出物を合わせて酢酸エチル(５０ｍｌ)で洗浄し、次いで固体水酸化ナトリウムを 加えてｐＨ１２の塩基性にした。水相をクロロホルムで抽出し(３×５０ｍｌ)、 合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧 下に溶媒を除去した。９９:１−８５:１５のクロロホルム−メタノールの勾配溶 出を用いる加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。 表題化合物が固体として得られた。 分析:(Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ)０.５Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ６４.７５;Ｈ８.５１;Ｎ９.８５ 測定値:Ｃ６４.５９;Ｈ７.５１;Ｎ９.７１ ＴＬＣ:Ｒf＝０.５６(９５:５:０.５のＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ) ＨＰＬＣ(方法Ａ):保持時間１０.３８分 ＦＡＢＭＳ:ｍ／ｚ４１８(Ｍ+＋Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):'Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3):δ７.１６(ｍ, ２Ｈ),７.００(ｍ,２Ｈ),５.６１(ｍ,１Ｈ),３.４３(ｍ,４Ｈ),３.２６(ｄ,Ｊ＝ ６.６Ｈｚ,２Ｈ),１.１８(ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１Ｈ),１.９７(ｍ,４Ｈ),２.９ ２(ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１Ｈ),２.３５(ｍ,１Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),１.７−１. ８(ｍ,３Ｈ),１.７０(ｍ,１Ｈ),１.２５(ｍ,１Ｈ),０.９９(ｓ,３Ｈ),０.８１( ｓ,３Ｈ). 実施例５３ １−（（７，７−ジメチル−２−（２−（４（５）−イミダゾリルアセチル）ア ミノ）エチリジン−ビシクロ−（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン−ス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−（２−アミノ）エチリジン−（２．２．１）ビシクロ−ヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．２０ｇ； ０．４８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ＢＯＰ（２６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ ）と、４−イミダゾール酢酸ヒドロクロリド（１１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ） とＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）とを加えた。１４時間後に、溶媒 を減圧下で除去し、 残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に懸濁させ、水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ ）と水（２×２５ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し 、減圧下で溶媒を除去した。ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル／水勾配を使 用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結 乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ3Ｓ）；０．５ Ｈ2Ｏ； ２．０ＴＦＡ； 計算値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．１８ 実測値：Ｃ，５０．４０；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．４０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４２（９５：５：０．５ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７６分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５ ８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５ ７（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．７ ６（ｓ，３Ｈ）．実施例５４ １−（（７，７−ジメチル−２−スピロ−エポキシ−ビシクロ−（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６．７８ｇ； ３０．８ｍｍｏｌ）を含む０℃の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 の２．５Ｍ溶液１１．１ｍＬ；２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間後に 、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−オキソ−（２．２． １）ビシクロ−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフ ェニル）ピペラジン（８．００ｇ；２０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。そ の結果生じた溶液を０℃で２時間に亙って攪拌し、その後で、外界温度で１８時 間に亙って攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ） 中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濾過し、減圧下で溶媒を除去した。その結果得た固体をエーテルから再結晶させ 、標題化合物を白色の針状結晶として得た。ｍｐ１３１−１３３℃。 分析：（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ） 計算値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，７．９７；Ｎ，６．９２ 実測値：Ｃ，６５．０９；Ｈ，７．９９；Ｎ，６．８６ ０．５Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒf＝０．６２（４：１ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１１．５０分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９９ （ｓ，３Ｈ）．実施例５５ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エ ンド−イソブチルアミノ−メチル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−（スピロエポキシ） −（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を含む攪拌 溶液に、イソブチルアミン（０．５ｍＬ；５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間に亙 って攪拌した後に、減圧下で溶媒を除去し、９８：２：０．２クロロホルム−メ タノール−ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで残渣を精 製した。生成物をメタノール中に溶解し、この溶液に数滴の５％ＨＣｌ水溶液を 加えた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテル中で粉砕し、標題化合物の塩酸 塩を白色の粉末として得た。 分析：（Ｃ26Ｈ43Ｎ3Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，５７．００；Ｈ，８．７６：Ｎ，７．６７ 実測値：Ｃ，５７．０３；Ｈ，８．８４；Ｎ，７．６１ １．０ ＨＣｌ、１．８ Ｈ2Ｏ ＴＬＣ（遊離塩基）：Ｒf＝０．２０（３：１ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．５４分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ ，３Ｈ）、０．９０（２本の二重線，６Ｈ）．実施例５６ １−（（７，７−ジメチル−２−メトキシカルボニル−ビシクロ（２．２．１） ヘプト−２−エン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル ）ピペラジン ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−オキソ− ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン（１０．０ｇ；２５．６ｍｍｏｌ）を含む０℃の攪 拌溶液に、２，６−ジ−ｔ−４−メチルピリジン（７．８ｇ；３８ｍｍｏｌ）と 無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．４ｍＬ；３２ｍｍｏｌ）を加えた。冷 却浴を取り除き、溶液を１８時間に亙って攪拌した。混合物を濾過し、濾液を５ ％ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ3（２ ×１００ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下 で溶媒を除去した。９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して加圧シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。エノールトリフラート（ enoltrifla te）生成物を白色の発泡体として得、後続の段階でそのまま使用した。１：１ ＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−トリフル オロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ（２．２．１）−ヘプ−２−エン−１− イル）メタン−スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１０． ５ｇ；２０．１ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．９ｍＬ； ４３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（３１７ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ） と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ；０．６０３ｍｍｏｌ）とを加えた。 １５分間に亙って一酸化炭素ガスで溶液を通気し、反応を大気圧のＣＯ下で１８ 時間に亙って維持した。減圧下で溶媒を除去し、９：１ヘキサン／酢酸エチルを 溶離剤として使用して加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し た。標題化合物をヘキサンから白色の発泡体として得た。 分析：（Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，７．５０；Ｎ，６．３０ 実測値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，７．１７；Ｎ，６．１２ ０．６７ Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３６（１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１１．３４分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３ （ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２ ．３３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．実施例５７ １−（（７，７−ジメチル−２−カルボキシ−ビシクロ（２．２．１）ヘプト− ２−エン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−メトキシカルボニ ル−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エン−１−イル）メタンスルホニル） −４−（２−メチルフェニ ル）−ピペラジン（１．０ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、４ＭＫＯＨ 水溶液（２．０ｍＬ；８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に、反応物を５％ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にし、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロロホルム（５ ０ｍＬ）中に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物の塩酸塩を白色の発泡体として 得た。 分析：（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．１０ 実測値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，６．８７：Ｎ ６．０１ １．０ ＨＣｌ、０．２５Ｈ2Ｏ ＴＰＣ：Ｒf＝０．５９（９２：８：０．１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．７７分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２ ０（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）， １．１１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．実施例５８ １−（（７，７−ジメチル−２−（４−イミダゾリル）エチルアミノカルボニル −ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−カルボキシビシクロ（ ２．２．１）ヘプト−２−エン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；ＦＷ＝４６０；０．２２ｍｍｏｌ）を 含む攪拌溶液に、ヒスタミン（３０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（１１ ５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ；０．６９ｍｍｏｌ） とを加えた。１８時間後に減圧下で 溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使 用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結 乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，４９．３５；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．２２ 実測値：Ｃ，４９．２５；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．２０ ２．１ ＴＦＡ、０．４５ Ｈ2Ｏ ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．１６分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４ ０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．０ ８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．実施例５９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−メトキシカルボニル−ビシクロ−（２ ．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル−フェ ニル）ピペラジン ２：１ ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２− メトキシ−カルボニル−ビシクロ(２．２．１）ヘプト−２−エン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチル−フェニル）ピペラジン（３．０ｇ；６ ．９ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の攪拌溶液に、ＴＨＦ中に０．１Ｍ ヨウ化サマ リウム（ＩＩ）を含む溶液（２５０．０ｍＬ；２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１ 時間後に、反応物を外界温度に温め、更に１時間に亙って攪拌した。溶媒を減圧 下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し た。層を分離し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾 過し、減圧下で蒸発乾固させた。1Ｈ ＮＭＲ分析によって、比率６：１のエン ド：エキソ生成物を得た。主要な低Ｒf異性体（エンド）を、溶離剤として９８ ：２→９５： ５ヘキサン−酢酸エチル勾配溶出を使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラ フィーと、その後での酢酸エチルからの結晶化によって純粋な形で得た。標題化 合物を白色の針状結晶として得た。ｍｐ １５６−１５８℃。 分析：（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，７．８９；Ｎ，６．４５ 実測値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，７．８３；Ｎ，６．４３ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４４（１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１１．７５分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３４ （ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．実施例６０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−カルボキシ−ビシクロ（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−メトキシカ ルボニル−ビシクロ(２．２．１)ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４ −（２−メチルフェニル）ピペラジン（１．０ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を含む攪拌 溶液に、４ＭＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物 を７２時間に亙って加熱し還流させ、冷却し、５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にした 。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水との間で分配した。有機相を 分離し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した 。ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆 相ＨＰＬＣによって標題化合物を精製した。標題化合物を凍結乾燥粉末として得 た。 分析：（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，５．９９；Ｎ，４．９４ 実測値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．１７ １．２５ ＴＦＡ、０．２ Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２２（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．６７分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０ ５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．実施例６１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（４−イミダゾリル）エチルアミノ− カルボニル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル） −４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−カルボキシビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液 に、ヒスタミン（３５ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（１４２ｍｇ；０． ３２１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた 。１８時間後に減圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル− 水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題 化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．５８ 実測値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，５．２３；Ｎ，８．９７ ２．３５ ＴＦＡ、１．９ Ｈ2Ｏ ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．９９分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１ −７．３（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９ ８（ｓ，３Ｈ）．実施例６２ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−メトキシカルボニル）−２−ピロリジノン−１−イル）プロピルビシクロ −（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジンの２つの異性体 メタノール（３ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキ シ−２−エンド−２−（１−アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロ−ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン （２５０ｍｇ；０．５５７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、イタコン酸ジメチル（ ２００ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間に亙って加熱し還 流させた。減圧下で溶媒を除去し、溶離剤として３５：６５ヘキサン−酢酸エチ ルを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。生成 物を白色の発泡体として得た。 異性体１： 分析：（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，７．８８；Ｎ，７．３０ 実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，８．０３；Ｎ，６．９５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３４（３５：６５ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．２３分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０ １（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）， ２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９ ５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）． 異性体２： 分析：（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，７．８８；Ｎ，７．３０ 実測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，８．０７；Ｎ，６．９５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２３（３５：６５ヘキサン−酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．２４分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例６３ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （４−ピリジニル）メチル−アミノ）−プロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（２ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン− １−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル−フェニル）ピペラジン（５ ０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、４−クロロ−メチルピリジンヒ ドロクロリド（１８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５０ｍｇ；０ ．３６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１８時間に亙って８０℃に加熱した。減 圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤と して使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩 を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ30Ｈ44Ｎ4Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．０６ 実測値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，５．８６；Ｎ，７．２０ ２．２ ＴＦＡ、０．１ Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３６（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．１５分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）， ４．２７（ＡＢ四重線，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ） ，０．９５（重複ｓ及びｄ，６Ｈ）．実施例６４ １−（（７，７−ジメチル−２−（３−アセトアミド−３，３′−ジ（エトキシ カルボニル））プロピリジン−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メ タンスルホニル）−４（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中にジエチルアセトアミドマロネート（０．６９ｇ；３． ２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液１２５ｍｇ；３． １３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、１−（（７，７−ジメチル−２−（２− クロロ）−エチリジン−（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３５ｇ：０．８０ｍ ｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間に亙って５０℃に加熱した。混合物を冷却 し、酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（ ７５ｍＬ）中に溶解し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し、濾過 し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として２：１ヘキサン−酢酸エチルを使用 した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物を 白色の発泡体として得た。 分析：（Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ7Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．５１；Ｎ，６．８１ 実測値：Ｃ，６１．９６；Ｈ，７．７１；Ｎ，６．５５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３６（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１１．５４分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．２ ２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３ Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．実施例６５ １−（（７，７−ジメチル−２−（３−アセトアミド−３−カルボキシ）プロピ リジン−ビシクロ（２．２．１）−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン エタノール（２ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−（３−アセトアミ ド−３，３′−ジ（エトキシカルボニル））プロピリジン−（２．２．１）ビシ クロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピ ペラジン（０．１０ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、２ＭＮａＯＨ溶 液（０．３０ｍＬ；０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間に亙って加熱し て還流させた。混合物を冷却し、５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２にした。混合物を１ 時間に亙って加熱して還流させた。減圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含 むアセトニトリル一水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残 渣を精製した。標題化合物を、ジアステレオマーの１：１混合物として、凍結乾 燥粉末として得た。 分析：（Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ） 計算値：Ｃ，５４．３７；Ｈ，６．５３；Ｎ，６．５６ 実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，６．４１；Ｎ，６．５９ １．０ ＴＦＡ、０．５ Ｈ2Ｏ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３９（９２：８：０．１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．６２分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１ ３（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｍ ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ ），２０．５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０ ．９８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．実施例６６ １−（（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジノン ジクロロメタン（３ｍＬ）中に１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２− メチル−フェニル）−３−ピペラジノン（０．２５ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）の攪 拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣 をクロロホルム中に溶解し、過剰ＴＦＡを除去するために数回蒸発させた。残渣 をクロロホルム（５ｍＬ）中に溶解し、その攪拌溶液に１０−カンフル（campho r）スルホニルクロリド（３７６ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン （０．３８ｍＬ；２．７ｍｍｏｌ）とを加えた。１２時間後に、混合物をクロロ ホルム（２５ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ） とＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として２：１ヘキサン−酢酸エチルを 使用した加 圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物をエーテ ル−ヘキサンから白色の発泡体として得た。 分析：（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．９３ 実測値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．８２ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３０（１：１ ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．１５分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ+＋Ｈ）実施例６７ １−（（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−メチル−３− ピペラジノン ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にＬＤＡ（２．０ｍｍｏｌ）を含む ７８℃の攪拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−ｔ−ブチルオキシカルボニル− ４−（２−メチル−フェニル）−３−ピペラジノン（０．５０ｇ；１．７ｍｍｏ ｌ）を含む−７８℃の溶液を加えた。その結果得た溶液を１時間に亙って攪拌し 、この時にヨードメタン（０．１２５ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反 応混合物を−７８℃で３０分間に亙って攪拌し、その後で冷却浴を取り除き、混 合物を外界温度で３時間に亙って攪拌した。水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）とブライン（brine）（２５ ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を 除去した。溶離剤として８５：１５ヘキサン−酢酸エチルを使用した加圧シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。そのメチル化生成物は、Ｒf ＝０．４７（７０：３０ヘキサン−酢酸エチル）と、８．３２分のＨＰＬＣ保持 時間（方法Ａ）を有した。生成物（０．４０ｇ；１．３ｍｍｏｌ）をクロロホル ム（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２時間後に混合物をクロ ロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ3（３×２５ｍＬ）で抽出した 。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、 油を得た（ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）＝２．９５分）。残渣をクロロホルム（ ２０ｍＬ）中に溶解し、その攪拌溶液に１０−カンフルスルホニルクロリド（０ ．４１ｇ；１．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８ｍＬ；２．０ｍｍｏ ｌ）とを加えた。１２時間後に、混合物をクロロホルム（２５ｍＬ）で希釈し、 ５％ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除 去した。溶離剤として２：１ヘキサン−酢酸エチルを使用した加圧シリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物を、ジアステレオマーの １：１混合物として、ヘキサン−エーテルから白色の固体として得た。 分析：（Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．６９ 実測値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．７４ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２７（６０：４０ ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５２分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１− ７．３（ｍ，８Ｈ），４．６２（重複四重線，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）， ２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６８（重複二重線，６Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ） ，１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．実施例６８ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−２− メチル−ピペラジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２ ．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニ ル）−２−メチル−３−ピペラジノン（０．１５ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を含む ０℃の攪拌溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＬＡＨ溶液（１．１ｍＬ；１． １ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得た溶液を外界温度に温め、３時間に亙って攪 拌した。水性ＮａＯＨを加えて反応を止め、白色の沈殿物を得た。混合物を酢酸 エチルで希釈し、セライトによる濾過によって固体を取り除いた。濾液の溶媒を 減圧下で除去し、溶離剤として９：１ヘキサン−酢酸エチルを使用した加圧シリ カゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、１−（（７，７−ジメチル− ２−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−デヒドロ− ピペラジン（ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ+＋Ｈ）、 1Ｈ ＮＭＲスペク トルにおいて５．８ｐｐｍでオレフィン性プロトン）。この生成物（７５ｍｇ； ０．１９ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（２ｍＬ）中に溶解し、その攪拌した溶 液にＴＦＡ（０．０３０ｍＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に、溶 媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、水性ＮａＨＣ Ｏ3（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧 下で溶媒を除去した。ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤と して使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。 標題化合物を、ジアステレオマーの１：１混合物として、凍結乾燥粉末として得 た。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１４．３３分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０ ６（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．５５（重 複二重線，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）．実施例６９ １−（（７，７−ジメチル−２−オキシミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン −１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン ピリジン（２５０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２ −オキソ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（６５．０ｇ；１６６ｍｍｏｌ）を含む 攪拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３５．０ｇ；０．５０４ｍｏ ｌ）を加えた。溶液を１８時間に亙って７０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去 し、残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）中に入れ、水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ ０ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）と、５％ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）とで洗 浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。標 題化合物を酢酸エチルから結晶させ、灰白色の針状結晶（５７ｇ；８４％）を得 た。ｍｐ１７４−１７５℃。 分析：（Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，７．７１；Ｎ，１０．３６ 実測値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，７．６３；Ｎ，１０．１５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４０（７５：２５ ヘキサン−酢酸エチル） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．９８分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ， ２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３ ．００（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４−２． ６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１ Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）， １．０８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．実施例７０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジ ン ラネーニッケル合金（１０５．０ｇ）を含む２−メトキシエタノール（５００ ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−オキシミノ−ビシクロ（２．２．１ ）ヘプタン−１−イル）メ タンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（３５．０ｇ；８６ ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１７．２ｇ；７５ｍＬ中 に溶解した４３０ｍｍｏｌ）を３０分間に亙って滴状に加えた。この添加中に熱 と気体が発生した。混合物を外界温度で１６時間に亙って攪拌し、この時点で開 始オキシムの消費の完了と、エンド（低Ｒf）アミン生成物とエキソ（高Ｒf）ア ミン生成物との約４：１の混合物とがＴＬＣによって示された。混合物をセライ トを通して濾過し、濾塊をメタノールと酢酸エチルとで洗浄した。減圧下で溶媒 を除去し、その結果得た固体を水中に分散させ、濾過した。乾燥固体を、溶離剤 として９３：３→９４：６ＡＢ勾配（Ａ＝クロロホルム、Ｂ＝５％ ＮＨ4ＯＨ ／ＭｅＯＨ）を使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 標題化合物を白色の発泡体として得た（２４ｇ；７０％）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ+＋Ｈ）実施例７１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−４−（メチル−スルホニル）−ブチルアミド）−ビシクロ （２．２．１）ヘプタン−１−イ ル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−アミノ−ビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）−ピペラジン（２．０ｇ；５．１ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、 Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン（１．５ｇ；５．３ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬 （２．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）とを加え、更に、ＤＩＥＡ（１．８５ｍＬ；１０ ．６ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で１時間に亙って攪拌した後に、更に別のＤ ＩＥＡ（約０．１ｍＬ）を加え、ｐＨ８の溶液を得た。この溶液を更に１時間に 亙って攪拌し、この時に減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍ Ｌ）中に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）と、水（２×５０ｍＬ）と 、水性ＮａＨＣＯ3（２×７５ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として４：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサ ンを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題 化合物をメタノールから固体として得た（２．８ｇ；８５％）。 分析：（Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｓ2） 計算値：Ｃ，５５．７８；Ｈ，７．７６；Ｎ，８．３９ ０．７・Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，７．７０；Ｎ，８．３６ ＴＬＣ：Ｒf＝０．７３（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１１．０２分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０ ４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ ）， １．４５（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．実施例７２ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホ ニル）−ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（ ２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルスルホニル）− ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニ ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２．５ｇ；３．８ｍｍｏｌ）を 含む攪拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。１時間後に、減 圧下で溶媒を除去した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、水性Ｎ ａＨＣＯ3（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し 、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：Ｍｅ ＯＨ：ＮＨ4ＯＨを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を 精製した。標題化合物をＥｔＯＡｃから白色の発泡体として得た（１．９ｇ；９ ０％）。 分析：（Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ，５６．１４；Ｈ，７．７５；Ｎ，９．２９ ０．５５ ＥｔＯＡｃ 実測値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．３１ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１７（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５０分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）， ０．９７（ｓ，３Ｈ）．実施例７３ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（イミダゾール−４−イルア セチル−アミノ）−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２． ２．１）−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニ ル）−ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミ ノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタ ン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン （２５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、４−イミダゾー ル酢酸ヒドロクロリド（１１０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（２６５ｍ ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．３５５ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）とを 加えた。溶液を外界温度で１８時間に亙って攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、 残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、セライトを通して濾過し、赤色 のポリマーを取り除いた。濾液を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ ）と水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳ Ｏ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として９２：８：０．８ Ｃ ＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで残渣を精製した。標題化合物をＥｔＯＡｃから固体として得た（２３０ｍ ｇ；７８％）。 分析：（Ｃ31Ｈ46Ｎ6Ｏ6Ｓ2） 計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，７．３２；Ｎ，１１．２６ ０．６ ＥｔＯＡｃ，１．７Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，７．００；Ｎ，１１．２５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２２（９０：１０：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4Ｏ Ｈ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．４９分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７３（重複一重線と広幅一 重線，２Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２ （ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝約５Ｈｚ，１ Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３ Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．実施例７４ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（ジメチルアミノ）−４−（ メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イ ル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン １：１ ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２ −エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシク ロ−（２．２．１）−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）−ピペラジン（２５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液 に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）と、ＮａＢＨ3ＣＮ（６０ｍｇ； ０．９５ｍｍｏｌ）とを加えた。溶液を外界温度で４時間に亙って攪拌した。水 性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ （７５ｍＬ）中に懸濁させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。標題化合物をＥｔＯＡｃから 白色の発泡体として得た（１９０ｍｇ；７２％）。 分析：（Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，８．０１；Ｎ，９．２０ ０．３ＥｔＯＡｃ 実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，７．９８；Ｎ，９．２０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２６（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．１０分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．６２（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（Ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．９ ２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．実施例７５ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）−ピペラジン ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル− ２−エンド−アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（１．２０ｇ；３．０７ｍ ｍｏｌ）を含む０℃の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ；４．６ｍｍｏｌ） とベンジルクロロホルメート（０．５８ｇ；３．４ｍｍｏｌ）とを加えた。溶液 を０℃で１時間に亙って攪拌し、その後で外界温度で４時間に亙って攪拌した。 反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍ Ｌ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除 去した。溶離剤として１：４ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用した加圧シリカゲル カラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物を白色の発泡体として 得た（１．４５ｇ；９０％）。 分析：（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，７．５３；Ｎ，７．７７ ０．１５ ＥｔＯＡｃ，０．１Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，７．４９；Ｎ，７．８０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３８（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１２．１８分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ+＋Ｈ）実施例７６ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−メチル（ベンジルオキシ−カルボニル ）アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（１．４６ｇ；２．７８ ｍｍｏｌ）を含む０℃の攪拌溶液に、ヨードメタン（０．４３５ｍＬ；７．００ ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．１３９ｍｇ；３．４８ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間に亙って攪拌し、その後で外界温度で １８時間に亙って 攪拌した。反応混合物をＨＯＡｃ（１ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で取り除い た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除 去した。溶離剤として１：５ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用した加圧シリカゲル カラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合物を白色の発泡体として 得た（１．４０ｇ；９３％）。 分析：（Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，７．７０；Ｎ，７．７０ ０．３３Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，７．６３；Ｎ，７．６８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４４（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１２．８６分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ＡＢ四重線，２ Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）， １．０４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．実施例７７ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−メチル（２Ｓ−アミノ−４−（メチル スルホニル）−ブタノイル）アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イ ル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン ９６：４ ＭｅＯＨ−ＨＣＯ2Ｈ（２５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル −２−エンド−メチル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−ビシクロ（２．２ ．１）ヘプタン−１−イル）メタン−スルホニル）−４−（２−メチルフェニル ）−ピペラジン（１．１ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を含む、アルゴンで掃流した攪拌 溶液に、パラジウム黒（０．４ｇ）を加えた。反応混合物を外界温度で１６時間 に亙って攪拌した。セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、濾液 の溶媒を減圧下で取り除いた。溶離剤として９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：Ｍ ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣 を精製した。生成物１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−メチル−アミノ− ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２− メチルフェニル）−ピペラジン（０．７９ｇ；９５％）を白色の発泡 体として得た。ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エ ンド−メチルアミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン （０．７００ｇ；１．７ ３ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、Ｎa−Ｆｍｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホンの酸 フッ化物（１．２３ｇ；３．０３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ；３．０ ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を外界温度で２４時間に亙って攪拌し、その後で ５％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ3（２×３０ ｍＬ）とで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を 除去した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にジエチルアミン（ ２ｍＬ）を加えた。混合物を外界温度で６時間に亙って攪拌した。減圧下で溶媒 を除去し、溶離剤として９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを 使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。標題化合 物をＣＨＣｌ3−エーテルから発泡体として得た（０．７１ｇ；６１％）。 分析：（Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ，５６．２６；Ｈ，７．８０；Ｎ，９．４０ ０．１ＣＨＣｌ3，０．２エーテル 実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，７．７９；Ｎ，９．２２ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１０（９５：５：０．５ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０１分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０ ３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４ ．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．実施例７８ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−メチル（２Ｓ−ジメチルアミノ−４− （メチルスルホニル）−ブタノイル）アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン −１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン １：１ ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２− エンド−メチル−（２Ｓ−アミノ−４−（メ チルスルホニル）ブタノイル）アミノ−ビシクロ（２．２．１）−ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（１５ ０ｍｇ；０．２６４ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶 液（１ｍＬ）と、ＮａＢＨ3ＣＮ（３０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）とを加えた。 溶液を外界温度で４時間に亙って攪拌した。水性ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）を加え 、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、水（ ２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で 溶媒を除去した。ＴＦＡを０．１％含む水−アセトニトリル勾配を溶離剤として 使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍 結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ2） 計算値：Ｃ，４４．８８；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．１６ ２．５ ＴＦＡ，１．５ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，４４．８０；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．１８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０４分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２−７．３（ｍ，４Ｈ）， ５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）， ２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．０ ７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．実施例７９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（４−イミダゾリル）アセチル）アミ ノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（ ２−メチルフェニル）−ピペラジン ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−アミノ−ビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）−ピペラジン（１．５０ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液 に、４−イミダゾール酢酸ヒドロクロリド（０．９３８ｇ；５．７６ｍｍｏｌ） と、ＢＯＰ（２．１３ｇ；４．８０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（２．６１ｍＬ；１ ５．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を外界温度で２４時間に亙って攪拌し 、減圧下で溶媒を 除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、セライトを通して濾 過し、赤色のポリマーを取り除いた。濾液を水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ） と水（２×５０ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、 減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として９２：８：０．８ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ Ｈ：ＮＨ4ＯＨを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精 製した。標題化合物を白色の発泡体として得た。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）実施例８０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２−（４−イミダゾリル）プロパノ イル）−アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニ ル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−アミノ−ビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）−ピペラジン（１．１ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、 ２−（１ −ベンジルオキシメチル−５−イミダゾリル）プロピオン酸ヒドロクロリド（０ ．９２０ｇ；３．１０ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（１．３５ｇ；３．０５ｍｍｏｌ） と、ＤＩＥＡ（１．５０ｍＬ；８．６１ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を外 界温度で１時間に亙って攪拌し、別のＤＩＥＡ（約０．２ｍＬ）を加えてｐＨ８ にした。更に１時間が経過した後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨＣｌ3 （１５０ｍＬ）中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）と水（２×５０ ｍＬ）とで洗浄したみ有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を 除去し、固体を得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶によって結晶（０．５１ｇ）を得 、この結晶は、1Ｈ ＮＭＲ分析によって、異性体の９０：１０混合物（生成物 Ａ）であることが実証された。溶離剤として９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨを 使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで濾液を精製し、白色の発泡 体（１．０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲによって、この材料が異性体の１：２混合 物（生成物Ｂ）であることが実証された。１気圧の水素の下で２５重量％パラジ ウム黒を使用して３：１ ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ中で外界温度で２４時間に亙って 水素化することによって、生成物Ａと生成物Ｂを個々に脱ブロ ック（ｄｅｂｌｏｃｋ）した。セライトによる濾過によって触媒を取り除き、減 圧下で溶媒を除去した。生成物Ａから得た残渣を、ＴＦＡを０．１％含む水−ア セトニトリル勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。 標題化合物のＴＦＡ塩（1ＨＮＭＲによれば９０；１０混合物）を凍結乾燥粉末 として得た。生成物Ｂを、溶離剤として９５：５：０．５ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ ：ＮＨ4ＯＨを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 標題化合物をＣＨＣｌ3−エーテルから白色の発泡体（1Ｈ ＮＭＲによれば１： ２混合物）として得た。２つの異性体は同一のクロマトグラフィー特性を有した 。 分析：（Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，７．４９；Ｎ，１２．４６ ０．２５ ＣＨＣｌ3，０．２５ エーテル 実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，７．２６；Ｎ，１２．４８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３０（９３：７：０．７ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７９分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０ ，２．２９（２本の一重線，約２：１の比，３Ｈ），１．５７，１．５３（２本 の二重線，Ｊ＝７Ｈｚ，約２：１の比，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９ ６（ｓ，３Ｈ）． 分析：（Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ） 計算値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．０３ ２．３ ＴＦＡ 実測値：Ｃ，４８．９９；Ｈ，５．２１；Ｎ，９．０３ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３０（９３：７：０．７ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７９分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７ ０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．３ ８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ， ３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．実施例８１ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （１−Ｎ−（メトキシカルボニル−エチル）プロリル）アミノ）プロピルビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル −フェニル）−ピペラジン メタノール（１５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロ キシ−２−エンド−２−（１−（Ｌ−プロリル）アミノ）プロピル−（２．２． １）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピ ペラジン（１．５０ｇ；２．７４ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、アクリル酸メチ ル（０．３１０ｍＬ；３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度で７２時間経過し た後に、減圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配 を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物 のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５３．１０；Ｈ，６．５９；Ｎ，６．８２ １．６５ ＴＦＡ 実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，６．５８：Ｎ，６．８８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．５５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．４５分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０ ３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例８２ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （１−Ｎ−（カルボキシエチル）プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２． ２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル ）−ピペラジン ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ −２−エンド−２−（１−（Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）−プロリル ）アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロ−ヘプタン−１−イル）メタンス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１．００ｇ；ＦＷ ＝８２１；１．２２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｐＨ１０溶液が残存するまで １時間に亙って１Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＦＡを０ ．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣに よって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５１．８８；Ｈ，６．３４；Ｎ，６．８０ １．８ ＴＦＡ 実測値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．８２ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４０（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．８８分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１ ２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例８３ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘ プタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラ ジン ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ −２−エンド−２−（１−アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン −１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２ ．５０ｇ；５．５７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン− ３−カルボン酸（２．１５ｇ；６．１３ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（２．７５ｇ；６ ．２０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ （２．１６ｍＬ；１２．４ｍｍｏｌ）とを加えた。１６時間後に、ジエチルアミ ン（６ｍＬ）を加え、溶液を外界温度で４時間に亙って攪拌した。減圧下で溶媒 を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ3（２ ×７５ｍＬ）と水（２×７５ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として９３：７：０．７ ＣＨＣ ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー で残渣を精製した。標題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）を白色の発 泡体として得た。 分析：（Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，７．４９；Ｎ，８．５４ ０．８ ＣＨＣｌ3 実測値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，７．４４；Ｎ，８．５０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４０（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．６７分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．５０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０ （ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．００−１．０４（重複一重線及び二 重線，６Ｈ）．実施例８４ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−（１−メトキシカルボニルエチル）ピペリジニルカルボニル）−アミノ） プロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン メタノール（１０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロ キシ−２−エンド−２−（１−（３−ピペリジニルカルボニル）−アミノ）プロ ピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４− （２−メ チルフェニル）−ピペラジン（０．５０ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液 に、アクリル酸メチル（０．１２０ｍＬ；１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。外界温 度で７２時間経過した後に、減圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含むアセ トニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精 製した。標題化合物のＴＦＡ塩（ジアステレオマーの１：１混合物）を凍結乾燥 粉末として得た。 分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，７．０６；Ｎ，７．０８ １．２５ ＴＦＡ，０．１ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，７．０５；Ｎ，７．０３ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．７１分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ２（ｍ，２Ｈ），３．７２，３．６９（２本の一重線，３Ｈ），２．３２，２． ３１（２本の一重線，３Ｈ），１．１６，１．１５（２本の一重線，３Ｈ），０ ．９８−１．０４（２本の一致した一重線と２本の重複する 二重線，６Ｈ）．実施例８５ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−（１−カルボキシエチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）−プロピル ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ −２−エンド−２−（１−（３−（１−メトキシカルボニル）ピペリジニルカル ボニル）アミノ）プロピル（２．２．１）−ビシクロヘプタン−１−イル）メタ ンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３０ｇ； ０．４６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｐＨ１０溶液が残存するまで１時間に亙 って１Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＦＡを０．１％含む アセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣 を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩（ジアステレオマーの１：１混合物）を凍結 乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，６．４４；Ｎ，６．５４ １．９ ＴＦＡ，０．４Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，６．４４；Ｎ，６．８３ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１５（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．２７分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０ ５（ｍ，２Ｈ），２．３９，２．３２（２本の一重線，３Ｈ），１．１２，１． １１（２本の一重線，３Ｈ），０．９５−１．０３（２本の一致した一重線と２ 本の重複する二重線，６Ｈ）．実施例８６ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−（１−エトキシカルボニル−メチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ） プロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（３−ピペリジニルカルボニル）アミノ）−プロピル− （２．２．１）−ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２ −メチル−フェニル）ピペラジン（０．５０ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）を含む攪拌 溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．１１０ｍＬ；０．９９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（ ０．１７２ｍＬ；０．９９ ｍｍｏｌ）とを加えた。外界温度で２４時間経過した後に、溶媒を減圧下で除去 し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、５％クエン酸水溶液（２５ｍＬ ）と水（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）とで洗浄した。有機相を 脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として１：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3を使用した加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー で残渣を精製した。標題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）を白色の発 泡体として得た。 分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，７．７７；Ｎ，７．９３ ０．５ ＣＨＣｌ3 実測値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，７．８３：Ｎ，７．８８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２８（１：１ ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．７６分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．２（非常に広幅のｓ，１Ｈ ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２０（非常に接近した ２本の四重線，２Ｈ）， ２．３０，２．３１（２本の一重線，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ ），１．０７，１．０８（２本の一重線，３Ｈ），１．０３−１．０８（２本の 一致した一重線と２本の重複する二重線，６Ｈ）．実施例８７ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−（１−カルボキシメチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）−プロピル ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（３−（１−メトキシカルボニル）−ピペリジニルカル ボニル）アミノ）プロピル −（２．２．１）−ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（ ２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３６０ｇ；０．５５５ｍｍｏｌ）を含む 攪拌溶液に、ｐＨ１０溶液が残存するまで１時間に亙って１Ｍ ＮａＯＨを加え た。ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加えることによって溶液を酸性にし、減圧下で蒸発さ せた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、濾過した。減圧下で濾液をＣＨ2Ｃｌ2か ら数回に亙って蒸発させ、標題化合物（ジアステレオマーの１：１混合物）を白 色の発泡体として得た。 分析：（Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５８．２７：Ｈ，７．６２；Ｎ，７．９９ １．０ ＮａＯＡｃ 実測値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，７．７１；Ｎ，７．９０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．５５（８５：１５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７７分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０ ５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２ ．３１（ｓ，３Ｈ） ，１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ， ３Ｈ）．実施例８８ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （１−Ｎ−（エトキシ−カルボキシメチル）−プロリル）アミノ）プロピル−ビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（Ｌ−プロリル）アミノ）プロピル（２．２．１）−ビ シクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル） −ピペラジ ン（０．２０ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ブロモ酢酸エチル（０ ．０４５ｍＬ；０．４０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０７１ｍＬ；０．４１ｍｍ ｏｌ）とを加えた。外界温度で２４時間経過した後に、溶媒を減圧下で除去し、 ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相 ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として 得た。 分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，６．７９；Ｎ，７．０７ １．４ ＴＦＡ 実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，６．７８；Ｎ，７．０２ ＴＬＣ：Ｒf＝０．５０（１：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．６８分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０ ６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１ ．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０ ３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例８９ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （１−Ｎ−（カルボキシメチル）−プロリル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２ ．２．１）−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピペラジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（Ｌ−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−プロリル） アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタン−スル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．２０ｇ； ０．３２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｐＨ１０溶液が残存するまで１時間に亙 って１Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶媒を減圧下で除去し、ＴＦＡを０．１％含むア セトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を 精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ31Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．２２ １．５ ＴＦＡ 実測値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．２２ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４０（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７９分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０ ７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０ ４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ） ，１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）．実施例９０ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （４−ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘ プタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジ ン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ −２−エンド−２−（１−アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン −１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１ ．５０ｇ；３．３４ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン− ４−カルボン酸（１．２９ｇ；３．６７ｍｍｏｌ） と、ＢＯＰ（１．６４ｇ；３．７０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１．２８ｍＬ；７ ．３４ｍｍｏｌ）とを加えた。１６時間後に、ジエチルアミン（５ｍＬ）を加え 、溶液を外界温度で４時間に亙って攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを ０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣ によって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ） 計算値：Ｃ，５１．９３；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．１５ １．９５ ＴＦＡ，０．０５ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５１．９３；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．２８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１５（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．３３分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０ ８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例９１ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （４−（１−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジニルカルボニル）−アミ ノ）プロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン−スルホニ ル）−４−（２−メチル−フェニル）ピペラジン メタノール（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキ シ−２−エンド−２−（１−（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ）−プロピ ル−（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタン−スルホニル）−４− （２−メチルフェニル）−ピペラジン（０．３０ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を含む 懸濁液に、アクリル酸メチル（０．０７２ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。 外界温度で４８時間経過した後に、減 圧下で溶媒を除去し、ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤と して使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩 を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．６０ １．７５ ＴＦＡ，０．１５ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５３．０５；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．６９ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０２分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．４５（ｂｒ ｔ，１Ｈ）， ７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３ ３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．００−１．０２（重複ｓ及びｄ， ６Ｈ）．実施例９２ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （４−（１−カルボキシエチル）−ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル −ビシクロ−（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタン−スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（３−（１−メトキシカルボニル）ピペリジニルカルボ ニル）アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．１５ｇ；０．２３ ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｐＨ１０溶液が残存するまで１時間に亙って１Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＦＡを０．１％含むアセトニ トリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製し た。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，６．６５；Ｎ，６８４ １．６ ＴＦＡ，０．２ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５３．０８；Ｈ，６．６６；Ｎ，６．８５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７２分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１ ３（ｓ，３Ｈ），０．９８−１．０１（重複ｓ及びｄ，６Ｈ）．実施例９３ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （３−（１−エトキシカルボニルメチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プ ロピル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４ −（２−メチルフェニル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（３−ピペリジニルカルボニル）アミノ）−プロピル− （２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン（０．２０ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液 に、ブロモ酢酸エチル（０．０４４ｍＬ；０．４０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０． ０７０ｍＬ；０．４０ｍｍｏｌ）とを加えた。外界温度で２４時間経過した後に 、溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＦＡを０．１％含むアセトニトリル／水勾配を溶 離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。標題化合物のＴ ＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。 分析：（Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５２．８１；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．５７ １．７５ ＴＦＡ，０．３５ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５２．８０；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．６９ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．２６分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０ ４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）， ２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３ Ｈ），１．０２−１．０５（重複ｓ及びｄ，６Ｈ）．実施例９４ １−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ−２−エンド−２−（１− （４−（１−カルボキシメチル）ピペリジニルカルボニル）アミノ）プロピル− ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エキソ−ヒドロキシ− ２−エンド−２−（１−（３−（１−メトキシカルボニルメチル）−ピペリジニ ルカルボニル）アミノ）プロピル−（２．２．１）ビシクロヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．１５ｇ； ０．２３ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ｐＨ１０溶液が残存するまで１時間に亙 って１Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＦＡを０．１％含む アセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用して分取逆相ＨＰＬＣによって残渣 を精製した。標題化合物のＴＦＡ塩を凍結乾燥粉末として得た。分析：（Ｃ32Ｈ50 Ｎ4Ｏ6Ｓ） 計算値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．１８ １．３ ＴＦＡ，０．７５ Ｈ2Ｏ 実測値：Ｃ，５３．２０；Ｈ，６．８１；Ｎ，７．１８ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１５（８０：２０：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５９分 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ+＋Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．３ ０（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ ．Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．実施例９５ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ジエチルアミノ−４−（メチ ル−スルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 酢酸を１％含むメタノール（２ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エ ンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（ ２．２．１）−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフ ェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、アセ トアルデヒド（０．０３３ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリ ウム（１０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）とを加えた。２時間後に、炭酸水素ナトリ ウム溶液（０．５ｍＬ）で反応を止め、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エ チル（２５ｍＬ）中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）と ブライン（２×２５ｍＬ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過した 。溶媒を減圧下で除去した。 溶離剤として９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨを使用した シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。減圧下での 蒸発によってエーテル−クロロホルムから標題化合物を白色の発泡体として収率 ８５％で得た。 分析：Ｃ30Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ2，０．７ ＣＨＣｌ3，０．２（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｏ 計算値：Ｃ ５３．６５；Ｈ ７．５１；Ｎ ８．０１ 実測値：Ｃ ５３．６４；Ｈ ７．５０；Ｎ ８．１３ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３８（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．６６分、純度＝９５％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ+）実施例９６ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−エトキシカルボニルメチル− アミノ−４−（メチル−スルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１） −ヘプタン−１−イル）メタスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペ ラジン ＤＭＦ（３ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミ ノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）−ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジ ン（２００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７０ ｍＬ；０．４０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（０．０４４ｍＬ；０．４０ｍｍ ｏｌ）とを加えた。２４時間経過した後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢 酸エチル（５０ｍＬ）中に入れ、５重量％クエン酸水溶液（２×２５ｍＬ）と飽 和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）とで洗浄した。有機相を脱水し（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。溶離剤として９５：５ ＣＨＣ ｌ3：ＣＨ3ＯＨ を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。 減圧下での蒸発によってＥｔＯＡｃ−ヘキサンから標題化合物を白色の発泡体と して収率７５％で得た。 分析：Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ7Ｓ2，０．４ ＥｔＯＡｃ，０．０５ ヘキサン 計算値：Ｃ，５６．３０；Ｈ，７．６９：Ｎ，８．２３ 実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，７．７０；Ｎ，８．２５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．６７分、純度＝９９＋％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｈ+）実施例９７ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−カルボキシメチルアミノ−４ −（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン エタノール中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−エトキシカ ルボニル−メチルアミノ−４−（メチル−スルホニル）ブチルアミド）−ビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン（５０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３の反応溶液を得た。２４時間後に、５ ％ＨＣｌ水溶液で反応溶液をｐＨ２に酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣 を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に入れ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル中 で粉砕し濾過し、標題化合物を白色の固体と して収率７５％で得た。 分析：Ｃ28Ｈ44Ｎ4Ｏ7Ｓ2，０．５ ＮａＣｌ 計算値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，６．９１；Ｎ，８．７３ 実測値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，６．５５；Ｎ，８．８０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（９０：１０：０．２：０．２ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ：ＨＯＡｃ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．９１分、純度＝９９％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ+）実施例９８ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホ ニル）−ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチル−５−フルオロ−フェニル）−ピペラジン 実施例７１と実施例７２とで説明した手順を使用して、１−（（７，７−ジメ チル−２−エンド−アミノ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタ ン−スルホニル）−４−（２−メチル−５−フルオロ−フェニル）ピペラジンと Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホンから標題化合物を調製した。トリフルオロ酢酸 を０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用した分取逆相ＨＰＬ Ｃで粗生成物を精製した。標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を凍結乾燥によって 白色の粉末として収率８５％で得た。 分析：Ｃ26Ｈ41ＦＮ4Ｏ5Ｓ2，０．３ Ｈ2Ｏ，１．７ ＣＦ3ＣＯＯＨ 計算値：Ｃ，４５．７４；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．２６ 実測値：Ｃ，４５．７４；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．５０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１８（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．８６分、純度＝９９％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ+）実施例９９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ジメチルアミノ−４−（メチ ル−スルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチル−５−フルオロフェニル）ピペラジン 実施例７４で説明した手順を使用して、１−（（７，７−ジメチル−２−エン ド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）−ブチルアミド）−ビシクロ（ ２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル−５ −フルオロフェニル）ピペラジンから標題化合物を調製した。トリフルオロ酢酸 を０．１％含むアセトニトリル−水勾配を溶離剤として使用した分取逆相ＨＰＬ Ｃで粗生成物を精製した。標題化合 物のトリフルオロ酢酸塩を凍結乾燥によって白色の粉末として収率９０％で得た 。 分析：Ｃ28Ｈ45ＦＮ4Ｏ5Ｓ2，０．０５ Ｈ2Ｏ，１．６５ ＣＦ3ＣＯＯＨ 計算値：Ｃ，４７．５９；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．０９ 実測値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，５．９１；Ｎ，７．１５ ＴＬＣ：Ｒf＝０．３９（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．８２分、純度＝９９％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ+）実施例１００ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（１−ピペリジニル）−４− （メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１− イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 酢酸を１体積％含むメタノール（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２ −エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシク ロ（２．２．１）−ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチ ル−フェニル）ピペラジン（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に 、グルタルアルデヒド（水中に２５重量％；０．００５ｍＬ；０．２２ｍｍｏｌ ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）とを加えた 。３時間後に、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）によって反応を止め、 減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に入れ、飽和水性炭 酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）とで洗浄し、 硫酸マグネシウム 上で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。標題化合物を白色の発泡体と して収率９０％で得た。 分析：Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ2，０．８５ Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，８．１７；Ｎ，８．７８ 実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，７．７７；Ｎ，８．６７ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７２分、純度＝９９＋％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋Ｈ+）実施例１０１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２−ヒドロキエチル）アミ ノ−４−（メチルスルホニル）−ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルーフェニル）ピペラジ ン エタノール（１０ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ −アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１） −ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン（３１０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液を０℃に冷却した。溶 液をエチレンオキシドで通気し、反応容器を密閉し、反応混合物を７０℃に温め た。４８時間後に、減圧下で溶媒を除去した。９７：３→９３：７ ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ勾配を溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィーによって残渣を精製し、より高速で移動するビス−アルキル化生成物を モノアルキル化生成物から分離させた。減圧下での蒸発によってＣＨＣｌ3−Ｍ ｅＯＨから白色の発泡体として標題化合物を収率６０％で得た。 分析：Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓ2，０．４ ＣＨＣｌ3，０．１５ ＭｅＯＨ 計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，７．２７；Ｎ，８．６０ 実測値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，７．２７；Ｎ，８．３７ ＴＬＣ：Ｒf＝０．１５（９３：７ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７２分、純度＝９９％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ+）実施例１０２ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４−モルホリニル）−４− （メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１− イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル−フェニル）ピペラジン ＤＭＦ（３ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミ ノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）−ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン （１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ビス（２−クロロエチ ル）−エーテル（０．０２９ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（ ７５ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ ）とを加えた。混合物をアルゴンでフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）し、１３０℃に６ 時間に亙って加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ ）中に懸濁させ、水（２×２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２ ５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾 過した。減圧下で溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸を０．１％含むアセトニトリ ル−水勾配を溶離剤として使用した分取逆相ＨＰＬＣで残渣を精製した。標題化 合物のトリフルオロ酢酸塩を凍結乾燥によって白色の粉末として収率２５％で得 た。 分析：Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ2，３．０ ＣＦ3ＣＯ２Ｈ，０．５ Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，４４．３１；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．７４ 実測値：Ｃ，４４．２０；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．１０ ＴＬＣ：Ｒf＝０．６３（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０８分、純度＝１００％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋Ｈ+）実施例１０３ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−シアノメチルアミノ−４−（ メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イ ル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル−フェニル）ピペラジン クロロホルム（５ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ −アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）−ビシクロ（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＩＥＡ （０．０３７ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）を加え、更に、ヨードアセトニトリル（ ０．０１５ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に、クロロホルム（ ５０ｍＬ）で反応物を希釈し、水（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （２×２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱 水し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、溶離剤として９７：３ ジクロロメタ ン：メタノールを使用したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残 渣を精製した。標題化合物を白色の発泡体として収率７０％で得た。 分析：Ｃ28Ｈ43Ｎ5Ｏ5Ｓ2，０．５ Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，５５．７９；Ｈ，７．３６；Ｎ，１１．６７ 実測値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，７．４２；Ｎ，１１．３２ ＴＬＣ：Ｒf＝０．４５（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ） ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．７８分、純度＝１００％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ+） 実施例１０４ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− テトラヒドロピラニル）アミノ−４−（メチルスルホニル） ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン 酢酸１容量％を含有するメタノール（４ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル −２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液を 撹拌しながら、該溶液に４ 〜５の分子篩（３Å）、テトラヒドロピラン−４−オン（０．０３７ｍＬ，０． ３７ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ ）を加えた。２時間後に重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を 停止し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去した。標記化合物を白色泡 状物として得た（収率９０％）。 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．４５ＥｔＯＡｃの元素分析： 計算値Ｃ５８．０５； Ｈ７．９６； Ｎ８．２６。 実測値Ｃ５７．８１； Ｈ７．７１； Ｎ８．２８。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２７（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．２９分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１０５ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２− アミノエチル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラ ミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタ ンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 酢酸１容量％を含有するメタノール（４ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル −２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液を 撹拌しながら、該溶液に４〜５の分子篩（３Å）、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシナール（ ６２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０ ．３６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ） を加えて反応を停 止し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去した。９５：５クロロホルム ：メタノールを溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより残渣を精製し、１−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ− （２−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ−４−（メチルス ルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを得た（収率８０％）。こ の化合物を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ ）を加えた。３０分後に溶媒を減圧除去した。残渣を塩化メチレン（７０ｍＬ） にとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（２×５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去した。 標記化合物をジオキサン−水から凍結乾燥し、白色粉末を得た（収率９０％）。 Ｃ28Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓ2・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ５３．８７； Ｈ８．１４； Ｎ１０．４７。 実測値Ｃ５４．０４； Ｈ８．９６； Ｎ１０．４４。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．０８（９０：１０：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4Ｏ Ｈ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．３０分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ+）。 実例１０６ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｒ−アミノ −４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２． ２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４− （２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例３５に記載した手順を使用してＢｏｃ−Ｄ−メチオニン及び１−（（７ ，７−ジメチル−２−エンドアミノビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンから１−（（７ ，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｒ−（第３ブチルオキシカルボニル）アミノ −４−（メチルチオ）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル ）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを調製した。１ −（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｒ−（第３ブチルオキシカルボニル ）アミノ−４−（メチルチオ）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン− １−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２０ ０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を３：１ ＭｅＯＨ：水（２５ｍＬ）に溶解し、該 溶液に酢酸ナトリウム（２００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びＯｘｏｎｅ（登録商 標）（０．８０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に溶媒を減圧除去し 、９０：１０：１ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリ カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、１−（（７， ７−ジメチル−２−エンド− （２Ｒ−（第３ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブ チラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−４−Ｎ−オキシドをクロロホルムから 泡状物として得た（収率７０％）。この生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ト リフェニルホスフィン（７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後 に溶媒を減圧除去し、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用してシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、１−（（７ ，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｒ−（第３ブチルオキシカルボニル）アミノ −４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを白色泡 状物として得た（収率９０％）。この生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解 し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で処理した。１時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯ Ａｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×２５ｍＬ）、ブ ライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去 した。９８：２：０．２→９５： ５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの勾配溶離を使用してシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。エーテルから減圧 蒸発により標記化合物を白色泡状物として得た（収率９０％）。 Ｃ26Ｈ42Ｎ54Ｏ5Ｓ2・０．９Ｈ2Ｏ・０．３エーテルの元素分析： 計算値Ｃ５５．０７； Ｈ７．９５； Ｎ９．４４。 実測値Ｃ５５．０８； Ｈ７．５７； Ｎ９．１７。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３３（９４：６：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．８５分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１０７ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（４−（メチル スルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタ ン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピペラジン ４−（メチルスルホニル）酪酸（３７０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ ２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にＢＯＰ（９８６ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ ）、１−（（７，７−ジメチル−２−エンドアミノビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン （９６０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７．８４ｍＬ，４．５ｍｍｏ ｌ）を加えた。１６時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ ）に溶解した。有機溶液を５重量％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾 燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去した。１：１酢酸エチル：ヘキサン を溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 残渣を精製した。標記化合物を白色泡状物として得た（収率９０％）。 Ｃ26Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．２５Ｃ2Ｈ5ＣＯ2ＣＨ3・０．２５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ５７．２６； Ｈ７．７４； Ｎ７．４２。 実測値Ｃ５７．２６； Ｈ７．５４； Ｎ７．３２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１８（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．６２分、純度＝９９．７％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１０８ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ビス （ヒドロキシエチル）アミノ−４−（メチルスルホニル） ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（３１０ｍｇ，０．５６ｍｍ ｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃まで冷却した。エチレ ンオキシドを溶液に発泡し、反応容器を密閉し、反応混合物を７０℃まで昇温し た。４８時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、エチレンオキシドを溶液に発泡 した。反応容器を密閉し、７０℃に４８時間加熱した。溶媒を減圧除去した。０ ．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相 ＨＰＬＣにより残渣を精製した。凍結乾燥により標記化合物のトリフルオロ酢酸 塩を白色粉末として得た（収率５ ５％）。 Ｃ30Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｓ2・２．２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．３５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４５．９０； Ｈ５．９２； Ｎ６．２３。 実測値Ｃ４５．９０； Ｈ５．８９； Ｎ６．３３。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．６２（９０：１０：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4Ｏ Ｈ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．９３分、純度＝９８＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１０９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− テトラヒドロチオピラニル）アミノ−４−（メチルスルホ ニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン 実施例１０４に記載した手順を使用して４−テトラヒドロチオピラノン及び１ −（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニ ル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニ ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンから標記化合物を調製した。９７ ：３：０．３ ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。クロロホルム から減圧蒸発により標記化合物を白色泡状物として得た（収率９５％）。 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ3・０．７５ＣＨＣｌ3の元素分析： 計算値Ｃ５１．２２； Ｈ６．８７； Ｎ７．５３。 実測値Ｃ５１．２９； Ｈ６．８３； Ｎ７．２７。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４４（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．９１分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（１， １−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニル）アミノ− ４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２． １）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４−テトラヒドロチオピ ラニル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１ ）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン（９０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１：９ Ｈ2Ｏ：アセトン（３ｍＬ） 溶液を撹拌しながら該溶液に４−メチルモリホリン−Ｎ−オキシド（４３ｍｇ， ０．３６ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ4（２．４重量％溶液０．０１３ｍＬ）を加えた 。１７時間後に飽和ＮａＨＳＯ3水溶液（０．０５ｍＬ）を加えて反応を停止し 、溶媒を減圧除去した。残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）にとり、１Ｎ ＮａＨ ＳＯ3（３×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去した。０．１％トリフルオロ酢酸を含有 するアセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した 。凍結乾燥により標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率 ８０％）。 Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｓ3・２．０５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．３５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４５．４７； Ｈ５．７４； Ｎ６．０４。 実測値Ｃ４５．４７； Ｈ５．７２； Ｎ５．８９。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３３（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０２分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アセタ ミド−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ （２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル） −４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミ ノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン− １−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１６ ０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶 液に無水酢酸（１ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ）を加 えた。２時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解 し、５％ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を泡状物として得た（収率 ９０％）。 Ｃ28Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．５ＣＨＣｌ3の元素分析： 計算値Ｃ５５．８９； Ｈ７．３７； Ｎ９．３０。 実測値Ｃ５５．９０； Ｈ７．３６； Ｎ９．２２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２１（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０１分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１２ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２− シアノエチル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラ ミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタ ンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍ ｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を撹拌しながら該溶液にアクリロニトリル（０．０２６ｍ Ｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に追加量のアクリロニトリル（０ ．０１０ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に溶媒 を減圧除去した。１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用してシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。溶媒を減圧除 去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサン中で研和した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。 固体を１６時間減圧乾燥し、標記化合物を白色粉末として得た（収率５５％）。 Ｃ29Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ2・０．３２ＥｔｏＡｃの元素分析： 計算値Ｃ５７．１８； Ｈ７．５４； Ｎ１１．０１。 実測値Ｃ５６．８６； Ｈ７．７４； Ｎ１１．０１。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．９９分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１３ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２− ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル）アミノ−４−（メ チルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘ プタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチ ルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍ ｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にイソブチレンオキシド （０．０２６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、蒸気浴上で 加熱した。１６時間後に追加量のイソブチレンオキシド（０．０２６ｍＬ，０． ３６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。２４時間後に追加量のイソブチレンオキ シド（０．０２６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。２４時間後 に溶媒を減圧除去し、１％トリフルオロ酢酸を含有する アセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。凍 結乾燥により標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率４８ ％）。 Ｃ30Ｈ50Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１．７ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．４Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４８．４５； Ｈ６．３９； Ｎ６．７７。 実測値Ｃ４８．４６； Ｈ６．３７； Ｎ６．７８。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５６分、純度＝９７％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１４ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２Ｒ −ヒドロキシプロピル）アミノ−４−（メチルスルホニル） ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍ ｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にＲ−（＋）−プロピレ ンオキシド（０．０２５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、 蒸気浴上で加熱した。１６時間後に追加量のＲ−（＋）−プロピレンオキシド（ ０．０１０ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。７２時間後に溶媒 を減圧除去し、１％トリ フルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣに より残渣を精製した。２種の生成物の初期溶出フラクションを単離し、標記化合 物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率４２％）。 Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１．７５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４７．５２； Ｈ６．２３； Ｎ６．８２。 実測値Ｃ４７．５０； Ｈ６．２２； Ｎ６．９０。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．３４分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１５ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ビス （２Ｒ−ヒドロキシプロピル）アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン− １−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニ ル）ピペラジン 実施例７８からの粗生成物の分取ＨＰＬＣ精製により単離した２種の生成物の 後期溶出フラクションを凍結乾燥し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉 末として得た（収率２％）。 Ｃ32Ｈ54Ｎ4Ｏ7Ｓ2・１．９ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．１５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４８．８９； Ｈ６．３６； Ｎ６．２９。 実測値Ｃ４８．３１； Ｈ６．３５； Ｎ６．５２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７４分、純度＝９５％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１６ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２Ｓ −ヒドロキシプロピル）アミノ−４−（メチルスルホニル） ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２． ２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル ）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹 拌しながら該溶液にＳ−（−）−プロピレンオキシド（０．０２５ｍＬ，０．３ ６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、蒸気浴上で加熱した。１６時間後に追 加量のＳ−（−）−プロピレンオキシド（０．０１０ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ） を加え、加熱を続けた。７２時間後に溶媒を減圧除去し、１％トリフルオロ酢酸 を含有するアセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精 製した。２種生成物の初期溶出フラクションを単離し、標記化合物のトリフルオ ロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率２４％）。 Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１．８ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．３Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４７．５４； Ｈ６．１７； Ｎ６．８０。 実測値Ｃ４７．５５； Ｈ６．１６； Ｎ６．９０。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．４０分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１７ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ビス （２Ｓ−ヒドロキシプロピル）アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン− １−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニ ル）ピペラジン 実施例１１６からの粗生成物の分取ＨＰＬＣ精製により単離した２種の生成物 の後期溶出フラクションを凍結乾燥し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色 粉末として得た（収率５％）。 Ｃ32Ｈ54Ｎ4Ｏ7Ｓ2・１．９ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．１５Ｈ2Ｏ の元素分析： 計算値Ｃ４８．３７； Ｈ６．４１； Ｎ６．３２。 実測値Ｃ４８．３６； Ｈ６．４２； Ｎ６．５２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７８分、純度＝９７％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１８ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２− プロピル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド） ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍ ｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にアセトン（０．０２６ ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）及び活性化した粉砕３Λ分子篩を加えた。５時間後に ＮａＢＨ3ＣＮ（１１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に追加量 のＮａＢＨ3ＣＮ（５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に水１滴 を加え、溶媒を減圧除去した。１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル −水勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。凍結乾燥により標 記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率３５％）。 Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ2・１．７ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．８Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４８．３３； Ｈ６．４２； Ｎ６．９６。 実測値Ｃ４８．３３； Ｈ６．４２； Ｎ７．１４。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．６８分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１１９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− ピリジル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド） ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら該 溶液に４−ブロモピリジン（７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物 を１２０℃まで１６時間加熱した。多量の分解が生じた。溶媒を減圧除去した。 １％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相Ｈ ＰＬＣにより残渣を精製した。凍結乾燥により標記化合物のトリフルオロ酢酸塩 を白色粉末として得た（収率２．５％）。 Ｃ31Ｈ45Ｎ4Ｏ5Ｓ2・２．０５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１．３５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４７．３７； Ｈ５．６３； Ｎ７．８７。 実測値Ｃ４７．３６； Ｈ５．９３； Ｎ７．４８。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．２３分、純度＝９３％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（２− フルオロエチル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチ ラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メ タンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジ ン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液に１，２−ブロモフルオロ エタン（０．０２５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉して蒸気 浴上で加熱した。１６時間後に溶媒を減圧除去した。１％トリフルオロ酢酸を含 有するアセトニトリル−水勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製し た。凍結乾燥により標 記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率１８％）。 Ｃ28ＦＨ45Ｎ4Ｏ5Ｓ2・１．８ＣＦ3ＣＯ2Ｈの元素分析： 計算値Ｃ４７．０８； Ｈ５．８５； Ｎ６．９５。 実測値Ｃ４７．０９； Ｈ５．８６； Ｎ７．０４。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５０分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−エチル アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ （２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル） −４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．２０６ｇ，０．３７１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にヨードエタン（０ ．０１５ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．０９７ｍＬ，０．５ ６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去 し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ ×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧 除去した。９８：２：０．２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤とし てシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。得ら れた油状物を０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ3ＣＮ及びＨ2Ｏに溶解し、凍結乾燥 し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率４０％）。 Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０．１５Ｈ2Ｏ・０．８５ＴＦＡ ＦＷ＝６８２．４５１の 元素分析： 計算値Ｃ５２．５７； Ｈ６．９６； Ｎ８．２１。 実測値Ｃ５２．３０； Ｈ６．９２； Ｎ８．１９。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４６（９６：４：０．４ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．４３分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２２ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（第３ ブチルオキシカルボニル）メチルアミノ−４−（メチルス ルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン −１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピペラジン Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−メチオニンスルホン（０． ８９９ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．３５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を１０分間撹拌した。反応混合物に１−（（７，７−ジ メチル−２−エンド−アミノビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタ ンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１．８０ｇ，２．７ ７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液、次いでＤＩＥＡ（５．２ｍＬ，３．０ ｍｍｏｌを滴下し、反応混合物をｐＨ８（湿潤Ｅ．ＭｅｒｃｋｐＨ紙にアリコー トをスポットすることにより判定）にした。１６時間後にＤＭＦを減圧除去し、 残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、５重量％クエン酸水溶液（１００ｍ Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去した。４０：６０ヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃを溶離剤としてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 残渣を精製した。標記化合物を白色泡状物として得た（収率９０％）。 Ｃ32Ｈ52Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０．２５ＥｔＯＡｃ ＦＷ＝６９０．９５の元素分析： 計算値Ｃ５７．３６； Ｈ７．８８； Ｎ８．１１。 実測値Ｃ５７．６８； Ｈ７．８４； Ｎ８．１３。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２７（４０：６０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１１．２１分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２３ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−メチル アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ （２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル） −４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（第３ブチルオキシカルボ ニル）メチルアミノ−４−（メチル スルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１．０ｇ，１．５ｍｍ ｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にＴＦＡ（２５ｍＬ）を 加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯ Ａｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×５０ｍＬ）で 洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去し、標記化 合物を泡状物として得た（収率９５％）。 Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０．４０ＥｔＯＡｃ・０．４５Ｈ2ＯＦＷ＝６１２．１５の 元素分析： 計算値Ｃ５６．１１； Ｈ７．９２； Ｎ９．１５。 実測値Ｃ５６．１４； Ｈ７．７８； Ｎ９．１６。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１６（９７：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．２３分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２４ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−トリジュ ウテロメチルアミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミ ド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例１２２及び１２３に記載した手順を使用してＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−トリジュ ウテロメチル−Ｌ−メチオニンスルホン及び１−（（７，７−ジメチル−２−エ ンド−アミノビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル） −４−（２−メチルフェニル）ピペラジンから標記化合物を調製した。ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンから減圧蒸発により標記化合物を白色泡状物として得た。 Ｃ27Ｄ3Ｈ41Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０．３５ＥｔＯＡｃ・０．２０Ｈ2Ｏ ＦＷ＝６０６． ２２の元素分析： 計算値Ｃ５６．２６； Ｈ７．２８； Ｎ９．２４。 実測値Ｃ５５．９３； Ｈ７．６７； Ｎ９．１８。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１６（９７：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．２３分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２５ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−ビス （トリジュウテロメチル）アミノ−４−（メチルスルホニ ル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１− イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４− （２−メチルフェニル）ピペラジン（０．４３３ｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）及び ＤＩＥＡ（０．２０３ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹 拌しながら０℃まで冷却した。ヨードメタン−ｄ3（０．５０ｍＬ，０．７８６ ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温した後、１６ 時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、更に０．５当量のＣｄ3Ｉ及びＤ ＩＥＡを加え、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔ ＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 （２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去し た。粗生成物のＨＰＬＣ分析の結果、未反応のモノ、ビス及びトリスアルキル化 生成物の存在が判明した。９８：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを溶離剤としてシリ カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望のビスアルキル化生成物 を単離した。純フラクションをあわせて溶媒を減圧除去し、油状物を得た。０． １％ＴＦＡを含有する１：２ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏから油状物を凍結乾燥し、標記 化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た。 Ｃ28Ｄ6Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０．８０ＴＦＡ・２．４５Ｈ2Ｏ ＦＷ＝７２４．２５６の元素分析： 計算値Ｃ４９．０８； Ｈ６．３６； Ｎ７．７４。 実測値Ｃ４９．１２； Ｈ６．５５； Ｎ７．４３。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４３（９５：５：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．３３分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２６ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−トリス （トリジュウテロメチル）アミノ−４−（メチルスルホニ ル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１− イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル） ピペラジントリフルオロ酢酸塩 １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．４２６ｇ，０．７６８ ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ ）溶液を撹拌しながら０℃まで冷却した。ヨードメタン−ｄ3（０．１６ｍＬ， ２．５ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温した後 、４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、０．１％ＴＦＡを含有する水：アセト ニトリル勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。凍結乾燥によ り標記化合物を白色粉末として得た（収率５０％）。 Ｃ31Ｈ4Ｄ9Ｆ30Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０．６ＴＦＡ ＦＷ＝７８８．２８４の元素分析： 計算値Ｃ４９．０６； Ｈ６．３４； Ｎ７．１１。 実測値Ｃ４９．１３； Ｈ６．６１； Ｎ６．９６。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１１（９０：１０：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５１分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ+）。 実施例１２７ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミジニル−４−（メチルスルホニル） ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ，０．１８ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にジメチルホルムアミドジ メチルアセタール（ｘｘｍＬ， ０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に溶媒を減圧除去した。得られた油状 物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水洗（２×２５ｍＬ）した。有機相を乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去した。クロロホルムから減圧蒸発 により標記化合物を白色泡状物として得た（収率９０％）。 Ｃ29Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓ2・０．４ＣＨＣｌ3の元素分析： 計算値Ｃ５３．７０； Ｈ７．２７； Ｎ１０．６５。 実測値Ｃ５３．８７； Ｈ７．２７； Ｎ１０．６６。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５（９５：５：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．３４分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２８ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アセト アミジニル−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシ クロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニ ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスル ホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ，０．１８ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にメチルアセトイミデート 塩酸塩（１００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ，１ ．５ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後に混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を 減圧除去した。得られた暗色油状物を９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ ：ＭＨ4ＯＨ→８５：１５：０．７５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの勾配 溶離を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。０．１％ＴＦＡを含有する１：３ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏから凍結乾燥により標記 化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率２５％）。 Ｃ28Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ2・１．０ＴＦＡ・１．５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４８．９０； Ｈ６．７０； Ｎ９．５０。 実測値Ｃ４８．７１； Ｈ６．４５； Ｎ９．６２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２９（８５：１５：０．７５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０５分、純度＝９７．９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− （１−第３ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）アミ ノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２． ２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４− （２−メチルフェニル）ピペラジン 酢酸１容量％を含有するメタノール（４ｍＬ）中に１−（（７，７−ジメチル −２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液を 撹拌しながら該溶液に４〜５の分子篩（３Å）、１−第３ブチルオキシカルボニ ル−４−ピペリジノン（７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びシ アノホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後 に重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止し、溶媒を減圧除 去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ ２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過した。溶媒を減圧除去した。９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨを溶離剤 として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精 製した。得られた油状物を０．１％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮから凍結 乾燥した。標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た（収率８５％ ）。 Ｃ36Ｈ59Ｎ5Ｏ7Ｓ2・０．４５Ｈ2Ｏ・２．５ＴＦＡの元素分析： 計算値Ｃ４７．７５； Ｈ６．１０； Ｎ６．７９。 実測値Ｃ４７．７６； Ｈ６．０７； Ｎ７．１２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２７（９５：５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．７２分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３８（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− ピペリジニル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラ ミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタ ンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４−（１−第３ブチルオ キシカルボニル）ピペリジニル）アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド ）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジン（０．１０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメ タン（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。１ 時 間後に溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液（４×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を減圧除去し、９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：Ｍｅ ＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーにより残渣を精製した。標記化合物をジクロロメタンから減圧蒸発に より白色泡状物として得た（収率９０％）。 Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ2・０．６ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析： 計算値Ｃ５５．１３； Ｈ７．７０； Ｎ９．７９。 実測値Ｃ５５．０９； Ｈ７．６４； Ｎ１０．０７。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１１（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．１３分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ −４−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘ プタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチ ルフェニル）ピペラジン １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−アミノビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン （２．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら該溶液 にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ベンジルエーテル（１．７３ｇ，５．６１ ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８７ｇ，５．７ｍｍｏ ｌ）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．０９ｇ，５ ．７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（ １００ｍＬ）に溶解し、 ５％クエン酸水溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を減 圧除去し、１：１ 酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として使用してシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。１−（（７，７−ジ メチル−２−エンド−（２Ｓ−第３ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（ベン ジルオキシ）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを白色泡状物として得た （収率９０％）。この化合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解してＴＦＡ（ １０ｍＬ）を加えることによりＮ−脱保護した。１時間後に溶媒を減圧除去し、 残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４× ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を減圧除去し、（ （７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ブ チラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを白色泡状物として得た（収率９５％） 。この化合物を酢酸５容量％を含有する メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水素１気圧（大気圧）下でパラジウムブラッ ク（１５０ｍｇ）を加えて撹拌することによりＯ−脱保護した。２４時間後に反 応混合物をアルゴンでフラッシュし、触媒をＣｅｌｉｔｅで濾去し、溶媒を減圧 除去した。９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使 用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。 クロロホルム−エーテルから減圧蒸発後に標記化合物を白色泡状物として得た（ 収率９０％）。 Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ4Ｓ・０．１５ＣＨＣｌ3・０．１５エーテルの元素分析： 計算値Ｃ５９．２８； Ｈ８．０５； Ｎ１０．７４。 実測値Ｃ５９．４２； Ｈ８．０２； Ｎ１０．７２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１８（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．３１分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３２ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− ピペリジニル）アミノ−４−ヒドロキシブチラミド）ビシ クロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニ ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例９３及び９４に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメ チル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２ ．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニ ル）ピペラジンを１−第３ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジノンで還元ア ルキル化した後にＴＦＡでＮ−脱保護することにより標記化合物を調製した。Ｔ ＦＡ０．１容量％を含有する水−アセトニトリル勾配を使用して分取逆相ＨＰＬ Ｃにより粗生成物を精製した。標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色凍結乾燥 粉末として得た（収率５０％）。 Ｃ30Ｈ49Ｎ5Ｏ4Ｓ・３．９ＴＦＡ・１．１５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４３．６０； Ｈ５．３４； Ｎ６．７３。 実測値Ｃ４３．６１； Ｈ４．９５； Ｎ７． １２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１０（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝７．８５分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３３ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− テトラヒドロピラニル）アミノ−４−ヒドロキシブチラミ ド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタン スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例６８に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメチル−２ −エンド−（２Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２．２．１ ）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジンを４−テトラヒドロピラノンで還元アルキル化することにより標記化合物 を調製した。９５：５：０．５ クロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨを溶離 剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成 物を精製した。クロロホルム−メタノールから減圧蒸発により標記化合物を白色 泡状物として得た。 Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．２ＣＨＣｌ3・０．３ＣＨ3ＯＨの元素分析： 計算値Ｃ６０．０２； Ｈ８．１６； Ｎ９．１８。 実測値Ｃ６０．０４； Ｈ８．０９； Ｎ９．１４。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．８２分、純度＝９６％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３４ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（１， １−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニル）アミノ− ４−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン 実施例７３及び７４に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメ チル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２ ．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニ ル）ピペラジンを４−テトラヒドロチオピラノンで還元アルキル化した後にスル ホンに酸化することにより標記化合物を調製した。９５：５：０．５ クロロホ ルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標記化合 物をクロロホルムから減圧蒸発により白色泡状物として得た。 Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０．４ＣＨＣｌ3・０．１Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ５４．１３； Ｈ７．２６； Ｎ８．３１。 実測値Ｃ５４．１５； Ｈ６．９１； Ｎ８．１５。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３０（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７９分、純度＝９７％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３５ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ −３−ヒドロキシプロピオナミド）ビシクロ（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）ピペラジン 実施例３５及び３６に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメ チル−２−エンドアミノビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン及びＢｏｃ−Ｌ−セリンか らＴＦＡ Ｎ−脱保護により標記化合物を調製した。９５：５：０．５ ＣＨＣ ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標記化合物をクロロホルムから 減圧蒸発により白色泡状物として得た（収率９０％）。 Ｃ24Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ−０．３５ＣＨＣｌ3の元素分析： 計算値Ｃ５６．１９； Ｈ７．４３； Ｎ１０．７７。 実測値Ｃ５６．２４； Ｈ７．５０； Ｎ１０．８６。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３２（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3： ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．２３分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３６ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− ピペリジニル）アミノ−３−ヒドロキシプロピオナミド） ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスル ホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例９３及び９４に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメ チル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−３−ヒドロキプロピオナミド）ビシクロ（ ２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピペラジンを１−第３ブチルオキシカルボ ニル−４−ピペリジノンで還元アルキル化した後、ＴＦＡ Ｎ−脱保護すること により標記化合物を調製した。ＴＦＡ０．１容量％を含有する水−アセトニトリ ル勾配を使用して分取逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。標記化合物のト リフルオロ酢酸塩を白色凍結乾燥粉末として得た（収率８０％）。 Ｃ29Ｈ47Ｎ5Ｏ4Ｓ・４ＴＦＡ・０．９ＣＨ3ＣＮの元素分析： 計算値Ｃ４４．２０； Ｈ５．１４； Ｎ７．８９。 実測値Ｃ４４．６３； Ｈ４．６２； Ｎ７．８８。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．０５（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝７．９９分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３７ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− テトラヒドロピラニル）アミノ−３−ヒドロキシプロピオ ナミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メ タンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジ ン 実施例６８に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメチル−２ −エンド−（２Ｓ−アミノ−３−ヒドロキプロピオナミド）ビシクロ（２．２． １）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピ ペラジンを４−テトラヒドロピラノンで還元アルキル化することにより標記化合 物を調製した。９５：５：０．５クロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨを溶離 剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成 物を精製した。標記化合物を酢酸エチルから減圧蒸発により白色泡状物として得 た（収率９０％）。 Ｃ29Ｈ46Ｎ5Ｏ5Ｓ・０．４５酢酸エチルの元素分析： 計算値Ｃ６１．４０； Ｈ８．３０； Ｎ９．３０。 実測値Ｃ６１．０３； Ｈ８．１３； Ｎ９．５４。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３０（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3： ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．７６分、純度＝９８％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３８ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（１， １−ジオキソ−４−テトラヒドロピラニル）アミノ−３− ヒドロキシプロピオナミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン 実施例１０９及び１１０に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７− ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−３−ヒドロキプロピオナミド）ビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジンを４−テトラヒドロチオピラノンで還元アルキル 化した後にスルホンに酸化することにより標記化合物を調製した。９５：５：０ ．５クロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標記化合物を クロロホルムから減圧蒸発により白色泡状物として得た。 Ｃ29Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓ2・１．２５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ５４．９９； Ｈ７．７２； Ｎ８．８５。 実測値Ｃ５５．０１； Ｈ７．９９； Ｎ８．７６。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．３５（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．８８分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１３９ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ −３Ｒ−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メ チルフェニル）ピペラジン 実施例７１及び７２に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメ チル−２−エンドアミノビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンス ルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン及びＢｏｃ−Ｌ−トレオニ ンからＴＦＡ Ｎ−脱保護により標記化合物を調製した。９５：５：０．５ Ｃ ＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用してシリカゲルフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。ＴＦＡ０．１容量％を含有 するＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥により標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白 色粉末として得た。 Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．７５ＴＦＡ・０．１Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４９．３２； Ｈ６．０９； Ｎ８．０７。 実測値Ｃ４９．３５； Ｈ６．０１； Ｎ７．９３。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１５（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．５１分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１４０ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− ピペリジニル）アミノ−３Ｓ−ヒドロキシブチラミド）ビ シクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホ ニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例１２９及び１４０に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７− ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシブチラミド）ビシク ロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジンを１−第３ブチルオキシカルボニル−４−ピペリ ジノンで還元アルキル化後にＴＦＡ Ｎ−脱保護することにより標記化合物を調 製した。ＴＦＡ０．１容量％を含有する水−アセトニトリル勾配を使用して分取 逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を白 色凍結乾燥粉末として得た（収率８０％）。 Ｃ30Ｈ49Ｎ5Ｏ4Ｓ・２．５ＴＦＡ・０．２Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ４６．８７； Ｈ６．２４； Ｎ７．８１。 実測値Ｃ４６．８８； Ｈ６．０１； Ｎ８．００。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．０９（９０：１０：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ） 。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．１０分、純度＝９９＋％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１４１ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− テトラヒドロピラニル）アミノ−３Ｓ−ヒドロキシブチラ ミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メタ ンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例１０４に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメチル− ２−エンド−（２Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシブチラミド）ビシクロ（２．２ ．１）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル） ピペラジンを４−テトラヒドロピラノンで還元アルキル化することにより標記化 合物を調製した。９５：５：０．５クロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨを溶 離剤として使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生 成物を精製した。クロロホルムから減圧蒸発により標記化合物を白色泡状物とし て得た（収率９０％）。Ｃ30Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．３５ＣＨＣｌ3の元素分析： 計算値Ｃ５８．９２； Ｈ７．８８； Ｎ９．０６。 実測値Ｃ５９．０７； Ｈ７．８７； Ｎ９．１３。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４４（９５：５：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝８．９６分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１４２ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− エトキシカルボニル）シクロヘキシルアミノ−４−（メチ ルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプ タン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン 実施例６８に記載したと同様の手順を使用して１−（（７，７−ジメチル−２ −エンド−（２Ｓ−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（ ２．２．１） ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジンを４−エトキシカルボニルシクロヘキサノンで還元アルキル化することによ り標記化合物を調製した。２：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として使用して シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。エ トキシカルボニル置換基の結合点の配置が異なる標記化合物の２種の異性体を白 色泡状物として得た。異性体番号１ Ｃ35Ｈ56Ｎ4Ｏ7Ｓ2・１．５５ＣＨ3ＯＨの元素分析： 計算値Ｃ５７．８６； Ｈ８．２６； Ｎ７．３９。 実測値Ｃ５７．８５； Ｈ７．９５； Ｎ７．６２。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．１３（２：１酢酸エチル：ヘキサン）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．２４分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ+）。異性体番号２ Ｃ35Ｈ56Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０．２酢酸エチル・０．９ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析： 計算値Ｃ５４．８９； Ｈ７．４６； Ｎ６．９８。 実測値Ｃ５４．９５； Ｈ７．５１； Ｎ７．００。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．２６（２：１酢酸エチル：ヘキサン）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝１０．２７分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１４３ １−（（７，７−ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４− カルボキシ）シクロヘキシルアミノ−４−（メチルスルホ ニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１ −イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン 実施例１０６からのＲf値が低いほうの異性体の鹸化により標記化合物を調製 した。２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２ｍＬ）に１−（（７，７ −ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４−エトキシカルボニル）シクロ ヘキシルアミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１ ）ヘプタン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン（５０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物を室温で２ 日間撹拌後、クエン酸水溶液を加えてｐＨ３溶液を得、生成物を酢酸エチルで抽 出した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を泡状物として得た。 Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０．５５酢酸エチル・０．８５ＣＨ2Ｃｌ2の元素分析： 計算値Ｃ５４．０１； Ｈ７．３１； Ｎ６．９９。 実測値Ｃ５４．１２； Ｈ７．１８； Ｎ６．９９。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４２（９０：１０：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．０６分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８１（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１４４ １−（（７，７−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ブ チラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル） メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン 実施例１０６からのＲｆ値が高いほうの異性体の鹸化により標記化合物を調製 した。２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２ｍＬ）に１−（（７，７ −ジメチル−２−エンド−（２Ｓ−（４−エトキシカルボニル）シクロヘキシル アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチラミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタ ン−１−イル）メタンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（ ５０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物を室温で２日間撹拌 後、クエン酸水溶液を加えてｐＨ３溶液を得、生成物を酢酸エチルで抽出した。 溶媒を減圧除去し、標記化合物を泡状物として得た。 Ｃ33Ｈ52Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０．６５酢酸エチル・０．９５ＣＨＣｌ3の元素分析： 計算値Ｃ５３．６０； Ｈ７．２７； Ｎ６．８４。 実測値Ｃ５３．６４； Ｈ７．１５； Ｎ６．８５。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．４４（９０：１０：０．５ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ ）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ）：保持時間＝９．３９分、純度＝９９％。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８１（Ｍ＋Ｈ+）。 本発明に含まれる化合物類の付加的な例を非限定的な例示として以下に列挙す る。 実施例１４５ 放射リガンド結合アッセイ ジプロピオン酸ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）で処理（０．３ｍｇ／ ｋｇ，ｉｐ；１８〜２４）したラットから抽出した子宮の粗膜調製物を使用する アッセイ（Ｆｕｃｈｓ，Ａ−Ｒ； Ｆｕｃｈｓ，Ｆ； Ｓｏｌｏｆｆ，ＭＳ． １９８５ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ． ６０：３７） により、子宮オキシトシン（ＯＴ）レセプターに対する［3Ｈ］ＯＴ（チロシル ，３，５−［3Ｈ］ＯＴ； ３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ ｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ． Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の高親和性結合を確認した。５ ０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2及び０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７． ４）からなるアッセイ緩衝液中で１ｎＭ［3Ｈ］ＯＴを使用して平衡状態（６０ 分間；２２℃）で競合試験を実施した。１ｍＭ非標識ＯＴを使用して非特異的結 合（合計結合の１０％）を測定し、細胞ハーベスター（モデル７０１９，Ｓｋａ ｔｒｏｎ，Ｅｎｃ．，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）を使用してガラスファイバーフ ィルターで濾過することにより結合反応を終了した。特に指定しない限り、ＩＣ50 （Ｏ Ｔの５０％を阻害する被験化合物の濃度）を報告した。 Ｂｕｔｌｅｎら（Ｂｕｔｌｅｎ，Ｄ； Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｇ； Ｒａｊｅｒｉ ｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．； Ｊａｒｄ，Ｓ；Ｓａｗｙｅｒ，Ｗ．Ｈ．； Ｍａｎｎｉｎ ｇ，Ｆ． １９７８ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：１００６）の方法に 従って雄ラット肝臓（ＡＶＰ−Ｖ1部位）又は腎臓髓質（ＡＶＰ−Ｖ2部位）の粗 膜調製物に結合する［3Ｈ］バソプレッシン（ＡＶＰ）（フェニルアラニル−３ ，４，５−［3Ｈ］ＡＶＰ； ８０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を測定した。 １００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．１％ＢＳＡ，５０ ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド及び５０ｍｇ／ｍｌバシトラシン（ｐ Ｈ８．０）からなるアッセイ緩衝液中で１ｎＭ［3Ｈ］ＡＶＰ（肝臓）又は２ｎ Ｍ［3Ｈ］ＡＶＰ（腎臓）を使用して平衡状態（３０℃で３０分間）で競合アッ セイを実施した。１０ｍＭ 非標識ＡＶＰを使用して非特異的結合（合計結合の ５〜１０％）を測定し、［3Ｈ］ＯＴ結合アッセイについて上述したように濾過 により結合反応を完了した。 飽和結合アッセイから得たＫd値：［3Ｈ］ＯＴ（子宮） ０．７ｎＭ；［3Ｈ］ＡＶＰ（肝臓）０．４ｎＭ；［3Ｈ］（腎臓）１．４ｎＭを 使用して各化合物毎にＩＣ50値の３〜６個の別個の測定値からＫi値を得た（Ｋi ＝ＩＣ50／１＋ｃ／Ｋd）（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ−Ｃ； Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ． ； １９７３ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２：３０９９）。実施例 IC50 １ 145；155nM ２ 800nM ３ 150nM ４ 1000nMで53％阻害 ５ 1000nmで27％阻害 ６ 82nM ７ 830；16000nM ８ 4.3 ９ 6.5nM 10 1000nMで75％阻害 11 1100nM 12 15.3nM 13 33.3nM 14 55nM 15 60nM 16 27nM 17 16nM 18 120nM 19 160nM 20 3.6nM 37 1,000nM 38 150nM 39 180nM 40 34nM 41 100nM 42 10nM 43 ８nM 44 18nM 45 ５nM 46 100nMで48％阻害 47 54nM 48 100nMで23％阻害 49 1,100nM 50 1,000nMで44％阻害 51 1,000nMで64％阻害 52 100nMで36％阻害 53 1,000nMで75％阻害 54 1,000nMで31％阻害 55 1,000nMで72％阻害 56 1,000nMで38％阻害 57 1,000nMで78％阻害 58 120nM 59 260nM 60 100nMで34％阻害 61 35nM 62 100nMで37％阻害 63 100nMで35％阻害 64 1,000nMで78％阻害 65 10,000nMで16％阻害 66 10,000nMで５％阻害 67 1,000nMで37％阻害 68 460nM 69 - 70 100nMで91％阻害 71 7.7nM 72 1.2nM 73 5.4nM 74 1,000nMで54％阻害 75 1,000nMで35％阻害 76 6.3nM 77 9.2nM 78 110nM 79 26nM 80 12nM 81 20nM 82 15nM 83 30nM 84 25nM 85 100nMで66％阻害 86 38nM 87 100nMで66％阻害 88 28nM 89 14nM 90 30nM 91 54nM 92 100nMで66％阻害 94 56nM 以上、いくつかの好適態様について本発明を具体的に説明したが、発明の趣旨 及び範囲から逸脱することなく種々の変更、変形及び置き換えが可能であること が当業者には理解されよう。例えば、早産の予防又は上述した本発明の化合物の 他の適応症に関して投与する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記好適投与 量以外の有効投与量が適用可能である。また、観察される個々の薬理応答は選択 される特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無、使用する組成の型及び投与方 法により異なり、本発明の目的及び実施によれば、このような予想される結果の 相違も見越している。従って、本発明は以下の請求の範囲のみに制限され、請求 の範囲は妥当な限り広義に解釈されるべきである。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年３月３１日 【補正内容】 １５．哺乳動物における利尿の誘発のための医薬組成物であって、医薬的に許容 可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １６．哺乳動物における血小板凝集の抑制のための医薬組成物であって、医薬的 に許容可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 207/277 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/277 211/62 9284−4Ｃ 211/62 213/30 9164−4Ｃ 213/30 213/38 9164−4Ｃ 213/38 233/64 １０５ 7019−4Ｃ 233/64 １０５ １０６ 7019−4Ｃ １０６ 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ａ 303/34 7329−4Ｃ 303/34 309/28 7329−4Ｃ 309/28 335/02 9455−4Ｃ 335/02 453/02 9283−4Ｃ 453/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ホツブス，ドウグ・ダブリユ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランスデイル、ガーフイールド・アベニユ ー・843

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 ａは単結合又は二重結合であり、 Ｗは （１）Ｃ、又は （２）Ｏであり、但しＷがＯである場合にはＲ7及びＲ8は存在せず、 Ｘは （１）ＣＨ、又は （２）Ｎであり、 Ｙは （１）カルボニル、 （２）スルホニル、又は （３）−ＣＯＮＨ−であり、 Ｚは任意の置換基であり、存在する場合には非置換又は置換アルキル（ここで置 換基はカルボキシルである）であり、 Ｒ1は （１）水素、 （２）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はハロゲンである）、 （３）ハロゲン、又は （４）アルコキシであり、 Ｒ2は （１）水素、 （２）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はハロゲンである）、 （３）ハロゲン、又は （４）アルコキシであり、 Ｒ5及びＲ6は各々独立して （１）水素、 （２）アルキル、 （３）フェニルアルキル、又は （４）オキソから選択され、 Ｒ7及びＲ8は各々独立して （１）水素もしくは （２）アルキルから選択されるか、又は Ｗが炭素であるときにはＲ7とＲ8は一緒になってＷと共にＣ3-6炭素環を形成し 、 Ｒ9とＲ10は一緒になって環状エポキシドを形成し、従ってＲ9及びＲ10置換基は 同一炭素又は隣接炭素原子上に存在するか、あるいは Ｒ9及びＲ10は各々独立して （１）水素、 （２）ヒドロキシル、 （３）ハロゲン、 （４）オキシミド、 （５）メチル、 （６）カルボキシル、 （７）カルボキシアルキル、 （８）オキソ、 （９）非置換もしくは置換アルコキシカルボニル（ここで置換基はピリジル又は ピペリジニルから選択される）、 （１０）アルキルカルボニルオキシ、 （１１）アルキルカルボニルオキシアルキル、 （１２）アルコキシカルボニルアルコキシ、 （１３）シアノアルキル、 （１４）ヒドロキシアルキル、 （１５）トリハロアルキルスルホニルオキソ、又は （１６）非置換もしくは置換アミノ（ここで置換基はアルキル、カルボキシアル キル又はアルコキシカルボニルアルキルの１種以上である）から選択され、 Ｒ11は （１）水素、 （２）オキソ、 （３）−Ｎ（Ｒ12）−ＣＯ−Ｒ13、又は （４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−Ｒ15であり、 Ｒ12は （１）水素、 （２）アルコキシ、 （３）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はカルボキシル、ヒドロキシ ル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル又はアリールス ルホニルの１ 種以上である）、 （４）アルコキシカルボニル、又は （５）アルコキシカルボニルアミノであり、 Ｒ13は （１）水素、 （２）アルコキシル、 （３）アラルコキシル、 （４）カルボキシル、 （５）アルコキシカルボニル、 （６）アルコキシカルボニルアミノ、 （７）非置換もしくは置換シクロアルキル（ここで置換基はカルボキシルである ）、 （８）非置換もしく置換フェニル（ここで置換基はカルボキシル、カルボキシア ルキル又はＳＯ3Ｈである）、 （９）非置換もしく置換アミノ基（ここで置換基は非置換又は置換アルキルであ り、該アルキルの置換基はカルボキシル、アルキルスルホニル、又は１もしくは ２個のヘテロ原子を有する非置換複素５員環であり、前記ヘテロ原子はＮである ）、 （１０）ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミ ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジ オキソラニル、チエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリ ジニル、モルホリニル、チアジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テト ラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル及び１，１−ジオ キソテトラヒドロチオピラニルから構成される群から選択される非置換もしくは 置換複素環（ここで該複素環のいずれかの置換基はアルキル、アルキルカルボニ ル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアラルキル、アラルキル、 アラルキルカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アル コキシカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アルキルスル ホニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、オキソ又は非置換も しくは置換アミノであり、ここで該アミノの置換基はアルキル、カルボキシルア ルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルの１種以上で ある）、又は （１１）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はヒドロキシル、アルコキ シ、カルボキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル、アルキルフェニル、カルボ キシアルキル フェニル、シアノ、アルキルスルホニル、アセトアミジノ、ホルムアミジノ、ア ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキル、アラルコキシカルボ ニル、ハロゲン、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシカル ボニルアルキル、Ｈｅｔ、又は非置換もしくは置換アミノの１種以上であり、こ こで該アミノの置換基はアルキル、重水素化アルキル、ピペリジニル、Ｃｙｃ、 ピリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル 、テトラヒドロチアピラニルＳ−オキシド、アルコキシカルボニルピペリジニル 、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ジアルキル、 アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル 、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボ ニル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキ ルアミノカルボニル、フェナルキル又は非置換もしくは置換アルキルカルボニル の１種以上であり、ここで該アルキルカルボニルの置換基は１又は２個のヘテロ 原子を有する複素５員環であり、該ヘテロ原子はＮであり、Ｃｙｃは非置換又は 置換シクロアルキルであると定義され、該 シクロアルキルの置換基はアルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル 、オキソ又はスピロジオキソラニルであり、Ｈｅｔはピロリジニル、テトラヒド ロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフ ラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、 ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チアジニル、アゼピニル、テトラ ヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラ ニル及び１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルから構成される群から選択 される複素環として定義され、該複素環のいずれかの置換基はアルキル、アミノ 、カルボキシル、カルボキシアルキル、アラルキル、カルボキシアラルキル、ア ルコキシカルボニル、ハロゲン置換アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ ルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシ アルコキシアルコキシアルキル、アラルキルカルボニル、アラルコキシアルキル 、フェニル、アラルコキシカルボニル、オキソ、ＳＯ3Ｈ、又は非置換もしくは 置換アミノの１種以上であり、ここで該アミノの置換基はアルキル、カルボキシ ル、カルボキシアルキル、アルコキシ カルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルである）であり、 Ｒ14及びＲ15は各々独立して （１）水素、 （２）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基は水素、カルボキシル、アミ ノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ ル、アルコキシル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、フェニルアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、イン ドリル、フェナルキル、ヒドロキシフェナルキル又は１もしくは２個のヘテロ原 子を有する非置換飽和複素５員環であり、前記ヘテロ原子はＮである）、又は （３）ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、 チアジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、 １−オキソテトラヒドロチオピラニル及び１，１−ジオキソテトラヒドロチオピ ラニル から構成される群から選択される置換もしくは非置換複素環（ここで置換基はア ルキル、オキソ、カルボキシル、フェニルアルキル、カルボキシフェニルアルキ ル又はアルコキシカルボニルの１種以上である）から選択され、 ｍ及びｎは０〜１の整数であり、 但し、ｎ＝１の場合には架橋メチレン部分−（ＣＨ2）n−又はｎ＝０の場合には 部分Ｙは、Ｙが−ＣＯＮＨ−でない限り樟脳環の橋頭３位又は橋頭６位に結合し ない］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ２．式： ［式中、 Ｙは （１）カルボニル、又は （２）スルホニルであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立して （１）アルキルから選択されるか、又は Ｗが炭素である場合にはＲ7とＲ8はＷと一緒になってＣ3-6炭素環を形成し、 Ｒ9及びＲ10は各々独立して （１）水素、 （２）ヒドロキシル、 （３）オキシミド、 （４）メチル、 （５）カルボキシル、 （６）カルボキシアルキル、 （７）非置換もしくは置換アルコキシカルボニル（ここで置換基はピリジル又は ピペリジニルから選択される）、 （８）アルキルカルボニルオキシ、 （９）アルキルカルボニルオキシアルキル、 （１０）シアノアルキル、 （１１）ヒドロキシアルキル、又は （１２）非置換もしくは置換アミノ（ここで置換基はアルキル、カルボキシアル キル又はアルコキシカルボニアルキルの１種以上である）から選択され、 Ｒ12は （１）水素、又は （２）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はカルボキシル、ヒドロキシ ル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル又はアリールス ルホニルの１種以上である）である］ の請求項１に記載の化合物。 ３．式： ［式中、 Ｒ9及びＲ10は各々独立して （１）水素、 （２）ヒドロキシル、 （３）オキシミド、 （４）メチル、 （５）カルボキシル、 （６）カルボキシアルキル、 （７）非置換もしくは置換アルコキシカルボニル（ここで置換基はピリジル又は ピペリジニルから選択される）、 （８）アルキルカルボニルオキシアルキル、 （９）シアノアルキル、 （１０）ヒドロキシアルキル、又は （１１）非置換アミノから選択され、 Ｒ13は （１）アルコキシル、 （２）ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、 チアジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、 １−オキソテトラヒドロチオピラニル及び１，１−ジオキソテトラヒドロチオピ ラニルから構成される群から選択される非置換もしくは置換複素環（ここで該複 素環のいずれかの置換基はアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシル、カル ボキシアルキル、カルボキシアラルキル、アラルキル、アラルキルカルボニル、 アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコ キシカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アルキルスルホ ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、オキソ又は非置換もし くは置換アミノであり、該アミノの置換基はアルキル、カルボキシルアルキル、 アルコキシカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルの１種以上である）、 又は （３）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ 、カルボキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル、アルキルフェニル、カルボキ シアルキルフェニル、シアノ、アルキルスルホニル、アセトアミジノ、ホルムア ミジノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキル、アラルコ キシカルボニル、ハロゲン、チオ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アル コキシカルボニルアルキル、Ｈｅｔ又は非置換もしくは置換アミノの１種以上で あり、該アミノの置換基はアルキル、重水素化アルキル、ピペリジニル、ＣｙＣ 、ピリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニ ル、テトラヒドロチアピラニルＳ−オキシド、アルコキシカルボニルピペリジニ ル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ジアルキル 、アルキル カルボニル、カルボキシル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルコ キシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、ア ミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、フェナルキル又は非置換もしくは置換アルキルカルボニルの１種以 上であり、該アルキルカルボニルの置換基は１又は２個のヘテロ原子を有する複 素５員環であり、前記ヘテロ原子はＮであり、Ｃｙｃは非置換又は置換シクロア ルキルであると定義され、ここで置換基はアルコキシカルボニル、カルボキシル 、ヒドロキシル、オキソ又はスピロジオキソラニルであり、Ｈｅｔはピロリジニ ル、テトラヒドロイミダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、 テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、ピペリジニル、 ピペラジニル、ピリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チアジニル、アゼ ピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラ ヒドロチオピラニル及び１，１−ジオキテトラヒドロチオピラニルから構成され る群から選択される複素環として定義され、ここで該複素環のいずれかの置換基 はアルキル、アミノ、カルボキシル、カルボ キシアルキル、アラルキル、カルボキシアラルキル、アルコキシカルボニル、ハ ロゲン置換アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ アルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルコキシア ルキル、アラルキルカルボニル、アラルコキシアルキル、フェニル、アラルコキ シカルボニル、オキソ、ＳＯ3Ｈ、又は非置換もしくは置換アミノの１種以上で あり、該アミノの置換基はアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アル コキシカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルである）であり、 Ｒ14及びＲ15は各々独立して （１）水素、又は （２）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基は水素、カルボキシル、アミ ノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ ル、アルコキシル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、フェニルアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、イン ドリル、フェナルキル、ヒドロキシフェナルキル又は１もしくは２個のヘテロ原 子を有する非置換飽和複素５員環の１種以上であり、前記ヘテロ原 子はＮである）から選択される］ の請求項２に記載の化合物。 ４．式： ［式中、 Ｒ12は水素であり、 Ｒ14及びＲ15は各々独立して （１）水素、又は （２）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はジアルキルアミノ、ヒドロ キシル、アルキルチオ又はチオアルキルの１種以上である）から選択される］ の請求項３に記載の化合物。 ５．Ｙがカルボニルであり、 Ｒ11が （１）−Ｎ（Ｒ12）−ＣＯ−Ｒ13、又は （２）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−Ｒ15であり、 Ｒ13が （１）水素、 （２）アルコキシル、 （３）非置換もしくは置換ピロリジニル（ここで置換基はアルコキシカルボニル アルキルである）、又は （４）非置換もしくは置換アルキル（ここで置換基はヒドロキシル、アルキルス ルホニル、イミダゾリル、又は非置換もしくは置換アミノの１種以上であり、該 アミノの置換基はテトラヒドロピラニル又はアルコキシカルボニルの１種以上で ある請求項４に記載の化合物。 ６． から構成される群から選択される請求項５に記載の化合物。 ７．医薬的に許容可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組 成物。 ８．哺乳動物生体系においてオキシトシンがそのレセプター結合部位に結合する のを阻害するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能なキャリヤーと請求 項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 ９．哺乳動物における早産の予防のための医薬組成物であって、医薬的に許容可 能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １０．哺乳動物における帝王切開以前の分娩を阻止するための医薬組成物であっ て、医薬的に許容可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組 成物。 １１．哺乳動物における月経困難症の治療のための医薬組成物であって、医薬的 に許容可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １２．哺乳動物においてバソプレッシンがそのレセプター部位に結合するのを阻 害するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能なキャリヤーと請求項１に 記載の化合物を含有する医薬組成物。 １３．哺乳動物に血管拡張を誘発するための医薬組成物であって、医薬的に許容 可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １４．哺乳動物における高血圧症の治療のための医薬組成物であって、医薬的に 許容可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １５．哺乳動物における利尿の誘発のための医薬組成物であって、医薬的に許容 可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １６．哺乳動物における血小板凝集の抑制のための医薬組成物であって、医薬的 に許容可能なキャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。 １７．哺乳動物における避妊のための医薬組成物であって、医薬的に許容可能な キャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015516463A (ja) * 2012-05-16 2015-06-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのフッ素化架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP2015520159A (ja) * 2012-05-16 2015-07-16 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ＡＬＸ受容体アゴニストとしての１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP2016525107A (ja) * 2013-07-18 2016-08-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP2021501780A (ja) * 2017-11-02 2021-01-21 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー 統合的ストレス経路の調節剤
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US20020128208A1 (en) * 2000-12-15 2002-09-12 Snyder James P. Nonpeptide agonists and antagonists of vasopressin receptors
UY28538A1 (es) * 2003-09-26 2005-04-29 Vertex Pharma Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos
AR078508A1 (es) 2009-05-18 2011-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados spiro [2.4]heptano puenteados, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos
CN103221392B (zh) 2010-11-17 2015-06-03 埃科特莱茵药品有限公司 桥联螺[2.4]庚酯衍生物
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
TWI832295B (zh) 2018-10-11 2024-02-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES374515A1 (es) * 1969-12-12 1972-01-01 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos con accio- nes cardiovasculares.
ES432334A1 (es) * 1974-11-27 1976-11-01 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de derivados 1-amido alquil-4- sulfonil-piperazina.
US4147870A (en) * 1976-05-19 1979-04-03 Laboratorios Liade, S.A. 1-Arylamidoethyl, 4-sulfonylpiperazines
US4087425A (en) * 1976-08-12 1978-05-02 Laboratorios Liade, S.A. N,N-Disulfonylpiperazines
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
IT1228454B (it) * 1989-02-22 1991-06-19 Roussel Maestretti S P A Milan Derivati del 1-arilsolfonil 2 piperidone, loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci.
US5091387A (en) * 1990-03-02 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
EP0450761A1 (en) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL99957A0 (en) * 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CZ56194A3 (en) * 1991-09-13 1995-06-14 Merck & Co Inc Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533241A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted alkyl derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
CA2143117A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-14 Ben E. Evans Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015516463A (ja) * 2012-05-16 2015-06-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのフッ素化架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP2015520159A (ja) * 2012-05-16 2015-07-16 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ＡＬＸ受容体アゴニストとしての１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP2016525107A (ja) * 2013-07-18 2016-08-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP2021501780A (ja) * 2017-11-02 2021-01-21 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー 統合的ストレス経路の調節剤
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway

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