JPH09241247A - Production of 2-oxazolidinone derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To produce a 2-oxazolidinone derivative, easily convertible to hydroxyamino acid, which is important as a production intermediate of a medicine, by reacting with iodine as an activating agent using sodium carbonate as an alkali. SOLUTION: A β.γ-unsaturated-α-hydroxy ester of formula I (R is an alkyl; R* is a trans-2-phenylcyclohexyl) is made to react with N-ptosyl isocyanate in an organic solvent, and the obtained reaction product is treated with iodine in an organic solvent in the presence of an alkali (preferably, sodium carbonate) to form a 2oxazolidinone ring of formula II. Further, the resultant compound of formula II is made to react with tributyltin hydride in an organic solvent in the presence of azobisisobutyronitrile to obtain an objective derivative of formula III, e.g. (4R,5R)-4-[(1S)-l-iodo-2-methylpropyll-N-p-tosyl-2-oxo-5- oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の合成中間
体として有用な α−ヒドロキシ−β−アミノ酸に誘導
可能な光学活性２−オキサゾリジノン誘導体の製造方法
に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a process for producing an optically active 2-oxazolidinone derivative which is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and is capable of being converted to an α-hydroxy-β-amino acid.

【０００２】[0002]

【従来の技術】２−オキサゾリジノン誘導体の合成法に
関しては、すでにアリルアルコールをＮ−置換 イソシ
アナートを用いてアリルカルバマートに変換後、ジエチ
ルエーテルまたは四塩化炭素中、炭酸水素ナトリウムあ
るいは炭酸カリウムの存在下ヨウ素を活性化剤として分
子内環化反応を行う方法が報告されている［平間ら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２５巻、４９６３
ページ、１９８２年］。しかしながら、 光学活性な２
−オキサゾリジノン誘導体の合成や、４−アルキル−５
−カルボキシル−２−オキサゾリジノン誘導体の合成に
用いられた例はない。2. Description of the Related Art Regarding the method for synthesizing 2-oxazolidinone derivatives, allyl alcohol has already been converted into allyl carbamate using an N-substituted isocyanate, and the presence of sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate in diethyl ether or carbon tetrachloride. A method of performing an intramolecular cyclization reaction using lower iodine as an activator has been reported [Hirama et al., T.
etrahedron Lett. , Volume 25, 4963
Page, 1982]. However, the optically active 2
-Synthesis of oxazolidinone derivatives and 4-alkyl-5
There has been no example used for the synthesis of -carboxyl-2-oxazolidinone derivatives.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】上記の反応を用いて光
学活性な４−アルキル−５−カルボキシル−２−オキサ
ゾリジノン誘導体が簡便に合成できれば、医薬品の製造
中間体として重要なα−ヒドロキシ−β−アミノ酸骨格
を提供する方法となることが期待される。また、その
際、新たに生じるオキサゾリジノン環の不斉炭素の立体
化学の制御が必要となる。本発明は、β，γ−不飽和α
−ヒドロキシエステルを出発原料として、Ｎ−置換イソ
シアナートの付加、引き続くカルバマートの環化によっ
て２−オキサゾリジノン誘導体を立体選択的に製造する
ことを目的とするものである。If an optically active 4-alkyl-5-carboxyl-2-oxazolidinone derivative can be easily synthesized by using the above reaction, α-hydroxy-β-, which is important as an intermediate for the production of pharmaceuticals, can be obtained. It is expected to be a method for providing an amino acid skeleton. Further, in that case, it is necessary to control the stereochemistry of the newly generated asymmetric carbon of the oxazolidinone ring. The present invention relates to β, γ-unsaturated α
-The purpose of the present invention is to stereoselectively produce a 2-oxazolidinone derivative from a hydroxy ester as a starting material, by addition of an N-substituted isocyanate and subsequent cyclization of a carbamate.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、β，γ−
不飽和α−ヒドロキシエステルを原料とする２−オキサ
ゾリジノン誘導体の立体選択的な製造法を開発すべく研
究を重ねた結果、下記化４の反応行程の第２工程におい
てアルカリとして炭酸ナトリウムを用いヨウ素を活性化
剤として反応させると、立体選択的に分子内環化反応が
進行し、Ｃ４位、Ｃ５位の立体化学がアンチに制御され
た２−オキサゾリジノン誘導体が得られることを見い出
した。さらに下記化５の反応行程によってヨード基を除
去し、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸へ変換可能な２−
オキサゾリジノン誘導体とすることによって本発明を完
成するに至った。The present inventors have found that β, γ-
As a result of repeated research to develop a stereoselective method for producing a 2-oxazolidinone derivative using an unsaturated α-hydroxy ester as a raw material, sodium carbonate was used as an alkali and iodine was used in the second step of the reaction process of the following chemical formula 4. It has been found that when reacted as an activator, a 2-oxazolidinone derivative in which the intramolecular cyclization reaction proceeds stereoselectively and the stereochemistry at the C4 and C5 positions is anti-controlled is obtained. Furthermore, the iodo group can be removed by the reaction process of the following chemical formula 5 to convert into an α-hydroxy-β-amino acid
The present invention has been completed by using an oxazolidinone derivative.

【化４】 （一般式［４］中、Ｒはアルキル基を、Ｒ^*はトランス
−２−フェニルシクロヘキシル基を示す。）Embedded image (In the general formula [4], R represents an alkyl group and R ^* represents a trans-2-phenylcyclohexyl group.)

【化５】 （一般式［５］中、Ｒはアルキル基を、Ｒ^*はトランス
−２−フェニルシクロヘキシル基を示す。）Embedded image (In the general formula [5], R represents an alkyl group and R ^* represents a trans-2-phenylcyclohexyl group.)

【０００５】すなわち本発明は一般式［１］で表わされ
るβ，γ−不飽和α−ヒドロキシエステルにＮ−ｐ−ト
シルイソシアナートを反応させて得られる生成物を（第
１工程）、アルカリ存在下にヨウ素を反応させて一般式
［２］で表される２−オキサゾリジノン環を形成させ
（第２工程）、一般式［２］の化合物をアゾビスイソブ
チロニトリルの存在下水素化トリブチルスズを反応させ
る（第３工程）ことを特徴とする３工程より成る一般式
［３］で表される２−オキサゾリジノン誘導体の製造方
法に関するものである。That is, the present invention provides a product obtained by reacting β, γ-unsaturated α-hydroxy ester represented by the general formula [1] with N-p-tosyl isocyanate (first step) in the presence of alkali. Iodine is reacted below to form a 2-oxazolidinone ring represented by the general formula [2] (second step), and the compound of the general formula [2] is converted to tributyltin hydride in the presence of azobisisobutyronitrile. The present invention relates to a method for producing a 2-oxazolidinone derivative represented by the general formula [3], which comprises three steps of reacting (third step).

【０００６】以下、本発明について詳述する。The present invention will be described in detail below.

【０００７】本発明方法における原料化合物であるβ，
γ−不飽和α−ヒドロキシエステルは一般式［１］で表
わされるものであり、容易に入手可能である（例えば、
特開平６−１０７５９９）。Ｒの具体例としては、イソ
プロピル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基などアルキ
ル基であればよく、特に制限はない。Ｒ^*の具体例とし
ては、（−）および（＋）−トランス−２−フェニルシ
クロヘキシル基等の光学活性なアルコール類より導かれ
る基を挙げることができる。Β, which is a raw material compound in the method of the present invention,
The γ-unsaturated α-hydroxy ester is represented by the general formula [1] and is easily available (for example,
JP-A-6-107599). Specific examples of R are not particularly limited as long as they are alkyl groups such as isopropyl group, cyclohexyl group and heptyl group. Specific examples of R ^* include groups derived from optically active alcohols such as (−) and (+)-trans-2-phenylcyclohexyl groups.

【０００８】第１工程で用いるＮ−ｐ−トシルイソシア
ナートの使用量は、一般式［１］で表わされる化合物１
モルに対して１．０〜１．２モルであり、非プロトン性
有機溶媒中で行い、反応温度は室温（２５℃）である。The amount of Np-tosyl isocyanate used in the first step is the amount of compound 1 represented by the general formula [1].
The amount is 1.0 to 1.2 mol, and the reaction temperature is room temperature (25 ° C.) in an aprotic organic solvent.

【０００９】第２工程である分子内環化反応における塩
基としては、炭酸塩、三級アミン等を挙げることができ
るが、炭酸ナトリウムが好ましく、その使用量は、一般
式［１］で表わされる化合物１モルに対して２〜１０モ
ル、好ましくは５モルである。As the base in the intramolecular cyclization reaction which is the second step, carbonates, tertiary amines and the like can be mentioned, but sodium carbonate is preferred, and the amount thereof used is represented by the general formula [1]. The amount is 2 to 10 mol, preferably 5 mol, relative to 1 mol of the compound.

【００１０】分子内環化反応におけるヨウ素の使用量
は、一般式［１］で表わされる化合物１モルに対して１
〜５モル、好ましくは２モルである。The amount of iodine used in the intramolecular cyclization reaction is 1 with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula [1].
-5 mol, preferably 2 mol.

【００１１】環化反応は、非プロトン性有機溶媒中で行
うことができ、好ましくはアセトニトリル中で行い、反
応温度は０℃〜５０℃好ましくは室温（２５℃）であ
る。The cyclization reaction can be carried out in an aprotic organic solvent, preferably in acetonitrile, and the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably room temperature (25 ° C).

【００１２】第３工程で用いる水素化トリブチルスズは
一般式［２］で表わされる化合物１モルに対して１〜３
モル、好ましくは１．２モル、アゾビスイソブチロニト
リルは触媒量用いられ、反応温度は８０℃〜１２０℃、
好ましくは１１０℃である。Tributyltin hydride used in the third step is 1 to 3 with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula [2].
Mol, preferably 1.2 mol, azobisisobutyronitrile is used in a catalytic amount, the reaction temperature is 80 ° C to 120 ° C,
It is preferably 110 ° C.

【００１３】[0013]

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を説明する。
ＮＭＲスペクトルは日本電子社製ＥＸ−４００を用いて
測定した。The present invention will be described below with reference to examples.
The NMR spectrum was measured using EX-400 manufactured by JEOL Ltd.

【００１４】[0014]

【実施例１】 （４Ｒ，５Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−ヨード−２−メ
チルプロピル）−Ｎ−ｐ−トシル−２−オキソ−５−オ
キサゾリジンカルボン酸(−)−トランス−２−フェニル
シクロヘキシルの製造Example 1 (4R, 5R) -4-((1S) -1-iodo-2-methylpropyl) -Np-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (−)-trans-2 -Production of phenylcyclohexyl

【００１５】（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−
３−ヘキセン酸（−）−トランス−２−フェニルシクロ
ヘキシル（１．９８ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン溶液（２２ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下室温にて
Ｎ−ｐ−トシルイソシアナート（１．９０ｍｌ，７．２
２ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌する。この混合物を減
圧下溶媒を除去し、アセトニトリル（１７０ｍｌ）に溶
解させ、炭酸ナトリウム（３．４８ｇ，３２．８ｍｍｏ
ｌ）とヨウ素３．３３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２４時間撹拌する。チオ硫酸ナトリウム水溶液を
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメ
タンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて精製
し、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−ヨード−２
−メチルプロピル）−Ｎ−ｐ−トシル−２−オキソ−５
−オキサゾリジンカルボン酸(−)−トランス−２−フェ
ニルシクロヘキシル（３．０２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，
収率７４％）を得る。ＮＭＲによりその構造を確認し
た。得られたスペクトルデータを下に示す。(2R) -2-hydroxy-5-methyl-
N-p-tosyl isocyanate (1.90 ml, 7) was added to a dichloromethane solution (22 ml) of 3-hexenoic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl (1.98 g, 6.56 mmol) at room temperature under an argon atmosphere. .2
(2 mmol) and the mixture is stirred for 1 hour. The solvent was removed from this mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in acetonitrile (170 ml), and sodium carbonate (3.48 g, 32.8 mmo) was added.
l) and iodine 3.33 g, 13.1 mmol) were added,
Stir at room temperature for 24 hours. An aqueous solution of sodium thiosulfate was added, neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with dichloromethane, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 1). 8) and purified to (4R, 5R) -4-((1S) -1-iodo-2.
-Methylpropyl) -N-p-tosyl-2-oxo-5
-Oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl (3.02 g, 4.82 mmol,
Yield 74%). The structure was confirmed by NMR. The spectrum data obtained is shown below.

【００１６】¹HNMR (CDCl₃) : δ= 0.82 (d, J = 6.8 H
z, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.61 (m, 5
H), 1.79-2.08 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.68 (dt, J =
4.0,16.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 2.6, 2.8 Hz, 1H),
4.40 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 4.0, 15.6 Hz, 1H), 7.18-7.3
4 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J =
8.3 Hz, 2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.82 (d, J = 6.8 H
z, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.61 (m, 5
H), 1.79-2.08 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.68 (dt, J =
4.0, 16.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 2.6, 2.8 Hz, 1H),
4.40 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 4.0, 15.6 Hz, 1H), 7.18-7.3
4 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J =
(8.3 Hz, 2H)

【００１７】[0017]

【実施例２】 （４Ｒ，５Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−ヨード−シクロ
ヘキシル）−Ｎ−ｐ−トシル−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジンカルボン酸 (−)−トランス−２−フェニルシ
クロヘキシルの製造Example 2 (4R, 5R) -4-((1S) -1-iodo-cyclohexyl) -Np-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl Manufacturing of

【００１８】実施例１と同様にして（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−シクロヘキシル−３−ブテン酸（−）−ト
ランス−２−フェニルシクロヘキシル（４４０ｍｇ，
１．２９ｍｍｏｌ）から Ｎ−ｐ−トシルイソシアナー
ト（０．２１５ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリ
ウム（６８４ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６５
５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物を得る
（収率６７％）。ＮＭＲによりその構造を確認した。得
られたスペクトルデータを下に示す。In the same manner as in Example 1, (2R) -2-hydroxy-4-cyclohexyl-3-butenoic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl (440 mg,
1.29 mmol) to N-p-tosyl isocyanate (0.215 ml, 1.40 mmol), sodium carbonate (684 mg, 6.45 mmol), iodine (65
5 mg, 2.58 mmol) is used to obtain the title compound (yield 67%). The structure was confirmed by NMR. The spectrum data obtained is shown below.

【００１９】¹HNMR (CDCl₃) : δ= 0.99-2.05 (m, 19
H), 2.46 (s, 3H), 2.66 (dt, J = 4.4, 11.7 Hz, 1H),
3.96 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 2.
4, 6.8Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (dt,
J = 4.4, 10.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.241-7.36 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.99-2.05 (m, 19
H), 2.46 (s, 3H), 2.66 (dt, J = 4.4, 11.7 Hz, 1H),
3.96 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 2.
4, 6.8Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (dt,
J = 4.4, 10.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.241-7.36 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H)

【００２０】[0020]

【実施例３】 （４Ｓ，５Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−ヨードへプチ
ル）−Ｎ−ｐ−トシル−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸 (＋)−トランス−２−フェニルシクロヘ
キシルの製造Example 3 (4S, 5S) -4-((1R) -1-iodoheptyl) -Np-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (+)-trans-2-phenylcyclohexyl Manufacturing of

【００２１】実施例１と同様にして（２Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−デセン酸（＋）−トランス−２−フェニル
シクロヘキシル（１．５４ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）か
らＮ−ｐ−トシルイソシアナート（０．７５ｍｌ，４．
９３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．３７ｇ，２２．
４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．２７ｇ，８．９６ｍｍｏ
ｌ）を用いて標記化合物を得る（収率６２％）。ＮＭＲ
によりその構造を確認した。得られたスペクトルデータ
を下に示す。In the same manner as in Example 1, (2S) -2-hydroxy-3-decenoic acid (+)-trans-2-phenylcyclohexyl (1.54 mg, 4.48 mmol) to Np-tosyl isocyanate ( 0.75 ml, 4.
93 mmol) and sodium carbonate (2.37 g, 22.
4 mmol), iodine (2.27 g, 8.96 mmo)
1) is used to obtain the title compound (yield 62%). NMR
The structure was confirmed by. The spectrum data obtained is shown below.

【００２２】¹HNMR (CDCl₃) : δ= 0.95 (t, J = 6.8 H
z, 3H), 1.09-1.60 (m, 14H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.8
8-1.99 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H),
2.67(dt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 2.9,
2.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J =2.9 Hz, 1H), 4.40-4.42
(m, 1H), 5.15 (dt, J = 3.9, 10.7 Hz, 1H), 7.18 (d,
J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.83 (d, J =
8.3 Hz, 2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.95 (t, J = 6.8 H
z, 3H), 1.09-1.60 (m, 14H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.8
8-1.99 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H),
2.67 (dt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 2.9,
2.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.40-4.42
(m, 1H), 5.15 (dt, J = 3.9, 10.7 Hz, 1H), 7.18 (d,
J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.83 (d, J =
(8.3 Hz, 2H)

【００２３】[0023]

【実施例 4】 （４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ｐ
−トシル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸
（−）−トランス−２−フェニルシクロヘキシルの製造Example 4 (4S, 5R) -4- (2-methylpropyl) -Np
-Tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl

【００２４】（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−ヨ
ード−２−メチルプロピル）−Ｎ−ｐ−トシル−２−オ
キソ−５−オキサゾリジンカルボン酸（−）−トランス
−２−フェニルシクロヘキシル（６１０ｍｇ，０．９８
ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍｌ）に溶解させ、アゾビ
スイソブチロニトリル（４１．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）および水素化トリブチルスズ（０．３３ｍｌ，１．
１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流する。冷却後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製し、（４Ｒ，
５Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−ヨード−２−メチルプロ
ピル）−Ｎ−ｐ−トシル−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジンカルボン酸（−）−トランス−２−フェニルシクロ
ヘキシル（４７８ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ，収率９８
％）を得る。ＮＭＲによりその構造を確認した。得られ
たスペクトルデータを下に示す。(4R, 5R) -4-((1S) -1-iodo-2-methylpropyl) -N-p-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenyl Cyclohexyl (610mg, 0.98
mmol) in benzene (15 ml) and azobisisobutyronitrile (41.1 mg, 0.25 mmo)
1) and tributyltin hydride (0.33 ml, 1.
18 mmol) and reflux for 1 hour. After cooling, the mixture is concentrated and subjected to silica gel column chromatography (developing solvent;
Purified with ethyl acetate: hexane = 1: 9, (4R,
5R) -4-((1S) -1-iodo-2-methylpropyl) -Np-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl (478 mg, 0. 956 mmol, yield 98
%). The structure was confirmed by NMR. The spectrum data obtained is shown below.

【００２５】¹HNMR (CDCl₃) : δ= 0.82 (d, J = 6.8 H
z, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29-1.69 (m, 7
H), 1.74-2.05 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.66 (dt, J =
3.8,16.3 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 2.0, 3.4, 10.3 H
z, 1H), 4.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 3.
8, 10.7 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.33 (d, J =8.
3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.82 (d, J = 6.8 H
z, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29-1.69 (m, 7
H), 1.74-2.05 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.66 (dt, J =
3.8, 16.3 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 2.0, 3.4, 10.3 H
z, 1H), 4.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 3.
8, 10.7 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H)

【００２６】[0026]

【実施例５】 （４Ｓ，５Ｒ）−４−シクロヘキシル−Ｎ−ｐ−トシル
−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸（−）−
トランス−２−フェニルシクロヘキシルの製造Example 5 (4S, 5R) -4-Cyclohexyl-Np-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (-)-
Production of trans-2-phenylcyclohexyl

【００２７】実施例４ と同様にして（４Ｒ，５Ｒ）−
４−（（１Ｓ）−１−ヨード−シクロヘキシル）−Ｎ−
ｐ−トシル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン
酸 (−)−トランス−２−フェニルシクロヘキシル（２
１６mg，０．３２４ｍｍｏｌ）からアゾビスイソブチル
ロニトリル（１３，３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）と水
素化トリブチルスズ（０．１１ｍｌ，０．３８９ｍｍｏ
ｌ）を用いて標記化合物を得る（収率９３％）。ＮＭＲ
によりその構造を確認した。得られたスペクトルデータ
を下に示す。In the same manner as in Example 4, (4R, 5R)-
4-((1S) -1-iodo-cyclohexyl) -N-
p-tosyl-2-oxo-5-oxazolidinecarboxylic acid (-)-trans-2-phenylcyclohexyl (2
16 mg, 0.324 mmol) to azobisisobutyronitrile (13,3 mg, 0.081 mmol) and tributyltin hydride (0.11 ml, 0.389 mmo)
1) is used to obtain the title compound (yield 93%). NMR
The structure was confirmed by. The spectrum data obtained is shown below.

【００２８】¹HNMR (CDCl₃) : δ= 0.78-0.99 (m, 5H),
1.11-1.89 (m, 14H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (s,
3H), 2.65 (dt, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J
= 1.5, 2.9, 10.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 1.5 Hz, 1
H), 5.10 (dt, J = 4.4, 10.7Hz, 1H), 7.17 (d, J =
6.8 Hz, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.3H
z, 2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.78-0.99 (m, 5H),
1.11-1.89 (m, 14H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (s,
3H), 2.65 (dt, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J
= 1.5, 2.9, 10.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 1.5 Hz, 1
H), 5.10 (dt, J = 4.4, 10.7Hz, 1H), 7.17 (d, J =
6.8 Hz, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.3H
z, 2H)

【００２９】[0029]

【実施例６】 （４Ｒ，５Ｓ）−４−ヘプチル−Ｎ−ｐ−トシル−２−
オキソ−５オキサゾリジンカルボン酸（＋）−トランス
−２−フェニルシクロヘキシルの製造Example 6 (4R, 5S) -4-heptyl-Np-tosyl-2-
Preparation of (+)-trans-2-phenylcyclohexyl oxo-5 oxazolidine carboxylic acid

【００３０】実施例４と同様にして（４Ｒ，５Ｓ）−４
−（（１Ｒ）−１−ヨードヘプチル）−Ｎ−ｐ−トシル
−２−オキソ−５オキサゾリジンカルボン酸（＋）−ト
ランス−２−フェニルシクロヘキシル（１．８６ｇ，
２．７８ｍｍｏｌ）からアゾビスイソブチルロニトリル
（１１４ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）と水素化トリブチ
ルスズ（０．９３ｍｌ，３．３４ｍｍｏｌ）を用いて標
記化合物を得る（収率９０％）。ＮＭＲによりその構造
を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。In the same manner as in Example 4, (4R, 5S) -4
-((1R) -1-iodoheptyl) -Np-tosyl-2-oxo-5oxazolidinecarboxylic acid (+)-trans-2-phenylcyclohexyl (1.86 g,
The title compound is obtained from 2.78 mmol) using azobisisobutyronitrile (114 mg, 0.695 mmol) and tributyltin hydride (0.93 ml, 3.34 mmol) (yield 90%). The structure was confirmed by NMR. The spectrum data obtained is shown below.

【００３１】¹HNMR (CDCl₃) : δ= 0.91 (t, J = 7.1 H
z, 3H), 1.07-1.61 (m, 14H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.7
9-1.89 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 1
H),2.45 (s, 3H), 2.65 (dt, J = 4.4, 12.1 Hz, 1H),
3.46-3.49 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 5.0
1 (dt, J = 4.4, 10.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8Hz,
2H), 7.202-7.38 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ = 0.91 (t, J = 7.1 H
z, 3H), 1.07-1.61 (m, 14H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.7
9-1.89 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 1
H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (dt, J = 4.4, 12.1 Hz, 1H),
3.46-3.49 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 5.0
1 (dt, J = 4.4, 10.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8Hz,
2H), 7.202-7.38 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H)

【００３２】[0032]

【発明の効果】本発明によって、β，γ−不飽和 α−
ヒドロキシエステルから立体選択的に２−オキサゾリジ
ノン誘導体を製造する方法を提供することが可能になっ
た。これらの２−オキサゾリジノン誘導体は、適当な脱
保護操作により、医薬品の製造中間体として重要なヒド
ロキシアミノ酸へ変換することが可能である。According to the present invention, β, γ-unsaturated α-
It has become possible to provide a method for stereoselectively producing a 2-oxazolidinone derivative from a hydroxy ester. These 2-oxazolidinone derivatives can be converted into hydroxyamino acids, which are important as intermediates for producing pharmaceuticals, by a suitable deprotection operation.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 （一般式［１］中、Ｒはアルキル基を、Ｒ^*はトランス
−２−フェニルシクロヘキシル基を示す。）で表される
β,γ−不飽和 α−ヒドロキシエステルに有機溶媒中、
Ｎ−ｐ−トシルイソシアナートを反応させて得られる生
成物を有機溶媒中、アルカリ存在下にヨウ素を反応させ
て一般式［２］ 【化２】 （一般式［２］中、Ｒはアルキル基を、Ｒ^*はトランス
−２−フェニルシクロヘキシル基を示す。）で表される
２−オキサゾリジノン環を形成させ、一般式［２］の化
合物を有機溶媒中、アゾビスイソブチロニトリルの存在
下水素化トリブチルスズを反応させることを特徴とする
一般式［３］ 【化３】 （一般式［３］中、Ｒはアルキル基を、Ｒ^*はトランス
−２−フェニルシクロヘキシル基を示す。）で表される
２−オキサゾリジノン誘導体の製造方法。1. A compound of the general formula [1] (In the general formula [1], R represents an alkyl group and R ^* represents a trans-2-phenylcyclohexyl group.) The β, γ-unsaturated α-hydroxy ester represented by the formula:
The product obtained by reacting Np-tosyl isocyanate is reacted with iodine in the presence of an alkali in an organic solvent to give a compound of the general formula [2] (In the general formula [2], R represents an alkyl group and R ^* represents a trans-2-phenylcyclohexyl group.) To form a 2-oxazolidinone ring, and the compound of the general formula [2] is converted into an organic solvent. Of the general formula [3], wherein tributyltin hydride is reacted in the presence of azobisisobutyronitrile. (In the general formula [3], R represents an alkyl group and R ^* represents a trans-2-phenylcyclohexyl group.) A method for producing a 2-oxazolidinone derivative. 【請求項２】アルカリとして炭酸ナトリウムを用いるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造方法。2. The method according to claim 1, wherein sodium carbonate is used as the alkali. 【請求項３】特許請求の範囲第１項または第２項記載の
製造方法によって得られる２−オキサゾリジノン誘導
体。3. A 2-oxazolidinone derivative obtained by the method according to claim 1 or 2.