JPH09249641A

JPH09249641A - フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法

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Publication number: JPH09249641A
Application number: JP8057773A
Authority: JP
Inventors: Ryuzo Hosoya; 竜三細谷; Hiroshi Iwasaki; 博司岩崎; Yoichi Miyamoto; 洋一宮本; Sachiko Yamada; 幸子山田; Keiko Yamamoto; 恵子山本; Tatsuo Suda; 立雄須田; Toshimasa Araki; 敏正新木
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 1997-09-22

Abstract

(57)【要約】【課題】ビタミンＤ誘導体である、24,24-ジフルオロ-1
α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃と、その合成中間
体を提供する。【解決手段】化学式（I）【化１】で表わされる24,24-ジフルオロ-1α,25,26-トリヒドロ
キシビタミンＤ₃。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明はフッ素化ビタミンＤ
誘導体、その中間体およびそれらの製造方法に関する。

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、生体内カルシウム調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用が期待されることか
ら、骨量改善などの医薬品として役立つ新規なビタミン
Ｄ誘導体に関する。

【０００３】

【従来の技術】1α-ヒドロキシビタミンＤ₃および1α,2
5-ジヒドロキシビタミンＤ₃は高い生理作用を示す活性
型ビタミンＤ₃であり、腎不全くる病、骨粗鬆症、骨軟
化症の治療薬として利用されている。また最近では乾癬
症の治療、抗ガン剤としての適用も試みられている。さ
らにフッ素を持つビタミンＤ₃も高い活性を示すことが
知られており、これまでにフッ素化ビタミンＤ₃誘導体
として、26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ-1α,25-ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃（Chem.Pharm.Bull.,30,4297,(1
982)）や、24,24-ジフルオロ-1α,25-ジヒドロキシビタ
ミンＤ₃（Chem.Pharm.Bull.,27,3196,(1979)）などが知
られている。しかしながら、これらの化合物は過剰に摂
取すると、その強力な生理活性のために高カルシウム血
症などの副作用を引き起こすことがある。現在、活性型
ビタミンＤ₃と同程度、またはそれ以上の骨量改善作用
を有し、かつ副作用および毒性のより低い活性型ビタミ
ンＤ誘導体の合成研究が盛んに行われている。本発明者
らも24,24-ジフルオロ-1α,3β,25-ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃などの、フッ素化ビタミンＤ化合物を合成し、そ
れが従来の活性型ビタミンＤ誘導体と比較して副作用が
少なくかつ優れた骨量改善作用を有することを見い出し
ている。一方、同様の作用が期待できる24,24-ジフルオ
ロ-1α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃（I）は、そ
の合成の困難さの為にこれまで知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は骨量改
善作用が期待されるビタミンＤ誘導体である24,24-ジフ
ルオロ-1α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃（I）、
およびその合成中間体を提供することである。また、本
発明の他の目的は24,24-ジフルオロ-1α,25,26-トリヒ
ドロキシビタミンＤ₃（I）の効率的な製造方法を提供す
ることである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
した結果、化学式（I）で表わされる24,24ジフルオロ-1
α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃を合成し、本発明
を完成するに至った。本発明は以下の（１）〜（14）よ
りなる。（１）化学式（I）

【化１０】で表わされる24,24-ジフルオロ-1α,25,26-トリヒドロ
キシビタミンＤ₃。（２）一般式（II）

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基の保護基を示す。）で表わされる1α,3β-ジ
置換オキシ-24,24-ジフルオロ-25,26-ジヒドロキシビタ
ミンＤ₃。（３）一般式（III）

【化１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を示す。）で表わされる1
α,3β,25-トリ置換オキシ-24,24-ジフルオロ-26-ヒド
ロキシビタミンＤ₃。（４）一般式（IV）

【化１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を示す。）で表わされる1
α,3β,25-トリ置換オキシ-24,24-ジフルオロ-25-ホル
ミルビタミンＤ₃。（５）一般式（V）

【化１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴はアリール基
を示す。）で表わされる1α,3β,25-トリ置換オキシ-2
4,24-ジフルオロ-26-（アリールスルフィニル）ビタミ
ンＤ₃。（６）一般式（VI）

【化１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴はアリール基を示
す。）で表わされる1α,3β-ジ置換オキシ-24,24-ジフ
ルオロ-25-ヒドロキシ-26-（アリールスルフィニル）ビ
タミンＤ₃。（７）一般式（VII）

【化１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴はアリール基を示
す。）で表わされる1α,3β-ジ置換オキシ-24,24-ジフ
ルオロ-25-オキソ-26-ノル-27-（アリールスルフィニ
ル）ビタミンＤ₃。（８）化学式（I）で表わされる化合物を製造するにあ
たり、有機溶媒中、一般式（II）で表わされる化合物
を、酸により脱保護することを特徴とする化学式（I）
の化合物の製造方法。（９）一般式（II）で表わされる化合物を製造するにあ
たり、有機溶媒中、一般式（III）で表わされる化合物
を、脱保護基剤により脱保護することを特徴とする一般
式（II）の化合物の製造方法。（10）一般式（III）で表わされる化合物を製造するに
あたり、有機溶媒中、一般式（IV）で表わされる化合物
を、金属水素錯化合物により還元することを特徴とする
一般式（III）の化合物の製造方法。（11）一般式（IV）で表わされる化合物を製造するにあ
たり、有機溶媒中、一般式（V）で表わされる化合物
を、アミン存在下、酸により転位反応を行い、さらにア
ルカリ水溶液で加水分解することを特徴とする一般式
（IV）の化合物の製造方法。（12）一般式（V）で表わされる化合物を製造するにあ
たり、有機溶媒中、一般式（VI）で表わされる化合物
を、アルキル化剤と反応することを特徴とする一般式
（V）の化合物の製造方法。（13）一般式（VI）で表わされる化合物を製造するにあ
たり、有機溶媒中、一般式（VII）で表わされる化合物
を、メチル化剤と反応することを特徴とする一般式（V
I）の化合物の製造方法。（14）一般式（VII）で表わされる化合物を製造するに
あたり、有機溶媒中、一般式（VIII）

【化１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁵はアルキル基を示
す。）で表わされる1α,3β-ジ置換オキシ-24,24-ジフ
ルオロ-24-カルボン酸アルキルエステルを、一般式（I
X）

【化１８】（式中、Ｒ⁴はアリール基を示す。）で表わされるスル
ホキシドと反応することを特徴とする一般式（VII）の
化合物の製造方法。以下に上記（１）〜（14）を詳細に
説明する。本発明の化学式（I）で表わされる24,24-ジ
フルオロ-1α,25,26−トリヒドロキシビタミンＤ₃は下
記の反応工程を経て得ることができる。

【０００６】本発明において使用する有機溶媒は、アル
コール系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性溶媒、ハ
ロゲン系溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶
媒である。アルコール系溶媒は、例えばメタノール、エ
タノールなどである。エーテル系溶媒は、例えばエチル
エーテル、テトラヒドロフランなどである。また非プロ
トン性極性溶媒は、例えばジメチルスルホキシド、アセ
トン、アセトニトリルなどである。ハロゲン系溶媒は、
例えば塩化メチレン、クロロホルムなどである。脂肪族
炭化水素溶媒は、例えばペンタン、ヘキサンなどであ
る。芳香族炭化水素溶媒は、例えばベンゼン、トルエン
などである。本発明の化合物（II）〜（VIII）のＲ¹、
Ｒ²、Ｒ³で表される水酸基の保護基は、アルキルシリ
ル、アリールシリル、アセチル、ベンゾイル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチ
ル、エトキシエチル、メトキシエトキシエチル、メトキ
シエトキシメチル基などである。Ｒ⁴で表されるアリー
ル基は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、アン
スリル基などである。Ｒ⁵で表されるアルキル基は、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル基などであ
る。

【０００７】一般式（VIII）から一般式（VII）で表わ
される化合物を製造する工程は、25位のカルボキシル基
に対するスルホキシドの付加反応であり、エーテル系溶
媒中で、一般式（IX）で表わされるスルホキシドと、塩
基とを反応させ、アニオンを発生させて、一般式（VII
I）で表わされる化合物とカップリング反応させること
により行われる。ここでスルホキシド及び塩基の添加量
は、一般式（VIII）で表わされる化合物に対して1〜5モ
ル当量、好ましくは1〜3モル当量である。また反応温度
は-100〜0℃、好ましくは-78〜-20℃であり、反応時間
は30分〜4時間、好ましくは1時間〜3時間である。塩基
としては、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム
-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、リチウムヘキサメ
チルジシラジド、水素化ナトリウムなどである。スルホ
キシドとしては、光学異性体を得るために、好ましくは
光学活性を持つR-もしくはS-メチルアリールスルホキシ
ドなどであるが、それらのラセミ体を用いることもでき
る。エーテル系溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン
である。尚、原料の一般式（VIII）で表わされる化合物
は公知の方法で得られる（Chem.Pharm.Bull.,27,3196,
(1979)）。

【０００８】一般式（VII）から一般式（VI）で表わさ
れる化合物を製造する工程は、24位のカルボキシル基を
メチル化する反応であり、ハロゲン系溶媒中で、一般式
（VII）で表わされる化合物とメチル化剤を反応させる
ことにより行われる。このときメチル基の導入方向を制
御し、25位の炭素の不斉選択性を高めるために、ルイス
酸を添加することもできる。ルイス酸の添加量は、一般
式（VII）で表わされる化合物に対して1〜10モル当量、
好ましくは1〜2モル当量、メチル化剤は、一般式（VI
I）で表わされる化合物に対して1〜20モル当量、好まし
くは3〜12モル当量である。また反応温度は-100℃〜室
温、好ましくは-78〜-50℃であり、反応時間は30分間〜
6時間、好ましくは2時間〜4時間である。ルイス酸は、
一般式（VII）の25位のカルボニル基の酸素原子と、27
位の硫黄に結合した酸素原子によりキレート化されるも
のがよく、好ましくは臭化亜鉛、塩化アルミニウム、四
塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩
化亜鉛などである。メチル化剤としてはメチル金属化合
物が用いられ、好ましくはトリメチルアルミニウム、メ
チルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、メチル
マグネシウムハライドなどである。ハロゲン系溶媒は、
好ましくは塩化メチレンである。

【０００９】一般式（VI）から一般式（V）で表わされ
る化合物を製造する工程は、25位の水酸基の保護反応で
あり、エーテル系溶媒中で、一般式（VI）で表わされる
化合物を塩基の存在下に、アルキル化剤と反応させるこ
とにより行われる。塩基の添加量は、一般式（VI）で表
わされる化合物に対して1〜3モル当量、好ましくは1〜2
モル当量であり、アルキル化剤は、一般式（VI）で表わ
される化合物に対して1〜8モル当量、好ましくは2〜4モ
ル当量である。また反応温度は-78℃〜室温、好ましく
は-20〜10℃であり、反応時間は10分間〜2時間、好まし
くは20〜60分間である。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、ブチルリチウム等である。アルキル化
剤としては、アルキルクロロシランやアルキルハライド
もしくはアシルハライドが使用でき、好ましくは2-メト
キシエトキシメチルクロリド、メトキシメチルクロリ
ド、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリドなどであ
る。エーテル系溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン
である。

【００１０】一般式（V）から一般式（IV）で表わされ
る化合物を製造する工程は、プンメラー転移反応であ
り、ハロゲン系溶媒中で、アミン及び酸の存在下に一般
式（V）で表わされる化合物を転位反応させることによ
り行われる。ここでアミン及び酸の添加量は、一般式
（V）で表わされる化合物に対して1〜10モル当量、好ま
しくは1.5〜3モル当量である。また反応温度は-30℃〜
室温、好ましくは-10〜5℃であり、反応時間は5分間〜2
時間、好ましくは10分間〜1時間である。続いてこの反
応液にアルカリ水溶液と水溶性有機溶媒とを加えて、氷
冷下で加水分解させ、化学式（IV）の化合物を得る。ア
ルカリ水溶液の添加量は一般式（V）で表わされる化合
物に対して1〜10モル当量、好ましくは2〜5モル当量で
あり、水溶性有機溶媒の添加量は任意である。反応時間
は30分〜4時間、好ましくは1〜3時間である。アミンと
しては、好ましくは、ピリジン、2,6-ルチジン、トリエ
チルアミンなどである。酸としては、好ましくは無水ト
リフルオロ酢酸、無水酢酸、p-トルエンスルホン酸など
である。アルカリ水溶液としては、無機塩を水に溶解し
たものが用いられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化水銀などの水溶
液であるが、より好ましくは20％水酸化カリウム水溶液
である。ハロゲン系有機溶媒は、好ましくは塩化メチレ
ンである。水溶性有機溶媒は、好ましくはアセトニトリ
ル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなど
である。

【００１１】一般式（IV）から一般式（III）で表わさ
れる化合物を製造する工程は、26位のアルデヒドの還元
反応であり、アルコール系溶媒中で、一般式（IV）で表
わされる化合物を、金属水素錯化合物の存在下に還元反
応させることにより行われる。金属水素錯化合物の添加
量は一般式（IV）で表わされる化合物に対して0.25〜10
モル当量、好ましくは1〜5モル当量である。反応温度は
-78℃〜室温、好ましくは-20〜10℃である。反応時間は
5分間〜２時間、好ましくは10分間〜1時間である。使用
可能な金属水素錯化合物は、好ましくは水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。ア
ルコール系溶媒は、好ましくはメタノールである。

【００１２】一般式（III）から一般式（II）で表わさ
れる化合物を製造する工程は、25位の水酸基保護基の脱
保護基反応であり、ハロゲン系溶媒中で、脱保護基剤の
存在下に化学式（III）で表わされる化合物の25位の水
酸基保護基を脱保護基させることにより行われる。脱保
護基剤の添加量は一般式（III）で表わされる化合物に
対して1〜10モル当量、好ましくは2〜5モル当量であ
る。反応温度は-20〜50℃、好ましくは-10℃〜室温であ
る。使用可能な脱保護基剤としては酸が用いられ、好ま
しくはルイス酸であり、より好ましくは臭化亜鉛、四塩
化チタン、ブロモジメチルボランなどである。ハロゲン
系溶媒は、好ましくは塩化メチレンである。

【００１３】一般式（II）から化学式（I）で表わされ
る化合物を製造する工程は、1αおよび3β位の水酸基保
護基の脱保護基反応であり、アルコール系溶媒中で、酸
の存在下に一般式（II）で表わされる化合物の1αおよ
び3β位の水酸基保護基を脱保護基することにより行わ
れる。酸には有機酸もしくは無機酸が用いられ、添加量
は一般式（II）で表わされる化合物に対し、有機酸の場
合は0.5〜10モル当量、好ましくは1〜5モル当量であ
り、無機酸の場合は0.5〜6規定、好ましくは1〜2規定の
ものを加える。反応温度は0〜50℃、好ましくは室温で
ある。反応時間は1〜6時間、好ましくは2〜4時間であ
る。有機酸としては、好ましくはp-トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、ピリジウム-p-トルエンス
ルホネートなどであり、無機酸としては、好ましくは塩
酸、臭化水素酸、次亜塩素酸などである。アルコール系
溶媒は、好ましくはメタノールである。

【００１４】上記反応のすべては不活性ガス雰囲気下、
好ましくはアルゴン雰囲気下で行うことが望ましい。さ
らに本発明における各反応中の反応混合物の単離精製
は、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、プレパ
ラティブTLC、高速液体クロマトグラフィー等で行われ
る。もちろん必要があれば、いずれかの反応工程で、異
性化カラムや選択的結晶化などの方法による、公知の光
学分割処理を行うことも一向にかまわない。

【００１５】以上のようにして化学式（I）で表わされ
る24,24-ジフルオロ-1α,25,26-トリヒドロキシビタミ
ンＤ₃が得られる。一般式（VIII）で表わされる化合物
から出発して、本発明の化学式（I）で表わされる24,24
-ジフルオロ-1α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃を
得るまでの合成経路を次のスキームに示す。

【化１９】

【００１６】

【発明の効果】本発明の新規フッ素化ビタミンＤ₃は骨
粗鬆症の治療薬として用いた場合、副作用がなく、かつ
これまでに知られている活性型ビタミンＤ誘導体と比較
して、より高い骨量改善作用が期待される。本発明によ
り、これら有用な新規ビタミンＤ誘導体である24,24-ジ
フルオロ-1α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃、およ
びその中間体を簡便に効率よく製造することができる。

【００１７】

【実施例】

（実施例１）：1α,3β-ジ（t-ブチルジメチルシリルオ
キシ）-24,24-ジフルオロ-25-オキソ-26-ノル-27-（p-
トリルスルフィニル）ビタミンＤ₃（VII）の製造。アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン5ml中に、-78℃
でジイソプロピルアミン0.085ml（0.60mmol,1.5eq.）と
n-ブチルリチウム0.26ml（0.60mmol,1.5eq.）を入れて
リチウムジイソプロピルアミドを発生させた。そこに
(S)-メチル-p-トシルスルホキシド92mg（0.60mmol，1.5
eq.）を加えて10分間攪拌した。さらに1α,3β-ジ（t-
ブチルジメチルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-24-
カルボン酸メチル（VIII）270mg（0.40mmol）を加えて
１時間攪拌し、徐々に昇温して室温で30分間攪拌した。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れてクエ
ンチして、エチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。得られた粗生成物をプレパラティブ
TLCで精製し、（VII）式のＲ¹、Ｒ²がｔ-ブチルジメチ
ルシリル基であり、Ｒ⁴がｐ-トリル基である化合物を30
0mg（収率93%）得た。

【００１８】¹H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.061(s,12
H) 0.52(s,3H) 0.88(s,18H) 0.91(d,J=6.0Hz,3H) 2.43
(s,3H) 2.82(d,J=10.9Hz,1H) 3.07(q,J=12.6Hz,1H) 3.9
8(d,J=14.8Hz,1H) 4.13(bs,1H) 4.20(d,J=14.8Hz0,1H)
4.37(bs,1H) 4.86(s,1H) 5.18(s,1H) 6.01(d,J=10.9Hz,
1H) 6.23(d,J=11.6Hz,1H) 7.45(d,J=8.0Hz,2H) 7.59(d,
J=8.0Hz,2H)

【００１９】（実施例２）：1α,3β-ジ（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-25-ヒドロキシ-
26-（p-トリルスルフィニル）ビタミンＤ₃（VI）の製
造。塩化メチレン7ml中に、臭化亜鉛85mg（0.38mmol,1eq.）
とモレキュラーシーブ（4A）2gを入れて室温で1時間攪
拌した。そこへ、実施例１で得られた1α,3β-ジ（t-ブ
チルジメチルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-25-オ
キソ-26-ノル-27-（p-トリルスルフィニル）ビタミンＤ
₃（VII）300mg（0.37mmol）を入れ、-78℃に冷却した。
次に２Ｍのトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液1.85
ml（3.7mmol,10eq.）をゆっくり加えて２時間攪拌し
た。反応終了後、水を加えてクエンチし、エチルエーテ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた粗生成物をプレパラティブTLCで精製し、（VI）式
のＲ¹が、Ｒ²がt-ブチルジメチルシリル基、Ｒ⁴がp-ト
リル基である化合物のジアステレオマーをそれぞれ168m
g（25位-S体）と、51mg（25位-R体）（収率73％）を得
た。

【００２０】（25位-S体）¹ H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.06(s,12H) 0.53(s,3H)
0.87(s,18H) 0.93(d,J=6.2Hz,3H) 2.44(s,3H) 2.80(d,J
=13.2Hz,2H) 3.18(d,J=13.8Hz,1H) 4.19(bs,1H) 4.37(b
s,1H) 4.62(s,1H) 4.86(s,1H) 5.17(s,1H) 6.00(d,J=1
0.8Hz,1H) 6.23(d,J=11.2Hz,1H) 7.37(d,J=8.2Hz,2H)
7.56(d,J=8.2Hz,2H)

【００２１】（25位-R体）¹H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS)
0.064(s,12H) 0.54(s,3H) 0.88(s,18H) 0.95(d,J=6.3
Hz,3H) 2.43(s,3H) 2.79-2.84(m,2H) 2.90(d,J=13.9Hz,
1H) 3.04(d,J=13.5Hz,1H) 4.19(bs,1H) 4.37(bs,1H) 4.
66(s,1H) 4.87(s,1H) 5.18(s,1H) 6.02(s,J=10.9Hz,1H)
6.24(d,J=10.9Hz,1H) 7.35(d,J=8.3Hz,2H) 7.57(d,J=
8.3Hz,2H)

【００２２】（実施例３）：1α,3β-ジ（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-25-（2-メトキ
シエトキシメトキシ）-26-（p-トリルスルフィニル）ビ
タミンＤ₃（V）の製造。テトラヒドロフラン0.5ml中に、水素化ナトリウム（60
％オイルサスペンション）5mg（0.11mmol,1.3eq.）を入
れ0℃に保ち、そこへ実施例２で得られた、1α,3β-ジ
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-
25-ヒドロキシ-26-（p-トリルスルフィニル）ビタミン
Ｄ₃（VI）60mg（0.074mmol）を加えて10分間攪拌した。
次に2-メトキシエトキシメチルクロリド15μl（0.11mmo
l,1.5eq.）を加えて２時間攪拌した。反応終了後、水を
加えてクエンチした後、エチルエーテルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をプ
レパラティブTLCで精製し、（V）式のＲ¹、Ｒ²がt-ブチ
ルジメチルシリル基、Ｒ³が2-メトキシエトキシメチル
基、Ｒ⁴がp-トリル基である化合物を58mg（収率87％）
得た。

【００２３】（25位-S体）¹ H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.064(s,12H) 0.53(s,3H)
0.88(s,18H) 0.92(d,J=6.3Hz,3H) 2.41(s,3H) 2.47(m,
1H) 2.82(m,1H) 3.01(d,J=14.2Hz,1H) 3.22(d,J=14.2H
z,1H) 3.36(s,3H) 3.39(s,2H) 3.53-3.58(m,3H) 3.68-
3.75(m,2H) 3.84-3.92(m,1H) 4.19(bs,1H) 4.37(bs,1H)
4.87(s,1H) 4.89(d,J=7.9Hz,1H) 4.98(d,J=7.6Hz,1H)
5.18(S,1H) 6.02(d,J=11.2Hz,1H) 6.23(d,J=11.2Hz,1H)
7.33(d,J=8.2Hz,2H) 7.55(d,J=8.2Hz,2H)

【００２４】（実施例４）：1α,3β-ジ（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-25-（2-メトキ
シエトキシメトキシ）-25-ホルミルビタミンＤ₃（IV）
の製造。塩化メチレン1ml中に、実施例３で得られた、1α,3β-
ジ（t-ブチルジメチルシリルオキシ）-24,24-ジフルオ
ロ-25-（2-メトキシエトキシメトキシ）-26-（p-トリル
スルフィニル）ビタミンＤ₃（V）58mg（0.064mmol）を
入れ0℃に保った。そこへピリジン11μl（0.13mmol,2e
q.）、無水トリフルオロ酢酸18μl（0.13mmol,2eq.）を
加えて15分間攪拌した。次に20％水酸化カリウム水溶液
1ml、アセトニトリル1mlを加えて2時間攪拌した。反応
終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れてクエンチ
して、エチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をプレパラティブTLC
で精製し、一般式（IV）のＲ¹、Ｒ²がt-ブチルジメチル
シリル基、Ｒ³が2-メトキシエトキシメチル基である化
合物を47mg（収率94％）得た。

【００２５】（25位-S体）¹ H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.059(s,6H) 0.063(s,6H)
0.53(s,3H) 0.88(s,18H) 0.93(d,J=6.3Hz,3H) 2.41-2.
47(m,1H) 2.82(d,J=11.2Hz,1H) 3.37(s,3H) 3.50-3.56
(m,2H) 3.68-3.86(m,2H) 4.19(bs,1H) 4.37(bs,1H) 4.8
4(d,J=7.6Hz,1H)4.87(s,1H) 4.94(d,J=7.2Hz,1H) 5.18
(s,1H) 6.02(d,J=11.2Hz,1H) 6.23(d,J=11.2Hz,1H) 9.6
9(s,1H)

【００２６】（実施例５）：1α,3β-ジ（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）-25-（2-メトキシエトキシメトキ
シ）-24,24-ジフルオロ-26-ヒドロキシビタミンＤ₃（II
I）の製造。メタノール1ml中に、実施例４で得られた、1α,3β-ジ
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-
25-（2-メトキシエトキシメトキシ）-25-ホルミルビタ
ミンＤ₃（IV）44mg（0.056mmol）を入れて0℃に保っ
た。そこへ水素化ホウ素ナトリウム9mg（0.28mmol,5e
q.）を加えて15分間攪拌した。反応終了後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を入れてクエンチして、エチルエーテ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた粗生成物をプレパラティブTLCで精製し、一般式（I
II）のＲ¹、Ｒ²がt-ブチルジメチルシリル基、Ｒ³が2-
メトキシエトキシメチル基である化合物を42mg（収率96
％）得た。

【００２７】（25位-S体）¹ H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.057(s,6H) 0.064(s,6H)
0.54(s,3H) 0.88(s,18H) 0.93(d,J=6.2Hz,3H) 2.48(d
d,J=13.5,3.0Hz,1H) 2.82(d,J=10.5Hz,1H) 3.39(s,3H)
3.55-3.64(m,4H) 3.72-3.89(m,3H) 4.19(bs,1H) 4.37(b
s,1H) 4.87(s,1H) 4.88(s,2H) 5.18(s,1H) 6.02(d,J=1
1.5Hz,1H) 6.23(d,J=11.3Hz,1H)

【００２８】（実施例６）：1α,3β-ジ（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-25,26-ジヒドロ
キシビタミンＤ₃（II）の製造。塩化メチレン1ml中に、実施例５で得られた、1α,3β-
ジ（t-ブチルジメチルシリルオキシ）-25-（2-メトキシ
エトキシメトキシ）-24,24-ジフルオロ-26-ヒドロキシ
ビタミンＤ₃（III）35mg（0.045mmol）を入れ、そこへ
臭化亜鉛50mg（0.225mmol,5eq.）を加え、室温で４時間
攪拌した。反応終了後、水を加えてクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得
られた粗生成物をプレパラティブTLCで精製し、一般式
（II）のＲ¹、Ｒ²がt-ブチルジメチルシリル基である化
合物を16mg（収率51%）得た。

【００２９】（25位-S体）¹ H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.059(s,6H) 0.064(s,6H)
0.54(s,3H) 0.88(s,18H) 0.95(d,J=6.6Hz,3H) 2.45(d
d,J=12.9,3.3Hz,1H) 2.82(d,J=9.6Hz,1H) 3.41-3.49(m,
1H) 3.96(dd,J=11.9,4.0Hz,1H) 4.19(bs,1H) 4.37(bs,1
H) 4.86(s,1H) 5.18(s,1H) 6.02(d,J=11.2Hz,1H)

【００３０】（実施例７）：24,24-ジフルオロ-1α,25,
26-トリヒドロキシビタミンＤ₃（I）の製造。メタノール1ml中に、実施例６で得られた、1α,3β-ジ
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）-24,24-ジフルオロ-
25,26-ジヒドロキシビタミンＤ₃（II）16mg（0.023mmo
l）を入れ、そこへ(S)-カンファー-(10)-スルホン酸6mg
（0.023mmol,1eq.）を加え、室温で３時間攪拌した。反
応終了後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成
物をプレパラティブTLCで精製し、化学式（I）の24,24-
ジフルオロ-1α,25,26-トリヒドロキシビタミンＤ₃を5m
g（収率47%）得た。

【００３１】（25位-S体）¹ H-NMR (δ(ppm);CDCl₃/TMS) 0.55(s,3H) 0.94(d,J=6.3
Hz,3H) 2.28-2.35(m,1H) 2.60(dd,J=13.2,3.5Hz,1H) 2.
74(bs,1H) 2.83(dd,J=11.2,3.5Hz,1H) 3.45-3.49(m,1H)
3.94(dd,J=11.9,4.6Hz,1H) 4.23(bs,1H) 4.43(bs,1H)
5.00(s,1H) 5.33(s,1H) 6.02(d,J=11.3,1H) 6.38(d,J=1
1.3Hz,1H) UV(EtOH) λmax：265nm

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山本恵子東京都中野区鷺宮６−28−６ (72)発明者須田立雄東京都立川市若葉町１−８−５ (72)発明者新木敏正東京都大田区東雪谷５−11−７−310

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化学式（I）【化１】で表わされる24,24-ジフルオロ-1α,25,26-トリヒドロ
キシビタミンＤ₃。
【請求項２】一般式（II）【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基の保護基を示す。）で表わされる1α,3β-ジ
置換オキシ-24,24-ジフルオロ-25,26-ジヒドロキシビタ
ミンＤ₃。
【請求項３】一般式（III）【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を示す。）で表わされる1
α,3β,25-トリ置換オキシ-24,24-ジフルオロ-26-ヒド
ロキシビタミンＤ₃。
【請求項４】一般式（IV）【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を示す。）で表わされる1
α,3β,25-トリ置換オキシ-24,24-ジフルオロ-25-ホル
ミルビタミンＤ₃。
【請求項５】一般式（V）【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴はアリール基
を示す。）で表わされる1α,3β,25-トリ置換オキシ-2
4,24-ジフルオロ-26-（アリールスルフィニル）ビタミ
ンＤ₃。
【請求項６】一般式（VI）【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴はアリール基を示
す。）で表わされる1α,3β-ジ置換オキシ-24,24-ジフ
ルオロ-25-ヒドロキシ-26-（アリールスルフィニル）ビ
タミンＤ₃。
【請求項７】一般式（VII）【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁴はアリール基を示
す。）で表わされる1α,3β-ジ置換オキシ-24,24-ジフ
ルオロ-25-オキソ-26-ノル-27-（アリールスルフィニ
ル）ビタミンＤ₃。
【請求項８】化学式（I）で表わされる化合物を製造す
るにあたり、有機溶媒中、一般式（II）で表わされる化
合物を、酸により脱保護基することを特徴とする化学式
（I）の化合物の製造方法。
【請求項９】一般式（II）で表わされる化合物を製造す
るにあたり、有機溶媒中、一般式（III）で表わされる
化合物を、脱保護基剤により脱保護基することを特徴と
する一般式（II）の化合物の製造方法。
【請求項１０】一般式（III）で表わされる化合物を製
造するにあたり、有機溶媒中、一般式（IV）で表わされ
る化合物を、金属水素錯化合物により還元することを特
徴とする一般式（III）の化合物の製造方法。
【請求項１１】一般式（IV）で表わされる化合物を製造
するにあたり、有機溶媒中、一般式（V）で表わされる
化合物を、アミン存在下、酸により転位反応を行い、さ
らにアルカリ水溶液で加水分解することを特徴とする一
般式（IV）の化合物の製造方法。
【請求項１２】一般式（V）で表わされる化合物を製造
するにあたり、有機溶媒中、一般式（VI）で表わされる
化合物を、アルキル化剤と反応することを特徴とする一
般式（V）の化合物の製造方法。
【請求項１３】一般式（VI）で表わされる化合物を製造
するにあたり、有機溶媒中、一般式（VII）で表わされ
る化合物を、メチル化剤と反応することを特徴とする一
般式（VI）の化合物の製造方法。
【請求項１４】一般式（VII）で表わされる化合物を製
造するにあたり、有機溶媒中、一般式（VIII）【化８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水酸基の保護基を示す。Ｒ⁵はアルキル基を示
す。）で表わされる1α,3β-ジ置換オキシ-24,24-ジフ
ルオロ-24-カルボン酸アルキルエステルを、一般式（I
X）【化９】（式中、Ｒ⁴はアリール基を示す。）で表わされるスル
ホキシドと反応することを特徴とする一般式（VII）の
化合物の製造方法。