JPH09295983A - Digestive ulcer therapeutic agent - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subjective agent effective as e.g. an antiHelicobacter pylori agent, containing, as active ingredient, a specific pyrazolotriazolium salt-contg. carbapen-2-em-3-carboxylate (salt). SOLUTION: This digestive ulcer therapeutic agent contains, as active ingredient, (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl) thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapen-2-em-3-carboxylate (salt). This therapeutic agent is obtained by incorporating the above active ingredient with a vehicle such as starch, lactose or crystalline cellulose, a binder such as hydroxypropyl, cellulose, alginic acid or gelatin, a lubricant such as stearic acid (magnesium salt) or talc, and a disintegrant such as carboxymethylcellulose or hydroxypropyl cellulose, etc., to effect pharmaceutical manufacturing into a formulation suitable for oral administration such as tablets, capsules, granules or powder.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は潰瘍治療剤に係り、
詳細には優れた抗菌活性、特にヘリコバクター・ピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）のような
ヘリコバクター属菌に対する強力な抗菌活性を有するカ
ルバペネム系化合物およびその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする潰瘍治療剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an agent for treating ulcer,
In particular, a therapeutic agent for ulcer containing a carbapenem compound and a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent antibacterial activity, particularly a strong antibacterial activity against Helicobacter genus bacteria such as Helicobacter pylori Regarding

【０００２】[0002]

【従来の技術】ヘリコバクター属のヘリコバクター・ピ
ロリ菌は、ヒトに慢性胃炎や消化性潰瘍を発生させる病
原菌として、ここ数年特に注目を浴びてきている病原菌
である。すなわちヘリコバクター・ピロリは、ヒトの胃
幽門前庭部の胃粘膜〜腸管壁に特異的に見いだされるグ
ラム陰性桿菌であり、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の
消化性潰瘍患者の胃粘膜から高率に検出されることよ
り、慢性胃炎や消化性潰瘍の発症に関わり合いが問題と
されてきた。この菌は、上述のように胃壁を覆っている
粘膜層に定着増殖し、胃上皮粘膜細胞に影響を与えるよ
うなタンパク質を放出し、マクロファージや好中球を引
き寄せ、炎症を引き起こすといわれており、ある統計学
的な調査によれば、胃炎患者からは６５％、胃潰瘍患者
からは８６％、十二指腸潰瘍患者においてはほぼ１００
％の割合でこのヘリコバクター・ピロリが検出されるの
に対して、患者と同じ年齢の健康なヒトでは、約３０％
しか感染していない。更に厄介なことには、ヘリコバク
ター・ピロリの感染と慢性胃炎があると、感染から１０
〜２０年以内で消化性潰瘍になる危険率が３〜１２倍に
もなることが種々の実験から示されてきている。このこ
とはいったん治癒した潰瘍の再発にも関連性があり、胃
潰瘍については、この菌に感染している患者は７０％の
高率で１年以内に潰瘍の再発が見られるのに対して、感
染していない患者の再発率は１０％程度のものでしかな
かったとされている。例えば、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮
抗剤（Ｈ₂ ブロッカー）で治療された患者の５０％が６
か月以内に、９５％が２年以内のうちに潰瘍の再発を起
こしているといわれている。このようにヘリコバクター
・ピロリと慢性胃炎や消化性潰瘍の発症との関連性は、
今日ではほぼ定説となってきており、もしヘリコバクタ
ー・ピロリを完全に除菌できた場合は炎症は完全に消失
するのであるが、再び感染すれば胃炎も再発するという
ことであり、ヘリコバクター・ピロリに感染すれば事実
上すべての人に慢性表層性胃炎が発生することがわかっ
ているのである。2. Description of the Related Art Helicobacter pylori belonging to the genus Helicobacter is a pathogenic bacterium that has attracted particular attention in recent years as a pathogenic bacterium that causes chronic gastritis and peptic ulcer in humans. That is, Helicobacter pylori is a gram-negative bacillus specifically found in the gastric mucosa of the gastric antrum of the human stomach to the intestinal wall, and is highly detected in the gastric mucosa of patients with peptic ulcer such as gastritis, gastric ulcer, and duodenal ulcer. Therefore, the involvement in the development of chronic gastritis and peptic ulcer has been a problem. It is said that this bacterium colonizes and proliferates in the mucosal layer covering the stomach wall as described above, releases proteins that affect gastric epithelial mucosal cells, attracts macrophages and neutrophils, and causes inflammation. According to one statistical study, 65% of patients with gastritis, 86% of patients with gastric ulcer, and almost 100 in patients with duodenal ulcer.
% Helicobacter pylori is detected, whereas in healthy humans of the same age as the patient, about 30%
Only infected. Even more troublesome is that with Helicobacter pylori infection and chronic gastritis, 10
Various experiments have shown that the risk of developing peptic ulcer is increased by 3 to 12 times within 20 years. This is also related to the recurrence of ulcers that once healed, and for gastric ulcers, patients infected with this bacterium have a high rate of 70% and relapse of ulcers within one year, It is said that the recurrence rate of uninfected patients was only about 10%. For example, 50% of patients treated with histamine H ₂ receptor antagonists (H ₂ blockers)
Within a month, 95% are said to have recurred ulcers within 2 years. Thus, the relationship between Helicobacter pylori and the onset of chronic gastritis and peptic ulcer is
Today, it has become a generally accepted theory that if Helicobacter pylori can be completely eradicated, inflammation will completely disappear, but if re-infected, gastritis will also recur. It is known that virtually everyone will develop chronic superficial gastritis if infected.

【０００３】したがって、胃粘膜層に常在するヘリコバ
クター・ピロリを除菌する薬剤を開発できれば、消化性
潰瘍の発症を抑えるばかりでなく、潰瘍再発の予防にも
つながることより、アメリカにおいては１９９４年にＮ
ＩＨが潰瘍に対する治療として２週間のコースの抗菌剤
治療を初めて推奨している。このＮＩＨが推奨した療法
は、アモキシシリンまたはテトラサイクリンの抗生剤
と、メトロニダゾールの抗菌剤と、ヘリコバクター・ピ
ロリに対して弱い抗菌活性しか示さないビスマス製剤の
併用療法である。また、ＦＤＡは１９９５年１２月にマ
クロライド系抗菌剤であるクラリスロマイシンと、Ｈ₂
ブロッカーであるラニチジンもしくはプロトンポンプ阻
害剤であるオメプラゾールとビスマスとの併用による２
つの新しい４週間コースの処方をヘリコバクター・ピロ
リ感染の療法として承認するよう推薦している。これら
の療法によりヘリコバクター・ピロリが完全に除菌され
るかぎり、潰瘍の再発は生じないとされている。[0003] Therefore, if a drug capable of erasing Helicobacter pylori resident in the gastric mucosal layer can be developed, it will not only suppress the development of peptic ulcer but also prevent recurrence of the ulcer. To N
IH is the first to recommend a two-week course of antimicrobial treatment as a treatment for ulcers. This NIH recommended therapy is a combination therapy of amoxicillin or tetracycline antibiotics, metronidazole antibacterial agents and bismuth preparations that show only weak antibacterial activity against Helicobacter pylori. In December 1995, the FDA added clarithromycin, a macrolide antibacterial agent, and H ₂
2 in combination with blocker ranitidine or proton pump inhibitor omeprazole and bismuth
Two new 4-week courses of prescription are recommended for approval as a therapy for Helicobacter pylori infection. As long as Helicobacter pylori is completely eradicated by these therapies, recurrence of ulcer is not considered to occur.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】このように、消化性潰
瘍治療あるいは潰瘍再発防止を目的としたＮＩＨまたは
ＦＤＡが推奨するヘリコバクター・ピロリの除菌のため
の処方は、ビスマス製剤が中心ではあるものの、基本的
にはアモキシシリンまたはテトラサイクリン等の強力な
抗菌活性を有する抗生物質、あるいはクラリスロマイシ
ン、メトロニダゾールのような強力な抗菌剤により、胃
粘膜部に定着増殖するヘリコバクター・ピロリを殺菌的
に除菌することが有効であるとする考え方である。しか
しながら、これら抗生物質あるいは抗菌剤にあっては、
種々の病原菌に基づく疾患治療のために長期にわたり処
方されてきた薬剤であるため耐性菌の出現が問題とさ
れ、すでにメトロニダゾールに関しては耐性を有するヘ
リコバクター・ピロリの報告さえなされている。また、
数種類の薬剤の併用によるため、個々の薬剤を服用する
場合以上の注意が必要となり、嘔吐や下痢等の副作用の
出現が問題とされている。したがって、単独投与でより
有効かつ耐性の問題のなくヘリコバクター・ピロリの除
菌ができ、その結果有効な消化性潰瘍治療剤となる薬剤
の開発が望まれている現状である。本発明はかかる点を
解決することを目的とする。As described above, the bismuth preparation is the main formulation for eradication of Helicobacter pylori recommended by NIH or FDA for the purpose of treating peptic ulcer or preventing recurrence of ulcer. , Basically, antibiotics with strong antibacterial activity such as amoxicillin or tetracycline, or powerful antibacterial agents such as clarithromycin and metronidazole are used to sterilize Helicobacter pylori that colonizes and grows in the gastric mucosa. The idea is that doing is effective. However, with these antibiotics or antibacterial agents,
Since the drug has been prescribed for a long period of time for the treatment of diseases based on various pathogenic bacteria, the emergence of resistant bacteria has been a problem, and even with regard to metronidazole, Helicobacter pylori, which is resistant, has already been reported. Also,
Since several drugs are used in combination, more caution is required when taking individual drugs, and the occurrence of side effects such as vomiting and diarrhea is a problem. Therefore, under the present circumstances, there is a demand for the development of a drug that can be eradicated by Helicobacter pylori more effectively and has no problem of resistance by single administration, and as a result, an effective therapeutic agent for peptic ulcer. The present invention aims to solve such a point.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、各種抗生
物質のなかでも、耐性菌の問題が認められない比較的開
発が新しいカルバペネム系抗生剤に着目し、カルバペネ
ム骨格の１位にメチル基が導入され、２位の置換基とし
て特異的構造を有するまったく新しいカルバペネム系化
合物を提供してきている。そして本発明者らが提案した
これら化合物には、ヘリコバクター・ピロリに対してこ
れまでにない強力な抗菌活性が認められ、ヘリコバクタ
ー・ピロリが完全に除菌されることを新規に見いだし、
その結果このもの単独で有効な消化性潰瘍治療剤となる
ことを確認し、本発明を完成したのである。すなわち本
発明は、次式（Ｉ）：[Means for Solving the Problems] Among the various antibiotics, the present inventors have focused their attention on a carbapenem antibiotic with a relatively new development in which the problem of resistant bacteria is not recognized, and a methyl group at the 1-position of the carbapenem skeleton. A group has been introduced to provide a completely new carbapenem compound having a specific structure as a substituent at the 2-position. And these compounds proposed by the present inventors, a strong antibacterial activity unprecedented against Helicobacter pylori was observed, it was newly found that Helicobacter pylori is completely sterilized,
As a result, it was confirmed that this compound alone could be an effective therapeutic agent for peptic ulcer, and the present invention was completed. That is, the present invention provides the following formula (I):

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその
薬理学的に許容される塩を有効成分とする消化性潰瘍治
療剤を提供する。(1R, 5S, 6S) -2-
[(6,7-Dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a]
[1,2,4] Triazolium-6-yl) thio] -6
There is provided a therapeutic agent for peptic ulcer, which comprises-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-carbapene-2-em-3-carboxylate or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００８】更に本発明は、別の態様において上記式
（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とする慢性表層性胃炎治療剤を提供す
る。また本発明は、さらに別の態様において上記式
（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤をも
提供するものである。Further, the present invention provides, in another aspect, a therapeutic agent for chronic superficial gastritis, which comprises a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The present invention also provides, in yet another aspect, an anti-Helicobacter pylori agent containing a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【発明の実施の形態】BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

【０００９】本発明において前記式（Ｉ）で示される化
合物は、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系化合物
として、すでに臨床的に開発が行なわれている化合物で
あるが（特許第１，７５２，９３６号、ならびに特公平
４−３８７５６号等）、この化合物自体がヘリコバクタ
ー・ピロリに対して抗菌作用があることはなんら知られ
ていなかったものである。本発明者らの検討によれば、
前記式（Ｉ）で示される化合物は、ヘリコバクター・ピ
ロリに対してＮＩＨまたはＦＤＡが併用療法を推奨して
いるアモキシシリンあるいはクラリスロマイシンに比較
して特に優れた抗菌活性を有するものであり、したがっ
て、この化合物単独投与により胃粘膜内部に常在するヘ
リコバクター・ピロリを完全に除菌することができる。
その結果、かかる内在菌の存在により誘発される消化性
潰瘍、慢性表層性胃炎等の発症が完全に抑えられるとと
もに、これらの潰瘍、胃炎の治療ができ、さらに、治癒
された潰瘍の再発防止につながることとなる。特に、慢
性表層性胃炎のなかでも慢性萎縮性胃炎は放置すれば胃
腺ガンに発展していく現状下では、ヘリコバクター・ピ
ロリと胃ガン発生との関連性も問題視されている。その
点から考えれば、ヘリコバクター・ピロリを有効に除菌
する式（Ｉ）の化合物は、将来的には胃ガン発生予防薬
剤として有効なものである。なお前記式（Ｉ）で示され
る化合物は、このもの単独投与で潰瘍治療剤となり得る
ものであるが、この化合物に加えて他の抗菌剤あるいは
Ｈ₂ ブロッカー等の薬剤を適宜組み合わせて使用できる
ことはいうまでもない。In the present invention, the compound represented by the above formula (I) is a compound which has already been clinically developed as a carbapenem compound having a strong antibacterial activity (Patent No. 1,752,936). No. 4,38,756, etc.), it was never known that this compound itself has an antibacterial action against Helicobacter pylori. According to the study by the present inventors,
The compound represented by the formula (I) has particularly excellent antibacterial activity as compared to amoxicillin or clarithromycin, which is recommended for combination therapy by NIH or FDA against Helicobacter pylori, and therefore, By administration of this compound alone, Helicobacter pylori existing in the gastric mucosa can be completely eradicated.
As a result, the onset of peptic ulcers, chronic superficial gastritis, etc. induced by the presence of such endogenous bacteria can be completely suppressed, and these ulcers and gastritis can be treated, and further, the recurrence of cured ulcers can be prevented. Will be connected. In particular, under the present circumstances where chronic atrophic gastritis among chronic superficial gastritis develops into gastric adenocarcinoma if left untreated, the relationship between Helicobacter pylori and the occurrence of gastric cancer is regarded as a problem. From this point of view, the compound of formula (I), which effectively eradicates Helicobacter pylori, will be effective as a drug for preventing the development of gastric cancer in the future. The compound represented by the above formula (I) can be used as a therapeutic agent for ulcer when administered alone. However, in addition to this compound, other antibacterial agents or agents such as H ₂ blockers can be appropriately combined and used. Needless to say.

【００１０】以下に、本発明の式（Ｉ）で示される化合
物のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を示せば
以下のとおりである。抗ヘリコバクター・ピロリ作用 ： （試験方法）１０％馬脱繊血含有のTrypticase Soy Aga
r(ＢＢＬ）を用いて微好気、高湿度条件下で３７℃にて
２日間培養したヘリコバクター・ピロリ菌５株をTrypti
caseSoy Brothに１０⁶ ｃｆｕ／ｍｌになるように懸濁
させ、この菌懸濁液を、試験薬剤含有の１０％馬脱繊血
液寒天培地に接種し、同条件下で培養後、最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ値）を測定した。使用したヘリコバクター
・ピロリ菌は、長崎大学医学部において消化性潰瘍患者
から内視鏡的生検法により胃粘膜より採取し、培養分離
した菌を分与さたものである。なお、陽性対照として、
ＮＩＨならびにＦＤＡが推奨しているアモキシシリン、
クラリスロマイシンおよびテトラサイクリン系の抗菌剤
であるミノサイクリンをおいた。The antibacterial activity of the compound of the formula (I) of the present invention against Helicobacter pylori is shown below. Anti-Helicobacter pylori action : (Test method) Trypticase Soy Aga containing 10% horse defibrinated blood
Trypti of 5 Helicobacter pylori strains cultivated for 2 days at 37 ° C under microaerobic and high humidity conditions using r (BBL)
Suspend in caseSoy Broth to 10 ⁶ cfu / ml, inoculate this bacterial suspension on 10% horse defibrinated blood agar medium containing the test drug, culture under the same conditions, and then at the minimum inhibitory concentration (MIC value) was measured. The Helicobacter pylori bacterium used was obtained by collecting from the gastric mucosa by endoscopic biopsy from a patient with peptic ulcer at Nagasaki University School of Medicine and culturing and separating it. As a positive control,
Amoxicillin recommended by NIH and FDA,
Clarithromycin and tetracycline antibacterial agent minocycline were placed.

【００１１】（試験結果）被験化合物のＭＩＣ値を表１
に示す。(Test Results) The MIC values of the test compounds are shown in Table 1.
Shown in

【００１２】[0012]

【表１】 [Table 1]

【００１３】表１の結果から明らかなように、本発明の
式（Ｉ）の化合物は、アモキシシリン、クラリスロマイ
シンおよびミノサイクリンよりも極めて強い抗菌活性で
あるＭＩＣ値を示していることが判明する。したがっ
て、式（Ｉ）の化合物単独で、ヘリコバクター・ピロリ
の除菌を行ない、その結果有効に消化性潰瘍あるいは慢
性表層性胃炎の治療を行なうものと考えられる。As is clear from the results shown in Table 1, the compounds of the formula (I) of the present invention are shown to have a MIC value having an extremely stronger antibacterial activity than amoxicillin, clarithromycin and minocycline. Therefore, it is considered that the compound of formula (I) alone eradicates Helicobacter pylori, and as a result, effectively treats peptic ulcer or chronic superficial gastritis.

【００１４】しかして、本発明の式（Ｉ）で示される
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートまたはその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする消化性潰瘍治療剤は、その治療目的から
みて経口的に投与されるのが好ましく、その投与量は、
この化合物が消化性潰瘍治療剤あるいは慢性表層性胃炎
治療剤として経口的に投与され、胃粘膜保護作用を発揮
すると同時に抗ヘリコバクター・ピロリ活性を発揮する
のに十分な量、あるいは、抗ヘリコバクター・ピロリ剤
としてヘリコバクター・ピロリを除菌するのに十分なＭ
ＩＣ以上の局所濃度を確保するに必要な量であれば良
く、具体的には成人１日当たり約０．５〜約２００ｍｇ
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは１日２〜３回に分けて経口的に投与することができ
る。Therefore, (1R, 5S, 6S) -2-[(6,7-dihydro-5) represented by the formula (I) of the present invention is used.
H-pyrazolo [1,2-a] [1,2,4] triazolium-6-yl) thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-carbapene-2-em-3 −
A therapeutic agent for peptic ulcer containing a carboxylate or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is preferably orally administered from the viewpoint of its therapeutic purpose, and its dose is
This compound is orally administered as a therapeutic agent for peptic ulcer or a therapeutic agent for chronic superficial gastritis, and an amount sufficient to exert an anti-Helicobacter pylori activity at the same time as exerting a gastric mucosal protective effect, or an anti-Helicobacter pylori activity. M sufficient to eradicate Helicobacter pylori as an agent
It may be an amount necessary to secure a local concentration of IC or more, specifically, about 0.5 to about 200 mg per day for an adult.
The dose within the range is standard, and usually, it can be orally administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.

【００１５】本発明の有効成分である式（Ｉ）で示され
る化合物はそのもの自体、あるいはその薬理学的に許容
される塩のいずれの形態でも本発明の治療剤として使用
することができる。このような塩の形成は、式（Ｉ）の
化合物を有機酸または無機酸と処理することにより行な
われる。ここで用いられる有機酸としては、例えばトリ
フロロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；メタンス
ルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等の（ハロ）低
級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリ
ールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙
げることができる。また無機酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、
過塩素酸、硝酸等が挙げられる。なかでもとりわけ好ま
しい薬理学的に許容される塩としては、メタンスルホン
酸塩の如き有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩の如き無機酸塩が挙げられる。The compound represented by the formula (I), which is the active ingredient of the present invention, can be used as the therapeutic agent of the present invention in the form of itself or a pharmacologically acceptable salt thereof. The formation of such salts is carried out by treating the compound of formula (I) with an organic or inorganic acid. Examples of the organic acid used here include lower fatty acids such as trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid; (halo) lower alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; benzenesulfonic acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, p Examples include substituted or unsubstituted aryl sulfonic acids such as -bromobenzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, and 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonic acid; and organic phosphoric acids such as diphenyl phosphoric acid. As the inorganic acid, for example, hydrochloric acid,
Sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, borofluoric acid,
Examples include perchloric acid and nitric acid. Among them, particularly preferable pharmacologically acceptable salts include organic acid addition salts such as methanesulfonate; inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate.

【００１６】本発明の消化性潰瘍治療剤を製剤化するに
は、製剤学的に汎用されている製剤技術を用い、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与に適した剤形に
製剤化することができる。たとえば、上記の製剤学的組
成物は、医薬の製剤において慣用されている無機または
有機の製剤用担体、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結
晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカ
シア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス等の崩壊剤；カルボキシビニルポリマー等とともに、
経口的に適した剤形に製剤化することができる。以下に
本発明の製剤例の具体的実施例を示す。In order to formulate the therapeutic agent for peptic ulcer of the present invention, a formulation technique generally used in pharmaceutically is used to prepare tablets,
It can be formulated into a dosage form suitable for oral administration such as capsules, granules and powders. For example, the above-mentioned pharmaceutical composition is an inorganic or organic pharmaceutical carrier conventionally used in pharmaceutical preparations, for example, an excipient such as starch, lactose, sucrose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate; acacia, Binders such as hydroxypropyl cellulose, alginic acid, gelatin and polyvinylpyrrolidone; Lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and talc; Disintegrants such as processed starch, calcium carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose; carboxyvinyl polymer Etc.,
It can be formulated into an orally suitable dosage form. Specific examples of formulation examples of the present invention are shown below.

【００１７】 製剤例１（錠剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２ｇ 乳糖 １３５ｇ 結晶セルロース ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 １００ｍｌ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 製法：化合物（Ｉ）に乳糖、結晶セルロースおよびとう
もろこし澱粉を６０メッシュのふるいで篩化し、均一に
混合した後練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュ
のふるいで篩化し造粒を行ない、５０℃にて送風乾燥し
た。乾燥後、整粒を行ない、ステアリン酸マグネシウム
を混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣
もしくはフィルムコーティングして，重量１８０ｍｇの
糖衣錠またはフィルムコーティング錠とした。Formulation Example 1 (tablet): Composition: Compound (I) 2 g Lactose 135 g Crystalline cellulose 20 g Corn starch 20 g 3% Hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution 100 ml Magnesium stearate 3 g Manufacturing method: Compound (I) with lactose, crystalline cellulose and corn starch Was sieved with a 60-mesh sieve, mixed uniformly, put in a kneading machine, and kneaded by adding a 3% hydroxypropylcellulose aqueous solution. Then, the mixture was sieved with a 16-mesh sieve, granulated, and blow-dried at 50 ° C. After drying, the granules were sized, mixed with magnesium stearate, made into tablets with a tableting machine, and sugar-coated or film-coated as required to give sugar-coated tablets or film-coated tablets having a weight of 180 mg.

【００１８】 製剤例２（カプセル剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ５．０ｇ 乳糖 １２５．０ｇ コ−ンスターチ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 製法：上記成分を細かく粉末状にし、均一な混合物とな
るよう十分混合した後、これをゼラチンカプセルに１８
０ｍｇづつ充填した。Formulation Example 2 (capsule): Composition: Compound (I) 5.0 g Lactose 125.0 g Cornstarch 48.5 g Magnesium stearate 1.5 g Preparation method: The above components are finely pulverized to form a uniform mixture. Mix well until it becomes 18
It was filled in 0 mg increments.

【００１９】 製剤例３（トローチ剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２０ｍｇ 白糖 ９５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ 香料 ５ｍｇ １錠 １０００ｍｇ 製法：上記の成分を混合し、常法により打錠してトロー
チ剤とした。Formulation Example 3 (lozenge): Composition: Compound (I) 20 mg Sucrose 950 mg Hydroxypropylcellulose 5 mg Magnesium stearate 20 mg Flavor 5 mg 1 tablet 1000 mg Preparation method: The above ingredients are mixed and compressed into lozenges by a conventional method. I used it as an agent.

【００２０】 製剤例４（散剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２０ｍｇ 乳糖 ９８０ｍｇ 計 １０００ｍｇ 製法：上記の成分を混合し、常法により散剤とした。Formulation Example 4 ( Powder ): Composition: Compound (I) 20 mg Lactose 980 mg Total 1000 mg Production method: The above components were mixed and made into a powder by a conventional method.

【００２１】[0021]

【発明の効果】上記したように本発明の消化性潰瘍治療
剤は、経口投与されることにより、胃内において、潰瘍
発症の原因菌とされている胃粘液中のヘリコバクター・
ピロリを除菌することにより有効に潰瘍治療を行なうば
かりでなく、潰瘍治療後の再発防止にし対しても有効な
ものである。その点で、特に慢性表層性胃炎の治療、さ
らには将来的に胃ガンの発生予防にもなり得るものであ
り、その有用性は特に高いものであるといえる。Industrial Applicability As described above, the therapeutic agent for peptic ulcer of the present invention is administered orally to Helicobacter in gastric mucus, which is considered to be the causative agent of ulcer onset in the stomach.
By eradicating Helicobacter pylori, it is effective not only for effective treatment of ulcers but also for prevention of recurrence after treatment of ulcers. In this respect, it can be particularly useful for the treatment of chronic superficial gastritis and for the prevention of gastric cancer in the future, and its usefulness is particularly high.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:04） Ｃ０７Ｍ 7:00 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI technical display location (C07D 519/00 487: 04) C07M 7:00

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］
トリアゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする消化性潰瘍治療剤。(1) The following formula (I): (1R, 5S, 6S) -2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a] [1,2,4]
Triazolium-6-yl) thio] -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-carbapene-2-
A therapeutic agent for peptic ulcer, which comprises M-3-carboxylate or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
慢性表層性胃炎治療剤。2. A therapeutic agent for chronic superficial gastritis, which comprises the compound represented by formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 as an active ingredient. 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
抗ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉ）剤。3. An anti-Helicobacter pylori containing the compound represented by formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
pylori) agent.