JP3490146B2 - Anti-Helicobacter pylori agent - Google Patents
Anti-Helicobacter pylori agentInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍
等の発症の防御剤ならびにこれら消化性潰瘍治療後の再
発防止剤として有効な、抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori agent which is effective as a preventive agent for the development of gastric ulcer, duodenal ulcer, etc., and as a preventive agent for the recurrence of these peptic ulcers.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｃｏｂ
ａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）はヒトに慢性胃炎や消化性
潰瘍を起こさせる病原菌として、ここ数年、その存在が
注目を浴びてきている病原菌である。特に、胃粘膜病変
の一種である潰瘍発生とヘリコバクター・ピロリの関連
性については、ヘリコバクター・ピロリが胃幽門前庭部
に特異的に見いだされるグラム陰性菌であること、また
この菌が、胃炎・消化性潰瘍患者などの胃粘膜から高率
に検出されることなどから、慢性胃炎や消化性潰瘍の発
症に係っていることが考えられてきている。たとえば、
ある統計学的な調査によれば、ヘリコバクター・ピロリ
は健常人であってもその４３％にこの菌が検出されるも
のの、胃炎患者からは６５％、胃潰瘍患者からは８６
％、十二指腸潰瘍患者からは９１％にもおよぶ高率でこ
のヘリコバクター・ピロリが各患者の胃粘膜より検出さ
れたとされている。一方、ヘリコバクター・ピロリは慢
性胃炎、消化性潰瘍の発症ばかりでなく、いったん治癒
した潰瘍の再発についても関連性があるものと考えられ
ており、胃潰瘍については、この菌を持つ患者は７０％
の高率で１年以内に潰瘍が再発したのに対し、菌を持た
ない患者の再発率は、１０％程度のものでしかなかった
とされている。2. Description of the Related Art Helcob
As a pathogenic bacterium that causes chronic gastritis and peptic ulcer in humans, its presence has attracted attention in recent years. In particular, regarding the relationship between ulcer development, which is a type of gastric mucosal lesion, and Helicobacter pylori, Helicobacter pylori is a Gram-negative bacterium specifically found in the antrum of the gastric pylorus, and this bacterium is associated with gastritis / digestion. It has been considered that it is involved in the development of chronic gastritis and peptic ulcer, since it is detected in the gastric mucosa of patients with gastric ulcer at a high rate. For example,
According to a statistical study, Helicobacter pylori is detected in 43% of healthy people, but 65% of them have gastritis and 86 have gastric ulcers.
%, It was reported that Helicobacter pylori was detected in the gastric mucosa of each patient at a high rate of 91% in patients with duodenal ulcer. On the other hand, Helicobacter pylori is considered to be associated not only with the development of chronic gastritis and peptic ulcer, but also with the recurrence of once cured ulcer. For gastric ulcer, 70% of patients have this bacterium.
It was said that the ulcer recurred within a year at a high rate, whereas the recurrence rate in patients without the bacterium was only about 10%.
【０００３】したがって、胃粘膜に定着増殖しているヘ
リコバクター・ピロリを除菌してやる薬剤を開発すれ
ば、消化性潰瘍の発症を抑える防御剤となるばかりでな
く、潰瘍の再発防止剤として有用なものとなり得る。こ
のような事実から、アメリカにおいては、ＮＩＨがヘリ
コバクター・ピロリの除菌による消化性潰瘍の再発防止
の治療指針案を発表しており、従来から使用されている
抗菌剤−抗潰瘍剤を適宜組み合わせた併用療法を提唱し
ている。このＮＩＨが発表した治療指針によれば、ヘリ
コバクター・ピロリに対し弱い抗菌活性しか示さないビ
スマス塩（例えばサリチル酸ビスマス）とテトラサイク
リンのような抗菌剤を組み合わせ経口投与すると有効で
あり、完全に駆除された状態が続くかぎり潰瘍の再発が
起こりにくいとの報告がなされている。Therefore, if a drug for eliminating Helicobacter pylori that colonizes and grows on the gastric mucosa is developed, it will not only be a protective agent for suppressing the onset of peptic ulcer, but also useful as a preventive agent for recurrence of ulcer. Can be. Based on these facts, in the United States, NIH has announced a treatment guideline for the prevention of recurrence of peptic ulcer by eradication of Helicobacter pylori, and the conventional antibacterial agent-antiulcer agent combination is appropriately used. Advocating combined therapy. According to the therapeutic guideline published by NIH, it was effective and completely eradicated when a bismuth salt showing weak antibacterial activity against Helicobacter pylori (for example, bismuth salicylate) and an antibacterial agent such as tetracycline were orally administered in combination. It has been reported that recurrence of ulcer is unlikely to occur as long as the condition continues.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする問題点】ところで、ヘリコバ
クター・ピロリは胃粘膜に定着増殖するグラム陰性菌で
あることより、この駆除自身を目的とするならば、βラ
クタム系抗生物質（セフェム系あるいはペニシリン系抗
生物質）、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド
系抗生物質あるいはキノロン系抗生物質といった、いわ
ゆる強力な殺菌あるいは除菌活性を有する抗生物質がよ
り有効なものではないかと考えられる。しかしながらこ
れら薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗菌活性は強いもの
の、実際の使用結果からは、その除菌効果についてはそ
れ程有効でなかったとされている。このような強力な抗
菌活性を有するβラクタム系抗生物質、テトラサイクリ
ン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、キノロン系抗
生物質等が、なぜ胃に定着したヘリコバクター・ピロリ
を駆除できないのかの理由は明らかではない。したがっ
て、より有効な抗ヘリコバクター・ピロリ剤の開発が望
まれているところでもある。However, since Helicobacter pylori is a Gram-negative bacterium that colonizes and proliferates in the gastric mucosa, if it is aimed at exterminating itself, β-lactam antibiotics (cephem or penicillin) will be used. It is considered that antibiotics having so-called strong bactericidal or bactericidal activity, such as antibiotics), tetracycline antibiotics, macrolide antibiotics or quinolone antibiotics are more effective. However, although these drugs have strong in vitro antibacterial activity, it is said that they were not so effective in terms of their bactericidal effects based on the actual use results. It is not clear why β-lactam antibiotics, tetracycline antibiotics, macrolide antibiotics, quinolone antibiotics, etc. having such strong antibacterial activity cannot exterminate Helicobacter pylori that has settled in the stomach. Absent. Therefore, development of a more effective anti-Helicobacter pylori drug is desired.
【０００５】そこで本発明者らは、強力な抗菌作用を有
する抗菌剤ではなくても、いわゆる消化性潰瘍治療剤
が、胃粘膜の保護作用と共に、その作用機序としてヘリ
コバクター・ピロリの増殖を抑制する作用があるのでは
ないかと考え検討を加えた。その結果、胃粘膜防御因子
増強剤である前記式（Ｉ）で示される化合物にヘリコバ
クター・ピロリの増殖抑制作用が認められ、これが優れ
た抗ヘリコバクター・ピロリ剤となるとともに、本来の
胃粘膜保護作用、ヒスタミンＨ2 受容体拮抗作用を発揮
し、相乗的に潰瘍発症の防御ならびに潰瘍再発の防止と
なり得ることを確認し本発明を完成させた。Therefore, the present inventors have found that a so-called peptic ulcer therapeutic agent, which is not an antibacterial agent having a strong antibacterial effect, suppresses the growth of Helicobacter pylori as its mechanism of action together with the protective effect on the gastric mucosa. It was considered that there is a function to do so, and added consideration. As a result, the compound represented by the formula (I), which is a gastric mucosa protective factor enhancer, was observed to have an inhibitory effect on Helicobacter pylori growth, which is an excellent anti-Helicobacter pylori agent and an original gastric mucosa protective effect. The present invention was completed by confirming that it exerts a histamine H 2 receptor antagonistic effect and can synergistically prevent ulcer development and prevent recurrence of ulcer.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の発症の防御剤ならびにこれら消
化性潰瘍治療後の再発防止剤として有効な、抗ヘリコバ
クター・ピロリ剤の提供にあり、具体的には、次式
（Ｉ）：Accordingly, the present invention is to provide an anti-Helicobacter pylori agent which is effective as a protective agent for the development of gastric ulcer, duodenal ulcer and the like, and a recurrence preventive agent after the treatment of these peptic ulcers. Specifically, the following formula (I):
【０００７】[0007]
【化２】 [Chemical 2]
【０００８】で示される、２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効
成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供する。An anti-Helicobacter pylori agent containing 2- (furfurylsulfinyl) -N- [4- [4- (piperidinomethyl) -2-pyridyl] oxy- (Z) -butenyl] acetamide represented by I will provide a.
【０００９】[0009]
【作用】前記式（Ｉ）で示される化合物は、持続的な胃
酸分泌抑制作用に加えて、各種壊死物質に対する胃粘膜
保護作用を有し、更に胃粘膜血流や、胃粘液動態に対し
ても改善作用を有する化合物であり、抗潰瘍剤としてそ
の開発が検討されている化合物である。しかしながら、
この化合物自体がヘリコバクター・ピロリに対し抗菌作
用があることはなんら知られていなかったものである。The compound represented by the formula (I) has a gastric mucosal protective action against various necrotic substances in addition to a persistent gastric acid secretion inhibiting action, and further has an effect on gastric mucosal blood flow and gastric mucus dynamics. Is also a compound having an improving action, and is a compound whose development is being investigated as an anti-ulcer agent. However,
It has never been known that this compound itself has an antibacterial action against Helicobacter pylori.
【００１０】本発明者らの検討によれば、上記式（Ｉ）
で示される化合物は、ヘリコバクター・ピロリに対して
βラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質等のよう
な強力な抗菌活性はないものの、胃内においては、胃粘
液中のヘリコバクター・ピロリを除菌するのに十分な局
所的抗菌活性濃度示した。したがって本発明は、式
（Ｉ）の化合物が本来的に保有する胃粘膜保護作用、ヒ
スタミンＨ2 受容体拮抗作用等により、潰瘍治療効果を
発揮すると共に、潰瘍治療後の再発防止にし対しても有
効なものであり、特に潰瘍発症の防御ならびに潰瘍再発
の防止としての抗ヘリコバクター・ピロリ剤となるもの
である。According to the study by the present inventors, the above formula (I)
The compound represented by is a β-lactam antibiotic, a tetracycline antibiotic against Helicobacter pylori,
Although it has no strong antibacterial activity like macrolide antibiotics, quinolone antibiotics, etc., it showed a local antibacterial activity concentration sufficient to eradicate Helicobacter pylori in gastric mucus in the stomach. Therefore, the present invention exerts an ulcer treatment effect by the gastric mucosa protective action inherently possessed by the compound of formula (I), histamine H 2 receptor antagonistic action and the like, and at the same time, prevents recurrence after the treatment of ulcer. It is effective, and in particular, it serves as an anti-Helicobacter pylori agent for preventing the development of ulcer and preventing recurrence of ulcer.
【００１１】以下に、本発明の式（Ｉ）で示される化合
物のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性を示せ
ば、以下のとおりである。
Ｉ：抗ヘリコバクター・ピロリ作用：The antibacterial activity of the compound represented by the formula (I) of the present invention against Helicobacter pylori is shown below. I: Anti-Helicobacter pylori action:
【００１２】１．検体からのヘリコバクター・ピロリの
分離および同定：被検菌は、聖マリアンナ医科大学病院
において胃炎ならびに消化性潰瘍患者から内視鏡的生検
法により胃粘膜を採取し、Ｓｋｉｒｒｏｗ培地を用いた
微好気性培養により分離した。性状検査は、Ｉｔｏｈら
の方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第３
１巻第６０３−６１４頁、１９８７）で実施し、別個の
患者から分離された総計２０株を被検菌とした。1. Isolation and Identification of Helicobacter pylori from Specimens: The tested bacteria were microscopically collected from gastric mucosa by endoscopic biopsy method from patients with gastritis and peptic ulcer at St. Marianna University Hospital Separated by aerobic culture. The property inspection is performed by the method of Itoh et al. (Microbiol. Immunol., No. 3).
Vol. 1, pp. 603-614, 1987), and a total of 20 strains isolated from separate patients were used as test bacteria.
【００１３】２．使用培地および培養法：各被検菌は、
７％ウマ血液含有Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｌｔｏｎ ａｇａ
ｒ（ＢＢＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）平板
培地に接種し、嫌気ジャー内に、ヘリコバクター・ピロ
リ培養に至適とされる６％酸素、１０％炭酸ガス、８４
％窒素の混合ガスを調製し、高湿度下３７℃にて７２時
間培養した。2. Used medium and culture method:
Muller Hilton age containing 7% horse blood
r (BBL Laboratories, USA) plate medium was inoculated, and 6% oxygen, 10% carbon dioxide gas, 84, which were optimal for Helicobacter pylori culture, were placed in an anaerobic jar.
A mixed gas of% nitrogen was prepared and cultured at 37 ° C. for 72 hours under high humidity.
【００１４】３．薬剤の溶解方法と薬剤加平板培地：式
（Ｉ）の化合物である、２−（フルフリルスルフィニ
ル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピ
リジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０４．８
ｍｇ／ｍｌの原液とした。原液は２倍段階希釈のＤＭＳ
Ｏ溶液とし、各溶液は、１容量（ｖｏｌ）に対し９容量
の０．１％ポリソルベート８０含有生理食塩水を加えて
１０倍希釈した。この溶液は、０．５容量を９．５容量
の７％ウマ血液含有ＭｕｌｌｅｒＨｉｌｔｏｎ ａｇａ
ｒに希釈し、薬剤含有平板培地とした（２０４８μｇ／
ｍｌの平板のみは、溶液１容量を培地９容量に混合希釈
した）。3. Method of dissolving drug and plating medium: 2- (furfurylsulfinyl) -N- [4- [4- (piperidinomethyl) -2-pyridyl] oxy- (Z) -butenyl, a compound of formula (I) ] Acetamide was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) to give 204.8
Stock solution was mg / ml. Stock solution is 2-fold serially diluted DMS
An O solution was prepared, and each solution was diluted 10 times by adding 9 volumes of physiological saline containing 0.1% polysorbate 80 to 1 volume (vol). This solution was prepared by adding 0.5 volume to 9.5 volume of MullerHilton aga containing 7% horse blood.
It was diluted to r to prepare a drug-containing plate medium (2048 μg /
Only 1 ml of the plate was mixed and diluted with 1 volume of the solution to 9 volumes of the medium).
【００１５】４．最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｕｍ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：Ｍ
ＩＣ）の測定 ：化合物（Ｉ）のＭＩＣは、アメリカ微
生物学会（ＡＳＭ）の寒天平板希釈法に従い測定した
（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，
第１７巻、３０９−３１４頁、１９８６）。培養菌は、
ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ（Ｄｉｆｃ
ｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）にＭｃＦａｒ
ｌａｎｄ Ｎｏ．１の濁度になるように懸濁させ（１０
7 ｃｏｌｏｎｙ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ／ｍ
ｌ）、この菌液５μｌづつをマルチイノキュータ（佐久
間製作所）を用いて、２倍段階希釈の薬剤含有平板培地
に接種した。前記の培養法を用い、被検菌の発意を阻止
した最小濃度を判定した。4. Minimum inhibitory concentration (Minimum I
nhibitory Concentration: M
Measurement of IC): The MIC of the compound (I) was measured according to the agar plate dilution method of the American Society for Microbiology (ASM) (J. Antimicrob. Chemother.,
17: 309-314, 1986). The culture is
brain heart infusion (Difc
o Laboratories, USA) McFar
land No. Suspend to a turbidity of 1 (10
7 colony-forming units / m
l), 5 μl each of this bacterial solution was used to inoculate a 2-fold serially diluted drug-containing plate medium using a multi-inocuter (Sakuma Seisakusho). The above-mentioned culture method was used to determine the minimum concentration that inhibited the motive of the test bacteria.
【００１６】５．結果：その結果を表に示す。5. Results: The results are shown in the table.
【００１７】[0017]
【表１】 [Table 1]
【００１８】表中の結果から、被検菌（ヘリコバクター
・ピロリ）に対する式（Ｉ）の化合物のＭＩＣは、計６
株が５１２μｇ／ｍｌ、計１４株が１０２４μｇ／ｍｌ
を示している。各平板培地は、溶解剤として０．５％の
ＤＭＳＯを含むが、ヘリコバクター・ピロリは２％ＤＭ
ＳＯ添加培地でも容易に発育することが確認されてい
る。また、０．０１％のポリソルベート８０も、無影響
とされている。したがって、上記の結果から判断する
と、式（Ｉ）の化合物は、ヘリコバクター・ピロリの臨
床分離株に対して、局所濃度１ｍｇ／ｍｌ以上のレベル
では、抗菌活性を示すものと考えられる。From the results in the table, the MIC of the compound of formula (I) against the test bacterium (Helicobacter pylori) is 6 in total.
512 strains of strains, total 14 strains 1024μg / ml
Is shown. Each plate medium contained 0.5% DMSO as a lysing agent, while Helicobacter pylori contained 2% DMSO.
It has been confirmed that it easily grows even in a medium containing SO. Further, 0.01% of polysorbate 80 is also considered to have no effect. Therefore, judging from the above results, it is considered that the compound of formula (I) exhibits antibacterial activity against clinical isolates of Helicobacter pylori at a local concentration of 1 mg / ml or more.
【００１９】ところで、胃粘膜上皮は疎水性な分厚い粘
液層で被覆されているため、親水性の化合物が大量に粘
液を浸透して粘膜上皮に到達することは困難である考え
られている。また、消化性潰瘍の再発の原因菌ともいわ
れているヘリコバクター・ピロリが定着増殖している部
分は胃粘膜上皮であり、かつその胃粘膜上皮に無数に存
在する胃小窩である。したがって抗菌活性が強力な抗菌
剤であっても、かかる抗菌剤が親水性のものであれば、
粘液層を浸透することができず、ヘリコバクター・ピロ
リの除菌効果が得られないものと判断される。前記した
βラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質等のよう
な強力な抗菌剤が、実際のヘリコバクター・ピロリ除菌
効果を十分発揮し得ないのはこのためだろうと考えられ
る。これに対し、本発明の式（Ｉ）で示される２−（フ
ルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジ
ノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−ブテニ
ル］アセタミドは、経口投与されることにより、投与さ
れた化合物は、その全量が胃内に流入し、しかも親油性
な性質を有するゆえに、胃内で微細な粒子となった式
（Ｉ）の化合物は、分散と共にその相当量が胃粘液層を
浸透し、ヘリコバクター・ピロリ感染局所と直接接触
し、ヘリコバクター・ピロリに対するＭＩＣ以上の局所
濃度を確保することにより、有効にヘリコバクター・ピ
ロリの除菌を行なうものと考えられる。By the way, since the gastric mucosal epithelium is covered with a thick hydrophobic mucus layer, it is considered difficult for a hydrophilic compound to penetrate a large amount of mucus to reach the mucosal epithelium. Further, the part where Helicobacter pylori, which is said to be the causative bacterium of recurrence of peptic ulcer, is colonized and proliferated is the gastric mucosal epithelium, and there are numerous gastric pits present in the gastric mucosal epithelium. Therefore, even if the antibacterial agent has a strong antibacterial activity, if the antibacterial agent is hydrophilic,
It is judged that Helicobacter pylori cannot be eradicated because it cannot penetrate the mucus layer. Β-lactam antibiotics, tetracycline antibiotics,
It is considered that this is the reason why strong antibacterial agents such as macrolide antibiotics, quinolone antibiotics, etc. cannot fully exert the actual Helicobacter pylori eradication effect. On the other hand, 2- (furfurylsulfinyl) -N- [4- [4- (piperidinomethyl) -2-pyridyl] oxy- (Z) -butenyl] acetamide represented by the formula (I) of the present invention is orally administered. Upon administration, the entire amount of the administered compound flows into the stomach, and since it has a lipophilic property, the compound of formula (I), which becomes fine particles in the stomach, is It is considered that a considerable amount of the substance penetrates the gastric mucus layer and comes into direct contact with the Helicobacter pylori-infected local area to ensure a local concentration of MIC or higher for Helicobacter pylori and effectively eradicate Helicobacter pylori.
【００２０】しかして、本発明の式（Ｉ）で示される２
−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピ
ペリジノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−ブ
テニル］アセタミドを有効成分として含有する、本発明
の抗ヘリコバクター・ピロリ剤は、その治療目的からみ
て経口的に投与されるのが好ましく、その投与量は、こ
の化合物が抗潰瘍剤として経口的に投与され、胃粘膜保
護作用を発揮すると同時に抗ヘリコバクター・ピロリ活
性を発揮するのに十分な量、あるいは、抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤としてヘリコバクター・ピロリを除菌する
のに十分なＭＩＣ以上の局所濃度を確保するに必要な量
であれば良く、具体的には成人１日当たり約５０〜約
１，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、通常こ
れをを一日１回または１日２〜３回に分けて経口的に投
与することができる。Therefore, 2 represented by the formula (I) of the present invention
The anti-Helicobacter pylori agent of the present invention containing-(furfurylsulfinyl) -N- [4- [4- (piperidinomethyl) -2-pyridyl] oxy- (Z) -butenyl] acetamide as an active ingredient is For therapeutic purposes, it is preferably administered orally, and the dose is such that this compound is orally administered as an anti-ulcer agent, and exerts anti-Helicobacter pylori activity while exerting a gastric mucosal protective action. A sufficient amount, or an amount necessary to secure a local concentration of MIC or more sufficient to eradicate Helicobacter pylori as an anti-Helicobacter pylori agent, specifically, about 50 to 50 Dosages in the range of about 1,000 mg are standard and will usually be given orally once daily or 2-3 times daily.
【００２１】本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ剤を製
剤化するには、製剤学的に汎用されている製剤技術を用
い、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与に適
した剤形に製剤化することができる。たとえば、上記の
製剤学的組成物は、医薬の製剤において慣用されている
無機または有機の製剤用担体、例えば、でんぷん、乳
糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の
賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、ア
ルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合
剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤；加工でんぷん、
カルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等の崩壊剤；カルボキシビニルポリマ
ー等とともに、経口的に適した剤形に製剤化することが
できる。以下に本発明の製剤例の具体的実施例を示す。In order to formulate the anti-Helicobacter pylori agent of the present invention, a formulation technique which is widely used in pharmaceutically is used, and tablets, capsules, granules, powders and the like are made into dosage forms suitable for oral administration. It can be formulated. For example, the above-mentioned pharmaceutical composition is an inorganic or organic pharmaceutical carrier conventionally used in pharmaceutical preparations, for example, an excipient such as starch, lactose, sucrose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate; acacia, Binders such as hydroxypropyl cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone; lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc; processed starch,
It can be formulated into an orally suitable dosage form together with a disintegrating agent such as calcium carboxymethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose; a carboxyvinyl polymer or the like. Specific examples of formulation examples of the present invention are shown below.
【００２２】製剤例１（錠剤）：
組成：
化合物（Ｉ） ２５ｇ
乳糖 １３０ｇ
結晶セルロース ２０ｇ
とうもろこし澱粉 ２０ｇ
３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 １００ｍｌ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
製法：化合物（Ｉ）に乳糖、結晶セルロースおよびとう
もろこし澱粉を６０メッシュのふるいで篩化し、均一に
混合した後練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュ
のふるいで篩化し造粒を行ない、５０℃にて送風乾燥し
た。乾燥後、整粒を行ない、ステアリン酸マグネシウム
を混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣
もしくはフィルムコーティングして，重量２００ｍｇの
糖衣錠またはフィルムコーティング錠とした。Formulation Example 1 (tablet): Composition: Compound (I) 25 g Lactose 130 g Crystalline cellulose 20 g Corn starch 20 g 3% Hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution 100 ml Magnesium stearate 2 g Manufacturing method: Compound (I) with lactose, crystalline cellulose and corn starch Was sieved with a 60-mesh sieve, mixed uniformly, put in a kneading machine, and kneaded by adding a 3% hydroxypropylcellulose aqueous solution. Then, the mixture was sieved with a 16-mesh sieve, granulated, and blow-dried at 50 ° C. After drying, sizing was performed, magnesium stearate was mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine, and then sugar-coated or film-coated as required to give a sugar-coated tablet or film-coated tablet having a weight of 200 mg.
【００２３】製剤例２（カプセル剤）：
組成：
化合物（Ｉ） ２５ｇ
乳糖 １２５ｇ
コ−ンスターチ ４８．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ
製法：上記成分を細かく粉末状にし、均一な混合物とな
るよう十分混合した後、これをゼラチンカプセルに２０
０ｍｇづつ充填した。Formulation Example 2 (capsule): Composition: Compound (I) 25 g Lactose 125 g Corn starch 48.5 g Magnesium stearate 1.5 g Manufacturing method: The above ingredients are finely powdered and mixed sufficiently to form a uniform mixture. After that, put this in a gelatin capsule for 20
It was filled in 0 mg increments.
【００２４】製剤例３（トローチ剤）：
組成：
化合物（Ｉ） ２００ｍｇ
白糖 ７７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
香料 ５ｍｇ
１錠 １０００ｍｇ
製法：上記の成分を混合し、常法により打錠してトロー
チ剤とした。Formulation Example 3 (lozenge): Composition: Compound (I) 200 mg Sucrose 770 mg Hydroxypropylcellulose 5 mg Magnesium stearate 20 mg Flavor 5 mg 1 tablet 1000 mg Preparation method: The above ingredients are mixed and tableted by a conventional method. I used it as an agent.
【００２５】製剤例４（散剤）： 組成： 化合物（Ｉ） ２００ｍｇ 乳糖 ８００ｍｇ 計 １０００ｍｇ 製法：上記の成分を混合し、常法により散剤とした。Formulation Example 4 (Powder): Composition: Compound (I) 200 mg Lactose 800 mg Total 1000 mg Manufacturing method: The above components were mixed and made into a powder by a conventional method.
【００２６】[0026]
【発明の効果】上記したように本発明の抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤は、経口投与されることにより、胃内にお
いて、潰瘍発症の原因菌とされている胃粘液中のヘリコ
バクター・ピロリを除菌するとともに、式（Ｉ）の化合
物が本来的に保有する胃粘膜保護作用、ヒスタミンＨ2
受容体拮抗作用等により、潰瘍治療効果をも合わせて発
揮する。したがって、従来の抗菌剤では有効な治療効果
が認められないヘリコバクター・ピロリの除菌による潰
瘍治療ばかりでなく、潰瘍治療後の再発防止にし対して
も有効なものであり、特に潰瘍発症の防御剤ならびに潰
瘍再発の防止剤として有用である。As described above, the anti-Helicobacter pylori agent of the present invention is orally administered to eradicate Helicobacter pylori in gastric mucus, which is said to be the causative bacterium of ulcer development in the stomach. At the same time, the gastric mucosal protective action inherently possessed by the compound of formula (I), histamine H 2
It also exerts a therapeutic effect on ulcers by antagonizing the receptor. Therefore, it is effective not only for the treatment of ulcers by eradication of Helicobacter pylori, which has no effective therapeutic effect with conventional antibacterial agents, but also for the prevention of recurrence after the treatment of ulcers. It is also useful as an agent for preventing recurrence of ulcer.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−107638（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−256623（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｓｕｏ ＡＲＡＫＡＷＡ，Ｔｈ ｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｕｃｃｅｓｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉ ｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｏｆ Ｉｎｔｒａｃｔ ａｂｌｅ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｕｌｃｅｒ ｓ，ＤＩＧＥＳＴＩＶＥ ＥＮＤＯＳＣ ＯＰＹ，1994年，ｖｏｌ．６，275−280 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/12 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) References JP-A-6-107638 (JP, A) JP-A-2-256623 (JP, A) Tetsuo ARAKAWA, Therapeutic Success with the Supplementary on the Helicopter surfactant. Gastric Ulcers, DIGESTIVE ENDOSC OPY, 1994, vol. 6,275-280 (58) Fields surveyed (Int.Cl. 7 , DB name) C07D 405/12 CAPLUS (STN) MEDLINE (STN) REGISTRY (STN)
Claims (2)
［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル］オ
キシ−（Ｚ）−ブテニル］アセタミドを有効成分として
含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）剤。1. The following formula (I): 2- (furfurylsulfinyl) -N-
Anti-Helicobacter pylori (Helicoba) containing [4- [4- (piperidinomethyl) -2-pyridyl] oxy- (Z) -butenyl] acetamide as an active ingredient
cter pylori) agent.
抗ヘリコバクター・ピロリ剤。2. The anti-Helicobacter pylori agent according to claim 1, which is in the form of oral administration.
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-
1994
- 1994-06-27 JP JP16578994A patent/JP3490146B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ｔｅｔｓｕｏ ＡＲＡＫＡＷＡ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｕｃｃｅｓｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｏｆ Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｕｌｃｅｒｓ，ＤＩＧＥＳＴＩＶＥ ＥＮＤＯＳＣＯＰＹ，１９９４年，ｖｏｌ．６，２７５−２８０ |
Also Published As
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| JPH0812576A (en) | 1996-01-16 |
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