JPH09309879A - α，β−不飽和ケトン誘導体 - Google Patents

α，β−不飽和ケトン誘導体

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JPH09309879A
JPH09309879A JP8148569A JP14856996A JPH09309879A JP H09309879 A JPH09309879 A JP H09309879A JP 8148569 A JP8148569 A JP 8148569A JP 14856996 A JP14856996 A JP 14856996A JP H09309879 A JPH09309879 A JP H09309879A
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JP
Japan
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group
substituent
atom
methyl
formula
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Application number
JP8148569A
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English (en)
Inventor
Masayuki Tanaka
政行 田中
Makoto Okita
真 沖田
Mitsuaki Miyamoto
光明 宮本
Toshihiko Kaneko
俊彦 金子
Tetsuya Kawahara
哲也 川原
Hiroshi Akamatsu
啓史 赤松
Kenichi Chiba
健一 千葉
Hiroshi Ohaishi
浩 尾葉石
Hideki Sakurai
英樹 桜井
Shinya Abe
信也 阿部
Seiichi Kobayashi
精一 小林
Teiji Yamanaka
鼎司 山中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬として有用なα，β−不飽和ケトン誘導
体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ｛式中、環部Ａは、下記式 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環、Ｒ2
は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基など、Ｒ3 は、水素原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル基などを
示す。］で示される基から選択される基。Ｒ1 は、下記
式 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基など、Ｒ6 は、水素原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、などを示す。）で表される基を示す。｝で表される
α，β−不飽和ケトン誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な構造を有する
α，β−不飽和ケトン誘導体、α，β−不飽和ケトン誘
導体を含有する医薬及びα，β−不飽和ケトン誘導体を
製造するために有用な中間体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来の技術】インターロイキン１（以
下ＩＬ−１と称する）は、マクロファージ、単球、好中
球などから産生される生理活性蛋白質であり、生体の恒
常性の維持に関与する一方、その産生が亢進すると免疫
応答の異常や炎症反応などを誘発し、生体に対して悪影
響を及ぼす。ＩＬ−１は、各種炎症性サイトカインやリ
ンホカインさらにコラゲナーゼやプロスタグランジンＥ
2 等の産生を誘導し、炎症及び免疫系の中心的な因子で
あると考えられている。また、臨床においても慢性関節
リウマチに代表される自己免疫疾患や炎症性疾患等との
関係が明確になりつつある。
【０００３】最近の報告によれば、慢性関節炎ことに慢
性関節リウマチ患者の滑液中にＩＬ−１が検出されるこ
と、更にリウマチ患者血漿中のＩＬ−１値は健常人血漿
中のそれに比較して有意に高く、ＩＬ−１値が症状の増
悪、寛解に応じて増減すること、更に、滑膜組織からの
ＩＬ−１産生は滑膜組織の炎症の程度や関節の骨破壊度
などと相関することなどが判明している。そこで、本発
明者等は主としてＩＬ−１の産生を抑制することによ
り、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患及び炎症性疾
患等の疾病を治療・予防しようと試みた。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】慢性関節リウマチ
は原因不明の慢性炎症性疾患であり、薬物的な治療とし
ては、非ステロイド性抗炎症剤やステロイド剤などが用
いられている。インドメタシンに代表される非ステロイ
ド性抗炎症剤は、鎮痛作用は有するものの病態進展に対
してはなんら改善を示さず、また、ＩＬ−１の産生を抑
制しない。一方、ステロイド剤はその薬理作用のひとつ
としてＩＬ−１に代表される炎症性サイトカインの産生
を抑制し、強力な抗炎症効果を示すが、副作用の面で有
用性が十分とは言えない。それ故、ＩＬ−１産生抑制作
用を発揮し、ＩＬ−１で媒介される症状を予防及び治療
する薬剤の開発が望まれていた。本発明者等は、ＩＬ−
１の産生抑制作用を有する化合物について鋭意検討を行
った結果、以下に示すα，β−不飽和ケトン誘導体が優
れた作用を有することを見いだし本発明を完成するに至
った。特開平２−２５６６６５号公報にキノリン誘導体
としてロイコトリエンＤ4 に拮抗的な作用を有する化合
物群が開示されているが、ＩＬ−１産生抑制剤として報
告されている例はなく、また、本願発明にかかる化合物
は上記公報に開示された化合物とは異なる構造を有する
ものである。更に、ＷＯ９３／０７１２４号公報には、
ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化
合物が開示されているが、当該公報に開示された含窒素
複素環化合物がＩＬ−１産生抑制作用有するという記載
若しくはこれを示唆する記載はなく、また当該公報開示
の化合物群は、本願化合物群とは構造を異にするもので
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下一般式
（Ｉ）に示すα，β−不飽和ケトン誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩である。
【化１０】 ｛式中環部Ａは、式
【化１１】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
緒になって、Ｒ2 及び式Ｒ3Ｏ−で示される基が結合し
ている炭素原子並びにＲ3が結合している酸素原子と共
に環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3が結合して
いる酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
い。］で示される基から選択される基を意味する。Ｒ1
は、式
【化１２】 （式中Ｒ4、Ｒ5は同一または互いに異なる水素原子、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ヘ
テロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、アル
コキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、
置換基を有していてもよいアリ−ル基、置換基を有して
いてもよいヘテロアリ−ル基、置換基を有していてもよ
いアリ−ルアルキル基又は置換基を有していてもよいヘ
テロアリ−ルアルキル基を意味する。また、Ｒ4 、Ｒ5
はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、他に
窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい
環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有してい
てもよい。Ｒ6 は、水素原子、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいて
もよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいア
リール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置
換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、式
−ＯＲ11（式中Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
いてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、モノまたは
ジ置換されていてもよいカルバモイルアルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基、置換基を有していて
もよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいア
リールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基を意味する。）で表される基また
は式−ＮＲ12Ｒ13（式中Ｒ12、Ｒ13は同一または互いに
異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
アルキル基、アルキルがハロゲン原子で置換されていて
もよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換
基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、ア
シル基またはモノもしくはジ置換されていてもよいカル
バモイル基を意味する。また、Ｒ12、Ｒ13はこれらが結
合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸
素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい環を形成し
てもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよ
い。）で表される基、置換基を有していてもよいアリー
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置
換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基
を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味す
る。｝
【０００６】一般式（Ｉ）のＢの定義における置換基を
有してもよい芳香環において、芳香環とは、酸素原子、
硫黄原子又は窒素原子を含んでいてもよい５〜６員環を
意味する。例を挙げれば、以下のものを挙げることがで
きる。
【０００６】
【化１３】
【０００６】この場合、（ｅ）がもっとも好ましい。
【０００７】上記Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10とは、同一
または互いに異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヘテロ
原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ヘテロ原子
を含んでいてもよいシクロアルキルアルキル基、アルコ
キシアルコキシ基、シアノ基、メルカプト基、アルキル
がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルチオ
基、アルキルがハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキルスルフィニル基、アルキルがハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有し
ていてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよ
いアリールスルフィニル基、置換基を有していてもよい
アリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロア
リールスルフィニル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアリー
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置
換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有しても
よいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘ
テロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいア
リールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘ
テロアリールアルキルオキシ基、ニトロ基、ニトロソ
基、ピペリジニル基、アルコキシアルキル基、アルコキ
シアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシ
ル基、モノ若しくはジ置換されていてもよいアミノアル
キル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護さ
れていてもよいカルボキシアルキル基、保護されていて
もよいカルボキシアルケニル基などを挙げることができ
る。さらに、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10のうち、隣り合
う炭素原子に結合している任意の２つが、それらが結合
している炭素原子と一緒になって環を形成しているもの
も本願発明に包含される。
【００１０】一般式（Ｉ）の定義において、Ｒ2 、Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の定義におけるハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を
意味する。
【０００１】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14におけるハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基にお
いて低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖若しくは
分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１
−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチ
ルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジ
メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−
ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３
−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチル
ブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，
２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチ
ルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ヘ
プチル基、オクチル基などを意味する。また、この場合
の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記
低級アルキル基のいずれかの炭素原子に、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が１
個または２個以上結合しているものを意味し、例を挙げ
れば、トリフルオロメチル基、１、１−ジクロロエチル
基、２、２−ジクロロエチル基、１、２−ジクロロエチ
ル基などを挙げることができる。
【０００８】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13におけるヘテロ原
子を含んでいてもよいシクロアルキル基とは、炭素数３
〜８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を意味
する。このうち好ましくは炭素数３〜６のものを挙げる
ことができる。
【０００９】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10におけるヘテロ
原子を含んでいてもよいシクロアルキルアルキル基と
は、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シ
クロアルキル基が結合したものを意味する。例えば、シ
クロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロ
ペンチルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロ
ヘプチルメチル基、シクロオクチルエチル基等を意味す
る。
【０００９】Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に
おけるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基において低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８の
直鎖若しくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペン
チルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブト
キシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロ
ポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチル
ペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，
１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ
基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブ
トキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメ
チルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブ
トキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，
２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メ
チルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ
基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基などを意味す
る。また、「ハロゲン原子で置換されていてもよい」と
は、上記低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子に、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハ
ロゲン原子が１個または２個以上結合しているものを意
味し、例を挙げれば、トリフルオロメトキシ基、１、１
−ジクロロエトキシ基、２、２−ジクロロエトキシ基、
１、２−ジクロロエトキシ基などを挙げることができ
る。
【００１１】Ｒ11の定義にみられるシアノアルキル基と
は、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子にシアノ
基が結合しているものを意味する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10及びＲ11の定義にみられるヒドロキシアルキル基と
は上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基が
結合しているものを意味する。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14の定義にみら
れるアルコキシアルキル基とは、上記低級アルキル基の
いずれかの炭素原子に先に定義した低級アルコキシ基が
結合しているものを意味する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ
10の定義にみられるアルコキシアルコキシ基とは、上記
低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子に上記低級アル
コキシ基が結合したものを意味する。Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられるアルコ
キシアルコキシアルキル基とは、上記アルコキシアルキ
ル基におけるアルコキシのいずれかの炭素原子に上記低
級アルコキシ基が結合したものを意味する。
【００１２】Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及び
Ｒ13の定義の中にみられるアシル基とは、例えば、アセ
チル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ラウロイル、ステアロイルなど、脂肪族飽和モノ
カルボン酸から誘導される基、アクロイル、プロピオロ
イル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイ
ル、オレオイルなど、脂肪族不飽和カルボン酸から誘導
される基、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ヒド
ロアトロポイル、シンナモイルなど、炭素環式カルボン
酸から誘導される基、フロイル、テノイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイルなど、複素環式カルボン酸から誘
導される基、グリコロイル、ラクトイル、グリセロイ
ル、トロポイル、ベンジロイル、サリチロイル、アニソ
イル、バニロイル、ベラトロイル、ピペロニロイル、ガ
ロイルなど、ヒドロキシカルボン酸やアルコキシカルボ
ン酸から誘導される基などを挙げることができるが、好
ましくは、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル
基、ベンゾイル基、トルオイル基、グリコロイル基、サ
リチロイル基、ニコチノイル基などを挙げることができ
る。
【００１３】Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義に
みられる保護されていてもよいカルボキシアルキル基に
おいて、カルボキシアルキルとは上記低級アルキル基の
いずれかの炭素原子にカルボキシル基が結合しているも
のを意味する。またこの場合のカルボキシル基の保護と
は、低級アルキル基、アリールアルキル基などがエステ
ル結合している場合や、アミドが形成されている場合を
意味する。要するに生体内で何らかの手段ではずれてカ
ルボキシル基となりうるものはすべてカルボキシル基の
保護に包含される。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義に
みられる保護されていてもよいカルボキシアルケニル基
とは、アルケニル基のいずれかの炭素原子にカルボキシ
ル基が結合しているものを意味する。この場合のアルケ
ニルとは、炭素数２−８で二重結合が１以上有するアル
ケニル基を意味する。
【００１４】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいアリール基においてアリール基とは、
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はアン
トラセニル基などを意味し、好ましくはフェニル基を挙
げることができる。
【００１５】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10 、Ｒ11 、Ｒ12 、Ｒ13、Ｒ14における
置換基を有してもよいヘテロアリール基において、ヘテ
ロアリール基とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を
好ましくは１〜４個含んでいる５〜６員環又は縮合環を
意味し、例えばピリジル基、チエニル基、フリル基、ベ
ンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル
イソキノリル基などを挙げることができ、好ましくはピ
リジル基を挙げることができる。
【００１６】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいアリールアルキル基においてアリール
とは上記アリール基と同様の意味を有し、アルキルとは
上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００１７】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいヘテロアリールアルキル基において、
ヘテロアリールとは、上記ヘテロアリール基と同様の意
味を有し、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意
味を有する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられ
る置換基を有していていてもよいアリールオキシ基にお
いて、アリールオキシのアリールとは、上記アリール基
と同様の意味を有する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定
義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール
オキシ基において、ヘテロアリールオキシのヘテロアリ
ールとは、上記ヘテロアリールと同様の意味を有する。
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有
していてもよいアリールアルキルオキシ基において、ア
リールアルキルとは上記と同様の意味を有する。Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有してい
てもよいヘテロアリールアルキルオキシ基において、ヘ
テロアリールアルキルとは、上記と同様の意味を有す
る。
【００１８】Ｒ3 の定義にみられる置換基を有していて
もよいアリールオキシアルキル基においてアリールとは
上記アリールと同様の意味を有する。またこの場合のア
ルキルとは上記低級アルキルと同様の意味を有する。す
なわちアリールオキシアルキルとは、アリールオキシが
上記低級アルキルのいずれかの炭素原子に結合している
ものを意味する。Ｒ3 の定義にみられる置換基を有して
いてもよいヘテロアリールオキシアルキル基において、
ヘテロアリールとは、上記ヘテロアリールと同様の意味
を有する。またこの場合のアルキルとは上記低級アルキ
ルと同様の意味を有する。すなわちヘテロアリールオキ
シアルキルとは、ヘテロアリールオキシが、上記低級ア
ルキルのいずれかの炭素原子に結合しているものを意味
する。
【００１８】「Ｒ4 、Ｒ5 はこれらが結合している炭素
原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子または硫
黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。更にこ
の環は、置換基を有していてもよい。」とは、Ｒ4 及び
Ｒ5 が、結合している炭素原子と一緒になって窒素原
子、酸素原子または硫黄原子を１個または２個以上含ん
でいるかまたはいない５〜６員環を意味し、好ましくは
シクロヘキサン環、ピペリジン環、ピロリジン環、飽和
されたピラン環を挙げることができる。
【００１９】「Ｒ12、Ｒ13はこれらが結合している窒素
原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子若しくは
硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。更に
この環は、置換基を有していてもよい。」とは、Ｒ12と
Ｒ13が一緒になってこれらが結合している窒素原子とと
もに、他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個ま
たは２個以上含んでいる５〜６員環を形成していること
を意味し、具体的には、モルホリン環、チオモルホリン
環、ピペラジン環、ピロリジン環等を挙げることができ
る。
【００２０】更に、「Ｒ2 及びＲ3 は一緒になって、Ｒ
2 及び式Ｒ3Ｏ−で示される基が結合している炭素原子
並びにＲ3 が結合している酸素原子と共に環を形成して
いてもよい。この環は、Ｒ3 が結合している酸素原子の
ほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を包含してい
てもよいし、置換基を有していてもよい。」とは、Ｒ2
とＲ3 が一緒になって、Ｒ2 が結合している炭素原子、
Ｒ3 が結合している酸素原子及びこの酸素原子が結合し
ている炭素原子を構成原子として包含する環を形成して
もよいということである。また更に形成された環は、Ｒ
3 が結合している酸素原子の他に酸素原子、硫黄原子ま
たは窒素原子を１個または２個以上含んでいてもよい
し、含んでいなくてもよい。具体例としては、以下のも
のを挙げることができる。
【００２０】
【化１４】
【００２０】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13の
定義にみられるアルキルがハロゲン原子で置換されてい
てもよいアルキルスルホニル基において、アルキルとは
上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また「アル
キルがハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、ア
ルキルのいずれかの炭素原子に、先に定義したハロゲン
原子が結合していてもよいことを意味する。例えば、ト
リフルオロメチルスルホニル基、ジブロモエチルスルホ
ニル基などを挙げることができる。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及
びＲ10の定義にみられるアルキルがハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキルスルフィニル基において、ア
ルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有す
る。また「アルキルがハロゲン原子で置換されていても
よい」とは、アルキルのいずれかの炭素原子に、先に定
義したハロゲン原子が結合していてもよいことを意味す
る。例えばトリフルオロメチルスルフィニル基、ジブロ
モエチルスルフィニル基などを挙げることができる。Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられるアルキルチオ
基において、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様
の意味を有する。また「アルキルがハロゲン原子で置換
されていてもよい」とは、アルキルのいずれかの炭素原
子に先に定義したハロゲン原子が結合していてもよいこ
とを意味する。例えば、トリフルオロメチルチオ基、ジ
ブロモエチルチオ基などを挙げることができる。Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13にみられる置換基を有
していてもよいアリールスルホニル基においてアリール
とは上記アリール基と同様の意味を有し、好ましくはフ
ェニルを挙げることができる。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ12及びＲ13にみられる置換基を有していてもよ
いヘテロアリールスルホニル基においてヘテロアリール
とは上記ヘテロアリール基と同様の意味を有する。Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有し
ていてもよいアリールスルフィニル基において、アリー
ルとは上記アリール基と同様の意味を有する。Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有していて
もよいヘテロアリールスルフィニル基において、ヘテロ
アリールとは上記ヘテロアリールと同様の意味を有す
る。更にＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の定義にみられる置換
基を有していてもよいアリールチオ基及び置換基を有し
ていてもよいヘテロアリールチオ基において、アリール
及びヘテロアリールとは、上記アリール基及びヘテロア
リール基の定義と同様の意味を有する。
【００２０】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ14の定義に
みられるモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノア
ルキル基において、アミノアルキルとは、上記低級アル
キルのいずれかの炭素原子にアミノ基が結合しているも
のを意味する。更に、「モノ若しくはジ置換されていて
もよい」とは、該アミノアルキルのアミノ基に置換基が
１個または２個結合されていてもされていなくてもよい
ことを意味する。Ｒ12及びＲ13の定義にみられるモノ若
しくはジ置換されていてもよいカルバモイル基とは、カ
ルバモイルを構成する窒素原子に、１個または２個の置
換基が結合していても結合していなくてもよいことを意
味する。Ｒ11の定義にみられるモノ若しくはジ置換され
ていてもよいカルバモイルアルキル基において、カルバ
モイルアルキルとは、上記低級アルキルのいずれかの炭
素原子にカルバモイルが結合しているものを意味する。
【００２４】更に上記の定義において、「置換基を有し
ていてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよ
いヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいア
リールオキシ基」、「置換基を有していてもよいヘテロ
アリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいアリ
ールアルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロ
アリールアルキル基」、「置換基を有していてもよいア
リールオキシアルキル基」、「置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシアルキル基」、「置換基を有し
ていてもよいアリールアルキルオキシ基」、「置換基を
有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基」、
「モノ若しくはジ置換されていてもよいカルバモイル
基」、「モノ若しくはジ置換されていてもよいカルバモ
イルアルキル基」、「モノ若しくはジ置換されていても
よいアミノアルキル基」における「置換基」とは、水酸
基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい
アリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールス
ルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
チオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスル
ホニル基、アシル基、ニトロ基、モノ若しくはジ置換さ
れていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ置換されてい
てもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基、保護されていてもよいカルボキシアルケニル基など
を意味する。この場合、保護基とはアルキル基、アリー
ルアルキル基等を意味する。特に「モノ若しくはジ置換
されていてもよいカルバモイル基」、「モノ若しくはジ
置換されていてもよいカルバモイルアルキル基」及び
「モノ若しくはジ置換されていてもよいアミノアルキル
基」において、ジ置換されている場合は、これら置換基
が結合している窒素原子と一緒になって環を形成してい
るものも、本発明に包含される。この環は、置換基を有
していてもよいし、他に酸素原子や硫黄原子、窒素原子
を有することももちろんさしつかえない。
【００２１】また、本発明において薬理学的に許容でき
る塩とは、慣用の無毒性塩であり、具体的には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、トリメチルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩などの有機塩基塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、アルギニン塩、オルニチ
ン塩などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
本発明化合物群における上述の環部Ａは、具体的な一例
として次の構造等を挙げることができる。
【００２１】
【化１５】 このうち、好ましいものとしては、（ｊ），（ｍ），
（ｐ），（ｔ）であり、特に好ましくは（ｊ），（ｍ）
である。
【００２６】更に、一般式(I) において、環部Ａが式
（ａ）及び式（ｂ）で表されるものであり、かつ、Ｒ3
が水素原子である時は、以下に示すように互いに互変異
性体の関係にある。本発明は、一般式（Ｉａ）及び一般
式（Ｉｂ）で表される化合物の平衡混合物として共存し
ているものも包含することは言うまでもない。
【０００１】
【化１６】
【００２７】上記一般式（Ｉ）で示されるα，β−不飽
和ケトン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を得
るのには、一般式（II）で示される化合物を有用な中間
体として用いることができる。
【０００１】
【化１７】
【０００１】該中間体を更に具体的に述べるのであれ
ば、以下のようになる。
【０００１】
【化１８】
【０００１】（式中環Ｂ、Ｒ2 及びＲ3 の定義は、一般
式（Ｉ）における定義と同様である。） 本発明化合物群は、通常用いられる方法により、容易に
製造することができる。以下に本発明化合物群の製造方
法の一例を掲げる。
【０００１】製造方法Ａ 一般式(I) で表される化合物のうち、下記構造式で示さ
れる一般式（６）
【０００１】
【化１９】
【０００１】で表される化合物は以下の方法で製造する
ことができる。
【０００１】
【化２０】
【０００１】（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有する。Ｒa ，Ｒb
は、低級アルキル基を意味し、Ｚはハロゲン原子を意味
する。） 即ち、一般式（１）で表されるアルデヒド化合物に一般
式（２）、（３）又は（４）で表されるホスホラン、リ
ン酸エステルもしくはホスホニウム塩を常法によりウィ
ッティヒ反応させるか、又は一般式（５）で表されるメ
チルケトン化合物を常法によりアルドール反応させるこ
とにより、目的化合物（６）を得る方法である。
【００２９】アルデヒド化合物（１）とホスホラン
（２）との反応では反応溶媒として、ジクロロメタン、
ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点まで適宜
選択される。アルデヒド化合物（１）とリン酸エステル
（３）又はホスホニウム塩（４）との反応は、塩基の存
在下で行うことが好ましい結果を与える。塩基としては
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウムなどが挙げられる。
【００３０】溶媒としては、ベンゼン等の炭化水素系有
機溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル系有機溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどを好例としてあげることができる。反応
温度は約−７８℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくは
約−２０℃〜室温位である。また、アルデヒド化合物
（１）とメチルケトン化合物（５）とのアルドール反応
においては、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどを挙げることができる。反応溶媒
としてはメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合溶媒などが挙
げられる。反応温度は約−２０℃〜溶媒の沸点位である
が好ましくはだいたい室温〜６０℃位である。
【００３１】製造方法Ｂ 一般式（６）においてＲ3 が水素原子である目的物質、
即ちキノリン環の４位が水酸基である化合物（７）は、
次の方法によっても製造することができる。
【０００１】
【化２１】
【００３２】（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有し、Ｒ15は水酸基の保護
基を意味する。） 即ち、一般式（９）で表される水酸基が適当な保護基で
保護されている化合物を出発物質とし、これを常法によ
り脱保護して目的物質（７）を得る方法である。保護基
としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル
基、フラン−２−イル基、ピラン−２−イル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基などを挙げることができるが、最
も好ましい基としてはメトキシメチル基を挙げることが
できる。本反応の溶媒としては、水あるいは水と混和し
うる溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル系有機溶媒、メタノール、エタノールなどの
アルコール系有機溶媒、アセトン、アセトニトリルなど
が挙げられる。また、水と混和しない溶媒、例えば酢酸
エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類も用いることができる。
【００３３】脱保護剤としての酸としては、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−
１０−カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
などが挙げられる。また、保護基がｔ−ブチルジメチル
シリル基の場合には、脱保護剤としてフッ化テトラブチ
ルアンモニウムを挙げることができる。反応温度は約−
４０℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくはおよそ室温
〜溶媒の沸点位である。
【００３４】製造方法Ｃ 一般式（６）においてＲ3 が水素原子、アシル基、置換
基を有していてもよいヘテロアリール基及び置換基を有
していてもよいアリール基以外の目的物質は次の方法に
よっても製造することができる。
【０００１】
【化２２】
【０００１】（一連の式においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有し、Ｒ16は前記Ｒ3
から水素原子、アシル、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール及び置換基を有していてもよいアリールを除
いた基を意味し、Hal はハロゲン原子を意味する。）
【００３５】即ち、Ｒ3 が水素原子である一般式（７）
で表される化合物を、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムなど
の水素化アルカリ金属を塩基としてＲ16-Halを作用さ
せ、式（１０）で表される目的化合物（１０）を得る方
法である。反応溶媒としては、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応温度
はおよそ−４０℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくは
およそ室温〜溶媒の沸点位である。
【００３６】製造方法Ｄ 一般式（６）においてＲ3 がアシル基である目的物質、
即ちキノリン環の４位がアシルオキシ基である化合物
（１１）は、次のような方法で製造することもできる。
【０００１】
【化２３】
【０００１】（一連の式においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有し、Ｒ17はアシル基
を意味する。） 即ち、Ｒ3 が水素原子である一般式（７）で表される化
合物を常法により、例えば所望のカルボン酸又は酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などの反応性酸誘導体などのアシル
化剤とピリジンやトリエチルアミンなどの脱酸剤を約０
℃〜溶媒の沸点位温度で反応させ、式（１１）で表され
る目的物質を得る方法である。反応溶媒としては、ジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが
好例として挙げることができる。
【００３８】製造方法Ｅ 一般式（６）で示される化合物においてＲ3 が水素原子
であり、Ｒ2 がアルキルスルフィニル基である化合物
（１４）または（１５）は、例えば次のような方法で製
造することもできる。
【０００１】
【化２４】
【０００１】（一連の式において、Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10及びＲ15は前記の意味を有し、Ｒ18はアルキ
ル基を意味する。）
【００３９】即ち、一般式（１２）で表される３位がア
ルキルチオ基であるキノリン誘導体を、例えば過酸化水
素、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化し
て、一般式（１３）で表される３−アルキルスルフィニ
ルキノリン誘導体を得た後、これを常法により脱保護し
て目的物質（１４）を得る方法である。酸化反応の溶媒
としては、水、ジクロロメタン、クロロホルムなどから
適宜選択される。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点であ
るが、好ましくはだいたい０℃〜室温ぐらいである。得
られた３−アルキルスルフィニルキノリン誘導体（１
３）を、製造方法Ｂの化合物（９）を処理するのと同様
に処理することにより、目的化合物である一般式（１
４）または一般式（１５）で表される化合物を得ること
ができる。
【００４０】製造方法Ｆ 一般式（６）において、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ2 が
アルキルスルフォニル基である化合物（１７）または化
合物（１８）は、例えば次のような方法で製造すること
もできる。
【０００１】
【化２５】
【０００１】（一連の式においてＲ1 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ10、Ｒ15及びＲ18は前記の意味を有する。） 即ち、一般式（１２）で表される３位がアルキルチオ基
であるキノリン誘導体を、例えば過剰の過酸化水素、ｍ
−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化して、一
般式（１６）で表される３−アルキルスルフォニルキノ
リン誘導体を得たあと、これを常法により脱保護して目
的物質（１７）を得る方法である。
【００４１】酸化反応の溶媒としては、水、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどから適宜選択される。反応温度
は、だいたい−２０℃〜溶媒の沸点位であるが、好まし
くはおよそ０℃〜室温位である。得られた３−アルキル
スルフォニルキノリン誘導体（１６）を、製造方法Ｂの
化合物（９）を処理するのと同様に処理することによ
り、一般式（１７）及び一般式（１８）で表される目的
化合物を得ることができる。 製造方法Ｇ 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ａが（ｐ）又は
（ｔ）である化合物（６’）は次のような方法で製造す
ることができる。
【０００１】
【化２６】
【０００１】（一連の式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，
Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒa ，Ｒb 及びＺは前記の意味を有する。
Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を意味する。） 即ち、一般式（１’）で表されるアルデヒド化合物に、
製造方法Ａと同様の方法で一般式（２）、（３）又は
（４）で表されるホスホラン、リン酸エステルあるいは
ホスホニウム塩を常法によりウィッティッヒ反応させる
か、又は一般式（５）で表されるメチルケトン化合物を
常法によりアルドール反応させることにより、目的化合
物（６’）を得ることができる。一般式（６）又は
（６’）で表される化合物を製造する際の出発物質であ
る上述の一般式（１）又は（１’）で表される化合物
は、医薬として優れた作用を有する本発明のα，β−不
飽和ケトン誘導体を製造する際の重要な中間体として有
用であり、一般に用いられる方法によって、容易に得る
ことができる。次にその製造方法の一例を示す。なお、
キノリン環に関する一連の式において４位が水酸基であ
る場合には、４−キノロン誘導体と互変異性体の関係に
あることは、上述したとおりである。
【００４２】出発物質の製造方法１ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ3 が水素原
子、アシル基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基及び置換基を有していてもよいアリール基以外の場
合には、例えば次の方法によって製造される。
【０００１】
【化２７】
【０００１】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10及びHal は前記の意味を有し、Ｒ19は低級ア
ルキル基を意味し、Ｒ20は前記Ｒ3 から水素原子、アシ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基及び
置換基を有していてもよいアリール基を除いた基を意味
する。）
【００４３】初めの工程は４−ヒドロキシキノリン−２
−カルボン酸エステル誘導体（１９）又は（２０）を、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属塩を塩
基としてハロゲン化合物Ｒ20−Hal と反応させて４−ア
ルコキシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（２
１）を得る工程である。この際、ハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどが挙げられる。反応温度はおよそ−４
０℃から溶媒の沸点ぐらいであるが、好ましくはだいた
い室温から溶媒の沸点位である。次の工程では前工程で
得られた４−アルコキシキノリン−２−カルボン酸エス
テル誘導体（２１）を常法により、例えば水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを用いて還元し、２−ヒドロキシメ
チルキノリン誘導体（２２）を得ることができる。溶媒
としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は
およそ−７８℃から３０℃位であるが、好ましくはおよ
そ−７８℃から０℃位である。
【００４４】続く工程で、前工程で得られた２−ヒドロ
キシメチルキノリン誘導体（２２）を酸化することによ
り、目的とする一般式（２３）で表されるキノリン−２
−カルボキシアルデヒド誘導体を得ることができる。酸
化剤としては、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド
などが挙げられる。反応溶媒としては、一例としてメタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、エ
ーテル、アセトニトリル、ベンゼン、ジクロロメタン、
クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。反応温度
は、およそ０℃〜溶媒の沸点位まで適宜選択される。
尚、化合物（２１）を還元する際、化合物（２２）と化
合物（２３）の混合物又は化合物（２３）のみが得られ
る場合もある。
【００４５】出発物質の製造方法２ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物は、Ｒ3 が水素原子であ
る場合には、例えば次の方法によって製造することがで
きる。
【０００１】
【化２８】
【０００１】（一連の式中、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有する。） 即ち、４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エステ
ル誘導体（１９）又は（２０）を、出発物質の製造方法
１の化合物（２１）から化合物（２３）を得るのと同様
に処理することにより、一般式（２６）又は（２７）で
表されるアルデヒド誘導体を得る方法である。化合物
（１９）及び（２０）を還元する際、化合物（２４）も
しくは（２５）と化合物（２６）もしくは（２７）の混
合物又は化合物（２６）又は（２７）のみが得られる場
合もある。
【００４６】出発物質の製造方法３ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物は、Ｒ3 がアシル基であ
る場合には、例えば次の方法によって製造することもで
きる。
【０００１】
【化２９】
【０００１】（一連の式中Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
10は前記の意味を有し、Ｒ21はアルキル基、置換基を有
していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよ
いヘテロアリール基を意味する。） 最初の工程は４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導
体（２８）又は（２９）を常法により、例えばピリジン
やトリエチルアミンなどの脱酸剤存在下で、酸無水物、
所望のカルボン酸又は酸ハロゲン化物などの反応性酸誘
導体と０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させて４−
アシルオキシ−２−メチルキノリン誘導体（３０）を得
る工程である。溶媒としては無溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランなどを挙げることができる。前工程で得ら
れた４−アシルオキシ−２−メチルキノリン誘導体（３
０）を常法により、例えば二酸化セレンを用いて酸化す
ることにより目的とする一般式（３１）で表される４−
アシルオキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド誘導
体を得ることができる。この際溶媒としてはジオキサ
ン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。反応温度は
およそ８０℃から溶媒の沸点位である。
【００４７】出発物質の製造方法４ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物は、Ｒ3 が水素原子、ア
シル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基及
び置換基を有していてもよいアリール基以外の場合には
例えば次の方法によって製造できる。
【０００１】
【化３０】
【０００１】（一連の式中、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ20は前記の意味を有し、Hal はハロゲン原子を
意味する。） 即ち、４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデ
ヒド誘導体（２６）又は（２７）を出発物質の製造方法
１の化合物（２１）の製造と同様の方法でハロゲン化合
物Ｒ20−Hal と反応させて、目的とする４−アルコキシ
キノリン−２−カルボキシアルデヒド誘導体（２３）を
得る方法である。
【００４８】出発物質の製造方法５ 出発物質の製造方法４において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒ
ド誘導体（２６）又は（２７）は、次の方法によっても
製造することができる。
【０００１】
【化３１】
【０００１】（一連の式においてＲ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ10、Ｒ15は前記の意味を有する。） 即ち、一般式（３２）で表される、４位が適当な保護基
Ｒ15で保護されている化合物を、製造方法Ｂの化合物
（７）又は（８）の製造と同様に処理して脱保護するこ
とにより、目的とするアルデヒド誘導体（２６）又は
（２７）を得る方法である。
【００４９】出発物質の製造方法６ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エステル
誘導体（１９）又は（２０）は、例えば次の方法によっ
て製造できる。
【０００１】
【化３２】
【０００１】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有する。） 最初の工程は、一般式（３３）で表されるアニリン誘導
体と一般式（３４）で表されるオキザロ酢酸ジエステル
誘導体を脱水縮合することにより、縮合体（３５）を得
る工程である。溶媒としては無溶媒又はシクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類が挙げられる。酸
としては、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などが挙げられる。また、反応温度はだいたい室温から
溶媒の沸点位であるが、好ましくはおよそ８０℃〜溶媒
の沸点位である。次の工程は前工程で得られた縮合体
（３５）を無溶媒又はジフェニルエーテルなどの高沸点
溶媒を用いて高温、好ましくは２００℃〜溶媒の沸点で
加熱することにより分子内環化させ、目的とする４−ヒ
ドロキシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（１
９）又は（２０）を得る工程である。
【００５０】出発物質の製造方法７ 出発物質の製造方法３において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導体（２
８）又は（２９）は、例えば次の方法によって製造する
ことができる。
【０００１】
【化３３】
【０００１】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ22は低級アルキル基
を意味する。） 即ち、一般式（３３）で表されるアニリン誘導体と、一
般式（３６）で表されるアセト酢酸エステル誘導体を出
発物質の製造方法６と同様の方法で脱水縮合、次いで分
子内環化させることにより、目的とする４−ヒドロキシ
−２−メチルキノリン誘導体（２８）又は（２９）を得
る方法である。
【００５１】出発物質の製造方法８ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる化合物（１９）又は（２０）のうち、Ｒ2 がハロゲ
ン原子である場合には、例えば次のような方法で製造す
ることもできる。
【０００１】
【化３４】
【０００１】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有し、Hal はハロゲン原子を
意味する。） 即ち、３位が水素原子である４−ヒドロキシキノリン−
２−カルボン酸エステル誘導体（３８）又は（３９）
を、塩素、塩化スルフリル、臭素、一塩化ヨウ素などの
ハロゲン化剤と反応させると、目的とする４−ヒドロキ
シ−３−ハロゲノキノリン−２−カルボン酸エステル誘
導体（４０）又は（４１）を得ることができる。溶媒と
しては、酢酸が挙げられる。反応温度はだいたい室温か
ら溶媒の沸点位まで適宜選択される。
【００５２】出発物質の製造方法９ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる化合物（１９）又は（２０）のうちＲ8 がハロゲン
原子である場合には、例えば次のような方法で製造する
こともできる。
【０００１】
【化３５】
【０００１】（一連の式においてＲ2 、Ｒ7 、Ｒ9 、Ｒ
10、Ｒ19は前記の意味を有し、Halはハロゲン原子を意
味する。） 即ち、６位が水素原子である４−ヒドロキシキノリン−
２−カルボン酸エステル誘導体（４２）又は（４３）
を、出発物質の製造方法８と同様に処理すると、目的と
する６−ハロゲノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボン酸エステル誘導体（４４）又は（４５）を得る方法
である。
【００５２】出発物質の製造方法１０ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる化合物（１９）又は（２０）のうち、Ｒ7 、Ｒ10が
低級アルコキシ基又はアルコキシアルコキシ基、Ｒ8 が
水素原子であり、Ｒ9 がアミノアルキル基である場合に
ついて、その具体的製造方法の一例を述べれば以下の通
りである。
【００５２】
【化３６】
【００５２】（一連の式においてＲ2 及びＲ19は前記の
意味を有し、Ｒ23及びＲ24は同一又は互いに異なって低
級アルキル基、アルコキシアルキル基を意味する。また
Ｒ25及びＲ26は同一又は互いに異なって水素原子、低級
アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していても
よいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリ
ール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
基及びＲ25、Ｒ26が結合している窒素原子と一緒になっ
て他に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含む環を意味
する。） 最初の工程は一般式（４６）又は（４７）で表されるキ
ノリン−２−カルボン酸エステル誘導体をクロロメチル
メチルエーテルを用いて出発物質の製造方法１の化合物
（２１）の製造と同様に処理すると、４−メトキシメト
キシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（４８）
を得ることができる。次の工程は、前工程で得られたエ
ステル誘導体（４８）を常法により、例えばフッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどを用いてシリル基をは
ずし、７−ヒドロキシアルキルキノリン−２−カルボン
酸エステル誘導体（４９）を得る工程である。溶媒とし
てはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応温
度は約−２０℃から溶媒の沸点位であるが、好ましくは
約０℃から室温位である。続いて、得られた７−ヒドロ
キシアルキルキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体
（４９）を常法により、例えばトリエチルアミンなどの
脱酸剤の存在下、塩化メタンスルホニルを作用させた
後、アミンと反応させると、目的とする７−アミノアル
キルキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（５０）
又は（５１）を得ることができる。この際、溶媒として
はテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などを挙げることができる。反応温度はおよそ０℃から
溶媒の沸点位まで適宜選択される。
【００５３】出発物質の製造方法１１ 出発物質の製造方法１の化合物（２１）において、Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10のいずれかが、ヒドロキシアルキ
ル基、アルコキシアルキル基又はアルコキシアルコキシ
アルキル基である場合について、その具体的製造方法の
一例を述べれば以下の通りである。
【００５２】
【化３７】
【００５２】（一連の式においてＲ2 、Ｒ19及びＲ20は
前記の意味を有し、Ｒ27、Ｒ28は同一又は相異なる水素
原子、低級アルキルを意味し、Ｒ29はアルキル基、アル
コキシアルキル基を意味し、Hal はハロゲンを意味し、
ｎは１〜４の整数を意味する。） 最初の工程は、一般式（５２）で表されるキノリン−２
−カルボン酸エステル誘導体を出発物質の製造方法１０
の化合物（４９）の製造と同様に処理してシリル基をは
ずして、ヒドロキシアルキルキノアルキルリン誘導体
（５３）を得る工程である。次の工程は、得られたヒド
ロキシキノリン誘導体（５３）を水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどのアルカリ金属塩を塩基としてハロゲ
ン化合物と反応させると、アルコキシアルキルキノリン
誘導体（５４）を得る工程である。溶媒としてはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応温度は
およそ０℃から溶媒の沸点位まで適宜選択される。
【００５４】出発物質の製造方法１２ 出発物質の製造方法１において、一般式（２２）で表さ
れる化合物のうち、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10のいずれか
が、アルコキシカルボニルビニル基である場合について
具体的製造方法の一例を述べれば以下の通りである。
【００５２】
【化３８】
【００５２】（一連の式において、Ｒ2 及びＲ20は前記
の意味を有し、Halはハロゲン原子を意味し、Ｒ30は低
級アルキル基を意味する。） 最初の工程は、一般式（５５）で表される２−ヒドロキ
シメチルキノリン誘導体を常法によりシリルエーテル誘
導体（５６）を得る工程である。例えばイミダゾールを
塩基とし、ｔ−ブチルクロロジメチルシランと反応させ
ると、シリルエーテル誘導体（５６）を得ることができ
る。前工程で得られた得られたシリルエーテル誘導体
（５６）を常法により、例えばアクリル酸エステル、ｎ
−ブチルアミン、酢酸パラジウム及びトリ−０−トリル
フォスフィンと一緒に窒素雰囲気下で加熱撹拌すること
により、ハロゲン原子がアルコキシカルボニルビニルで
置換された化合物（５７）を得ることができる。続いて
前工程で得られたシリルエーテル体（５７）を出発物質
の製造方法１０の化合物（４９）の製造と同様に処理す
ることにより、目的とする２−ヒドロキシメチルキノリ
ン誘導体（５８）を得ることができる。
【００５５】出発物質の製造方法１３ 出発物質の製造方法１において、一般式（２２）で表さ
れる化合物のうち、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10のいずれか
が、アルコキシカルボニルエチル基である場合について
具体的製造方法の一例を述べれば以下の通りである。
【００５２】
【化３９】
【００５２】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ20及びＲ30
は前記の意味を有する。） 最初の工程で、一般式（５７）で表されるアルコキシカ
ルボニルビニルキノリン誘導体を常法により、例えばパ
ラジウム炭素を用いて接触水素添加すると、アルコキシ
カルボニルエチルキノリン誘導体（５９）を得ることが
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなど
のアルコール類、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど
が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。前工程
で得られたアルコキシカルボニルエチルキノリン誘導体
（５９）を出発物質の製造方法１０の化合物（４９）と
同様に処理すると、目的とする２−ヒドロキシキノリン
誘導体（６０）を得ることができる。
【００５６】出発物質の製造方法１４ 出発物質の製造方法１の化合物（２１）においてＲ20が
置換基を有していてもよいアリール基である場合につい
て、その具体的製造方法の一例を述べれば以下の通りで
ある。
【００５２】
【化４０】
【００５２】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有し、Ｒ31は置換基を
有していてもよいアリール基を意味する。） 最初の工程は、一般式（１９）又は（２０）で表される
４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導
体を常法により、例えば過剰のオキシ塩化リン中、無溶
媒で加熱還流することにより、４−クロロキノリン−２
−カルボン酸エステル誘導体（６１）を得る工程であ
る。続く工程は、前工程で得られた４−クロロキノリン
−２−カルボン酸エステル誘導体（６１）と置換基を有
していてもよいフェノール化合物とを無溶媒で、１５０
℃〜２００℃で加熱することにより、目的とするキノリ
ン−２−カルボン酸エステル誘導体（６２）を得る工程
である。
【００５７】出発物質の製造方法１５ 出発物質の製造方法３において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導体（２
８）又は（２９）のうち、Ｒ2 がアルコキシメチル基又
はアルコキシアルコキシメチル基である場合には、例え
ば次のような方法で製造することもできる。
【００５２】
【化４１】
【００５２】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ32はアルキル基、アルコキ
シアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していて
もよいアリールアルキル基、又は置換基を有していても
よいヘテロアリールアルキル基を意味し、Hal はハロゲ
ンを意味する。） 最初の工程は、３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体
（６３）を、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属塩を塩基としてハロゲン化合物を反応させ
ると３−アルコキシメチルキノリン誘導体（６４）を得
る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどが挙げられる。反応温度はだいたい０℃から
溶媒の沸点ぐらいまで適宜選択される。続く工程は、前
工程で得られた３−アルコキシメチルキノリン誘導体
（６４）を酸性条件下で脱メトキシメチル化することに
より、目的とする４−ヒドロキシ−３−アルコキシメチ
ルキノリン誘導体（６５）又は（６６）を得る工程であ
る。 溶媒としては、水あるいは水と混和しうる溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、
アセトン、アセトニトリルなどが挙げられる。また、水
と混和しない溶媒、例えば酢酸エチルなども用いること
ができる。酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−１０−カンファースルホ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応
温度はおよそ−４０℃から溶媒の沸点位であるが好まし
くは室温から溶媒の沸点である。
【００５８】出発物質の製造方法１６ 出発物質の製造方法３において出発物質として用いられ
る４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導体（２８）
又は（２９）のうち、Ｒ2 がアシルアミノメチル又はス
ルホニルアミノメチルの場合には、例えば次のような方
法で製造することもできる。
【００５２】
【化４２】
【００５２】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ33は水素原子、アルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいアリールアルキル基、置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキル基を意味し、Ｒ34及びＲ35はア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもヘテロアリールを意味する。） 最初の工程は、３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体
（６３）の水酸基を、常法によりコリジンなどの塩基の
存在下、塩化リチウムと塩化メタンスルホニルを作用さ
せて塩素原子に変換した後、アミンと反応させると３−
アミノメチルキノリン誘導体（６７）を得る工程であ
る。この際、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを挙げることができる。反応温度は−４０℃から溶媒
の沸点であるが、好ましくは０℃から５０℃である。続
く工程は前工程で得られた３−アミノメチルキノリン誘
導体（６７）と酸無水物や酸ハロゲン化物などの反応性
酸誘導体又はスルホン酸ハロゲン化物をトリエチルアミ
ンやＮ−メチルモルホリンなどの脱酸剤の存在下で反応
させると３−アシルアミノメチルキノリン誘導体（６
８）又は３−スルホニルアミノメチルキノリン誘導体
（６９）を得ることができる。溶媒としては、無溶媒、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は
−４０℃から溶媒の沸点であるが好ましくは０℃から５
０℃である。次の工程は、前工程で得られた３−アシル
アミノメチルキノリン誘導体（６８）又は３−スルホニ
ルアミノメチルキノリン誘導体（６９）を、出発物質の
製造方法１５の化合物（６５）又は（６６）の製造と同
様に処理することにより、目的とする４−ヒドロキシ−
３−アシルアミノメチルキノリン誘導体（７０）もしく
は（７２）又は４−ヒドロキシ−３−スルホニルアミノ
メチルキノリン誘導体（７１）又は（７３）を得る工程
である。
【００５９】出発物質の製造方法１７ 出発物質の製造方法１５において、出発物質として用い
られる３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体（６３）
は、例えば次のような方法で製造することができる。
【００５２】
【化４３】
【００５２】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ36は低級アルキル基を意味
する。） 最初の工程は、一般式（３３）で表されるアニリン誘導
体と一般式（７４）で表されるマロン酸ジエステル誘導
体を脱水縮合することにより縮合体（７５）を得る工程
である。この際溶媒としては無溶媒又はシクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。酸としては
塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点まで適宜選択され
る。前工程で得られた縮合体（７５）を出発物質の製造
方法７の（２８）又は（２９）の製造と同様に処理する
とキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体（７６）又
は（７７）を得ることができる。次の工程では、得られ
たキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体（７６）又
は（７７）をクロロメチルメチルエーテルを用いて、製
造方法１の化合物（２１）と同様に処理すると、４−メ
トキシメトキシキノリン−３−カルボン酸エステル誘導
体（７８）を得ることができる。最後に、前工程で得ら
れたエステル誘導体（７８）を常法により、例えばテト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルを溶媒として水素
化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させると、
目的とする３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体（６
３）を得ることができる。
【００６０】出発物質の製造方法１８ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３３）のうち、Ｒ7、Ｒ10が低級アルコキ
シ基又はアルコキシアルコキシ基であり、Ｒ9が低級ア
ルキル基又はアルコキシアルキル基である場合につい
て、具体的に製造方法の一例を述べれば以下の通りであ
る。
【００５２】
【化４４】
【００５２】（一連の式において、Ｒ37及びＲ39は同一
又は相異なる低級アルキル基、アルコキシアルキル基を
意味し、Ｒ38は水素原子、低級アルキル基、アルコキシ
アルキル基を意味し、Halはハロゲン原子を意味す
る。） 最初の工程は、一般式（７９）で表される化合物を、例
えば硝酸などのニトロ化試薬と反応させ、ニトロベンゼ
ン誘導体（８０）を得る工程である。溶媒としては、
水、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジクロロメタン、
酢酸及びこれらの混合溶媒などを挙げることができる。
反応温度はおよそ−５０℃〜５０℃位であるが、好まし
くはおよそ−２０℃〜室温位である。次の工程では、前
工程で得られたニトロベンゼン誘導体（８０）のカルボ
ニル基を常法に従って、例えばトリエチルアミンなどの
塩基の存在下、クロルギ酸エチルエステルと反応させた
後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、カ
ルボニルが還元されたニトロベンゼン誘導体（８１）を
得ることができる。溶媒としてはクロルギ酸エチルエス
テルと反応させる際にはテトラヒドロフランをあげるこ
とができ、また水素化ホウ素ナトリウムで還元する時に
は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及
びこれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温
度はおよそ−２０℃〜室温位である。次の工程は前工程
で得られたニトロベンゼン誘導体（８１）を常法に従っ
て、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属塩を塩基としてハロゲン化合物Ｒ39
−Halを作用させ、ジアルコキシニトロベンゼン誘導体
（８２）を得る工程である。この際、ハロゲン原子とし
ては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。溶媒としては好例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどが挙げられる。反応温度はおよそ０℃から溶媒
の沸点位であるが、好ましくはだいたい室温から溶媒の
沸点位である。続く工程では、得られたジアルコキシニ
トロベンゼン誘導体（８２）のニトロ基を常法により、
例えばパラジウム炭素などの触媒を用いて接触水素添加
するか、又は塩化第二スズなどを用いて還元することに
より、目的とするアニリン誘導体（８３）を得ることが
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなど
のアルコール類、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど
が挙げられる。反応温度は、０℃〜室温である。
【００６１】出発物質の製造方法１９ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３３）のうち、Ｒ9 、Ｒ10が低級アルキル
基、Ｒ8 が水素原子であり、Ｒ7 が低級アルコキシ基又
はアルコキシアルコキシ基である場合について、具体的
に製造方法の一例を述べれば以下の通りである。
【００５２】
【化４５】
【００５２】（一連の式において、Ｒ40、Ｒ41は同一又
は相異なる低級アルキル基を意味し、Ｒ42は低級アルキ
ル基、アルコキシアルキル基を意味し、Halはハロゲン
原子を意味する。） 即ち、一般式（８４）で表されるニトロフェノール誘導
体を出発物質の製造方法１８の化合物（８２）及び（８
３）の製造と同様に処理して、目的とするアニリン誘導
体（８６）を得る方法である。
【００６２】出発物質の製造方法２０ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３３）のうち、Ｒ9 、Ｒ10が低級アルキル
基、Ｒ8 が水素原子であり、Ｒ7 がフッ素原子である場
合について、具体的に製造方法の一例を述べれば以下の
通りである。
【００５２】
【化４６】
【００５２】（一連の式において、Ｒ43、Ｒ44は同一又
は相異なる低級アルキル基を意味する。） 最初の工程は、一般式（８７）で表されるニトロアニリ
ン誘導体を常法により、例えば濃塩酸中亜硝酸ナトリウ
ムで処理してジアゾニウム塩とした後、これをホウフッ
化水素酸で処理して、ジアゾニウムのホウフッ化水素酸
塩（８８）を得る工程である。得られたジアゾニウムの
ホウフッ化水素酸塩（８８）を熱分解するとフルオロニ
トロベンゼン誘導体（８９）を得ることができる。溶媒
としては無溶媒又はキシレンなどの高沸点溶媒を挙げる
ことができる。次に、前工程で得られたフルオロニトロ
ベンゼン誘導体（８９）を、製造方法１８の化合物（８
３）と同様に処理すると、目的とするフルオロアニリン
誘導体（９０）を得ることができる。
【００６３】出発物質の製造方法２１ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３３）のうち、Ｒ9 がカルバモイル基であ
る場合について、Ｒ7 、Ｒ10が低級アルコキシ基又はア
ルコキシアルコキシ基であり、Ｒ8 が水素原子である場
合を例として、その具体的製造方法を述べれば以下の通
りである。
【００５２】
【化４７】
【００５２】（一連の式において、Ｒ45、Ｒ46は同一又
は相異なる低級アルキル基、アルコキシアルキル基を意
味し、Halはハロゲン原子を意味する。またＲ47及びＲ
48は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基、置換基を有していて
もよいヘテロアリ−ル基及びＲ47、Ｒ48が結合している
窒素原子と一緒になって酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を含む環を意味する。） 最初の工程は一般式（９１）で表されるベンツアルデヒ
ド誘導体を、出発物質の製造方法１８の化合物（８０）
及び化合物（８２）の製造と同様の方法で順次処理し
て、ジアルコキシニトロベンツアルデヒド誘導体（９
３）を得る工程である。次に、得られたジアルコキシニ
トロベンツアルデヒド誘導体（９３）を常法により、例
えば次亜塩素酸ナトリウム、クロム酸、過マンガン酸塩
などを用いて酸化すると、ニトロ安息香酸誘導体（９
４）を得ることができる。反応溶媒としては水、ジメチ
ルスルホキシドなどが用いられ、温度は０℃〜５０℃で
ある。続いて、前工程で得られた安息香酸誘導体（９
４）を常法により、例えば塩化チオニルを用いて酸ハロ
ゲン化物へ導いた後にアミンと反応させるか、又は、混
合酸無水物法でアミンと反応させるか、又はＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミドやＮ−エチル−Ｎ’−
３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドなどの縮合
剤を用いてアミンと反応させると、ニトロ安息香酸アミ
ド誘導体（９５）を得ることができる。この際、反応溶
媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
挙げられる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点である
が好ましくは０℃から室温である。次の工程は、前工程
で得られたニトロ安息香酸アミド誘導体（９５）のニト
ロ基を、出発物質の製造方法１８の化合物（８３）の製
造と同様に処理して、目的とするアニリン誘導体（９
６）を得る工程である。
【００６４】出発物質の製造方法２２ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３３）のうち、Ｒ9 がカルバモイルアルキ
ル基である場合について、Ｒ7 、Ｒ10が低級アルコキシ
基又はアルコキシアルコキシ基であり、Ｒ8 が水素原子
である場合を例として、その具体的製造方法の一例を述
べれば以下の通りである。
【００５２】
【化４８】
【００５２】（一連の式においてＲ45、Ｒ46、Ｒ47及び
Ｒ48は前記の意味を有する。） 最初の工程は、一般式（９３）で表されるニトロベンツ
アルデヒド誘導体とリン酸エステル誘導体（９７）とを
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキ
シド、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で反
応させることによりアミド化合物（９８）を得る工程で
ある。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンが挙げら
れ、反応温度は−２０℃〜室温である。次の工程は、前
工程で得られたアミド誘導体（９８）を、出発物質の製
造方法１３の化合物（５９）の製造と同様に処理して、
目的とするアニリン誘導体（９９）を得る工程である。
【００６５】出発物質の製造方法２３ 出発物質の製造方法１０において用いられている化合物
（４６）又は（４７）を出発物質の製造方法６に従って
製造する際の出発物質となるアニリン誘導体（１０７）
は、例えば次の方法によって製造することができる。
【００５２】
【化４９】
【００５２】（一連の式において、Ｒ23、Ｒ24は前記の
意味を有し、Ｒ49は低級アルキル基を意味し、Halはハ
ロゲン原子を意味する。） 最初の工程は一般式（１００）で表されるニトロベンツ
アルデヒド誘導体を常法によりホスホラン（１０１）、
リン酸エステル（１０２）、ホスホニウム塩（１０３）
とウィティッヒ反応させ、不飽和エステル誘導体（１０
４）を得る工程である。溶媒としてはジクロロメタン、
クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、エタノールなどを挙
げることができる。反応温度はおよそ−４０℃〜溶媒の
沸点位であるが、好ましくはおよそ０℃〜５０℃位であ
る。次の工程は前工程で得られた不飽和エステル誘導体
（１０４）を、常法により例えば水素化ジイソブチルア
ルミニウムなどの還元剤を用いて還元することにより、
アルコール誘導体（１０５）を得る工程である。溶媒と
してはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランなどが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶
媒の沸点まで適宜選択される。続く工程は前工程で得ら
れたアルコール誘導体（１０５）を、常法により、例え
ばイミダゾールやトリエチルアミンなどを塩基とし、ｔ
−ブチルクロロジメチルシランなどと反応させてとシリ
ルエーテル誘導体（１０６）を得る工程である。次に、
前工程で得られたアルコール誘導体（１０６）を、常法
によりパラジウム炭素を用いて接触還元することにより
目的とするアニリン誘導体（１０７）を得ることができ
る。
【００６６】出発物質の製造方法２４ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３３）のうち、Ｒ9 がアルコキシアルキル
基又はアルコキシアルコキシアルキル基である場合につ
いてＲ7 、Ｒ10がアルコキシ基又はアルコキシアルコキ
シ基であり、Ｒ8 が水素原子である場合を例としてその
具体的製造方法を述べれば以下の通りである。
【００５２】
【化５０】
【００５２】（式中Ｒ45、Ｒ46及びＲ50は同一又は相異
なる低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味
し、Halはハロゲン原子を意味する。） 最初の工程は、一般式（９３）で表されるニトロベンツ
アルデヒド誘導体を常法により、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムなどの還元剤と反応させることによ
りニトロベンジルアルコール誘導体（１０８）を得る工
程である。反応溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタンなどが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒
の沸点まで適宜選択される。次に、前工程で得られたニ
トロベンジルアルコール誘導体（１０８）を出発物質の
製造方法１５の化合物（６４）の製造と同様の方法でハ
ロゲン化アルキル又はアルコキシハロゲン化アルキルと
反応させるとニトロベンゼン誘導体（１０９）を得るこ
とができる。次に、前工程で得られたニトロベンゼン誘
導体（１０９）を出発物質の製造方法１８の化合物（８
３）の製造と同様に処理すると、目的とするアニリン誘
導体（１１０）を得ることができる。 出発物質の製造方法２５ 製造方法Ｇにおいて、出発物質として用いられる一般式
（１’）で表される化合物は、例えば次のような方法に
よって製造される。
【００５２】
【化５１】
【００５２】（一連の式において、Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，
Ｒ9 ，Ｒ10及びＹは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（１１１）で表される化合物の２位メチル
基を、出発物質の製造方法３と同様に二酸化セレンを用
いてホルミル基へと酸化するか、または J. Chem. Res.
(S), 5 ,159 (1980), Indian J. Chem., 25B, 384-389
(1986) 等に記載されている方法でホルミル基へと変換
することにより、目的化合物（１’）を得ることができ
る。 出発物質の製造方法２６ 出発物質の製造方法２５において、出発物質として用い
られる２位メチル化合物（１１１）は、例えば次の方法
によって製造できる。
【００５２】
【化５２】
【００５２】（一連の式において、Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，
Ｒ9 ，Ｒ10及びＹは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（１１２）で表される化合物を常法によ
り、例えば、トリエチルアミンや酢酸ナトリウムにの存
在下、無水酢酸中で加熱することにより、目的とする２
位メチル化合物（１１１）を容易に得ることができる。
【０００１】出発物質の製造方法２７ 出発物質の製造方法２６において、出発物質として用い
られるケトン化合物（１１２）のうち、Ｒ2 ，Ｒ9 ，Ｒ
10が低級アルキル基、Ｒ8 が水素原子、Ｒ7 が低級アル
コキシ基又はアルコキシアルコキシ基であり、Ｙが酸素
原子である場合について、具体的に製造方法の一例を述
べれば以下の通りである。
【００５２】
【化５３】
【００５２】（一連の式において、Ｒ51，Ｒ2は低級ア
ルキル基を意味し、Ｒ52は水素原子又は低級アルキル基
を意味し、Ｒ53は低級アルキル基又はアルコキシアルキ
ル基を意味し、Hal はハロゲン原子を意味する。） 即ち、一般式（１１３）で表される化合物を常法に従っ
て、炭酸カリウムを塩基としてハロゲン化合物Ｒ53−Ha
l を作用させると、４位の水酸基がアルキル化された化
合物（１１４）を得ることができる。この際、ハロゲン
原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが
挙げられる。溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどが挙げられる。反応温度は０℃から
溶媒の沸点であるが、好ましくは室温である。得られた
モノアルコキシベンゼン誘導体（１１４）のカルボニル
基を常法により、例えば亜鉛−アマルガム又はヒドラジ
ンを用いて還元することにより、２，３−ジアルキルフ
ェノール誘導体（１１５）を得ることができる。得られ
た２，３−ジアルキルフェノール誘導体（１１５）を、
水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの塩基の存在下、クロロメチルメチルエーテルで
処理することにより、メトキシメトキシベンゼン誘導体
（１１６）を得ることができる。得られたメトキシメト
キシベンゼン誘導体（１１６）と強塩基、例えばｎ−ブ
チルリチウムとを反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを作用させることにより、ベンツアルデヒド誘
導体（１１７）を得ることができる。この際、溶媒とし
ては、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類
を用い、−78℃から30℃、好ましくは−30℃から室温で
反応を行うことができる。得られたベンツアルデヒド誘
導体（１１７）と有機金属化合物とを反応させた後、得
られるアルコール体を常法に従って酸化することによ
り、ケトン誘導体（１１８）を得ることができる。有機
金属化合物としては、例えばアルキルリチウム（Ｒ2Ｃ
Ｈ2Ｌｉ）、グリニャール試薬（Ｒ2ＣＨ2Ｍｇ・Ｈａ
ｌ）などが挙げられる。溶媒としてはエーテル、テトラ
ヒドロフランなどが挙げられる。反応温度は−78℃から
50℃であるが、好ましくは−78℃から室温である。得ら
れるアルコール誘導体を酸化する際の酸化剤としては、
二酸化マンガン、過マンガン酸塩、クロム酸塩、ジメチ
ルスルホキシドなどが挙げられる。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、
ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
反応温度は氷冷下から溶媒の沸点まで適宜選択される。
得られるケトン誘導体（１１８）のメトキシメチル基を
常法に従って脱保護することにより、目的とするケトン
化合物（１１９）を得ることができる。反応溶媒として
は水あるいは水と混和しうる溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、アセトンなどが挙げられ
る。脱保護剤としての酸としては、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−10−カンフ
ァースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げら
れる。反応温度は−40℃から溶媒の沸点であるが、好ま
しくは室温から溶媒の沸点である。
【０００１】次に本発明の効果を詳細に述べるために、
本発明化合物の代表化合物についての薬理実験例を以下
に示す。 薬理実験例 ヒト末梢血単球からのインターロイキン−１（ＩＬ−
１）産生に対する抑制作用 健常成人男子からクエン酸存在下で静脈血を採取し、こ
の血液からＦｉｃｏｌｌ／Ｐａｑｕｅ比重遠心法により
単核球細胞を得た。細胞をＨＢＳＳ（Ｍｇ2+，Ｃａ2+ｆ
ｒｅｅ）で３回洗浄した後、１０％の非働化自己血清を
含むＲＰＭＩ−１６４０培養液に４×１０6 個／ｍｌに
なるように浮遊させた。この浮遊液を培養用４８穴プレ
ートに０．５ｍｌずつ入れて、３７℃、５％ＣＯ2 ／９
５％ａｉｒで２時間培養した。ＨＢＳＳで２回培養プレ
ートを洗浄し、非付着細胞を除去した後の接着細胞を単
球として実験に用いた。被験化合物はジメチルスルホキ
シドに溶解し、ジメチルスルホキシドの最終濃度が０．
１％になるように１０％又は１％の非働化自己血清を含
むＲＰＭＩ−１６４０培養液（０．５ｍｌ）に加え、単
球の培養プレートに添加した。ついで、リポポリサッカ
ライドを最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌになるように添加
し、３７℃、５％ＣＯ2 ／９５％ａｉｒで１８時間培養
した。培養終了後、培養上清はミリポアフィルターを通
過させて細胞外ＩＬ−１の測定試料とした。また、接着
細胞に新たに培養液（０．５ｍｌ）を加え、超音波によ
り細胞を破砕した後ミリポアフィルターを通過させて細
胞内ＩＬ−１の測定試料とした。細胞内と細胞外のＩＬ
−１α及びＩＬ−１β量はそれぞれ市販の酵素免疫測定
（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｃａｙｍａｎ社）で定量し、被
験化合物の効力は、５０％ＩＬ−１産生抑制濃度（ＩＣ
50，μＭ）で表示した。結果を表１及び表２に示す。表
中の化合物番号は、後述する実施例番号に対応する。
【０００１】
【表１】
【０００１】
【表２】
【０００１】
【実施例】次に、本発明の理解をより容易にするために
実施例を掲げる。なお、実施例に先立って、本発明化合
物群の製造のための中間体を合成例として掲げた。 合成例１ ４−アセチル−１−メチルスルホニル−４−フェニルピ
ペラジン
【０００１】
【化５４】 ４−アセチル−４−フェニルピペラジン塩酸塩 (2.5ｇ,
10.4mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液に、氷冷下で
トリエチルアミン(4.3ml,31mmol）と塩化メタンスルホ
ニル(1.2ml,15.5mmol）を加えた。室温で12時間撹拌し
た後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、標
記化合物を淡褐色結晶として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.93(s,3H),2.1
0-2.20(m,2H),2.50-2.57(m,2H),2.75(s,3H),2.96-3.04
(m,2H),3.56-3.63(m,2H),7.25-7.34(m,3H),7.36-7.42
(m,2H)
【０００１】合成例２ ３−アセチルアミノ−３−メチル−２−ブタノン
【０００１】
【化５５】 (a) ３−アセチルアミノ−３−メチル−１−ブチンの合
成
【化５６】 １，１−ジメチルプロパルギルアミン(8.3ｇ,0.1mol）
のジクロロメタン（100ml ）溶液に、氷冷下でトリエチ
ルアミン(15.3ml,0.11mol)と塩化アセチル(7.8ml,0.11m
ol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に水を
加えた。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、析出する結晶を濾取する
と、標記化合物(10.6ｇ,収率85％）が無色結晶として得
られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.62(s,6H),1.9
4(s,3H),2.32(s,1H),5.62(br.s,1H)
【０００１】(b) ３−アセチルアミノ−３−メチル−２
−ブタノンの合成
【０００１】
【化５７】 ３−アセチルアミノ−３−メチル−１−ブチン(3.3ｇ,2
6.4mmol）をステーシーらの方法（Org, Synth, IV, 13
(1963) ）に従って酸化銀と硫酸を用いて処理して、標
記化合物 (1.4ｇ,収率37％）を無色結晶として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(s,6H),1.9
8(s,3H),2.19(s,3H),6.36(br.s,1H)
【０００１】合成例３−６ １，１−ジメチルプロパルギルアミンと適当な酸塩化
物、反応性酸誘導体又は塩化スルホニル化合物とを反応
させた後、合成例２の(b) と同様に、酸化銀と硫酸を用
いて処理して表Ａ記載の化合物を得た。
【０００１】
【表３】
【０００１】合成例７ Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキソプロピル）−３−
アミノピリジン
【０００１】
【化５８】
【０００１】(a) ３−メチル−３−（３−ピリジルアミ
ノ）−１−ブチンの合成
【０００１】
【化５９】 ３−クロロ−３−メチル−１−ブチン( 2.5ｇ,24mmol）
と３−アミノピリジン(2.8ｇ,29mmol）をヘニオン（Hen
nion)らの方法（J. Am. Chem. Soc., 82, 4908-4912 (1
960) ）に従って処理して、標記化合物(1.42ｇ,収率37
％）を淡黄色結晶として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.62(s,6H),2.4
1(s,1H),3.73(br.s,1H),7.12(m,1H),7.34(m,1H),8.05
(m,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H)
【０００１】(b) Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキソ
プロピル）−３−アミノピリジンの合成
【０００１】
【化６０】 ３−メチル−３−（３−ピリジルアミノ）−１−ブチン
(1.41ｇ,９mmol）を合成例２の(b) と同様に、酸化銀と
硫酸を用いて処理すると、標記化合物が(1.34ｇ,収率85
％）が赤色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.47(s,6H),2.2
3(s,3H),4.21(br.s,1H),6.68(m,1H),7.05(m,1H),7.97
(m,1H)
【０００１】合成例８ ４−アセチルテトラヒドロピラン−４−オール
【０００１】
【化６１】 (a) ４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オールの合
成
【０００１】
【化６２】 リチウムアセチリド−エチレンジアミンコンプレックス
(13.8ｇ,150mmol)のテトラヒドロフラン（50ml）溶液
に、室温でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(5.0
ｇ,50mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、標記化合物(1.05g,収率17％）が無色油
状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.78-1.86(m,2
H),1.92-1.98(m,2H),2.35(s,1H),2.56(s,1H),3.63-3.71
(m,2H),3.88-3.94(m,2H) (b) ４−アセチルテトラヒドロピラン−４−オールの合
成
【０００１】
【化６３】 ４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール(1.05ｇ,
8.3mmol)を合成例２の(b) と同様に処理すると、標記化
合物(493mg,収率41％）が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.34-1.40(m,2
H),2.08-2.16(m,2H),2.29(s,3H),3.80-3.95(m,4H) 合成例９ ４−アセチル−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン
【０００１】
【化６４】 １−メチル−４−ピペリドンを合成例２と同様に処理す
ると、標記化合物が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44-1.51(m,2
H),2.05-2.15(m,2H),2.28(s,3H),2.31-2.41(m,2H),2.34
(s,3H),2.76-2.82(s,2H),3.80(br.s,1H)
【０００１】合成例１０ ３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−２−ブタ
ノン
【０００１】
【化６５】 (a) ３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−
ブチンの合成
【０００１】
【化６６】 ２−メチル−３−ブチン−２−オール(5.0ｇ,59.5mmo
l）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（120ml)溶液に、
氷冷下で60％水素化ナトリウム(2.6ｇ,65mmol)と２−ブ
ロモエチルエチルエーテル(6.7ml,71mmol) を加えた。
同温度で２時間撹拌した後反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／へ
キサン）で精製して、標記化合物(3.2ｇ,収率38％）を
淡褐色油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(s,6H),2.4
1(s,1H),3.39(s,3H),3.56(m,2H),3.72(m,2H)
【０００１】(b) ３−（２−メトキシエトキシ）−３−
メチル−２−ブタノンの合成
【０００１】
【化６７】 ３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ブチ
ンを合成例２の(b) と同様に処理して、標記化合物を淡
褐色油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.32(s,6H),2.2
4(s,3H),3.40(s,3H),3.45(m,2H),3.55(m,2H)
【０００１】合成例１１ ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−２−ブ
タノン
【０００１】
【化６８】 ２−メチル−３−ブチン−２−オールを、２−ブロモエ
チルエチルエーテルの代わりにテトラヒドロ−２−（２
−ヨードエトキシ）−２Ｈ−ピランを用いて合成例10と
同様に処理して、標記化合物が無色油状物として得られ
た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.35(s,6H),2.2
3(s,3H),3.45(s,2H),3.76(m,2H)
【０００１】合成例１２ ３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル−２−ブタノ
ン
【０００１】
【化６９】 (a) ３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル−１−ブ
チンの合成
【０００１】
【化７０】 ２−メチル−３−ブチン−２−オール (5.0ｇ,59.5mmo
l）、アクリロニトリル(4.3ml,65mmol) 及びトライトン
Ｂ（0.1ml）の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混
合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％
酢酸エチル／へキサン）で精製することにより、標記化
合物(7.7ｇ,収率92％）が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(s,6H),2.4
7(s,1H),2.61(t,J=6.4Hz,2H),3.79(t,J=6.4Hz,2H)
【０００１】(b) ３−（２−シアノエトキシ）−３−メ
チル−２−ブタノンの合成
【０００１】
【化７１】 ３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル−１−ブチン
を合成例２の(b) と同様に処理して、標記化合物を無色
油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.34(s,6H),2.2
5(s,3H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),3.57(t,J=6.4Hz,2H)
【０００１】合成例１３ ３−（２−カルバモイルエトキシ）−３−メチル−２−
ブタノン
【０００１】
【化７２】 ３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル−２−ブタノ
ン(1.0ｇ,6.4mmol)を濃塩酸（４ml）中40℃で24時間撹
拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて中和した後、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによ
り、標記化合物(0.47ｇ,収率42％）が無色油状物として
得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.35(s,6H),2.1
9(s,3H),2.50(m,2H),3.59(m,2H) 合成例１４ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ブ
タノン
【０００１】
【化７３】 (a) ２−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピオン
酸メチルエステルの合成
【０００１】
【化７４】 ４−メトキシメトキシフェニル酢酸メチルエステル(23.
7ｇ,113mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml)
溶液に、室温で55％水素化ナトリウム(5.5ｇ,124mmol)
とヨウ化メチル(8.5ml,135mmol)を加えた。同温度で１
時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物(1
7.3ｇ,収率68％）が無色油状物として得られた。
【０００１】(b) ２−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの合成
【０００１】
【化７５】 ジイソプロピルアミン(8.6ｇ,85mmol）のテトラヒドロ
フラン（150ml)溶液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム
2.5 Ｍヘキサン溶液(34ml，85mmol）を加える。同温度
で15分間撹拌した後、この溶液を−70℃に冷却し、２−
（４−メトキシメトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステル(17.3ｇ,77mmol）のテトラヒドロフラン溶液を
ゆっくり加えた。同温度で１時間撹拌した後、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド(32ml,178mmol)とヨウ化メチル
(9.5ml,154mmol）を加え、更に１時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製することにより、標記化合物（17.0ｇ,収率92
％）が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.56(s,6H),3.4
8(s,3H),3.65(s,3H),5.16(s,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),
7.26(d,J=8.4Hz,1H)
【０００１】(c) １−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル メチルスルフィニルメチル
ケトンの合成
【０００１】
【化７６】 ２−（４−メトキシメトキシフェニル）−２−メチルプ
ロピオン酸メチルエステル(5.0ｇ,21mmol）をコーリー
らの方法（J. Am. Chem. Soc., 87, 1345-1353(1965)
）に従って処理すると、標記化合物(5.6ｇ,収率93％）
が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.50(s,3H),1.5
2(s,3H),2.61(s,3H),3.49(s,3H),3.53(d,J=15.2Hz,1H),
3.84(d,J=15.2Hz,1H),5.18(s,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),
7.17(d,J=8.0Hz,2H)
【０００１】(d) ３−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−メチル−２−ブタノンの合成
【０００１】
【化７７】 １−（４−メトキシメトキシフェニル）−１−メチルエ
チル メチルスルフィニルメチル ケトン(5.6ｇ,20mmo
l）をコーリーらの方法（J. Am. Chem. Soc.,87, 1345-
1353 (1965））に従ってアルミニウムアマルガムを用い
て処理すると標記化合物（3.74ｇ，収率86％）が淡黄色
油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(s,6H),1.9
1(s,3H),3.80(s,3H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0
Hz,2H)
【０００１】(e) ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−２−ブタノンの合成
【０００１】
【化７８】 ３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−
２−ブタノン(3.74ｇ,17mmol）のアセトン（50ml）溶液
に、６Ｎ塩酸５mlを加え50℃で30分間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する
と、標記化合物（3.0ｇ，収率 100％）が黄色油状物と
して得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.45(s,6H),1.9
2(s,3H),4.99(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4
Hz,2H)
【０００１】合成例１５ ３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ブタ
ノン
【０００１】
【化７９】 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ブ
タノン(1.5ｇ,8.4mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（30ml）溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム(0.4
ｇ,9.3mmol)とヨウ化メチル(0.62ml,10mmol）を加え
た。同温度で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物(1.3
3ｇ,収率82％）が淡黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(s,6H),1.9
1(s,3H),3.80(s,3H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0
Hz,2H)
【０００１】合成例１６ ４−（１，１−ジメチル−２−オキソプロピル）フェノ
キシ酢酸エチルエステル
【０００１】
【化８０】 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ブ
タノン(1.4ｇ,7.9mmol)をヨウ化メチルの代わりにブロ
モ酢酸エチル(0.95ml,87mmol）を用いて合成例15と同様
に処理すると、標記化合物(1.52ｇ,収率73％）が淡黄色
油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.30(t,J=7.2H
z,3H),1.45(s,6H),1.91(s,3H),4.28(q,J=7.2Hz,3H),4.6
2(s,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H)
【０００１】合成例１７ ３−メチル−３−（３−ピリジル）−２−ブタノン
【０００１】
【化８１】 (a) ２−メチル−２−（３−ピリジル）プロピオン酸エ
チルエステルの合成
【０００１】
【化８２】 ３−ピリジル酢酸エチルエステル(4.94ｇ,30mmol）をデ
ニーらの方法（J. Med. Chem., 37, 371-380 (1994) ）
に従って処理すると、標記化合物(1.35ｇ,収率23％）が
黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.19(t,J=7.0H
z,3H),1.62(s,6H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),7.26(m,1H),7.6
6(m,1H),8.53(m,1H),8.62(br.s,1H)
【０００１】(b) ３−メチル−３−（３−ピリジル）−
２−ブタノンの合成
【０００１】
【化８３】 ２−メチル−２−（３−ピリジル）プロピオン酸エチル
エステル(1.35ｇ,７mmol）を合成例14の(c) 、 (d)と同
様に処理して、標記化合物(0.54ｇ,収率47％）を黄色油
状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),1.9
7(s,3H),7.29(m,1H),7.58(m,1H),8.54(dd,J=1.6Hz,4.4H
z,1H),8.58(d,J=2.8Hz,1H)
【０００１】合成例１８ ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−
ブタノン
【０００１】
【化８４】 ４−ブロモアニソール(6.0ｇ,32mmol）のテトラヒドロ
フラン（60ml) 溶液に、−70℃でｎ−ブチルリチウム
1.6Ｍヘキサン溶液(17ml，27mmol）を加えた。同温度で
１時間撹拌した後、３，３−ジメトキシ−２−ブタノン
( 3.0ml,22mmol）を加え、更に30分間撹拌した。室温ま
で昇温させた後６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、同温度で30
分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物(3.7
ｇ,収率84％）を黄色油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.76(s,3H),2.0
7(s,3H),3.81(s,3H),4.52(s,3H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),
7.35(d,J=8.8Hz,2H)
【０００１】合成例１９ ３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）−２−ブタノン
【０００１】
【化８５】 ４−ブロモアニソールの代わりに３−ブロモピリジンを
用いて合成例18と同様に処理すると、標記化合物が黄色
油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.1
4(s,3H),4.65(s,1H),7.33(m,1H),7.78(m,1H),8.58(dd,J
=1.6Hz,4.8Hz,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H)
【０００１】合成例２０ ３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−２−ブタノン
【０００１】
【化８６】 ４−ブロモアニソールの代わりに２−ブロモピリジンを
用いて合成例18と同様に処理して、標記化合物を黄色油
状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.71(s,3H),2.2
1(s,3H),5.88(s,1H),7.26(m,1H),7.51(m,1H),7.73(m,1
H),8.56(m,1H)
【０００１】合成例２１ ３−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−ブタノン
【０００１】
【化８７】 ３，３−ジメトキシ−２−ブタノン( 5.0ｇ（38mmol）
のテトラヒドロフラン（50ml) 溶液に、氷冷下で塩化ベ
ンジルマグネシウム ２Ｍテトラヒドロフラン溶液(29m
l, 57mmol）を加えた。同温度で１時間撹拌した後６Ｎ
塩酸を加えて酸性とし、室温で30分間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、標記化合物(5.9ｇ,収率88％）を淡黄色油状物とし
て得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.42(s,3H),2.2
4(s,3H),3.00(m,2H),3.58(s,1H),7.20-7.36(m,5H)
【０００１】合成例２２ (E) −４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
プロピル）ケイ皮酸エチルエステル
【０００１】
【化８８】 (a) ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソプ
ロピル）ベンツアルデヒドの合成
【０００１】
【化８９】 ４−ブロモアニソールの代わりに、４−ブロモベンツア
ルデヒドジメチルアセタールを用いて合成例18と同様に
処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.1
1(s,3H),4.56(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4
Hz,1H),10.03(s,1H)
【０００１】(b) (E) −４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソプロピル）ケイ皮酸エチルエステルの
合成
【０００１】
【化９０】 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソプロピ
ル）ベンツアルデヒド(0.5ｇ,2.6mmol)のジクロロメタ
ン（10ml）溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニ
ルホスホラン(1.09ｇ,3.1mmol)を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化
合物(0.65ｇ,収率96％）を無色油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.34(t,J=7.2H
z,3H),1.79(s,3H),2.11(s,3H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.5
5(s,1H),6.45(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.5
4(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=16.0Hz,1H)
【０００１】合成例２３ ３−（４−ジエチルカルバモイルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２−ブタノン
【０００１】
【化９１】 (a) ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソプ
ロピル）安息香酸の合成
【０００１】
【化９２】 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソプロピ
ル）ベンツアルデヒドを実施例４の(a) と同様に処理し
て、粗標記化合物を得た。これは更に精製することなく
次の反応に使用した。
【０００１】(b) ３−（４−ジエチルカルバモイルフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−２−ブタノンの合成
【０００１】
【化９３】 粗４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソプロ
ピル）安息香酸(1.97ｇ,9.5mmol)のテトラヒドロフラン
（30ml) 溶液に氷冷下でトリエチルアミン(1.3ml,9.5mm
ol)とクロロ炭酸エチル (0.9ml,9.5mmol)を加えた。同
温度で30分間撹拌した後、不溶物を濾去し、これにジエ
チルアミン(1.0ml,9.5mmol)を加え、室温で２時間撹拌
した。反応液に水を加え硫酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製して標記化合物 0.3ｇを淡黄色結晶として得
た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.05-1.30(m,6
H),1.80(s,3H),2.08(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.52-3.58
(m,2H),4.62(s,1H),7.40(m,2H),7.48(m,2H)
【０００１】合成例２４ ３−（４−クロロフェノキシ）−３−メチル−２−ブタ
ノン
【０００１】
【化９４】 ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン
酸をワードらの方法（J. Heterocyclic chem., 27, 170
9-1712 (1990) ）に従って処理して、標記化合物を褐色
油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(s,6H),2.2
5(s,3H),6.70(m,2H),7.19(m,2H)
【０００１】合成例２５ ３−メチル−３−モルフォリノ−２−ブタノン
【０００１】
【化９５】 (a) ２，３−エポキシ−３−メチル−２−フェニルスル
フィニルブタノンの合成
【０００１】
【化９６】
【０００１】１−クロロエチル フェニル スルフォキ
シド(5.5ｇ,29.2mmol）とアセトン(4.3ml,58.4mmol）を
山川らの方法（Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 1983-1990
(1985) ）に従って処理して、標記化合物(5.7ｇ，収率
93％）を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.82
(s,3H),7.48-7.56(m,3H),7.62-7.68(m,2H)
【０００１】(b) ３−メチル−３−モルフォリノ−２−
ブタノンの合成
【化９７】 ２，３−エポキシ−３−メチル−２−フェニルスルフィ
ニルブタノン(0.6ｇ,2.9mmol）とモルフォリン（0.5
ｇ，5.8mmol)を山川らの方法（Bull. Chem. Soc.Jpn.,
59, 457-463 (1986) ）に従って処理して、標記化合物
（0.3ｇ，収率61％）を淡黄色油状物として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.12(s,6H),2.2
3(s,3H),2.42-2.46(m,2H),3.70-3.74(m,2H)
【０００１】合成例２６−２８ ２，３−エポキシ−３−メチル−２−フェニルスルフィ
ニルブタノンと適当なアミン化合物を、合成例25の(b)
と同様に処理して表Ｂ記載の化合物を得た。
【０００１】
【表４】 実施例１ 1,4 −ジヒドロ−7 −エチル−2 −（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−オキ
ソ−3,5,8 −トリメトキシキノリン
【０００１】
【化９８】
【０００１】(a) 2'−ヒドロキシ−5'−メトキシ−3'−
ニトロアセトフェノンの合成
【０００１】
【化９９】
【０００１】2'−ヒドロキシ−5'−メトキシアセトフェ
ノン(50g, 0.3mol ）のジクロロメタン（500ml ）溶液
に、氷冷下で濃硝酸(70％；22.8ml，0.36mol）をゆっく
り滴下した。同温度で 2時間撹拌した後水を加え、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた結晶をジ
イソプロピルエーテルで洗浄することにより標記化合物
(48.5g,収率76%）を黄褐色結晶として得た。
【０００１】融点；111 〜 113℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.71(s,3H),3.86(s,3H),7.64
(d,J=3.3Hz,1H),7.76(d,J=3.3Hz,1H),12.28(s,1H)
【０００１】(b) 2 −エチル−4 −メトキシ−6 −ニト
ロフェノールの合成
【０００１】
【化１００】
【０００１】2'−ヒドロキシ−5'−メトキシ−3'−ニト
ロアセトフェノン（106.2g, 0.5mol）とトリエチルアミ
ン（55.7g, 0.76mol）のテトラヒドロフラン（1.5l）溶
液に、氷冷下でクロルギ酸エチルエステル（52.6ml, 0.
55mol ）を滴下した。同温度で15分間撹拌した後、不溶
物をろ去し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。ろ
液を水素化ホウ素ナトリウム（75.7g, 2.0mol ）の水
（1.2l）溶液に、氷冷下で 1.5時間かけて滴下した。室
温まで昇温させながら 1時間撹拌した後、再び反応液を
氷水で冷却し、6N−塩酸（300ml ）を加えた。酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られる結晶を
ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄す
ると標記化合物（63.3g, 収率64%）が橙色結晶として得
られた。更に、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（5 ％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによ
り、標記化合物（26.7g,収率27%）が黄橙色結晶として
得られた。
【０００１】融点；62〜63℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.73(q,
J=7.5Hz,2H),3.81(s,3H),7.11(d,J=3.1Hz,1H),7.35(d,J
=3.1Hz,1H),10.77(s,1H)
【０００１】(c) 2,5 −ジメトキシ−3 −エチルニトロ
ベンゼンの合成
【０００１】
【化１０１】
【０００１】2 −エチル−4 −メトキシ−6 −ニトロフ
ェノール（10g, 50.7mmol ）の N,N−ジメチルホルムア
ミド（100ml ）溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム
（2.43g, 60.8mmol ）を加えた。同温度で 5分間撹拌し
た後、ヨウ化メチル（6.3ml,101mmol）を加え、50℃で1
5時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（5 ％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製することにより、標記化合物（10.7g,収率100%）
が黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.24(t,J=7.5H
z,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.81(s,3H),3.85(s,3H),7.0
0(d,J=3.3Hz,1H),7.16(d,J=3.3Hz,1H)
【０００１】(d) 2,5 −ジメトキシ−3 −エチルアニリ
ンの合成
【０００１】
【化１０２】
【０００１】2,5 −ジメトキシ−3 −エチルニトロベン
ゼン（5.5g, 26mmol）の酢酸エチル（100ml ）溶液に、
10％パラジウム炭素（50％含水品；0.5g）を加え、水素
雰囲気下、常温常圧で12時間撹拌した。反応液をセライ
トでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することにより、標記
化合物（5.2g）を無色油状物として得た。この油状物
は、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０００１】(e) 1,4 −ジヒドロ−7 −エチル− 4−オ
キソ−3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸
エチルエステルの合成
【０００１】
【化１０３】
【０００１】2,5 −ジメトキシ−3 −エチルアニリン
（5.2g）とオキザロメトキシ酢酸ジエチルエステル（7.
5g, 34.4mmol）のシクロヘキサン（60ml）溶液をディー
ンスターク装置を使って 5時間加熱還流した。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル
／ヘキサン〜20％酢酸エチル／ヘキサン）で直接精製す
ることにより、 (E)−及び(Z) − 2−（2,5 −ジメトキ
シ− 3−エチル− 1−フェニル）アミノ− 3−メトキシ
ブテン二酸ジエチルエステルの２種混合物（8.6g, 79%
）を褐色油状物として得た。このブテン二酸誘導体の
混合物（8.6g, 22.5mmol）のジフェニルエーテル（18m
l）溶液を 250℃で 3時間加熱した。室温まで冷却した
のち、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（25％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）で直接精製
することにより、標記化合物（3.5g,収率46%）を褐色結
晶として得た。
【０００１】融点；125 〜 126℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.46(t,
J=7.1Hz,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.95(s,3
H),3.98(s,3H),4.50(q,J=7,1Hz,2H),6.42(s,1H),8.91(b
r.s,1H)
【０００１】(f) 7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−
3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸エチル
エステルの合成
【０００１】
【化１０４】
【０００１】1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 4−オキソ
−3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル（3.5g, 10.4mmol）と炭酸カリウム（3.6g,
26mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）懸濁液
に、氷冷下でクロロメチルメチルエーテル（1.6ml, 21m
mol ）を加え、同温度で 1時間撹拌した。反応液に炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製することにより、標記化合物（3.8g, 収率
96%）が黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.28(t,J=7.5H
z,3H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),3.66
(s,3H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.05(s,3H),4.48(q,J=
7.1Hz,2H),5.27(s,2H),6.74(s,1H)
【０００１】(g) 7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−
3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボキシアルデ
ヒドの合成
【０００１】
【化１０５】
【０００１】7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−3,5,
8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（3.8g, 10mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液
に、窒素雰囲気下、−78℃で水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（0.93M ヘキサン溶液；21.5ml, 20mmol）を加
え、同温度で10分間撹拌した。反応液に50％含水メタノ
ール（4ml ）をゆっくり滴下し、更にジクロロメタンと
セライトを加えて室温まで昇温した。得られる懸濁液を
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより黄色油状物が
得られた。この油状物のジクロロメタン（50ml）溶液
に、二酸化マンガン（5.0g）を加え、室温で30分間撹拌
した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（2.43
g,収率72%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；84〜86℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.85(q,
J=7.5Hz,2H),3.67(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),4.08
(s,3H),5.29(s,2H),6.81(s,1H),10.29(s,1H)
【０００１】(h) 1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 2−
（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 4−オキソ−3,5,8 −トリメトキシキノリン
の合成
【０００１】
【化１０６】
【０００１】7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−3,5,
8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボキシアルデヒド
（1.68g, 5mmol）と 3−ヒドロキシ− 3−メチル− 2−
ブタノン（1.0g, 9.8mmol ）のメタノール（25ml）溶液
に、水酸化リチウム 1水和物（0.21g, 5mmol）を加え、
50〜60℃で 1時間加熱した。反応液を室温まで冷却した
後、酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄
した。この酢酸エチル溶液に1N塩酸（6ml ）を加え、室
温で10分間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶
液（6ml）を加え、更に少量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を
減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン〜75％酢酸
エチル／ヘキサン）で精製すると、黄色油状物が得られ
た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化させるこ
とにより標記化合物（1.34g,収率71%）が黄色結晶とし
て得られた。
【０００１】融点； 120〜 122℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.52(s,
6H),2.45(s,3H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),4.07(s,3H),4.12
(s,3H),6.63(s,1H),7.87(d,J=15.1Hz,1H),8.24(d,J=15.
1Hz,1H)
【０００１】実施例２ 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 5−
メトキシ−3 −（2 −メトキシエトキシ）− 4−オキソ
キノリン
【０００１】
【化１０７】
【０００１】(a) 3,4 −ジメチル−5 −ニトロアニソー
ルの合成
【０００１】
【化１０８】
【０００１】3,4 −ジメチル−5 −ニトロフェノール
（23g, 138mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド（500m
l ）溶液に、室温で炭酸カリウム（24g, 184mmol）とヨ
ウ化メチル（25g, 176mmol）を加えた。同温度で 2時間
撹拌した後、水（500ml ）を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（5 ％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（23.8g,
収率96%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；48〜50℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.29(s,3H),2.33(s,3H),3.81
(s,3H),6.94(d,J=2.8Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H)
【０００１】(b) 7,8 −ジメチル−5 −メトキシ− 3−
（ 2−メトキシエトキシ）− 4−メトキシメトキシ− 2
−キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化１０９】
【０００１】3,4 −ジメチル−5 −ニトロアニソールを
オキザロメトキシ酢酸ジエチルエステル（実施例１の
(e) ）の代わりにオキザロメトキシエトキシ酢酸ジエチ
ルエステルを用いて実施例１の (d)−(g) と同様に処理
して、標記化合物を黄色結晶として得た。
【０００１】融点；66〜67℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.49(s,3H),2.70(s,3H),3.41
(s,3H),3.65(s,3H),3.78(m,2H),3.98(s,3H),4.28(m,2
H),5.32(s,2H),6.82(s,1H),10.36(s,1H)
【０００１】(c) 7,8 −ジメチル− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル−3 −オキソ− 1−ペンテニル）− 5−
メトキシ− 3−（ 2−メトキシエトキシ）− 4−メトキ
シメトキシキノリンの合成
【０００１】
【化１１０】
【０００１】7,8 −ジメチル− 5−メトキシ− 3−（ 2
−メトキシエトキシ）− 4−メトキシメトキシ− 2−キ
ノリンカルボキシアルデヒド（200mg, 0.57mmol ）と 3
−ヒドロキシ− 3−メチル− 2−ブタノン（70mg, 0.69
mmol）のメタノール（5ml ）−テトラヒドロフラン（5m
l ）溶液に、水酸化リチウム 1水和物（48mg, 1.14mmo
l）を加え、50〜60℃で30分間加熱した。反応液を室温
まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製することにより、標記化合物（190mg,収
率77%）を黄色結晶として得た。
【０００１】融点；93〜95℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.47(s,3H),2.67
(s,3H),3.45(s,3H),3.63(s,3H),3.72(m,2H),3.96(s,3
H),4.12(s,1H),4.28(m,2H),5.26(s,2H),6.72(s,1H),7.8
6(d,J=15.4Hz,1H),8.39(d,J=15.4Hz,1H)
【０００１】(d) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（ 4−ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）− 5−メトキシ− 3−（2 −メトキシエトキ
シ）−4 −オキソキノリンの合成
【０００１】
【化１１１】
【０００１】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル−3 −オキソ− 1−ペンテニル）− 5−メト
キシ− 3−（2 −メトキシエトキシ）− 4−メトキシメ
トキシキノリン（480mg, 1.1mmol）の酢酸エチル（15m
l）溶液に1N塩酸（1ml）を加え室温で30分間撹拌した。
1N水酸化ナトリウム水溶液（1ml ）と水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジ
イソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄する
ことにより、標記化合物（380mg,収率88%）を黄色結晶
として得た。
【０００１】融点；97〜98℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.45(s,3H),2.64
(s,3H),3.48(s,3H),3.76(m,2H),4.05(s,3H),4.14(s,1
H),4.27(m,2H),7.85(d,J=15.4Hz,1H),8.38(d,J=15.4Hz,
1H),9.83(s,1H)
【０００１】実施例３ 1,4 −ジヒドロ− 5−フルオロ− 2−（4 −ヒドロキシ
−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−オ
キソ−3,7,8 −トリメチルキノリン
【０００１】
【化１１２】
【０００１】(a) 2,3 −ジメチル−5 −フルオロニトロ
ベンゼンの合成
【０００１】
【化１１３】
【０００１】3,4 −ジメチル−5 −ニトロアニリン（16
7g, 1.0mol）を濃塩酸（1l）に加え、70〜80℃で30分間
撹拌した。この溶液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム（76g,
1.1mol ）水溶液を 7℃以下で加えた。同温度で30分間
撹拌した後、冷却した42％ホウフッ化水素酸水溶液（23
0g, 1.1mol）を10℃以下で加え、更に20分間撹拌した。
不溶物をろ別し、水、メタノール及びエーテルで順次洗
浄後、風乾した。この不溶物をキシレン（1l）に懸濁
し、窒素を通しながら20分間加熱還流した。反応液を冷
却後、ジクロロメタンを加え、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製するこ
とにより、標記化合物（62g,収率 37%）が淡黄色油状物
として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.34(s,3H),2.3
7(s,3H),7.12(dd,J=3.6Hz,8.0Hz,1H),7.34(dd,J=3.6Hz,
8.0Hz,1H)
【０００１】(b) 1,4 −ジヒドロ−5 −フルオロ−2 −
（ 4−ヒドロキシ− 4−メチル−3 −オキソ− 1−ペン
テニル）− 4−オキソ−3,7,8 −トリメチルキノリンの
合成
【０００１】
【化１１４】
【０００１】2,3 −ジメチル−5 −フルオロニトロベン
ゼンをオキザロメトキシ酢酸ジエチルエステル（実施例
１の(e) ）の代わりにオキザロプロピオン酸ジエチルエ
ステルを用いて、実施例１の (d)−(g)及び実施例２の
(c)−(d) と同様に順次処理すると、標記化合物が黄色
結晶として得られた。
【０００１】融点；＞ 250℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.06(s,3H),2.
34(s,3H),2.36(s,3H),5.56(s,1H),6.86(d,J=13.2Hz,1
H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=16.0Hz,1H),9.79(b
r.s,1H)
【０００１】実施例４ 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3
−メチル−7 −メチルカルバモイル−4 −オキソキノリ
ン
【０００１】
【化１１５】
【０００１】(a) 2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロ安息香
酸の合成
【０００１】
【化１１６】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベンツアル
デヒド（2.0g, 9.5mmol ）の t−ブチルアルコール（20
ml）溶液に、室温で 2−メチル− 2−ブテン（5ml, 47m
mol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（4.4g, 28mmo
l）水溶液（30ml）及び亜塩素酸ナトリウム（2.6g, 28m
mol）水溶液（20ml）を加えた。同温度で 4時間撹拌し
た後、反応液に酢酸エチルを加え、希水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去すると、標記化合物（1.83g,収
率85%）が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；3.80(s,3H),
3.81(s,3H),7.49(d,J=3.6Hz,1H),7.64(d,J=3.6Hz,1H)
【０００１】(b) 2,5 −ジメトキシ− 3−メチルカルバ
モイルニトロベンゼンの合成
【０００１】
【化１１７】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロ安息香酸
（1.83g, 8mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に、室
温で N−エチル−N'− 3−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド塩酸塩（1.84g, 9.6mmol）、 1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（1.42g,10.5mmol）及びメチルアミ
ン（40％メタノール溶液；0.9ml ）を加えた。同温度で
3日間撹拌した後、反応液を水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 1％
メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、
標記化合物（0.6g,収率31%）が無色結晶として得られ
た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；3.05(d,J=8.0H
z,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.5
0(br.s,1H),7.80(d,J=3.6Hz,1H)
【０００１】(c) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2−（ 4−ヒドロキシ− 4−メチル−3−オキソ− 1−
ペンテニル）− 3−メチル− 7−メチルカルバモイル−
4−オキソキノリンの合成
【０００１】
【化１１８】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−メチルカルバモイ
ルニトロベンゼンを、オキザロメトキシ酢酸ジエチルエ
ステル（実施例１の (e)）の代わりにオキザロプロピオ
ン酸ジエチルエステルを用いて、実施例１の (d)−(ｇ)
及び実施例２の(ｃ)−(ｄ)と同様に順次処理することに
より、標記化合物を黄色結晶として得た。
【０００１】融点；93〜94℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(s,6H),3.80(d,J=4.8Hz,
3H),4.03(s,3H),4.14(s,3H),4.22(s,3H),7.56(s,1H),7.
84(d,J=16.0Hz,1H),8.29(d,J=16.0Hz,1H),8.34(br.s,1
H),9.88(s,1H)
【０００１】実施例５ 1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）−7 −（ 2−メトキシエ
トキシ）メチル− 3−メチル−4 −オキソキノリン
【０００１】
【化１１９】
【０００１】(a) 2,5 −ジメトキシ− 3−（ 2−メトキ
シエトキシ）メチルニトロベンゼンの合成
【０００１】
【化１２０】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベンツアル
デヒド（6.0g, 28.4ml）のメタノール（60ml）溶液に、
氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（750mg, 19.8mmol ）
を加えた。同温度で 5分間撹拌した後水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られる残渣を
N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、氷冷下
で60％水素化ナトリウム（1.36g, 34mmol ）を加えた。
同温度で 5分間撹拌した後 2−ブロモエチルメチルエー
テル（3.3ml, 34mmol ）を加え、室温で更に 1時間撹拌
した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製することにより、標記化合物（4.0g, 収率52%）が
黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；3.41(s,3H),3.6
1(m,2H),3.70(m,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),4.65(s,2
H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),7.30(d,J=3.3Hz,1H)
【０００１】(b) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−
（2 −メトキシエトキシ）メチル− 3−メチル− 4−オ
キソキノリン
【０００１】
【化１２１】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−メトキシエトキシ
メチルニトロベンゼンを実施例３の(b) と同様に処理す
ると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 109〜 110℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(s,6H),2.45(s,3H),3.41
(s,3H),3.61(m,2H),3.70(m,2H),4.05(s,1H),4.08(s,3
H),4.13(s,3H),4.81(s,2H),6.95(s,1H),7.86(d,J=15.2H
z,1H),8.23(d,J=15.2Hz,1H),10.06(s,1H)
【０００１】実施例６−119 適当な置換アニリン誘導体と適当なオキザロ酢酸ジエチ
ルエステル誘導体とを、実施例１の (e)−(h) と同様に
順次処理するか、又は実施例１の(e)-(g)及び実施例２
の(c)-(d) と同様に順次処理することにより表Ｃ記載の
化合物が得られた。核磁気共鳴スペクトルデータにおい
て、異性体が観測される場合には、その比率と異性体の
データも記載した。
【０００１】
【表５】
【０００１】
【表６】
【０００１】
【表７】
【０００１】
【表８】
【０００１】
【表９】
【０００１】
【表１０】
【０００１】
【表１１】
【０００１】
【表１２】
【０００１】
【表１３】
【０００１】
【表１４】
【０００１】
【表１５】
【０００１】
【表１６】
【０００１】
【表１７】
【０００１】
【表１８】
【０００１】
【表１９】
【０００１】
【表２０】
【０００１】
【表２１】
【０００１】
【表２２】
【０００１】
【表２３】
【０００１】
【表２４】
【０００１】
【表２５】
【０００１】
【表２６】
【０００１】
【表２７】
【０００１】
【表２８】
【０００１】
【表２９】
【０００１】
【表３０】 実施例120 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−メトキシメチル−
3−メチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１２２】
【０００１】(a) 8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチ
ルシリルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メ
チル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１２３】
【０００１】2 −〔（1,1 −ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシメチル〕アニリンをオキザロプロピオン酸
ジエチルエステルを用いて実施例１の (e)及び(f) と同
様に処理することにより、標記化合物を無色油状物とし
て得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.16(s,6H),1.00(s,9H),1.46
(t,J=7.1Hz,3H),2.52(s,3H),3.67(s,3H),4.50(q,J=7.1H
z,3H),5.22(s,2H),5.42(s,2H),7.59(m,1H),7.87(m,1H),
7.94(m,1H) (b) 8 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3
−メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの合
成
【０００１】
【化１２４】
【０００１】8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（15g, 35.7m
mol）のテトラヒドロフラン（180ml）溶液に、室温でフ
ッ化テトラ− n−ブチルアンモニウム（1.0Mテトラヒド
ロフラン溶液；39ml, 39mmol）を加え、同温度で15分間
撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られる結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄す
ると標記化合物（10.3g,収率 94%）が無色結晶として得
られた。 融点；84〜86℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(t,J=7.1Hz,3H),2.59(s,
3H),3.67(s,3H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),5.16(s,2H),5.24
(s,2H),7.56-7.51(m,2H),8.01(m,1H) (c) 4 −メトキシメトキシ− 8−メトキシメチル− 3−
メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１２５】
【０００１】8 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメト
キシ− 3−メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（1.0g, 3.28mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド
（10ml）溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム（0.16
g, 4mmol）を加えた。同温度で 5分間撹拌した後、ヨウ
化メチル（0.24ml, 3.86mmol）を加え、室温まで昇温さ
せながら更に 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、
標記化合物（0.44g, 42%）が無色油状物として得られ
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(t,J=7.1Hz,3H),2.53(s,
3H),3.57(s,3H),3,67(s,3H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),5.18
(s,2H),5.22(s,2H),7.59(m,1H),7.80(m,1H),7.99(m,1H) (d) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキシ− 4−メチ
ル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−メトキシメチ
ル− 3−メチル− 4−オキソキノリンの合成
【０００１】
【化１２６】
【０００１】4 −メトキシメトキシ− 8−メトキシメチ
ル−3 −メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを実施例１の (g)及び実施例２の(c)-(d)と同様に処
理することにより同様に処理することにより、標記化合
物を黄色結晶として得た。 融点； 168− 169℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.51(s,6H),2.27(s,3H),3.49
(s,3H),3.96(s,1H),4.81(s,2H),7.07(d,J=15.9Hz,1H),
7.24(m,1H),7.38(m,1H),7.96(d,J=15.9Hz,1H),8.29(m,1
H),10.00(br.s,1H)
【０００１】実施例121 1,4 −ジヒドロ−3,8 −ジメチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−
メトキシメチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１２７】
【０００１】3 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 2−メチルアニリンを実施例120 と
同様に処理すると標記化合物が黄色結晶として得られ
た。 融点； 179〜 180℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.33(s,6H),2.13(s,3H),2.
47(s,3H),3.17(s,3H),4.54(s,2H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),
7.40(d,J=16.3Hz,1H),7.80(d,J=16.3Hz,1H),7.94(d,J=
8.3Hz,1H),10.00(br.s,1H)
【０００１】実施例122 1,4 −ジヒドロ−5,8−ジメトキシ−２−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7
−（1 −メトキシエチル）− 3−メチル− 4−オキソキ
ノリン
【０００１】
【化１２８】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−〔１−（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシエチル〕アニリン
を実施例120 と同様に処理すると標記化合物が黄色結晶
として得られた。
【０００１】融点； 155〜 156℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.52(s,
6H),2.45(s,3H),3.27(s,3H),4.06(s,1H),4.09(s,3H),4.
14(s,3H),5.00(q,J=6.4Hz,1H),6.85(s,1H),7.87(d,J=1
4.9Hz,1H),8.23(d,J=14.9Hz,1H),10.07(s,1H)
【０００１】実施例123 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−ヒドロキシメチル
− 3−メチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１２９】
【０００１】(a) 8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチ
ルシリルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メ
チル− 2−キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化１３０】
【０００１】2 −〔（1,1 −ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシメチル〕アニリンをオキザロプロピオン酸
ジエチルエステルを用いて、実施例１の (e)−(g) と同
様に処理すると、標記化合物が無色結晶として得られ
た。 融点；67〜68℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.19(s,6H),1.01(s,9H),2.72
(s,3H),3.68(s,3H),5.49(s,2H),7.68(m,1H),7.92(m,1
H),7.99(m,1H),10.27(s,1H)
【０００１】(b) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−
ヒドロキシメチル− 3−メチル− 4−オキソキノリンの
合成
【０００１】
【化１３１】
【０００１】8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボキシアルデヒドを実施例２の(c)-
(d)及び実施例120 の(b)と同様に順次処理することによ
り、標記化合物を黄色結晶として得た。
【０００１】融点； 192〜 193℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(S,6H),2.15(s,3H),4.
96(s,2H),5.61(br.s,1H),7.24(m,1H),7.51(d,J=16.1Hz,
1H),7.56(m,1H),7.76(d,J=16.1Hz,1H),8.01(m,1H),10.6
0(br.s,1H)
【０００１】実施例124 1,4 −ジヒドロ−3,8 −ジメチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−
ヒドロキシメチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１３２】
【０００１】3 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 2−メチルアニリンを実施例123 と
同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として得られ
た。
【０００１】融点； 109〜 110℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.13(s,3H),2.
44(s,3H),4.62(s,2H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=1
6.1Hz,1H),7.73(d,J=16.1Hz,1H),7.94(d,J=8.3Hz,1H),
9.99(br.s,1H)
【０００１】実施例125 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 7−（1 −ヒドロ
キシエチル）− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3
−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−メチル− 4−オキソ
キノリン
【０００１】
【化１３３】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−〔1 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシエチル〕アニリン
を実施例123 と同様に処理すると、標記化合物が黄色結
晶として得られた。
【０００１】融点； 150〜 151℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(s,6H),1.53(d,J=4.0Hz,
3H),2.44(s,3H),2.66(m,1H),4.04(s,3H),4.07(s,1H),4.
14(s,3H),5.43(m,1H),6.84(s,1H),7.87(d,J=14.9Hz,1
H),8.21(d,J=14.9Hz,1H),10.01(s,1H)
【０００１】実施例126 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−2 −（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3
−メチル− 7−（3 −モルホリノ− 1−プロピル）− 4
−オキソキノリン塩酸塩
【０００１】
【化１３４】
【０００１】(a) 3 −（2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロ
フェニル）− 2−プロペン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１３５】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベンツアル
デヒド（18.7g, 88.6mmol ）のジクロロメタン（150ml
）溶液にカルボエトキシメチレントリフェニルフォス
フォラン（33.9g, 97.3mmol ）を加え、室温で12時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製することにより、標記化合物の E体及び Z体の混合
物（23.6g, 収率95%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3) （E 体）δ；1.36(t,J=7.2Hz,3H),3.86(s,3H),3.89(s,3
H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),6.51(d,J=16.4Hz,1H),7.29(d,J
=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.89(d,J=16.4Hz,1H) （Z 体）δ；1.22(t,J=7.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3
H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),6.15(d,J=12.4Hz,1H),7.09(d,J
=12.4Hz,1H),7.32(d,J=3.2Hz,1H),7.34(d,J=3.2Hz,1H)
【０００１】(b) 1,4 −ジメトキシ− 2−〔3 −（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロペ
ニル）− 6−ニトロベンゼンの合成
【０００１】
【化１３６】
【０００１】3 −（2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロフェ
ニル）− 2−プロペン酸エチルエステル（7.0g, 24.9mm
ol）のテトラヒドロフラン（120ml ）溶液に、窒素雰囲
気下０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5Mトル
エン溶液；37.1ml, 55.7mmol）を加えた。同温度で 5分
間撹拌した後、反応液に50％含水メタノール（ 6ml）を
加えた。更に酢酸エチルで希釈後、セライトを加え、室
温で 2時間撹拌した。懸濁液をろ過し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると黄色結晶
（5.9g）が得られた。得られた結晶（2.9g）、イミダゾ
ール（1.0g, 14.7mmol）及び t−ブチルジメチルクロロ
シラン（2.0g, 13.3mmol）の N,N−ジメチルホルムアミ
ド（50ml）溶液を、室温で 3時間撹拌した。水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物の E
体及びZ 体の混合物（4.2g,収率97%）が黄色油状物とし
て得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3) （E 体）δ；0.12(s,6H),0.95(s,9H),3.83(s,3H),3.84
(s,3H),4.39(m,2H),6.36(m,1H),6.87(m,1H),7.19(m,1
H),7.21(m,2H) （Z 体）δ；0.05(s,6H),0.88(s,9H),3.81(s,3H),3.83
(s,3H),4.11(m,2H),6.01(m,1H),6.58(m,1H),6.97(m,1
H),7.21(m,1H)
【０００１】(c) 5,8 −ジメトキシ− 7−〔3 −（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロピ
ル〕− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン− 2
−カルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１３７】
【０００１】1,4 −ジメトキシ− 2−〔3 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロペニ
ル〕− 6−ニトロベンゼンを、オキザロプロピオン酸ジ
エチルエステルを用いて、実施例１の (d)−(f) と同様
に処理すると、標記化合物が黄色油状物として得られ
た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.07(s,6H),0.9
2(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.88(m,2H),2.54(s,3H),
2.85(m,2H),3.64(s,3H),3.69(m,2H),3.94(s,3H),4.05
(s,3H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),5.13(s,2H),6.75(s,1H) (d) 5,8 −ジメトキシ− 7−（ 3−ヒドロキシ− 1−プ
ロピル）− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル− 2−キ
ノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１３８】
【０００１】5,8 −ジメトキシ− 7−〔3 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロピル〕
− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン− 2−カ
ルボン酸エチルエステルを実施例120 の (b)と同様に処
理すると、標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；80−83℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.91(m,
2H),2.20(m,1H),2.55(s,3H),2.91(t,J=7.3Hz,2H),3.58
(m,2H),3.64(s,3H),3.94(s,3H),4.09(s,3H),4.47(q,J=
7.1Hz,2H),5.13(s,2H),6.71(s,1H)
【０００１】(e) 4 −ベンジルオキシメトキシ−5,8 −
ジメトキシ− 3−メチル− 7−（3 −モルホリノ− 1−
プロピル）− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの
合成
【０００１】
【化１３９】
【０００１】5,8 −ジメトキシ− 7−（3 −ヒドロキシ
− 1−プロピル）− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（2.0g, 5.06
mmol）とトリエチルアミン（0.91ml, 6.53mmol）のジク
ロロメタン（25ml）溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホ
ニル（0.46ml, 5.94mmol）を滴下した。同温度で 1時間
撹拌後、酢酸エチルを加え水洗した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残渣をテトラヒドロフラン（25ml）に溶解し、モルホ
リン（1.3ml, 14.9mmol ）と触媒量のヨウ化テトラエチ
ルアンモニウムを加え、 5.5時間加熱還流した。不溶物
をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を N,N
−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、氷冷下で炭
酸カリウム（1.7g, 12.3mmol）とベンジルクロロメチル
メチルエーテル（1.6g, 10.2mmol）を加えた。氷冷から
水冷で 3日間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜 0.5％アンモ
ニア／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物
（0.9g, 収率33%）が黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44(t,J=7.1H
z,2H),1.87(m,2H),2.41-2.48(m,6H),2.83(m,2H),3.73
(m,4H),3.92(s,3H),4.07(s,3H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),4.
90(s,2H),5.27(s,2H),6.74(s,1H),7.31-7.36(m,5H)
【０００１】(f) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル−3−オキソ− 1−
ペンテニル）− 3−メチル− 7−（ 3−モルホリノ− 1
−プロピル）− 4−オキソキノリン塩酸塩の合成
【０００１】
【化１４０】
【０００１】4 −ベンジルオキシメトキシ−5,8 −ジメ
トキシ− 3−メチル− 7−（ 3−モルホリノ− 1−プロ
ピル）− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルを実施
例１の (g)及び(h) と同様に処理すると、1,4 −ジヒド
ロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（ 4−ヒドロキシ− 4−メ
チル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−メチル−7
−（ 3−モルホリノ− 1−プロピル）− 4−オキソキノ
リンが得られた。これを塩酸含有エタノールを用いて処
理すると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 126〜 127℃（分解）1 H-NMR(400MHz,D2O) δ；1.30(s,6H),2.01(m,2H),2.03
(s,3H),2.76(m,2H),2.99-3.10(m,4H),3.35(m,2H),3.62
(m,2H),3.72(s,3H),3.84(s,3H),3.93(m,2H),6.73(s,1
H),7.27(d,J=16.0Hz,1H),7.66(d,J=16.0Hz,1H)
【０００１】実施例127 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7
−（ 3−メトキシ− 1−プロピル）− 3−メチル− 4−
オキソキノリン
【０００１】
【化１４１】
【０００１】5,8 −ジメトキシ− 7−（3 −ヒドロキシ
− 1−プロピル）− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（実施例126
の(d)）を実施例120 の (c)及び(d) と同様に処理する
と、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 142〜 143℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.41(s,6H),1.95(m,2H),2.20
(s,3H),2,85(m,2H),3.36(s,3H),3.46(m,2H),3.86(s,3
H),3.88(s,3H),6.63(s,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1H),7.84
(d,J=16.1Hz,1H)
【０００１】実施例128 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7
−（ 3−ヒドロキシ− 1−プロピル）− 3−メチル− 4
−オキソキノリン
【０００１】
【化１４２】
【０００１】5,8 −ジメトキシ− 7−〔3 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロピル〕
− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン− 2−カ
ルボン酸エチルエステル（実施例126 の(c）)を実施例
１の(g)及び実施例１２３の(b)と同様に処理すると標記
化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 143〜 144℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.42(s,6H),1.91(m,2H),2.20
(s,3H),2,85(m,2H),3.64(m,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3
H),6.64(s,1H),7.52(d,J=16.1Hz,1H),7.84(d,J=16.1Hz,
1H)
【０００１】実施例129 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−（ 4−メチルフェ
ニル）スルホニルアミノメチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１４３】
【０００１】(a) 2 −（アセチルオキシ）メチル− 8−
（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチル
− 4−メトキシメトキシキノリンの合成
【０００１】
【化１４４】
【０００１】8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（実施例120
の(a)）を実施例１の (g)と同様に、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムで処理して得られた 8−（1,1 −ジメチ
ル）ジメチルシリルオキシメチル− 2−ヒドロキシメチ
ル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン（13.8
g, 36.6mmol ）と無水酢酸（6.3ml, 66.8mmol ）及びピ
リジン（8.9ml, 110mmol）のテトラヒドロフラン（190m
l ）溶液に、触媒量の 4−ジメチルアミノピリジンを加
え、室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（14.7
g,収率96%）が無色油状物として得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.17(s,6H),1.01(s,9H),2.22
(s,3H),2.41(s,3H),3.68(s,3H),5.21(s,2H),5.39(s,2
H),5.41(s,2H),7.54(m,1H),7.84(m,1H),7.90(m,1H)
【０００１】(b) 2 −（アセチルオキシ）メチル− 8−
ヒドロキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
キノリンの合成
【０００１】
【化１４５】
【０００１】2 −アセチルオキシメチル− 8−（1,1 −
ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチル− 4−メ
トキシメトキシキノリンを実施例120 の (b)と同様に処
理すると、標記化合物が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；72〜74℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.25(s,3H),2.43(s,3H),3.68
(s,3H),5.13(d,J=6.6Hz,2H),5.22(s,2H),5.26(t,J=6.6H
z,1H),5.40(s,2H),7.45-7.52(m,2H),7.96(m,1H)
【０００１】(c) （2 −アセチルオキシメチル− 4−メ
トキシメトキシ− 3−メチル− 8−キノリルメチル）
〔（ 4−メチルフェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t
−ブチルエステルの合成
【０００１】
【化１４６】
【０００１】2 −アセチルオキシメチル− 8−ヒドロキ
シメチル− 4−メトキシメトキシキノリン（0.5g, 1.64
mmol）、トリフェニルホスフィン（1.3g, 5mmol ）及び
〔（4 −メチルフェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t
−ブチルエステル（667mg, 2.46mmol ）のテトラヒドロ
フラン（25ml）溶液に、窒素雰囲気下室温でジエチルア
ゾジカルボキシレート（0.65ml, 4.1mmol ）を加え、30
分間撹拌する。減圧下で溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製することにより、〔（ 4−メチルフェニル）スロホ
ニル〕カルバミン酸t −ブチルエステルを含む標記化合
物（0.95g ）が無色油状物として得られた。更に精製す
ることなく、次の工程に使用した。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.29(s,9H),2.1
9(s,3H),2.44(s,3H),2.45(s,3H),3.69(s,3H),5.21(s,2
H),5.40(s,2H),5.77(s,2H),7.31(m,2H),7.52(m,1H),7.6
1(m,1H),7.84(m,2H),7.94(m,1H)
【０００１】(d) （2 −ホルミル− 4−メトキシメトキ
シ− 3−メチル− 8−キノリルメチル）〔（ 4−メチル
フェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t−ブチルエステ
ルの合成
【０００１】
【化１４７】
【０００１】（2 −アセチルオキシメチル− 4−メトキ
シメトキシ− 3−メチル− 8−キノリルメチル）〔（4
−メチルフェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t−ブチ
ルエステルの粗精製物（1.9g）を水（20ml）、メタノー
ル（20ml）及びテトラヒドロフラン（20ml）の混合溶媒
に溶解し、これに水酸化リチウム 1水和物（210mg, 5mm
ol）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をジクロロメタン（100ml ）に溶解
し、二酸化マンガン（10g ）を加え、室温で12時間撹拌
した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物
（0.9g,収率54%）が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.31(s,9H),2.4
6(s,3H),2.73(s,3H),3.69(s,3H),5.23(s,2H),5.85(s,2
H),7.31(m,2H),7.67(m,1H),7.75(m,1H),7.83(m,2H),8.0
4(m,1H),10.29(s,1H)
【０００１】(e) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−
（4 −メチルフェニル）スルホニルアミノメチル− 4−
オキソキノリンの合成
【０００１】
【化１４８】
【０００１】（2 −ホルミル− 4−メトキシメトキシ−
3−メチル− 8−キノリルメチル）〔（4 −メチルフェ
ニル）スルホニル〕カルバミン酸 t−ブチルエステル
（0.9g, 1.75mmol）と3 −ヒドロキシ− 3−メチル− 2
−ブタノン（0.27g, 2.64mmol）のメタノール（10ml）
溶液に、水酸化リチウム１水和物（74mg, 1.76mmol）を
加え、50℃で 3時間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色の
結晶性残渣（0.6g）が得られた。これをジクロロメタン
（20ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて、室温で
4日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して
得られる残渣を酢酸エチルで洗浄すると、標記化合物
（0.14g, 収率20%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 241− 242℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.34(s,6H),2.14(s,3H),2.
36(s,3H),4.40(m,2H),5.45(s,1H),7.21(m,1H),7.35(m,2
H),7.52(m,1H),7.63(d,J=16.1Hz,1H),7.69(m,2H),7.72
(d,J=16.1Hz,1H),8.02(m,1H),8.28(m,1H)
【０００１】実施例130 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−
オキソ− 3−（メチルスルフィニル）キノリン
【０００１】
【化１４９】
【０００１】(a) 7,8 −ジメチル− 4−メトキシメトキ
シ− 3−メチルチオ− 2−キノリンカルボキシアルデヒ
ドの合成
【０００１】
【化１５０】
【０００１】2,3 −ジメチルアニリンとオキザロメチル
チオ酢酸ジエチルエステルを実施例１の (e)−(g) と同
様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として得られ
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.46(s,3H),2.53(s,3H),2.80
(s,3H),3.66(s,3H),5.47(s,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.
99(d,J=8.4Hz,1H),10.50(s,1H)
【０００１】(b) 7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）−4−
メトキシメトキシ− 3−（メチルチオ）キノリンの合成
【０００１】
【化１５１】
【０００１】7,8 −ジメチル−4 −メトキシメトキシ−
3−メチルチオ− 2−キノリンカルボキシアルデヒド
（5.0g, 16.8mmol）と 3−ヒドロキシ− 3−メチル− 2
−ブタノン（2.05g, 20.1mmol ）をテトラヒドロフラン
（30ml）−メタノール（10ml）混合溶媒に溶解し、これ
に水酸化リチウム 1水和物（2.1g, 50.4mmol）を加え、
50℃で30分間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
により、標記化合物（3.8g,収率59%）が黄色結晶として
得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.55(s,6H),2.3
8(s,3H),2.51(s,3H),2.78(s,3H),3.67(s,3H),4.09(s,1
H),5.45(s,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=15.0Hz,1
H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),8.80(d,J=15.0Hz,1H) (c) 7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチ
ル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）−4 −メトキシメト
キシ− 3−（メチルスルフィニル）キノリンの合成
【０００１】
【化１５２】
【０００１】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルチオ）キノリン（0.9g, 2.
4mmol ）のジクロロメタン溶液に、氷冷下でメタクロロ
過安息香酸（純度55％；0.74g, 2.4mmol）を加えた。同
温度で 1時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に20分間撹拌し
た。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去する
と、標記化合物（0.94g,収率100%）が黄色油状物として
得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.55(s,3H),1.5
6(s,3H),2.54(s,3H),2.79(s,3H),3.09(s,3H),3.73(s,3
H),5.32(m,2H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1
H),7.91(d,J=15.0Hz,1H),8.99(d,J=15.0Hz,1H)
【０００１】(d) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）−4 −オキソ− 3−（メチルスルフィニル）
キノリンの合成
【０００１】
【化１５３】
【０００１】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルスルフィニル）キノリン
（500mg, 12.6mmol ）をテトラヒドロフラン（30ml）と
水（ 3ml）の混合溶媒に溶解し、これにメタンスルホン
酸（30mg）を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、析出する結晶を濾取することにより、標記化
合物（270mg, 収率64%）を黄色結晶として得た。
【０００１】融点； 189− 190℃（分解）1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.42(s,6H),2.48(s,3H),2,54
(s,3H),3.21(s,3H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=16.0
Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),8.25(d,J=16.0Hz,1H)
【０００１】実施例131 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−
オキソ− 3−（メチルスルフォニル）キノリン
【０００１】
【化１５４】
【０００１】(a) 7,8 −ジメチル− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−
メトキシメトキシ− 3−（メチルスルフォニル）キノリ
ンの合成
【０００１】
【化１５５】
【０００１】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルチオ）キノリン（1.0g, 2.
6mmol ）のジクロロメタン（30ml）溶液に、氷冷下でメ
タクロロ過安息香酸（純度50％；2.0g, 5.8mmol ）を加
えた。同温度で 4時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム
水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に30分間
撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、
標記化合物（0.3g, 収率28%）が黄色結晶として得られ
た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.54(s,6H),2.5
5(s,3H),2,79(s,3H),3.38(s,3H),3.78(s,3H),5.35(s,2
H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=15.0Hz,1H),8.09(d,J
=8.8Hz,1H),8.99(d,J=15.0Hz,1H)
【０００１】(b) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）−4 −オキソ− 3−（メチルスルフォニル）
キノリンの合成
【０００１】
【化１５６】
【０００１】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルスルフォニル）キノリン
（0.3g, 0.72mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
に1N塩酸（0.3ml ）を加え、室温で10分間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、析出する結晶を濾取すると、標記化
合物（205mg,収率77%）が黄色結晶として得られた。
【０１００】融点； 230− 231℃（分解）1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.42(s,6H),2.49(s,3H),2.54
(s,3H),3.37(s,3H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=16.0
Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=16.0Hz,1H)
【０００１】実施例132 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 8−エチル− 2−（4 −
ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニ
ル）− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１５７】
【０００１】(a) 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 8−エ
チル− 4−オキソ− 2−キノリンカルボン酸エチルエス
テルの合成
【０００１】
【化１５８】
【０００１】1,4 −ジヒドロ− 8−エチル−4 −オキソ
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（2.45g, 10m
mol ）の酢酸（20ml）溶液に、塩化スルフリル（0.8ml,
10mmol ）と触媒量のヨウ素（25mg）を加え、80℃で20
分間撹拌した。更に20分間加熱還流した後水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.06g,
収率38%）が無色結晶として得られた。
【０００１】融点； 143− 144℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.42(t,J=7.5Hz,3H),1.52(t,
J=7.1Hz,3H),2.92(q,J=7.5Hz,2H),4.59(q,J=7.1Hz,2H),
7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0
Hz,1H),9.31(br.s,1H)
【０００１】(b) 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−8 −エ
チル− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ
− 1−ペンテニル）−4 −オキソキノリンの合成
【０００１】
【化１５９】
【０００１】3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 8−エチル
− 4−オキソ− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル
を実施例１の(ｆ)−(ｇ)及び実施例２の(ｃ）−(ｄ）と
同様に順次処理することにより、標記化合物が黄色結晶
として得られた。
【０００１】融点； 169− 170℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.43(t,J=7.6Hz,3H),1.52(s,
6H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),3.57(br.s,1H),7.33(m,1H),7.
34(d,J=16.4Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=16.4
Hz,1H),8.19(br.s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H)
【０００１】実施例133 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１６０】
【０００１】1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル−4 −オ
キソ− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルを実施例
132 と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。
【０００１】融点； 207− 208℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.43(s,6H),2,49(s,3H),2.56
(s,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=16.0Hz,1H),7.96
(d,J=16.0Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H)
【０００１】実施例134 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−3,7 −ジメチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 8−メトキシ− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１６１】
【０００１】(a) 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 3,7−
ジメチル− 8−メトキシ− 4−オキソ− 2−キノリンカ
ルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１６２】
【０００１】2 −メトキシ− 3−メチルアニリンとオキ
ザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の (e)
と同様に処理して得られる 1,4−ジヒドロ−3,7 −ジメ
チル− 8−メトキシ−4 −オキソ− 2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルを実施例132 (a) と同様に処理する
ことにより、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 148− 149℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(t,J=7.1Hz,3H),2.45(s,
3H),2.47(s,3H),3.91(s,3H),4.53(q,J=7.1Hz,3H),8.10
(s,1H),9.28(br.s,1H)
【０００１】(b) 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 3,7−
ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オ
キソ− 1−ペンテニル）− 8−メトキシ− 4−オキソキ
ノリンの合成
【０００１】
【化１６３】
【０００１】3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 3,7−ジメ
チル− 8−メトキシ− 4−オキソ−2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルを実施例１の (f)−(g) 及び実施例
２の（ｃ）−（ｄ）と同様に順次処理することにより、
標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 200− 201℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.12(s,3H),2.
38(s,3H),3.83(s,3H),5.53(s,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1
H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),7.82(s,1H),10.86(br.s,1H)
【０００１】実施例135 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−3,8 −ジメチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 7−メトキシ− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１６４】
【０００１】3 −メトキシ− 2−メチルアニリンとオキ
ザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の (e)
と同様に処理して得られた 1,4−ジヒドロ−3,8 −ジメ
チル− 7−メトキシ−4 −オキソ− 2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルを実施例134 と同様に処理すると、
標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 205− 206℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.11(s,3H),2.
48(s,3H),3.80(s,3H),5.56(s,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1
H),7.70(d,J=16.1Hz,1H),7.96(s,1H),10.21(br.s,1H)
【０００１】実施例136 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 5−メト
キシ− 4−オキソ−3,7,8 −トリメチルキノリン
【０００１】
【化１６５】
【０００１】2,3 −ジメチル− 5−メトキシアニリンと
オキザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の
(e)と同様に処理して得られた 1,4−ジヒドロ− 5−メ
トキシ− 4−オキソ−3,7,8 −トリメチルキノリン− 2
−カルボン酸エチルエステルを実施例134 と同様に処理
すると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 153− 154℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.46(s,3H),2.54
(s,3H),2.77(s,3H),4.06(s,3H),7.84(d,J=15.0Hz,1H),
8.22(d,J=15.0Hz,1H),10.16(s,1H)
【０００１】実施例137 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−メト
キシ−3,5,7 −トリメチルキノリン
【０００１】
【化１６６】
【０００１】3,5 −ジメチル− 2−メトキシアニリンと
オキザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の
(e)と同様に処理して得られる 1,4−ジヒドロ− 8−メ
トキシ− 4−オキソ−3,5,7 −トリメチルキノリンカル
ボン酸エチルエステルを実施例134 と同様に処理する
と、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 180− 181℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.08(s,3H),2.
39(s,3H),2.90(s,3H),3.78(s,3H),5.53(s,1H),7.49(d,J
=16.0Hz,1H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),10.41(s,1H)
【０００１】実施例138 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−オキ
ソ−3,7,8 −トリメチルキノリン
【０００１】
【化１６７】
【０００１】2,3 −ジメチルアニリンとオキザロプロピ
オン酸ジエチルエステルを、実施例１の (e)と同様に処
理して得られた 1,4−ジヒドロ− 4−オキソ−3,7,8 −
トリメチルキノリンカルボン酸エチルエステルを実施例
134 と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。
【０００１】融点； 181− 182℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.14(s,3H),2.31
(s,3H),2.43(s,3H),7.23(d,J=16.0Hz,1H),7.82(d,J=16.
0Hz,1H),8.11(s,1H)
【０００１】実施例139 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3
−メチル− 4−オキソ− 7−（3 −オキソ−3−ピペリ
ジノ− 1−プロピル）キノリン
【０００１】
【化１６８】
【０００１】(a) 2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロケイ皮
酸ピペリジンアミドの合成
【０００１】
【化１６９】
【０００１】水素化ナトリウム（60％；1.04g, 26.1mmo
l ）の N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液（50ml）に、
氷冷下で N−（ジエトキシホスホリル）アセチルピペリ
ジン（6.9g, 26.1mmol）を加えた。室温で20分間撹拌し
た後、再び氷冷し、2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベン
ツアルデヒド（5.0g, 23.7mmol）を加えた。室温で30分
間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
により、標記化合物（6.1g,収率80%）が黄色結晶として
得られた。
【０００１】融点； 129− 130℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.58-1.74(m,6H),3.58(m,2
H),3.68(m,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),7.03(d,J=15.6H
z,1H),7.26(d,J=3.1Hz,1H),7.30(d,J=3.1Hz,1H),7.76(J
=15.6Hz,1H)
【０００１】(b) 3 −（ 3−アミノ−2,5 −ジメトキシ
− 1−フェニル）プロピオン酸ピペリジンアミドの合成
【０００１】
【化１７０】
【０００１】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロケイ皮酸ピ
ペリジンアミド（6.1g, 18.9mmol）の酢酸エチル（70m
l）−メタノール（70ml）溶液に、10％パラジウム炭素
（50％含水品；0.6g）を加え、水素雰囲気下、常温常圧
で12時間撹拌する。反応液をセライトでろ過し、ろ液を
減圧下で濃縮すると、標記化合物（5.52g,収率100%）が
黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(m,4H),1.6
3(m,2H),2.60(m,2H),2.90(m,2H),3.38(m,2H),3.57(m,2
H),3.72(s,6H),3.80(br.s,2H),6.14(d,J=2.9Hz,1H),6.1
9(d,J=2.9Hz,1H)
【０００１】(c) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2,3 −ジメチル− 4−オキソ− 7−（3 −オキソ− 3−
ピペリジノ− 1−プロピル）キノリンの合成
【０００１】
【化１７１】
【０００１】1 −（3 −アミノ−2,5 −ジメトキシ− 1
−フェニル）プロピオン酸ピペリジンアミド（5.5g, 1
8.8mmol）を 2−メチルアセト酢酸エチルエステル（3.4
g, 23.8mmol）と触媒量の p−トルエンスルホン酸を用
いて実施例１の (e)と同様に処理すると、標記化合物
（2.6g，収率37%）が無色結晶として得られた。
【０００１】融点； 202− 204℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.50(m,4H),1.55(m,2H),1.
85(s,3H),2.36(s,3H),2.62(m,2H),2.87(m,2H),3.40(m,4
H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),6.53(s,1H),10.24(s,1H)
【０００１】(d) 4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキ
シ−2,3 −ジメチル−7 −（3 −オキソ−3 −ピペリジ
ノ− 1−プロピル）キノリンの合成
【０００１】
【化１７２】
【０００１】1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−2,3
−ジメチル− 4−オキソ− 7−（3−オキソ− 3−ピペ
リジノ− 1−プロピル）キノリン（2.6g, 7.0mmol ）の
ジクロロメタン（30ml）溶液に、氷冷下、トリエチルア
ミン（1.93ml, 14mmol）と無水酢酸（1.3ml, 14mmol ）
を加えた。室温で12時間撹拌した後水を加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（2.4
g,収率84%）が無色結晶として得られた。
【０００１】融点； 122− 123℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.42-1.64(m,6H),2.24(s,3
H),2.41(s,3H),2.66(m,2H),2.71(s,3H),3.06(m,2H),3.4
0(m,2H),3.57(m,2H),3.88(s,3H),4.03(s,3H),6.68(s,1
H)
【０００１】(e) 4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキ
シ−3 −メチル−7 −（3 −オキソ−3 −ピペリジノ−
1−プロピル）− 2−キノリンカルボキシアルデヒドの
合成
【０００１】
【化１７３】
【０００１】4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキシ−
2,3 −ジメチル− 7−（3 −オキソ− 3−ピペリジノ−
1−プロピル）キノリン（2.4g, 5.8mmol ）のキシレン
（40ml）溶液に、二酸化セレン（910mg, 8.2mmol）を加
え、 3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶物
をセライトでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.25g,
収率50%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 135− 136℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44-1.64(m,6H),2.43(s,3
H),2.58(s,3H),2.68(m,2H),3.12(m,2H),3.39(m,2H),3.5
6(m,2H),3.92(s,3H),4.12(s,3H),6.90(s,1H),10.30(s,1
H)
【０００１】(f) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3−オキソ− 1−
ペンテニル）− 3−メチル− 4−オキソ− 7−（3 −オ
キソ−3 −ピペリジノ− 1−プロピル）キノリンの合成
【０００１】
【化１７４】
【０００１】4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキシ−
3 −メチル− 7−（3 −オキソ− 3−ピペリジノ− 1−
プロピル）− 2−キノリンカルボキシアルデヒド（480m
g, 1.12mmol ）と3 −ヒドロキシ− 3−メチル− 2−ブ
タノン（137mg, 1.34mmol ）をテトラヒドロフラン（15
ml）とメタノール（15ml）の混合溶媒に溶解し、これに
水酸化リチウム 1水和物（141mg, 3.36mmol ）を加え、
50℃で 1時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、
1N塩酸（3.3ml ）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、標記
化合物（250mg,収率47%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 131− 132℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.48-1.65(m,6H),1.52(s,6
H),2.44(s,3H),2.64(m,2H),3.08(m,2H),3.41(m,2H),3.5
7(m,2H),4.05(s,1H),4.06(s,3H),4.13(s,1H),6.71(s,1
H),7.85(d,J=14.8Hz,1H),8.23(d,J=14.8Hz,1H),10.02
(s,1H)
【０００１】実施例140 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
メトキシメチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１７５】
【０００１】(a) 4-メトキシメトキシ−2,7,8 −トリメ
チル− 3−キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化１７６】
【０００１】2,3 −ジメチルアニリン（20g, 165mmol）
とアセチルマロン酸ジエチルエステル（33.3g, 165mmo
l）の混合物を室温で12日間撹拌した。反応液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ 2％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製した後、実施例１の (e)と同様にジフェニ
ルエーテル中での加熱処理、次いで実施例１の (f)と同
様に処理することにより、標記化合物（31g,収率62%）
が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.43(t,J=7.0H
z,3H),2.49(s,3H),2.73(s,6H),3.59(s,3H),4.46(q,J=7.
0Hz,2H),5.24(s,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4
Hz,1H)
【０００１】(b) 3 −ヒドロキシメチル−4 −メトキシ
メトキシ−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０００１】
【化１７７】
【０００１】4 −メトキシメトキシ−2,7,8 −トリメチ
ル− 3−キノリンカルボン酸エチルエステル（1.0g, 3.
3mmol ）の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、氷
冷下で水素化アルミニウムリチウム（310mg, 8.2mmol）
を加えた。同温度で50分間撹拌した後、反応液を氷水に
注ぎ入れた。不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去すると標記化合物（0.8g, 収
率93%）が無色結晶として得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.49(s,3H),2.75(s,3H),2.87
(s,3H),3.70(s,3H),4.81(d,J=6.8Hz,1H),5.17(s,2H),7.
31(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H)
【０００１】(c) 4 −メトキシメトキシ− 3−メトキシ
メチル−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０００１】
【化１７８】
【０００１】3 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメト
キシ−2,7,8 −トリメチルキノリン（0.8g, 3.1mmol ）
の N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に、氷冷下
で水素化ナトリウム（60％；0.14g, 3.4mmol）を加え
た。室温で20分間撹拌した後、再び氷冷し、ヨウ化メチ
ル（0.19ml, 3.1mmol ）を加えた。室温で 3時間撹拌し
た後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去すると、標記化合物（0.8g,収率9
4%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.48(s,3H),2.7
3(s,3H),2.80(s,3H),3.44(s,3H),3.65(s,3H),4.65(s,2
H),5.23(s,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1
H)
【０００１】(d) 1,4 −ジヒドロ− 3−メトキシメチル
− 4−オキソ−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０００１】
【化１７９】
【０００１】4 −メトキシメトキシ− 3−メトキシメチ
ル−2,7,8 −トリメチルキノリン（0.6g, 2.18mmol）の
エタノール（10ml）溶液に、1N塩酸（1ml）を加え、室
温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去すると標記化合物（0.5g,収率1
00%）が無色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.38(s,3H),2.4
4(s,3H),2.55(s,3H),3.39(s,3H),4.58(s,2H),7.14(d,J=
8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H)
【０００１】(e) 4 −ベンゾイルオキシ− 3−メトキシ
メチル−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０００１】
【化１８０】
【０００１】1,4 −ジヒドロ− 3−メトキシメチル− 4
−オキソ−2,7,8 −トリメチルキノリン（0.2g, 0.87mm
ol）を塩化ベンゾイルを用いて実施例139 の (d)と同様
に処理すると標記化合物（0.3g,収率100%）が無色結晶
として得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.48(s,3H),2.77(s,3H),2.86
(s,3H),3.31(s,3H),4.59(s,2H),7.47-7.76(m,5H),8.14-
8.19(m,1H),8.30-8.35(m,1H)
【０００１】(f) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）−3 −メトキシメチル− 4−オキソキノリン
の合成
【０００１】
【化１８１】
【０００１】4 −ベンゾイルオキシ− 3−メトキシメチ
ル−2,7,8 −トリメチルキノリンを実施例139 の (e)と
(f) と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。
【０００１】融点； 147− 148℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.38(s,3H),2.
44(s,3H),3.27(s,3H),4.38(s,2H),5.55(s,1H),7.17(d,J
=8.0Hz,1H),7.67(d,J=16.0Hz,1H),7.74(d,J=16.0Hz,1
H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),10.21(br.s,1H)
【０００１】実施例141 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
メトキシエトキシメチル− 4−オキソキノリン
【０００１】
【化１８２】
【０００１】実施例140 の (c)において、ヨウ化メチル
の代わりに 2−ブロモエチルメチルエーテルを用いて処
理した後、実施例140(d)−(f) と同様に処理すると、標
記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 140− 141℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.38(s,3H),2.
44(s,3H),3.21(s,3H),3.46(m,2H),3.56(m,2H),4.46(s,2
H),5.49(s,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=16.0Hz,1
H),7.76(d,J=16.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),10.21(s,
1H)
【０００１】実施例142 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
（N −メチル− t−ブチルカルボニルアミノメチル）−
4−オキソキノリン
【０００１】
【化１８３】
【０００１】(a) 4 −メトキシメトキシ− 3−（N −メ
チル− t−ブチルカルボニルアミノメチル）−2,7,8 −
トリメチルキノリンの合成
【０００１】
【化１８４】
【０００１】3 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメト
キシ−2,7,8 −トリメチルキノリン（1.56g, 6mmol）、
2,4,6 −コリジン（1.6ml, 12mmol ）及び塩化リチウム
（0.28g, 6.6mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド（50
ml）溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（0.51ml,
6.6mmol ）を加え、同温度で40分間撹拌した。この反応
液にメチルアミン（40％メタノール溶液；30ml）を加
え、室温で30分間撹拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する
と、粗 4−メトキシメトキシ− 3−（N −メチルアミノ
メチル）−2,7,8 −トリメチルキノリンが褐色油状物と
して得られた。この油状物、トリエチルアミン（2.5ml,
18mmol ）及び触媒量の 4−ジメチルアミノピリジン
（5mg ）のジクロロメタン（30ml）溶液に塩化ピバロイ
ル（1.1g, 9mmol ）を加え、室温で12時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
することにより、標記化合物（0.7g, 収率33%）が無色
結晶として得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.33(s,9H),2.49(s,3H),2.63
(s,3H),2.74(s,3H),2.85(s,3H),3.65(s,3H),5.01(s,2
H),5.19(s,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1
H) (b) 1,4 −ジヒドロ− 7,8−ジメチル− 2−（4 −ヒド
ロキシ− 4−メチル− 3−オキソ−1 −ペンテニル）−
3−（N −メチル− t−ブチルカルボニルアミノメチ
ル）− 4−オキソキノリンの合成
【０００１】
【化１８５】
【０００１】4 −メトキシメトキシ− 3−（N −メチル
− t−ブチルカルボニルアミノメチル）−2,7,8 −トリ
メチルキノリンを実施例140 の (d)−(f) と同様に処理
すると、標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 160− 161℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.14(s,9H),1.28(s,6H),2.
39(s,3H),2.46(s,3H),2.88(s,3H),4.60(s,2H),5.48(br.
s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.67
(d,J=16.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),9.97(s,1H)
【０００１】実施例143 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
（N −メチルベンゾイルアミノメチル）− 4−オキソキ
ノリン
【０００１】
【化１７９】
【０００１】実施例142 において、塩化ピバロイル（段
階 a）の代わりに塩化ベンゾイルを用いて処理すること
により、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点； 172− 173℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.41(s,3H),2.
50(s,3H),2.71(br.s,1H),4.77(br.s,2H),5.56(br.s,1
H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.65(m,6H),7.85-7.95(m,
2H),10.11(s,1H)
【０００１】実施例144 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
（N −メチルベンゼンスルホニルアミノメチル）− 4−
オキソキノリン
【０００１】
【化１８６】
【０００１】実施例142 において、塩化ピバロイル（段
階 a）の代わりに塩化ベンゼンスルホニル用いて処理す
ることにより、標記化合物を黄色結晶として得た。 融点； 169− 170℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.55(s,6H),2.42(s,3H),2.47
(s,3H),2.61(s,3H),3.69(s,1H),4.36(s,2H),7.20(d,J=
8.4Hz,1H),7.31(d,J=16.0Hz,1H),7.54-7.67(m,3H),7.84
-7.88(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),8.09(br.s,1H),8.27
(d,J=16.0Hz,1H)
【０００１】実施例 145−220 適当な置換アニリン誘導体と適当なオキザロ酢酸ジエチ
ルエステル誘導体とを実施例１の(e)-(g) と同様に処理
して得られるキノリン− 2−カルボキシアルデヒド誘導
体と適当なメチルケトン体とを実施例１の(h) と同様に
処理するか、又は実施例２の（ｃ）−（ｄ）と同様に処
理することにより表Ｄ記載の化合物が得られた。核磁気
共鳴スペクトルデータにおいて、異性体が観測される場
合にはその比率と異性体のデータも記載した。
【０００１】
【表３１】
【０００１】
【表３２】
【０００１】
【表３３】
【０００１】
【表３４】
【０００１】
【表３５】
【０００１】
【表３６】
【０００１】
【表３７】
【０００１】
【表３８】
【０００１】
【表３９】
【０００１】
【表４０】
【０００１】
【表４１】
【０００１】
【表４２】
【０００１】
【表４３】
【０００１】
【表４４】
【０００１】
【表４５】
【０００１】
【表４６】
【０００１】
【表４７】
【０００１】
【表４８】
【０００１】
【表４９】
【０００１】
【表５０】
【０００１】実施例 221 1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 4−オキソ− 2−（3 −
オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −トリメトキシキノリ
ン
【０００１】
【化１８４】(a) 7 −エチル−4 −メトキシメトキシ−
2 −（3 −オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −トリメト
キシキノリンの合成
【０００１】
【化１８５】実施例１の(g) で得られた7 −エチル−4
−メトキシメトキシ−3,5,8 −トリメトキシ−2 −キノ
リンカルボキシアルデヒド（600mg, 1.8mmol）のジクロ
ロメタン（20ml）溶液に1 −トリフェニルフォスフォラ
ニリデン−2 −プロパノン（1.36g, 4.3mmol）を加え、
1 時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製することにより標記化合物（670mg,収率100
％）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；72〜73℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3）δ；1.28(t,J=7.6Hz,3H),2.46
(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.96(s,3H),3.
97(s,3H),4.07(s,3H),5.25(s,2H),6.69(s,1H),7.52(d,J
=16.0Hz,1H),7.96(d,J=16.0Hz,1H)
【０００１】(b) 1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 4−オ
キソ− 2−（3 −オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −ト
リメトキシキノリンの合成
【０００１】
【化１８６】7 −エチル−4 −メトキシメトキシ−2 −
（3 −オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −トリメトキシ
キノリン（670mg, 1.8mmol）の酢酸エチル（30ml）溶液
に1N塩酸（0.5ml ）を加え、室温で15分間撹拌した。1N
水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml ）と水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジ
イソプロピルエーテルで結晶化させることにより、標記
化合物（450mg, 収率76%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；113 〜114 ℃1 H-NMR(400MHz, CD3OD) δ；1.31(t,J=7.6Hz,3H),2.45
(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.90(s,6H),6.
64(s,1H),7.19(d,J=16.4Hz,1H),7.78(d,J=16.4Hz,1H)
【０００１】実施例 222−236 適当な置換アニリン誘導体と適当なオキザロ酢酸ジエチ
ルエステル誘導体とを実施例１の(e)-(g) と同様に処理
して得られたキノリン− 2−カルボキシアルデヒド誘導
体を実施例 221 と同様に処理することにより、表Ｅ記
載の化合物を得た。
【０００１】
【表５１】
【０００１】
【表５２】
【０００１】
【表５３】 実施例 237 4 −アセチルオキシ− 7−エチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3,5,
8 −トリメトキシキノリン
【０００１】
【化１８７】 実施例１で得られた1,4 −ジヒドロ−7 −エチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4−メチル−3 −オキソ−1 −ペン
テニル）−4 −オキソ−3,5,8 −トリメトキシキノリン
（6.0g, 16mmol）のジクロロメタン（80ml）溶液に、氷
冷下でトリエチルアミン（1.94g, 19.2mmol ）と無水酢
酸（1.66ml, 17.6mmol）を加えた。同温度で10分間撹拌
した後、室温で7 日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製した後、ヘキサンとジイソプロピル
エーテルの混合溶媒（１対１）で結晶化させると標記化
合物（5.68g, 85%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；103 〜104 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.52
(s,6H),2.45(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.
94(s,3H),4.03(s,1H),4.10(s,1H),6.70(s,1H),7.90(d,J
=15.2Hz,1H),8.24(d,J=15.2Hz,1H)
【０００１】実施例 238−242 実施例23、59、3 、2 及び166 の化合物を実施例237 と
同様に処理すると、表Ｆ記載の化合物が得られた。
【０００１】
【表５４】 実施例 243 4 −ベンジルオキシ− 2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチ
ル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノリ
ン
【０００１】
【化１８８】 (a) 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−４−オキソ− 2−キ
ノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化１８９】 アニリンとオキザロプロピオン酸ジエチルエステルを実
施例１の(e)-(g) と同様に処理することにより得られた
4 −メトキシメトキシ−3 −メチル−2 −キノリンカル
ボキシアルデヒド（10.7g, 46mmol）の酢酸エチル（150
ml）溶液に1N塩酸（10ml）を加え、室温で1 時間撹拌し
た。析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥すると、標記化
合物（7.7g，収率89％）が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；183 〜185 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；2.38(s,3H),7.29(m,1H),
7.65(m,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),1
0.36(s,1H),11.52(br.s,1H) (b) 4 −ベンジルオキシ−3 −メチル− 2−キノリンカ
ルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化１９０】 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ− 2−キノリ
ンカルボキシアルデヒド（1.0g, 5.3mmol ）のN,N −ジ
メチルホルムアミド（20ml）溶液に炭酸カリウム（1.1
g, 8.0mmol ）と臭化ベンジル（0.95ml, 8.0mmol ）を
加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（5 ％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製することにより標記化合物（900mg, 収率6
1%）が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；110 〜111 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.71(s,3H),5.09(s,2H),7.
38-7.47(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.64(m,1H),7.76(m,1
H),8.10(m,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),10.32(s,1H)
【０００１】(c) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−3
−メチルキノリンの合成
【０００１】
【化１９１】 4 −ベンジルオキシ−3 −メチル−2 −キノリンカルボ
キシアルデヒド（300mg, 1.08mmol ）と3 −ヒドロキシ
−3 −メチル−2 −ブタノン（133mg, 1.3mmol）をメタ
ノール（20ml）とテトラヒドロフラン（10ml）に溶解
し、これに水酸化リチウム1 水和物（136mg, 3.24mmol
）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（11
0mg, 収率28%）が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；92〜93℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.55(s,6H),2.51(s,3H),4.
03(s,1H),5.08(s,2H),7.38-7.56(m,6H),7.69(m,1H),7.8
4(d,J=14.8Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4H
z,1H),8.22(d,J=14.8Hz,1H)
【０００１】実施例 244 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチルキノリン
【０００１】
【化１９２】 (a) 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メチル−2
−キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化１９３】 4 −クロロアニリンとオキザロプロピオン酸ジエチルエ
ステルを実施例１の(e)-(g) 及び実施例243 の(a),(b)
と同様に順次処理することにより標記化合物が無色結晶
として得られた。 融点；123 〜124 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.70(s,3H),5.08(s,2H),7.
38-7.50(m,5H),7.67(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1H),8.02(d,J=
2.4Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),10.28(s,1H)
【０００１】(b) 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−2
−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3−オキソ−1 −ペ
ンテニル）−3 −メチルキノリンの合成
【０００１】
【化１９４】 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メチル−2 −キ
ノリンカルボキシアルデヒドを実施例243 の(c) と同様
に処理すると標記化合物が淡黄色結晶として得られた。1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.55(s,6H),2.50(s,3H),3.
98(s,1H),5.07(s,2H),7.38-7.50(m,5H),7.61(dd,J=2.4,
9.2Hz,1H),7.83(d,J=14.8Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),
8.03(d,J=9.2Hz,1H),8.18(d,J=14.8Hz,1H) 融点；106 〜107 ℃
【０００１】実施例 245−249 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メチル−2 −キ
ノリンカルボキシアルデヒドと適当なメチルケトン誘導
体とを、実施例２４３の(c) と同様に処理すると表Ｇ記
載の化合物が得られた。
【０００１】
【表５５】
【０００１】
【表５６】 実施例 250 2 −（4,4 −ジメトキシ−3 −オキソ−1 −ペンテニ
ル）−8 −エチル−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−
1 −プロポキシ）キノリン
【０００１】
【化１９５】 1,4 −ジヒドロ−8 −エチル−3 −メチル−2 −キノリ
ンカルボキシアルデヒドを3 −フェニル−1 −ブロモプ
ロパンと3,3 −ジメトキシ−2 −ブタノンを用いて実施
例243 の(b),(c) と同様に処理すると標記化合物が黄色
結晶として得られた。 融点；91〜92℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.42(t,J=7.5Hz,3H),1.53
(s,3H),2.21- 2.31(m,2H),2.53(s,3H),2.94(t,J=7.8Hz,
2H),3.33(q,J=7.5Hz,2H),3.35(s,6H),4.02(t,J=6.5Hz,2
H),7.20-7.29(m,3H),7.30-7.35(m,2H),7.43(dd,J=7.0H
z,8.2Hz,1H),7.48-7.52(m,1H),7.85(dd,J=1.4Hz,8.2Hz,
1H),8.00(d,J=15.2Hz,1H),8.19(d,J=15.2Hz,1H)
【０００１】実施例 251 6 −クロロ−4 −メトキシ−3 −メチル−2 −（3 −オ
キソ−1 −ブテニル）キノリン
【０００１】
【化１９６】 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ
−2 −（3 −オキソ−1 −ブテニル）キノリン（実施例
222 ）を臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いて
実施例243の(b)と同様に処理すると標記化合物が無色結
晶として得られた。
【０００１】融点；147 〜148 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.46(s,3H),2.53(s,3H),3.
97(s,3H),7.47(d,J=15.4Hz,1H),7.60(dd,J=2.4Hz,9.1H
z,1H),7.90(d,J=15.4Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,1H),8.00
(d,J=2.4Hz,1H)
【０００１】実施例 252 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メチル−2 −
（3 −オキソ−1 −ブテニル）キノリン
【０００１】
【化１９７】 実施例２２２で得られた6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−
3 −メチル−4 −オキソ−2 −（3 −オキソ−1 −ブテ
ニル）キノリンを実施例243 の(b) と同様に処理する
と、標記化合物が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；126 〜127 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.46(s,3H),2.47(s,3H),5.
07(s,2H),7.39 7.47(m,6H),7.60(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1
H),7.88(d,J=15.4Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),8.00(d,J
=9.0Hz,1H)
【０００１】実施例 253 4 −ベンジルオキシ−8 −エチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチルキノリン
【０００１】
【化１９８】 実施例２０で得られた1,4 −ジヒドロ−8 −エチル−2
−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペ
ンテニル）−3 −メチル−4 −オキソキノリンを実施例
243 の(b) と同様に処理すると、標記化合物が無色結晶
として得られた。
【０００１】融点；87〜88℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.43(t,J=7.6Hz,3H),1.55
(s,6H),2.51(s,3H),3.33(q,J=7.6Hz,2H),4.07(s,1H),5.
05(s,2H),7.38-7.55(m,7H),7.91(d,J=14.8Hz,1H),7.92
(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),8.23(d,J=14.8Hz,1H)
【０００１】実施例 254 6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −
オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−4 −（4 −メ
チルフェノキシ）キノリン
【０００１】
【化１９９】 (a) 6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メチルフェノ
キシ）−2 −キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化２００】 4,6 −ジクロロ−3 −メチル−2 −キノリンカルボン酸
エチルエステル（600mg, 2.1mmol）と4 −メチルフェノ
ール（1.14g, 10.5mmol ）を180 ℃で2 時間加熱撹拌し
た。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによ
り標記化合物と4 −メチルフェノールの混合物が（520m
g ）得られた。これは更に精製することなく次の反応に
使用した。 (b) 6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メチルフェノ
キシ）−2 −キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化２０１】 粗6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メチルフェノキ
シ）−2 −キノリンカルボン酸エチルエステル（520mg
）を実施例１の(g) と同様に処理すると、標記化合物
（270mg ）が無色結晶として得られた。 融点；129 〜130 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.31(s,3H),2.55(s,3H),6.
67(d,J=8.4Hz,2H),7.09((d,J=8.4Hz,2H),7.70(dd,J=2.0
Hz,8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1
H),10.32(s,1H)
【０００１】(c) 6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチ
ル−4 −（4 −メチルフェノキシ）キノリンの合成
【０００１】
【化２０２】 6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メチルフェノキ
シ）−2 −キノリンカルボキシアルデヒド（270mg, 0.8
7mmol ）を実施例243 の(c) と同様に処理すると、標記
化合物（88mg,収率26％) が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；164 〜165 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.56(s,6H),2.31(s,3H),2.
40(s,3H),3.97(s,1H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.
8Hz,2H),7.60(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1
H),7.87(d,J=15.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J
=15.2Hz,1H)
【０００１】実施例 255 4 −（1 −カルボキシエチルフェノキシ）−6 −クロロ
−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1
−ペンテニル）−3 −メチルキノリン
【０００１】
【化２０３】 4,6−ジクロロ−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシ
アルデヒドと2 −（4−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステルを用いて実施例254 の(a)及び(c)
と同様に処理すると標記化合物が淡黄色結晶として得ら
れた。
【０００１】融点；169 〜171 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),1.31(d,J=7.
5Hz,3H),2.34(s,3H),3.62(q,J=7.5Hz,1H),5.63(br.s,1
H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=
1.6Hz,1H),7.77(dd,J=1.6Hz,9.0Hz,1H),7.92(d,J=15.2H
z,1H),8.10(d,J=15.2Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),12.22
(br.s,1H)
【０００１】実施例 256 4 −（4 −カルボキシベンジルオキシ）−2 −（4 −ヒ
ドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −プロペニル）
−3 −メチルキノリン
【０００１】
【化２０４】 (a) 4 −（4 −メトキシカルボニルベンジルオキシ）−
3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化２０５】 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −キノリ
ンカルボキシアルデヒド（実施例243の(a) ）を、臭化4
−メトキシカルボニルベンジルを用いて実施例243 の
(b) と同様に処理すると標記化合物が無色結晶として得
られた。
【０００１】融点；115 〜116 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.71(s,3H),3.96(s,3H),5.
14(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.65(m,1H),7.77(m,1H),
8.06(m,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.22(m,1H)
【０００１】(b) 4 −（4 −カルボキシベンジルオキ
シ）−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ
−1 −プロペニル）−3 −メチルキノリンの合成
【０００１】
【化２０６】 4 −（4 −メトキシカルボニルベンジルオキシ）−3 −
メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒドを実施例24
3 の(c) と同様に処理すると、標記化合物が淡黄色結晶
として得られた。
【０００１】融点；154 〜155 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.48(s,3H),
5.18(s,2H),5.62(s,2H),7.59(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2
H),7.74(m,1H),7.93(d,J=15.2Hz,1H),7.97-8.07(m,4H),
8.07(d,J=15.2Hz,1H),13.03(br.s,1H)
【０００１】実施例 257−261 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −キノリ
ンカルボキシアルデヒド、1,4 −ジヒドロ−8 −メトキ
シ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −キノリンカルボキシ
アルデヒドまたは 6−クロロ−1,4 −ジヒドロ−3 −メ
チル−4 −オキソ−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
をカルボン酸エステルを有する適当なハロゲン化合物を
用いて、実施例243 の(b),(c) と同様に処理すると、表
Ｈ記載の化合物が得られた。
【０００１】
【表５７】
【０００１】
【表５８】 実施例 262 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキシ）−7 −エ
チル−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ
−1 −ペンテニル）−3,5,8 −トリメトキシキノリン
【０００１】
【化２０７】 7 −エチル−4 −メトキシメトキシ−3,5,8 −トリメト
キシ−2 −キノリンカルボキシアルデヒド（実施例１の
（g））を実施例243 の(a) と同様に処理した後、6 −
ブロモヘキサン酸エチルエステルを用いて実施例243 の
(b),(c) と同様に処理すると、標記化合物が黄かっ色油
状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.29(t,J=7.6
Hz,3H),1.53(s,6H),1.60-1.67(m,2H),1.73-1.83(m,2H),
1.87-1.96(m,2H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.83(q,J=7.6Hz,
2H),3.96(s,3H),3.97(s,3H),4.10(s,3H),4.12(t,J=6.9H
z,2H),6.68(s,1H),7.90(d,J=15.4Hz,1H),8.28(d,J=15.4
Hz,1H)
【０００１】実施例 263 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキシ）−6 −ク
ロロ−3 −メチル−2−（3 −オキソ−1 −ブテニル）
キノリン
【０００１】
【化２０８】 (a) 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキシ）−6
−クロロ−3 −メチル−2 −（3 −オキソ−1 −ブテニ
ル）キノリンメトキシメチルエステルの合成
【０００１】
【化２０９】 実施例２２２で得られた6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−
3 −メチル−4 −オキソ−2 −（3 −オキソ−1 −ブテ
ニル）キノリンを6 −ブロモヘキサン酸メトキシメチル
エステルを用いて実施例243 の(b) と同様に処理すると
標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.61-1.71(m,
2H),1.76-1.86(m,2H),1.93-2.02(m,2H),2.45(s,3H),2.4
6(t,J=7.2Hz,2H),2.52(s,3H),3.48(s,3H),4.00(m,2H),
5.24(s,2H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.60(dd,J=2.4Hz,8.8
Hz,1H),7.89(d,J=15.6Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.98
(d,J=8.8Hz,1H)
【０００１】(b) 4−（5−カルボキシ−1−ペンチルオ
キシ）−6−クロロ−3−メチル−2−（3 −オキソ−1
−ブテニル）キノリンの合成
【０００１】
【化２１０】 4−（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキシ）−6 −ク
ロロ−3 −メチル−2−（3 −オキソ−1 −ブテニル）
キノリン（650mg, 1.55mmol ）を酢酸（12ml）−水（8m
l ）の混合溶媒に溶解し、これを60℃で30分間加熱し
た。反応液を室温まで冷却した後水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸
エチル／ヘキサン〜3 ％メタノール／ジクロロメタン）
で精製した後エタノールから再結晶すると標記化合物
（156mg, 収率27%) が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；128 〜129 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.48-1.64(m,4H),1.80-
1.91(m,2H),2.26(t,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.48(s,3
H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),7.23(d,J=15.6Hz,1H),7.71(d,J
=9.0Hz,1H),7.86(d,J=15.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.99(d,J
=9.0Hz,1H),12.02(br.s,1H)
【０００１】実施例 264 4 −〔3 −（4 −カルボメトキシフェニル）−1 −プロ
ポキシ〕−6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メ
チル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノ
リン
【０００１】
【化２１１】 実施例２２で得られた6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−2
−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペ
ンテニル）−3 −メチルキノリンを3 −（4 −カルボメ
トキシフェニル）−1 −ブロモプロパンを用いて実施例
243 の(b) と同様に処理すると標記化合物が淡黄色結晶
として得られた。
【０００１】融点；95〜96℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.54(s,6H),2.25-2.34(m,2
H),2.52(s,3H),3.02(t,J=7.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.96
(s,1H),4.02(t,J=6.3Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.61
(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1H),7.81(d,J=14.8Hz,1H),7.95(d,J
=2.4Hz,1H),8.00-8.04(m,1H),8.02(d,J=8.1Hz,2H),8.18
(d,J=15.0Hz,1H)
【０００１】実施例 265 4 −〔3 −（4 −カルボキシフェニル）−1 −プロポキ
シ〕−6 −クロロ−2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル
−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノリン
【０００１】
【化２１２】 実施例２６４で得られた4 −〔3 −（4 −カルボメトキ
シフェニル）−1 −プロポキシ〕−6 −クロロ−2 −
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペン
テニル）−3 −メチルキノリン（726mg, 1.51mmol ）を
水（5ml ）−メタノール（6ml ）−テトラヒドロフラン
（6ml ）混合溶媒に溶解し、これに水酸化リチウム１水
和物（190mg, 4.53mmol ）を加え、60℃で30分間加熱し
た。反応液を室温まで冷却した後、水及び1N塩酸（4.5m
l ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（5 ％メタノール／ジクロロメタン）で精
製すると、標記化合物（200mg,収率28%）が淡黄色結晶
として得られた。
【０００１】融点；156 〜158 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.27(s,6H),2.15-2.26
(m,2H),2.48(s,3H),2.93(t,J=7.7Hz,2H),4.03(t,J=6.2H
z,2H),5.60(s,1H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.71(dd,J=2.3H
z,9.0Hz,1H),7.81-7.97(m,4H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),8.0
4(d,J=14.8Hz,1H)
【０００１】実施例 266 (E) −3 −〔2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −
オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−4 −（3 −フ
ェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−2 −
プロペン酸
【０００１】
【化２１３】 (a) 8 −ブロモ−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−1
−プロピルオキシ）−2−キノリンカルボン酸エチルエ
ステルの合成
【０００１】
【化２１４】 2 −ブロモアニリンとオキザロプロピオン酸ジエチルエ
ステルを実施例１の(e) と同様に処理した後、1 −ブロ
モ−3 −フェニルプロパンを用いて実施例１の(f) と同
様に処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.48(t,J=7.1Hz,3H),2.26
(m,2H),2.52(s,3H),2.93(m,2H),4.07(m,2H),4.52(q,J=
7.1Hz,2H),7.21-7.28(m,3H),7.31-7.35(m,2H),7.40(m,1
H),8.01-8.03(m,2H)
【０００１】(b) 8 −ブロモ−（1,1 −ジメチルエチル
ジメチルシリルオキシメチル）−3 −メチル−4 −（3
−フェニル−1 −プロピルオキシ）キノリンの合成
【０００１】
【化２１５】 8 −ブロモ−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−1 −プ
ロピルオキシ）−2 −キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを実施例126 の(b) と同様に処理すると、標記化合物
が無色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；0.10(s,6H),
0.89(s,9H),2.25(m,2H),2.49(s,3H),2.93(m,2H),4.03
(m,2H),5.02(s,2H),7.20-7.35(m,6H),7.95(dd,J=1.3Hz,
7.5Hz,1H),7.98(dd,J=1.3Hz,8.2Hz,1H)
【０００１】(c) (E) −3 −〔2 −（1,1 −ジメチルエ
チルジメチルシリルオキシメチル）−3 −メチル−4 −
（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリ
ル〕−2−プロペン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化２１６】 8 −ブロモ−（1,1 −ジメチルエチルジメチルシリルオ
キシメチル）−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−1 −
プロピルオキシ）キノリン（11.6g, 23mmol ）、アクリ
ル酸エチルエステル（3ml, 27.7mmol ）及びｎ−ブチル
アミン（6.6ml,27.7mmol ）の混合物に酢酸パラジウム
（103mg, 0.46mmol ）とトリ−0 −トリルフォスフィン
（280mg, 0.92mmol ）を加え、窒素雰囲気下、100 ℃で
7 時間加熱撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水と飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去して得られる結晶を5 ％酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗浄することにより標記化合物（11.8g,収率98%）
が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；97〜98℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；0.10(s,6H),0.90(s,9H),1.
37(t,J=7.1Hz,3H),2.26(m,2H),2.48(s,3H),2.94(m,2H),
4.04(m,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),5.01(s,2H),6.83(d,J=
16.3Hz,1H),7.21-7.35(m,5H),7.49(m,1H),7.91(m,1H),
8.06(m,1H),8.94(d,J=16.3Hz,1H)
【０００１】(d) (E) −3 −〔2 −ホルミル−3 −メチ
ル−4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −
キノリル〕−2 −プロペン酸エチルエステルの合成
【０００１】
【化２１７】 (E) −3 −〔2 −（1,1 −ジメチルエチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−3−メチル−4 −（3 −フェニル−1
−プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−2 −プロペン
酸エチルエステルを実施例120 の(b) と同様に処理した
後、実施例１の(g) と同様に二酸化マンガンで処理する
と標記化合物が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；117 〜118 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.38(t,J=7.1Hz,3H),2.38
(m,2H),2.70(s,3H),2.94(m,2H),4.06(m,2H),4.33(q,J=
7.1Hz,2H),6.88(d,J=16.3Hz,1H),7.21-7.35(m,5H),7.65
(m,1H),8.01(m,1H),8.12(m,1H),8.95(d,J=16.3Hz,1H),1
0.35(s,1H)
【０００１】(e) (E) −3 −〔2 −（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチ
ル−4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −
キノリル〕−2 −プロペン酸の合成
【０００１】
【化２１８】 (E) −3 −〔2 −ホルミル−3 −メチル−4 −（3 −フ
ェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−2 −
プロペン酸エチルエステルを実施例243 の(c)と同様に
処理すると、標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；179 〜180 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.30(s,6H),2.18(m,2H),
2.48(s,3H),2.85(m,2H),4.04(m,2H),5.58(s,1H),6.89
(d,J=16.1Hz,1H),7.16-7.32(m,5H),7.62(m,1H),7.95(d,
J=15.4Hz,1H),8.01(d,J=15.4Hz,1H),8.08(m,1H),8.20
(m,1H),8.78(d,J=16.1Hz,1H),12.43(br.s,1H)
【０００１】実施例 267 8 −（3 −カルボキシ−1 −プロピル）−2 −（4 −ヒ
ドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）
−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキ
シ）キノリン
【０００１】
【化２１９】 (E) −3 −〔2 −（1,1 −ジメチルエチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−3−メチル−4 −（3 −フェニル−1
−プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−2 −プロペン
酸エチルエステル（実施例266の(c))を実施例１の(d)
と同様の処理により水素添加した後、実施例266 の(d),
(e) と同様に処理することにより、標記化合物が淡褐色
結晶として得られた。
【０００１】融点；161 〜162 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.16(m,2H),
2.48(s,3H),2.73(m,2H),2.85(m,2H),3.43(m,2H),4.01
(m,2H),5.49(br.s,1H),7.16-7.32(m,5H),7.48(m,1H),7.
57(m,1H),7.87(m,1H),7.94(d,J=15.3Hz,1H),8.02(d,J=1
5.3Hz,1H),12.09(br.s,1H)
【０００１】実施例 268 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチ
ル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−6 −
キノリンカルボン酸
【０００１】
【化２２０】 (a) 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2,6 −
キノリンジカルボン酸ジエチルエステルの合成
【０００１】
【化２２１】 4 −アミノ安息香酸エチルエステル（50.7g, 307mmol）
をオキザロプロピオン酸ジエチルエステル（68.3g, 338
mmol）を用いて実施例１の(e) と同様に処理すると標記
化合物（59.6g,収率64%）が淡黄色結晶として得られ
た。
【０００１】融点；＞250 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.49
(t,J=7.2Hz,3H),2.49(s,3H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.52
(q,J=7.2Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),8.25(dd,J=2.0Hz,
8.8Hz,1H),9.03(d,J=2.0Hz,1H),9.20(br.s,1H)
【０００１】(b) 4 −ベンジルオキシ−3 −メチル−2,
6 −キノリンジカルボン酸ジエチルエステルの合成
【０００１】
【化２２２】 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2,6 −キノ
リンジカルボン酸ジエチルエステル（15.0g, 49.5mmo
l）のN,N −ジメチルホルムアミド（150ml ）溶液に、
氷冷下で炭酸カリウム（10.2g, 74mmol ）と臭化ベンジ
ル（8.8ml, 74mmol ）を加えた。同温度で30分間撹拌し
た後、更に室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（16.2
g,収率83%）が無色結晶として得られた。
【０００１】融点；95〜96℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.48
(t,J=7.2Hz,3H),2.53(s,3H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),4.54
(q,J=7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.38-7.47(m,3H),7.49-7.5
5(m,2H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.28(dd,J=1.8Hz,8.8Hz,1
H),8.81(d,J=1.8Hz,1H)
【０００１】(c) 4 −ベンジルオキシ−6 −エトキシカ
ルボニル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデ
ヒドの合成
【０００１】
【化２２３】 4 −ベンジルオキシ−3 −メチル−2,6 −キノリンジカ
ルボン酸ジエチルエステル（16.2g, 41mmol）を実施例
１の(g) と同様に処理すると、標記化合物（1.0g,収率7
%）が無色結晶として得られた。 融点；134 〜135 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.45(t,J=7.2Hz,3H),2.71
(s,3H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.38 7.47(m,3
H),7.49 7.54(m,2H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.33(dd,J=2.
0Hz,8.8Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),10.32(s,1H)
【０００１】同時に4 −ベンジルオキシ−6 −ヒドロキ
シメチル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデ
ヒド（2.8g,収率22％）も無色結晶として得られた。 融点；126 〜128 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.90(t,J=6.0Hz,1H),2.68
(s,3H),4.88(d,J=6.0Hz,2H),5.09(s,2H),7.38-7.52(m,5
H),7.74(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),8.01(s,1H),8.19(d,J=
8.8Hz,1H),10.31(s,1H)
【０００１】(d) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−3
−メチル−6 −キノリンカルボン酸の合成
【０００１】
【化２２４】
【０００１】4 −ベンジルオキシ−6 −エトキシカルボ
ニル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
（850mg, 2.4mmol）を実施例243 の(c) と同様に処理す
ると、標記化合物（430mg,収率44%）が淡黄色結晶とし
て得られた。 融点；186 〜187 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.49(s,3H),
5.14(s,2H),5.64(s,1H),7.36-7.46(m,3H),7.49-7.54(m,
2H),7.92(d,J=15.2Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.10(d,
J=15.2Hz,1H),8.15(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),8.61(d,J=1.
6Hz,1H),13.25(br.s,1H)
【０００１】実施例 269 (E) −3 −〔4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチル−6 −キノリル〕−2 −メチルプロペン酸
【０００１】
【化２２５】 (a) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −
メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−6 −ヒドロキ
シメチルキノリンの合成
【０００１】
【化２２６】 4 −ベンジルオキシ−6 −ヒドロキシメチル−3 −メチ
ル−2 −キノリンカルボキシアルデヒド（1.24g, 4mmo
l）を実施例243 の(c) と同様に処理すると、標記化合
物（760mg,収率48%）が、黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；120 〜121 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.55(s,6H),1.88(m,1H),2.
51(s,3H),4.03(s,1H),4.86(d,J=5.6Hz,2H),5.08(s,2H),
7.38-7.50(m,5H),7.67(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),7.83(d,J
=14.8Hz,1H),7.94(br.s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.21
(d,J=14.8Hz,1H)
【０００１】(b) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−3
−メチル−6 −キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０００１】
【化２２７】 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチ
ル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−6 −ヒドロキシメ
チルキノリン（760mg, 1.94mmol ）のジクロロメタン
（10ml）溶液に二酸化マンガン（3.5g）を加え、室温で
2 時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減
圧下濃縮後、シルカゲルカラムクロマトグラフィー（20
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標記化
合物（370mg,収率49%）が、黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；142 〜144 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.56(s,6H),2.56(s,3H),3.
94(s,1H),5.15(s,2H),7.40-7.50(m,5H),7.90(d,J=14.8H
z,1H),8.12-8.19(m,2H),8.21(d,J=14.8Hz,1H),8.41(s,1
H),10.08(s,1H)
【０００１】(c) (E) −3 −〔4 −ベンジルオキシ−2
−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3−オキソ−1 −ペ
ンテニル）−3 −メチル−6 −キノリル〕−2 −メチル
プロペン酸の合成
【０００１】
【化２２８】 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチ
ル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−6 −
キノリンカルボキシアルデヒド（500mg, 1.28mmol ）の
ジクロロメタン（10ml）溶液に、カルボエトキシエチリ
デントリフェニルホスホラン（560mg, 1.55mmol）を加
え、室温で3 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣
をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製することにより標記化合物のエチ
ルエステル体（590mg ）が得られた。これをテトラヒド
ロフラン（50ml) と水（25ml）に溶解し、氷冷下で水酸
化リチウム１水和物（156mg, 3.7mmol）を加えた。室温
で24時間撹拌した後、氷冷下で水と1N塩酸（3.7ml ）を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる
残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（3 ％メタ
ノール／ジクロロメタン）で精製することにより、標記
化合物（420mg, 収率74%）が黄色結晶として得られた。
【０００１】融点；167 〜168 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.03(d,J=1.
2Hz,3H),2.48(s,3H),5.14(s,2H),5.62(s,1H),7.36-7.46
(m,3H),7.50-7.55(m,2H),7.73(s,1H),7.80(dd,J=2.0Hz,
8.8Hz,1H),7.92(d,J=15.2Hz,1H),8.02-8.12(m,3H),12.6
5(br.s,1H) 実施例 270 ２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−
ペンテニル）−５−メトキシ−４−オキソ−３，７，８
−トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【０００１】
【化２２９】 (a) ２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンツアルデヒ
ドの合成
【０００１】
【化２３０】 ３，５−ジヒドロキシトルエン(45ｇ,363mmol)及びオル
トギ酸トリエチル(430ml,2.9mol) のベンゼン（400ml)
溶液に、氷冷下で塩化アルミニウム(71ｇ,544mmol)をゆ
っくり加えた。室温で30分間撹拌した後、希塩酸（100m
l)を注意しながらゆっくり加え、更に20分間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、析出する結晶を濾取してジ
クロロメタンで洗浄すると標記化合物（28ｇ，収率51
％）が淡黄色結晶として得られた。濾液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製することにより、更に標記化合物 (6.7ｇ,収率12
％）が得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；2.45(s,3H),
6.12(s,1H),6.20(s,1H),10.05(s,1H),10.69(s,1H),12.0
5(s,1H)
【０００１】(b) ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−
メチルベンツアルデヒドの合成
【０００１】
【化２３１】 ２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンツアルデヒド(3
4.7ｇ，228mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200
ml)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム(41ｇ,300mmol)とヨ
ウ化メチル(15.6ml,251mmol)を加えた。室温で12時間撹
拌した後、反応液を水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性とした
後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると標記
化合物(19.2ｇ,収率51％）が無色結晶として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.54(s,3H),3.8
2(s,3H),6.25(s,2H),10.10(s,1H),12.48(s,1H)
【０００１】(c) ２，３−ジメチル−５−メトキシフェ
ノールの合成
【０００１】
【化２３２】 亜鉛(47ｇ,0.72mol)と塩化第二水銀(3.7ｇ,13.8mmol）
を水（56ml）−濃塩酸（2.3ml)中で５分間撹拌した。水
層を除去した後、新たに水(110ml)と濃塩酸(142ml)を加
え、これに２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル
ベンツアルデヒド(19.1ｇ,115mmol)のエタノール（100m
l)溶液を加えた。40分間還流した後水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると、
標記化合物(17.2ｇ,収率98％）が淡黄色結晶として得ら
れた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.09(s,3H),2.2
5(s,3H),3.75(s,3H),4.45(br.s,1H),6.25(d,J=2.4Hz,1
H),6.35(d,J=2.4Hz,1H)
【０００１】(d) ３，４−ジメチル−５−メトキシメト
キシアニソール
【０００１】
【化２３３】 ２，３−ジメチル−５−メトキシフェノール(18ｇ,118m
mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（300ml)溶液に、
氷冷下で60％水素化ナトリウム(5.2ｇ,130mmol)とヨウ
化メチル (8.8ml,142mmol)を加えた。室温で１時間撹拌
した後、反応液を水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製すると標記化合物(20.8ｇ,収率90％）
が淡黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.10(s,3H),2.2
5(s,3H),3.49(s,3H),3.77(s,3H),5.17(s,2H),6.42(br.
s,1H),6.55(br.s,1H)
【０００１】(e) ３，４−ジメチル−６−メトキシ−２
−メトキシメトキシベンツアルデヒドの合成
【０００１】
【化２３４】 ３，４−ジメチル−５−メトキシメトキシアニソール(2
0.8ｇ,106mmol)の無水エーテル（200ml)溶液に、氷冷窒
素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（ 2.5Ｍヘキサン溶
液；63.6ml, 159mmol)をゆっくり加えた。室温で２時間
撹拌した後、反応液を−50℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(23ml,318mmol)を加えた。室温まで昇温
させた後反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去すると粗標記化合物(25.4ｇ)が黄
色油状物として得られた。これは更に精製することなく
次の反応に使用した。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.17(s,3H),2.3
2(s,3H),3.59(s,3H),3.88(s,3H),5.04(s,2H),6.60(s,1
H),10.41(s,1H)
【０００１】(f) ３′，４′−ジメチル−６′−メトキ
シ−２′−メトキシメトキシプロピオフェノンの合成
【０００１】
【化２３５】 ３，４−ジメチル−６−メトキシ−２−メトキシメトキ
シベンツアルデヒド(25.4ｇ,113mmol)のテトラヒドロフ
ラン（200ml)溶液に、窒素雰囲気下−50℃で塩化マグネ
シウム（２Ｍテトラヒドロフラン溶液；73ml, 147mmol)
をゆっくりを加えた。同温度で２時間撹拌した後、室温
まで昇温した。反応液を水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml)溶液にジクロ
ム酸ピリジニウム(51ｇ,136mmol)を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製すると、標記化合物(20.7ｇ,収率73
％）が黄色油状物として得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.14(t,J=7.2H
z,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.80(q,J=7.2Hz,3H),3.5
0(s,3H),3.77(s,3H),4.89(s,2H),6.55(s,1H)
【０００１】(g) ３′，４′−ジメチル−２′−ヒドロ
キシ−６′−メトキシプロピオフェノンの合成
【０００１】
【化２３６】 ３′，４′−ジメチル−６′−メトキシ−２′−メトキ
シメトキシプロピオフェノン(20.7ｇ,82mmol）のアセト
ン（200ml)溶液に、濃塩酸(５ml)を加え、室温で30分間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物(16.6
ｇ,収率97％）を淡褐色結晶として得た。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.16(t,J=7.2H
z,3H),2.09(s,3H),2.28(s,3H),3.07(q,J=7.2Hz,3H),3.8
6(s,3H),6.21(s,1H),13.81(s,1H)
【０００１】(h) ５−メトキシ−４−オキソ−２，３，
７，８−テトラメチル−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
【０００１】
【化２３７】 ３′，４′−ジメチル−２′−ヒドロキシ−６′−メト
キシプロピオフェノン(16.6ｇ,80mmol）、酢酸ナトリウ
ム (5.9ｇ,72mmol）及び無水酢酸(15ml,144mmol)の混合
物を 180℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、標記化合物(13.8ｇ,収率74％）が淡褐色結晶とし
て得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.99(s,3H),2.2
5(s,3H),2.37(s,6H),3.93(s,3H),6.58(s,1H)
【０００１】(i) ５−メトキシ−４−オキソ−３，７，
８−トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシアルデヒドの合成
【０００１】
【化２３８】 ５−メトキシ−４−オキソ−２，３，７，８−テトラメ
チル−４Ｈ−１−ベンゾピラン(13.8ｇ,59.5mmol）をジ
オキサン（92ml）−水（５ml）を溶媒として、実施例13
9の（e）と同様に二酸化セレンを用いて処理することに
より、標記化合物(9.0ｇ，収率62％）が黄褐色結晶とし
て得られた。
【０００１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.34(s,3H),2.3
9(s,3H),2.41(s,3H),3.96(s,3H),6.65(s,1H),10.20(s,1
H)
【０００１】(j) ２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−
３−オキソ−１−ペンテニル）−５−メトキシ−４−オ
キソ−３，７，８−トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成
【０００１】
【化２３９】 ５−メトキシ−４−オキソ−３，７，８−トリメチル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒドを
実施例243の(c)と同様に処理して、標記化合物を黄色結
晶として得た。
【０００１】融点；＞220 ℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.06(s,3H),2.
31(s,3H),2.38(s,3H),3.81(s,3H),5.70(br.s,1H),6.83
(s,1H),7.57(d,J=15.6Hz,1H),7.74(d,J=15.6Hz,1H)
【０００１】実施例２７１−２７９ 適当な２′−ヒドロキシプロピオフェノン誘導体を実施
例 270の(h) 及び(i)と同様に処理して得られる４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデ
ヒド誘導体と３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノ
ン又は合成例記載のメチルケトン誘導体とを実施例 270
の(j) と同様に処理して表Ｉ記載の化合物を得た。
【０００１】
【表５９】
【０００１】
【表６０】
【化２４０】
【化２４１】
【化２４２】
【化２４３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 311/22 Ｃ０７Ｄ 311/22 335/06 335/06 491/052 491/052 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 赤松 啓史 茨城県つくば市天久保２−23−５メゾン学 園201号 (72)発明者 千葉 健一 茨城県土浦市大町５−20 401号 (72)発明者 尾葉石 浩 茨城県つくば市天久保２−23−５メゾン学 園307号 (72)発明者 桜井 英樹 茨城県つくば市二の宮４−８−３つくば二 の宮団地３−205 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083−44 (72)発明者 小林 精一 茨城県土浦市中高津２−10−26 (72)発明者 山中 鼎司 茨城県つくば市下広岡725−25

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中環部Ａは、式 【化２】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
    Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
    式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
    意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
    子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
    基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
    アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
    は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
    を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
    アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
    置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
    3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
    低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
    アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
    アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
    アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
    基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
    緒になって、Ｒ2 及び式Ｒ3Ｏ−で示される基が結合し
    ている炭素原子並びにＲ3 が結合している酸素原子と共
    に環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3 が結合して
    いる酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原
    子を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
    い。］で示される基から選択される基を意味する。Ｒ1
    は、式 【化３】 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は同一または互いに異なる水素原子、
    ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
    ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ハロ
    ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ア
    ルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリ−ル基、置換基を有
    していてもよいヘテロアリ−ル基、置換基を有していて
    もよいアリ−ルアルキル基又は置換基を有していてもよ
    いヘテロアリ−ルアルキル基を意味する。また、Ｒ4 、
    Ｒ5 はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、
    他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても
    よい環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有し
    ていてもよい。Ｒ6 は、水素原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−ＯＲ11（式中Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子で置
    換されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含ん
    でいてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル
    基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、モノま
    たはジ置換されていてもよいカルバモイルアルキル基、
    置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
    いてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよ
    いアリールアルキル基または置換基を有していてもよい
    ヘテロアリールアルキル基を意味する。）で表される基
    または式−ＮＲ12Ｒ13（式中Ｒ12、Ｒ13は同一または互
    いに異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていても
    よい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシ
    クロアルキル基、アルキルがハロゲン原子で置換されて
    いてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していて
    もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
    リール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル
    基、アシル基またはモノもしくはジ置換されていてもよ
    いカルバモイル基を意味する。また、Ｒ12、Ｒ13はこれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原
    子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい環を
    形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していても
    よい。）で表される基、置換基を有していてもよいアリ
    ール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
    置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換
    基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを意味す
    る。｝で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体またはそ
    れらの薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化４】 ｛式中環部Ａは、式 【化５】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
    Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
    式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
    意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
    子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
    基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
    アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
    は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
    を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
    アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
    置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
    3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
    低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
    アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
    アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
    アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
    基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
    緒になって、Ｒ2 及び式Ｒ3Ｏ−で示される基が結合し
    ている炭素原子並びにＲ3 が結合している酸素原子と共
    に環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3 が結合して
    いる酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原
    子を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
    い。］で示される基から選択される基を意味する。Ｒ1
    は、式 【化６】 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は同一または互いに異なる水素原子、
    ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
    ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ハロ
    ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ア
    ルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリ−ル基、置換基を有
    していてもよいヘテロアリ−ル基、置換基を有していて
    もよいアリ−ルアルキル基又は置換基を有していてもよ
    いヘテロアリ−ルアルキル基を意味する。また、Ｒ4 、
    Ｒ5 はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、
    他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても
    よい環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有し
    ていてもよい。Ｒ6 は、水素原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−ＯＲ11（式中Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子で置
    換されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含ん
    でいてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル
    基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、モノま
    たはジ置換されていてもよいカルバモイルアルキル基、
    置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
    いてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよ
    いアリールアルキル基または置換基を有していてもよい
    ヘテロアリールアルキル基を意味する。）で表される基
    または式−ＮＲ12Ｒ13（式中Ｒ12、Ｒ13は同一または互
    いに異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていても
    よい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシ
    クロアルキル基、アルキルがハロゲン原子で置換されて
    いてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していて
    もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
    リール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル
    基、アシル基またはモノもしくはジ置換されていてもよ
    いカルバモイル基を意味する。また、Ｒ12、Ｒ13はこれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原
    子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい環を
    形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していても
    よい。）で表される基を意味する。｝で表されるα，β
    −不飽和ケトン誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
    れる塩。
  3. 【請求項３】一般式(II) 【化７】 ｛式中環部Ａは、式 【化８】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
    Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
    式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
    意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
    子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
    基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
    アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
    は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
    を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
    アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
    置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
    3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
    低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
    アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
    アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
    アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
    基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
    緒になって、Ｒ2及び式Ｒ3Ｏ−で示される基が結合して
    いる炭素原子並びにＲ3 が結合している酸素原子と共に
    環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3 が結合してい
    る酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原子
    を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
    い。］で示される基から選択される基を意味する。｝で
    表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される
    塩。
  4. 【請求項４】環Ｂが 【化９】 （上記式中Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、同一または互
    いに異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン
    原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子
    で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヘテロ原子を含
    んでいてもよいシクロアルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキルアルキル基、アルコキシアル
    コキシ基、シアノ基、メルカプト基、アルキルがハロゲ
    ン原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、アルキ
    ルがハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスル
    フィニル基、アルキルがハロゲン原子で置換されていて
    もよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよ
    いアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリール
    スルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールス
    ルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    チオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスル
    フィニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    スルホニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有し
    てもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい
    ヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリー
    ルアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアル
    キルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ルアルキルオキシ基、ニトロ基、ニトロソ基、ピペリジ
    ニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、モノ若
    しくはジ置換されていてもよいアミノアルキル基、保護
    されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
    いカルボキシアルキル基、保護されていてもよいカルボ
    キシアルケニル基などを挙げることができる。さらに、
    Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10のうち、隣り合う炭素原子に
    結合している任意の２つが、それらが結合している炭素
    原子と一緒になって環を形成していてもよい。）から選
    択される、請求項１または２記載の化合物またはそれら
    の薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】請求項１記載のα，β−不飽和ケトン誘導
    体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医
    薬。
  6. 【請求項６】請求項１記載のα，β−不飽和ケトン誘導
    体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするイ
    ンターロイキン１産生抑制剤。
  7. 【請求項７】請求項１記載のα，β−不飽和ケトン誘導
    体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするイ
    ンターロイキン１産生抑制作用が有効な疾患の予防・治
    療剤。
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