JPH09255673A - 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 - Google Patents
光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法Info
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- JPH09255673A JPH09255673A JP8099187A JP9918796A JPH09255673A JP H09255673 A JPH09255673 A JP H09255673A JP 8099187 A JP8099187 A JP 8099187A JP 9918796 A JP9918796 A JP 9918796A JP H09255673 A JPH09255673 A JP H09255673A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩の工業的製造法の開発を目的と
する。 【解決手段】 一般式（１）： 【化１】 で表される（±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンの存在
下、二酸化炭素を通気させ、一般式（２）： 【化２】 で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸塩となし、これを塩基により処理することを特
徴とする、一般式（３）： 【化３】 で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩の製造法を提供する。
シッド酸アルカリ金属塩の工業的製造法の開発を目的と
する。 【解決手段】 一般式（１）： 【化１】 で表される（±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンの存在
下、二酸化炭素を通気させ、一般式（２）： 【化２】 で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸塩となし、これを塩基により処理することを特
徴とする、一般式（３）： 【化３】 で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩の製造法を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジルチアゼム（Diltia
zem）に代表される血管拡張作用を有する（＋）−シス
型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の有用な合成中間体
である光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸アルカリ金属塩の製造法に関する。
zem）に代表される血管拡張作用を有する（＋）−シス
型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の有用な合成中間体
である光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸アルカリ金属塩の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】（＋）−シス型の１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体であるジルチアゼム（４）の一般的な製造法と
しては、例えば下記の反応式：
ン誘導体であるジルチアゼム（４）の一般的な製造法と
しては、例えば下記の反応式：
【化６】 が知られている（薬学雑誌、１９８８年、７１６頁）。
ここでは、 ｏ−ニトロチオフェノール（５）と、
（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メ
チルエステル（６）との付加反応を行い、得られたスレ
オ型中間体のニトロ基を還元後加水分解し、環化、Ｎ−
アルキル化、アセチル化に付している。化合物（４）の
ような、分子内に２つの不斉炭素を有する化合物は、理
論上４種類の光学異性体が存在するが、化合物（４）の
場合、（＋）−シス体のみが強力な薬効を有することが
明らかにされている。従って、所望の（＋）−シス型
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（４）を効率よく製造
するために、光学活性体（６）を出発原料としている
（前掲）。
ここでは、 ｏ−ニトロチオフェノール（５）と、
（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メ
チルエステル（６）との付加反応を行い、得られたスレ
オ型中間体のニトロ基を還元後加水分解し、環化、Ｎ−
アルキル化、アセチル化に付している。化合物（４）の
ような、分子内に２つの不斉炭素を有する化合物は、理
論上４種類の光学異性体が存在するが、化合物（４）の
場合、（＋）−シス体のみが強力な薬効を有することが
明らかにされている。従って、所望の（＋）−シス型
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（４）を効率よく製造
するために、光学活性体（６）を出発原料としている
（前掲）。
【０００３】このように、光学活性化合物（６）の効率
よい製造法の開発は、（＋）−シス型１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体のより効率的な製造法につながることが
期待される。既に化合物（６）の製造法としては、生化
学反応を利用する酵素法と化学合成法が知られており、
化学法合成ではさらに光学分割を経る方法と不斉合成法
の２つの方法が報告されている。光学分割を経て光学活
性化合物（６）を得る方法としては、ラセミ体の３−
（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸に光学活性アミ
ンを作用させて光学分割した後（収率４４％）、エステ
ル化する方法が既知である（特開昭６０−１３７７５、
特開昭６０−１３７７６）。また、ラセミ体の３−（ｐ
−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩に光
学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させることにより
光学分割し（収率７１％）、その後エステル化するか、
ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸
アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンを加えた後、塩
酸を滴下することにより光学分割し（収率８０％）、そ
の後エステル化する方法も既知である（特公平４−６１
８６７および特開平２−１７１６８）。
よい製造法の開発は、（＋）−シス型１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体のより効率的な製造法につながることが
期待される。既に化合物（６）の製造法としては、生化
学反応を利用する酵素法と化学合成法が知られており、
化学法合成ではさらに光学分割を経る方法と不斉合成法
の２つの方法が報告されている。光学分割を経て光学活
性化合物（６）を得る方法としては、ラセミ体の３−
（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸に光学活性アミ
ンを作用させて光学分割した後（収率４４％）、エステ
ル化する方法が既知である（特開昭６０−１３７７５、
特開昭６０−１３７７６）。また、ラセミ体の３−（ｐ
−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩に光
学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させることにより
光学分割し（収率７１％）、その後エステル化するか、
ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸
アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンを加えた後、塩
酸を滴下することにより光学分割し（収率８０％）、そ
の後エステル化する方法も既知である（特公平４−６１
８６７および特開平２−１７１６８）。
【０００４】しかしながら、この光学分割を経る方法に
は以下のような問題点が存在する。すなわち、特開昭６
０−１３７７５記載の方法では一般に不安定であること
が知られている３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸を単離していることから収率が著しく低下している
ので、工業化には不適当である。また特公平４−６１８
６７記載の方法では、アミンの鉱酸塩を調製しなければ
ならず、さらに分割の際に生じる無機塩を濾去した後に
結晶化しなくてはならないなど操作が煩雑である。一
方、特開平２−１７１６８記載の最後に塩酸を滴下する
方法では、特に工業的手法として大量の反応を行う場
合、強酸性条件での分解産物の生成を抑制するため、大
量の希釈した酸を長時間かけて加える必要がありこれも
工業化には不適である。
は以下のような問題点が存在する。すなわち、特開昭６
０−１３７７５記載の方法では一般に不安定であること
が知られている３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸を単離していることから収率が著しく低下している
ので、工業化には不適当である。また特公平４−６１８
６７記載の方法では、アミンの鉱酸塩を調製しなければ
ならず、さらに分割の際に生じる無機塩を濾去した後に
結晶化しなくてはならないなど操作が煩雑である。一
方、特開平２−１７１６８記載の最後に塩酸を滴下する
方法では、特に工業的手法として大量の反応を行う場
合、強酸性条件での分解産物の生成を抑制するため、大
量の希釈した酸を長時間かけて加える必要がありこれも
工業化には不適である。
【０００５】他方、不斉合成を経る方法では、光学活性
リチウムアミド化合物とアルキルリチウム存在下でのハ
ロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリン
グ反応を経る方法（特開平１−２２６８８１）、および
２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸
誘導体の不斉還元を経る方法（特開平３−１９０８６
５）が既知である。しかしこれらの不斉合成を経る方法
では、収率および光学収率や、不斉源が無駄になるとい
うコスト的な問題があり、工業化には不適当である。
リチウムアミド化合物とアルキルリチウム存在下でのハ
ロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリン
グ反応を経る方法（特開平１−２２６８８１）、および
２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸
誘導体の不斉還元を経る方法（特開平３−１９０８６
５）が既知である。しかしこれらの不斉合成を経る方法
では、収率および光学収率や、不斉源が無駄になるとい
うコスト的な問題があり、工業化には不適当である。
【０００６】また酵素法では、エステラーゼを用いた方
法（特開平４−２２８０７０）が既知である。しかし、
この方法も特別な装置を使用しなくてはならないこと
や、後処理が困難である等の問題点が存在する。このよ
うに従来法はいずれも、光学活性化合物（６）の工業生
産には多くの問題を有している。最も工業化に適した光
学活性化合物（６）の製造法としては、一般式（３）：
法（特開平４−２２８０７０）が既知である。しかし、
この方法も特別な装置を使用しなくてはならないこと
や、後処理が困難である等の問題点が存在する。このよ
うに従来法はいずれも、光学活性化合物（６）の工業生
産には多くの問題を有している。最も工業化に適した光
学活性化合物（６）の製造法としては、一般式（３）：
【化７】 （式中、Ｍ2はアルカリ金属を示し、*は上記と同意義）
で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属をエステル化することによる、化
学合成法であると考えられる。
で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属をエステル化することによる、化
学合成法であると考えられる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、式（３）で
示される（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸アルカリ金属塩の効率的で安全な製造法を目的と
して鋭意研究を重ねた結果、式（１）で示されるアルカ
リ金属塩に光学活性な有機アミンを加えた後、二酸化炭
素を通気することにより式（２）で示される化合物と
し、さらに塩基で処理することにより式（３）で示され
るアルカリ金属塩へと導くことで該目的が達成されるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。
示される（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸アルカリ金属塩の効率的で安全な製造法を目的と
して鋭意研究を重ねた結果、式（１）で示されるアルカ
リ金属塩に光学活性な有機アミンを加えた後、二酸化炭
素を通気することにより式（２）で示される化合物と
し、さらに塩基で処理することにより式（３）で示され
るアルカリ金属塩へと導くことで該目的が達成されるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】即ち、本発明は式（１）：
【化８】 (式中Ｍ1はアルカリ金属を示す。）で示される化合物と
光学活性なアミンの存在下、二酸化炭素を通気させ、一
般式（２）：
光学活性なアミンの存在下、二酸化炭素を通気させ、一
般式（２）：
【化９】 （式中、Ａ+は光学活性な有機アミンの共役酸を示し、*
は上記と同意義）で示される光学活性３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸塩とした後、これを塩基で処
理することにより、一般式（３）：
は上記と同意義）で示される光学活性３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸塩とした後、これを塩基で処
理することにより、一般式（３）：
【化１０】 （式中、Ｍ2はアルカリ金属を示し、*は上記と同意義）
で示される光学活性アルカリ金属塩を得ることを特徴と
する製造法を提供するものである。
で示される光学活性アルカリ金属塩を得ることを特徴と
する製造法を提供するものである。
【０００９】本明細書中「ハロゲン」とは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。「アルカリ金属」と
は、リチウム、ナトリウム、カリウムを意味する。「ア
ルコキシ」とは、アルキル部分が直鎖状または分枝状の
Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、
エトキシ、n■プロポキシ、イソプロポキシ、n■ブトキ
シ、イソブトキシ、sec■ブトキシ、およびtert■ブト
キシ等を挙げることができ る。
素、臭素またはヨウ素を意味する。「アルカリ金属」と
は、リチウム、ナトリウム、カリウムを意味する。「ア
ルコキシ」とは、アルキル部分が直鎖状または分枝状の
Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、
エトキシ、n■プロポキシ、イソプロポキシ、n■ブトキ
シ、イソブトキシ、sec■ブトキシ、およびtert■ブト
キシ等を挙げることができ る。
【００１０】本発明法の出発物質であるラセミ体のアル
カリ金属塩（１）は既知であり、例えば特公平４−７９
３４６に記載の方法で製造することができる。該ラセミ
体アルカリ金属塩の光学分割は、該アルカリ金属塩１重
量部を、約０〜５０℃、好ましくは室温にて、２〜１４
容量部、好ましくは７容量部の水に懸濁し、３分〜６０
分、好ましくは１５分撹拌した後冷却し、約０〜２５
℃、好ましくは０〜５℃にて、１〜７容量部、好ましく
は３.５容量部のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等
のハロゲン系溶媒、あるいは酢酸エチル、トルエン、ア
セトニトリル等の有機溶媒、好ましくは酢酸エチル溶媒
を加え、さらに、光学活性有機アミン（約１.１当量）
を加えた後、約０〜２５℃、好ましくは０〜５℃にて、
二酸化炭素を通気し１〜３時間好ましくは、２時間反応
させることにより行う。次いで、生じた結晶を濾取する
ことにより、高純度の光学活性な塩（２）を得ることが
できる。次いで、得られた塩（２）１当量を約−２０〜
３０℃、好ましくは−５℃にて、メタノール、エタノー
ル等のアルコール系溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシ
体、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属のヒドロキシ体を１〜５当量、好ましくは３
当量加え、約−２０〜５０℃、好ましくは−５〜３０℃
にて、１〜３時間、好ましくは１．５時間反応させ、生
じた結晶を濾取することにより高純度の光学活性なアル
カリ金属塩（３）を得ることができる。
カリ金属塩（１）は既知であり、例えば特公平４−７９
３４６に記載の方法で製造することができる。該ラセミ
体アルカリ金属塩の光学分割は、該アルカリ金属塩１重
量部を、約０〜５０℃、好ましくは室温にて、２〜１４
容量部、好ましくは７容量部の水に懸濁し、３分〜６０
分、好ましくは１５分撹拌した後冷却し、約０〜２５
℃、好ましくは０〜５℃にて、１〜７容量部、好ましく
は３.５容量部のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等
のハロゲン系溶媒、あるいは酢酸エチル、トルエン、ア
セトニトリル等の有機溶媒、好ましくは酢酸エチル溶媒
を加え、さらに、光学活性有機アミン（約１.１当量）
を加えた後、約０〜２５℃、好ましくは０〜５℃にて、
二酸化炭素を通気し１〜３時間好ましくは、２時間反応
させることにより行う。次いで、生じた結晶を濾取する
ことにより、高純度の光学活性な塩（２）を得ることが
できる。次いで、得られた塩（２）１当量を約−２０〜
３０℃、好ましくは−５℃にて、メタノール、エタノー
ル等のアルコール系溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシ
体、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属のヒドロキシ体を１〜５当量、好ましくは３
当量加え、約−２０〜５０℃、好ましくは−５〜３０℃
にて、１〜３時間、好ましくは１．５時間反応させ、生
じた結晶を濾取することにより高純度の光学活性なアル
カリ金属塩（３）を得ることができる。
【００１１】このように本発明方法によれば、ラセミ体
のアルカリ金属塩（１）を出発原料に用いて、効率よく
光学活性なアルカリ金属塩（３）を得ることができる。
上記から明らかなように本発明法によれば、１工程で光
学分割を行うことができ、さらに二酸化炭素を通気する
ことから、反応系中の一時的なｐＨの上昇を防ぐことが
でき、常にｐＨ７付近で反応が行われるという、工業的
に顕著な利点を有する。次いで、本発明方法で得られた
光学活性なアルカリ金属塩（３）を例えば、特願平０６
−２６２２４２の記載に従い、ピバロイルクロライドを
用いて酸無水物とした後、アルコールで処理することに
よりエステル化し、上記反応式において式（５）で表さ
れるニトロチオフェノールと反応させ、最終的に閉環す
る事により、医薬品であるジルチアゼム（４）を得るこ
とができる。
のアルカリ金属塩（１）を出発原料に用いて、効率よく
光学活性なアルカリ金属塩（３）を得ることができる。
上記から明らかなように本発明法によれば、１工程で光
学分割を行うことができ、さらに二酸化炭素を通気する
ことから、反応系中の一時的なｐＨの上昇を防ぐことが
でき、常にｐＨ７付近で反応が行われるという、工業的
に顕著な利点を有する。次いで、本発明方法で得られた
光学活性なアルカリ金属塩（３）を例えば、特願平０６
−２６２２４２の記載に従い、ピバロイルクロライドを
用いて酸無水物とした後、アルコールで処理することに
よりエステル化し、上記反応式において式（５）で表さ
れるニトロチオフェノールと反応させ、最終的に閉環す
る事により、医薬品であるジルチアゼム（４）を得るこ
とができる。
【００１２】以下の実施例により本発明法を具体的に説
明する。
明する。
【実施例】実施例１ （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸アミン塩の合成。 （±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カ
リウム塩３．４８ｇ（０．０１５ｍｏｌｅ）を水１５ｍ
ｌに懸濁し１５分間室温にて撹拌した後、容器を氷水に
て冷却し、０〜５℃で酢酸エチル４５ｍｌを加えた。さ
らに（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１．９
２ｇ（０．０１５８ｍｏｌｅ，１．０５当量）を加えた
後、０〜５℃で二酸化炭素を通気した。２時間後（この
間のｐＨを測定したとところ、滴下開始時間より２分後
までのｐＨは９．６４〜８．０、１５分後のｐＨは７．
２３、３０分後のｐＨは７．１９、２時間後のｐＨは
７．１８となっており、ほぼ中性条件で反応が進行して
いることがわかった。）析出した結晶を濾取し光学活性
なアミン塩１．９３ｇ（０．０１２ｍｏｌｅ）を得た
（収率８１％）。 ｍｐ．１２８〜１２９℃； ［α］D 24−１０９．８゜（ｃ＝１．０，メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
７．３２〜７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）実施例２ （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸カリウム塩の合成。 水酸化カリウム９５．９ｇ（１．７１ｍｏｌｅ）をメタ
ノール１．１５Ｌに溶解して窒素雰囲気下撹拌し、容器
を浴温−２０℃にて冷却して、（−）−３−（ｐ−メト
キシフェニル）グリシッド酸塩１５９ｇ（０．５０３ｍ
ｏｌｅ）を加えた後、０〜−５℃で１時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し光学活性なカリウム塩１１３ｇ
（０．４８５ｍｏｌｅ）を得た（収率９７％）。 ｍｐ．３１０℃以上； ［α］D 24−１５９゜（ｃ＝１．０，メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９
７（１Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｓ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ル）グリシッド酸アミン塩の合成。 （±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カ
リウム塩３．４８ｇ（０．０１５ｍｏｌｅ）を水１５ｍ
ｌに懸濁し１５分間室温にて撹拌した後、容器を氷水に
て冷却し、０〜５℃で酢酸エチル４５ｍｌを加えた。さ
らに（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１．９
２ｇ（０．０１５８ｍｏｌｅ，１．０５当量）を加えた
後、０〜５℃で二酸化炭素を通気した。２時間後（この
間のｐＨを測定したとところ、滴下開始時間より２分後
までのｐＨは９．６４〜８．０、１５分後のｐＨは７．
２３、３０分後のｐＨは７．１９、２時間後のｐＨは
７．１８となっており、ほぼ中性条件で反応が進行して
いることがわかった。）析出した結晶を濾取し光学活性
なアミン塩１．９３ｇ（０．０１２ｍｏｌｅ）を得た
（収率８１％）。 ｍｐ．１２８〜１２９℃； ［α］D 24−１０９．８゜（ｃ＝１．０，メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
７．３２〜７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）実施例２ （−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸カリウム塩の合成。 水酸化カリウム９５．９ｇ（１．７１ｍｏｌｅ）をメタ
ノール１．１５Ｌに溶解して窒素雰囲気下撹拌し、容器
を浴温−２０℃にて冷却して、（−）−３−（ｐ−メト
キシフェニル）グリシッド酸塩１５９ｇ（０．５０３ｍ
ｏｌｅ）を加えた後、０〜−５℃で１時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し光学活性なカリウム塩１１３ｇ
（０．４８５ｍｏｌｅ）を得た（収率９７％）。 ｍｐ．３１０℃以上； ［α］D 24−１５９゜（ｃ＝１．０，メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９
７（１Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｓ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００１３】
【発明の効果】本発明法は、収率よく高純度の光学活性
な化合物（３）を製造することができ、ジルチアゼム等
の医薬品の製造、開発に貢献しうる。
な化合物（３）を製造することができ、ジルチアゼム等
の医薬品の製造、開発に貢献しうる。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｍ1はアルカリ金属を示す）で表される（±）
−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ
金属塩に光学活性な有機アミンの存在下、二酸化炭素を
通気させ、一般式（２）： 【化２】 （式中、Ａ+は光学活性な有機アミンの共役酸を示し、*
は不斉炭素を示す）で表される光学活性３−（ｐ−メト
キシフェニル）グリシッド酸塩となし、これを塩基によ
り処理することを特徴とする、一般式（３）： 【化３】 （式中、Ｍ2はアルカリ金属を示し、*は上記と同意義）
で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩の製造法。 - 【請求項２】 該光学活性な有機アミンが光学活性なα
−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチル
アミン、ノルエフェドリン、またはエフェドリンである
請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 該光学活性な有機アミンが（−）−
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは（＋）−
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである請求項１記載
の製造法。 - 【請求項４】 塩基がアルカリ金属のアルコキシ体また
はヒドロキシ体である請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 一般式（１）： 【化４】 （式中、Ｍ1はアルカリ金属を示す）で表される（±）
−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ
金属塩に光学活性な有機アミンの存在下、二酸化炭素を
通気させることを特徴とする、一般式（２）： 【化５】 （式中、Ａ+は光学活性な有機アミンの共役酸を示し、*
は上記と同意義）で表される光学活性３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸塩の製造法。 - 【請求項６】 該光学活性な有機アミンが光学活性なα
−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチル
アミン、ノルエフェドリン、またはエフェドリンである
請求項５記載の製造法。 - 【請求項７】 該光学活性な有機アミンが（−）−
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは（＋）−
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである請求項５記載
の製造法。
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| JP09918796A JP3828197B2 (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 |
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