JP3351563B2 - Method for producing 3-hydroxybutyric acid derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、農薬等を合成
するための中間体として有用な化合物である光学活性
(Ｒ)または(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸、３−ヒド
ロキシ−γ−ブチロラクトンおよび４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エステルを効率的に製造する方法に関する
ものである。The present invention relates to an optically active compound which is useful as an intermediate for synthesizing pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc.
The present invention relates to a method for efficiently producing (R) or (S) -3,4-dihydroxybutyric acid, 3-hydroxy-γ-butyrolactone and 4-bromo-3-hydroxybutyrate.

【０００２】[0002]

【従来の技術】光学活性な３,４−ジヒドロキシ酪酸ま
たはそのエステルの製造法としては、(１)３−クロル−
１,２−プロパンジオールのシアノ化による方法(特開平
２−４２０５０号公報)、(２)リンゴ酸ジエステルをボ
ランジメチルスルフィド錯体を用いて還元する方法[ケ
ミストリー・レターズ(Ｃhemistry Ｌetters)、１３８
９〜１３９２(１９８４)]、３−ヒドロキシ−γ−ブチ
ロラクトンの製造法としては、(３)アセチルリンゴ酸無
水物をＭeＯＨで処理した後、水素化ホウ素ナトリウム
で還元し、引き続き酸で環化させる方法[シンセティッ
ク・コミュニケーションズ(Ｓynthetic Ｃommunicatio
ns)、１６(２)、１８３〜１９０(１９８６)]、４−ブロ
モ−３−ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法として
は、(４)４−ブロモ−３−ケト酪酸エステルを、パン酵
母還元により不斉水素化し、(Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エステルを製造する方法[テトラヘドロン
・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)、第２６巻、第１
号、１０１〜１０４(１９８５)]、(５)ルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体を触媒として、４−ブロモ−３−
ケト酪酸エステルを不斉水素化し、光学活性な４−ブロ
モ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する方法(特開
平１−２１１５５１号公報)、(６)アスコルビン酸を過
酸化水素により酸化してＬ−スレオニンカルシウム塩と
し、これを臭化水素酢酸溶液およびアルコールと反応さ
せ、さらにパラジウム炭素で還元することにより、(Ｒ)
−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する
方法[アクタ・ケミカ・スカンジナビカ(Ａcta Ｃhem．
Ｓcand．)Ｂ３７、３４１〜３４４(１９８３)]、(７)３
−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンや３,４−ジヒドロ
キシ酪酸エステルから合成する方法(特開平４−１４９
１５１号公報)が知られている。2. Description of the Related Art As a method for producing optically active 3,4-dihydroxybutyric acid or an ester thereof, (1) 3-chloro-
A method of cyanating 1,2-propanediol (JP-A-2-42050), and a method of (2) reducing malic acid diester using a borane dimethylsulfide complex [Chemistry Letters, 138]
9-1392 (1984)], as a method for producing 3-hydroxy-γ-butyrolactone, (3) treating acetylmalic anhydride with MeOH, reducing with sodium borohydride, and subsequently cyclizing with acid. Method [Synthetic Communications (Synthetic Communicatio)
ns), 16 (2), 183-190 (1986)], and 4-bromo-3-hydroxybutyric acid ester derivatives include (4) 4-bromo-3-ketobutyric acid ester by reducing baker's yeast. Method for producing (S) -4-bromo-3-hydroxybutyrate by asymmetric hydrogenation [Tetrahedron Letters, Vol. 26, No. 1,
No. 101-104 (1985)], (5) 4-bromo-3-catalyst using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst.
A method for producing an optically active 4-bromo-3-hydroxybutyrate by asymmetric hydrogenation of a ketobutyrate (Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 1-211551), and (6) oxidation of ascorbic acid with hydrogen peroxide to produce L- A threonine calcium salt was reacted with a hydrogen bromide acetic acid solution and an alcohol, and further reduced with palladium carbon to obtain (R)
Method for producing 4-bromo-3-hydroxybutyrate [Acta Chem. Scandinabinica (Acta Chem.
Scand. ) B37, 341-344 (1983)], (7) 3
-Hydroxy-γ-butyrolactone or 3,4-dihydroxybutyric acid ester (JP-A-4-149)
No. 151 gazette).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】これらの方法は、多工
程を要したり、高価な試剤を用いる必要があったり、光
学活性な原料の入手が容易でなかったり、生成物の光学
純度が不十分である等の解決すべき問題点を有してお
り、光学活性な３,４−ジヒドロキシ酪酸、３−ヒドロ
キシ−γ−ブチロラクトンや４−ブロモ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルの工業的な製造法としては、必ずしも実
用的であるとは言い難い。However, these methods require many steps, require expensive reagents, cannot easily obtain optically active raw materials, or have a poor optical purity of the product. It has problems to be solved, such as being sufficient, and is an industrial method for producing optically active 3,4-dihydroxybutyric acid, 3-hydroxy-γ-butyrolactone and 4-bromo-3-hydroxybutyrate. Is not always practical.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、容易に入
手し得る光学活性なリンゴ酸の１位カルボキシル基の−
ＯＨおよび２位の−ＯＨを、イソプロピリデン基等のケ
タールまたはアセタール型保護基で保護した後、金属水
素化物を用いて還元することにより、驚くべきことに、
容易且つ選択的に１位カルボキシル基を還元して３,４
−ジヒドロキシ酪酸に変換することができ、引き続き、
酸処理により環化させると光学活性な３−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトンが、またアルコールおよび臭素化剤
で処理すると４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
が容易に得られることを見出した。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have developed a method for obtaining the 1-carboxyl group of the optically active malic acid which is easily available.
Surprisingly, by protecting the OH and -OH at the 2-position with a ketal or acetal type protecting group such as an isopropylidene group and then reducing with a metal hydride,
Easily and selectively reduce carboxyl group at position 1 to 3,4
-Can be converted to dihydroxybutyric acid,
Optically active 3-hydroxy- when cyclized by acid treatment
It has been found that γ-butyrolactone can be easily obtained by treating it with an alcohol and a brominating agent to give 4-bromo-3-hydroxybutyrate.

【０００５】すなわち、本発明は、構造式(Ｉ)That is, the present invention provides a compound represented by the structural formula (I)

【化３】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、または置換
されていても良いアルキル、アラルキルもしくはアリー
ル基を表わす。］で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)
−リンゴ酸誘導体を、金属水素化物を還元剤として用い
て還元することを特徴とする構造式(ＩＩ) ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)−３,４−ジヒド
ロキシ酪酸の製造法に関する。Embedded image [Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group. ] The optical activity (R) or (S) represented by
- malic acid derivatives, structural formula which comprises reducing with a metal hydride as the reducing agent _{(II) HO-CH 2 -CHOH} -CH optically active represented by ₂ -COOH (R) or (S) The present invention relates to a method for producing 3,4-dihydroxybutyric acid.

【０００６】更に本発明は、前記還元に引き続いて、 （１）酸性条件下で環化させることを特徴とする構造式
(ＩＩＩ)Further, according to the present invention, there is provided a structural formula characterized by (1) cyclization under acidic conditions following the reduction.
(III)

【化４】 で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)−３−ヒドロキシ
−γ−ブチロラクトンの製造法；並びに （２）臭素化剤および構造式(ＩＶ) Ｒ³ＯＨ ［式中、Ｒ³は炭素数１〜５のアルキル基を表わす。］
で表わされるアルコールと反応させることを特徴とする
構造式(Ｖ) Ｂｒ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ³ ［式中、Ｒ³は前記に同じ。］で表わされる光学活性
(Ｒ)または(Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テルの製造法にも関する。Embedded image A method for producing an optically active (R) or (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone represented by the formula: (2) a brominating agent and a structural formula (IV) R ³ OH, wherein R ³ has 1 carbon atom Represents an alkyl group of 5 to 5. ]
(V) Br—CH ₂ —CHOH—CH ₂ —COOR ³ wherein R ³ is the same as defined above. ] Optical activity represented by
The present invention also relates to a method for producing (R) or (S) -4-bromo-3-hydroxybutyrate.

【０００７】構造式(Ｉ)におけるＲ¹およびＲ²として
は、水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、トリク
ロルメチル基等の非置換もしくは置換のアルキル基、ベ
ンジル基やp−ニトロベンジル基等の非置換もしくは置
換のアラルキル基、またはフェニル基やトリル基等のよ
うな非置換もしくは置換のアリール基を挙げることがで
きる。R ¹ and R ² in the structural formula (I) represent a hydrogen atom or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, trichloro Examples include unsubstituted or substituted alkyl groups such as methyl group, unsubstituted or substituted aralkyl groups such as benzyl group and p-nitrobenzyl group, and unsubstituted or substituted aryl groups such as phenyl group and tolyl group. Can be.

【０００８】リンゴ酸を保護して構造式(Ｉ)で表わされ
る化合物を合成するには、種々の方法が利用できるが、
例えばリンゴ酸をアセトンの存在下、２,２−ジメトキ
シプロパンと反応させることにより、容易にイソプロピ
リデン基で保護することができる。リンゴ酸誘導体(Ｉ)
は、(Ｒ)体または(Ｓ)体のいずれのものも、本発明の方
法の出発物質として用いることができる。Various methods can be used to synthesize the compound represented by the structural formula (I) while protecting malic acid.
For example, malic acid can be easily protected with an isopropylidene group by reacting it with 2,2-dimethoxypropane in the presence of acetone. Malic acid derivative (I)
Can be used as a starting material of the method of the present invention in either the (R) form or the (S) form.

【０００９】還元剤として用いる金属水素化物として
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等が好適に使用で
き、なかでも水素化ホウ素ナトリウムが好ましい結果を
与える。還元剤の使用量は、種類にもよるが、リンゴ酸
誘導体(Ｉ)に対して１〜５モル当量、とりわけ２〜３モ
ル当量が好ましい。The metal hydride used as the reducing agent includes sodium borohydride, lithium borohydride,
Potassium borohydride, lithium aluminum hydride,
Sodium trimethoxyborohydride and the like can be suitably used, and among them, sodium borohydride gives preferable results. The amount of the reducing agent used depends on the type, but is preferably 1 to 5 molar equivalents, particularly preferably 2 to 3 molar equivalents, based on the malic acid derivative (I).

【００１０】反応溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類を単独また
は混合溶媒として用いるか、アルコール類とテトラヒド
ロフラン、エーテル、ジオキサン等の非プロトン性溶媒
との混合溶媒を用いることができる。溶媒は、用いる還
元剤の溶解度、分解速度等を考慮して選択し、水素化ホ
ウ素ナトリウムを還元剤として用いる場合、例えばエタ
ノール、イソプロパノール、またはメタノール／イソプ
ロパノール混合溶媒が好ましい。As a reaction solvent, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol can be used alone or as a mixed solvent, or a mixed solvent of alcohols and an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, ether or dioxane can be used. . The solvent is selected in consideration of the solubility of the reducing agent to be used, the decomposition rate, and the like. When sodium borohydride is used as the reducing agent, for example, ethanol, isopropanol, or a mixed solvent of methanol / isopropanol is preferable.

【００１１】還元反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムのアルコール溶液にリンゴ酸誘導体(Ｉ)のアルコー
ル溶液を、０〜１５０℃、好ましくは１０〜８０℃で添
加して反応させることによって行うことができる。還元
後、反応液から３,４−ジヒドロキシ酪酸(ＩＩ)を単離
するには、例えば、反応液に塩酸、硫酸等の酸を加えて
過剰の還元剤を分解すると共に、好ましくはpＨ２〜４
の酸性とした後、常套の方法により精製する。The reduction reaction is carried out, for example, by adding an alcohol solution of malic acid derivative (I) to an alcohol solution of sodium borohydride at 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C., and reacting. it can. In order to isolate 3,4-dihydroxybutyric acid (II) from the reaction solution after the reduction, for example, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is added to the reaction solution to decompose the excess reducing agent, and the pH is preferably adjusted to pH 2 to 4.
And then purified by a conventional method.

【００１２】還元後、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラク
トン(ＩＩＩ)に導く場合、還元反応液に塩酸、硫酸等の
酸を加えて過剰の還元剤を分解すると共に、好ましくは
pＨ２以下の酸性にし、好ましくは４０〜１５０℃、更
に好ましくは５０〜１２０℃に加熱することにより環化
させた後、常法による後処理を行う。In the case of leading to 3-hydroxy-γ-butyrolactone (III) after reduction, an excess reducing agent is decomposed by adding an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to the reduction reaction solution, and preferably,
After acidification to pH 2 or less and cyclization by heating to preferably 40 to 150 ° C, more preferably 50 to 120 ° C, post-treatment is carried out by a conventional method.

【００１３】４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
(Ｖ)を得るには、前記還元後、要すれば酸を加えて過剰
の還元剤を分解し、次いで臭素化剤およびアルコール
(ＩＶ)を加えて、好ましくは２０〜１００℃で２０〜４
０時間反応を行った後、常套の方法により単離、精製す
る。臭素化剤として、臭化水素試剤、例えば、臭化水素
酢酸溶液、臭化水素酸／硫酸、または臭化ナトリウム／
硫酸等を、還元に用いたリンゴ酸誘導体(Ｉ)に対し、好
ましくは１〜１０当量の量で用いる。特に、臭化水素酢
酸溶液が好ましい。また、式(ＩＶ)のアルコールとして
は、炭素数１〜５の低級アルコール(すなわち、Ｒ³は炭
素数１〜５のアルキル基)、例えば、メタノール、エタ
ノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、イソブタノール等を、リンゴ酸誘導体(Ｉ)に対
して、好ましくは１〜３０当量の量で用いる。4-bromo-3-hydroxybutyrate
To obtain (V), after the reduction, if necessary, an acid is added to decompose the excess reducing agent, and then the brominating agent and alcohol
(IV), preferably at 20-100 ° C for 20-4
After performing the reaction for 0 hours, isolation and purification are performed by a conventional method. As a brominating agent, a hydrogen bromide reagent such as a hydrobromic acid solution, hydrobromic acid / sulfuric acid, or sodium bromide /
Sulfuric acid or the like is preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents to the malic acid derivative (I) used for the reduction. Particularly, a hydrogen bromide acetic acid solution is preferable. Further, as the alcohol of the formula (IV), a lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms (that is, R ³ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol , Isobutanol and the like are preferably used in an amount of 1 to 30 equivalents to malic acid derivative (I).

【００１４】本発明による前記の環化および臭素化／エ
ステル化は、還元反応に引き続いて行っても、還元生成
物(ＩＩ)の単離後に行ってもよい。また、本発明による
還元、環化、または臭素化／エステル化後、反応混合物
をそのまま、または生成物を単離・精製後に、医薬品等
の合成反応に使用することができる。以下に参考例、実
施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、もとよ
り、本発明はこれに限定されるものではない。The cyclization and bromination / esterification according to the invention can be carried out following the reduction reaction or after the isolation of the reduction product (II). Further, after the reduction, cyclization, or bromination / esterification according to the present invention, the reaction mixture can be used as it is, or after isolating and purifying the product, it can be used for a synthesis reaction of a drug or the like. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples. However, the present invention is not limited thereto.

【００１５】[0015]

【実施例】【Example】

参考例 ２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４(Ｓ)−酢酸の製造:アセトン１８．５ml中の(Ｓ)−リ
ンゴ酸４０．２g(０．３mol)および２,２−ジメトキシ
プロパン(ＤＭＰ)３６．９ml(０．３mol)の溶液を、４
０℃で２時間撹拌した。得られた溶液に酢酸エチル２０
０mlを加え、４０℃で減圧濃縮した後、更にＤＭＰ３
６．９mlを添加し、４０℃で５時間撹拌した。再度減圧
濃縮し、ＤＭＰ３６．９mlを加え、室温で３日間撹拌
し、析出した結晶を酢酸エチル２００mlとヘキサン１２
０mlから再結晶して、４０．６g(収率７７．７％)の２,
２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４
(Ｓ)−酢酸を得た。 m．p．１０９〜１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ１．５７(s,３
Ｈ)、１．６４(s,３Ｈ)、２．８３〜３．０４(m,２
Ｈ)、４．７１〜４．７３(m,３Ｈ) ＦＴ−ＩＲ(ＫＢr): ３２７１、１７６７、１２８１、
１１２８、８０４cm^-1 Reference Example 2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolane
Preparation of 4 (S) -acetic acid: A solution of 40.2 g (0.3 mol) of (S) -malic acid and 36.9 ml (0.3 mol) of 2,2-dimethoxypropane (DMP) in 18.5 ml of acetone. , 4
Stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate 20 was added to the resulting solution.
0 ml, and concentrated under reduced pressure at 40 ° C.
6.9 ml were added and stirred at 40 ° C. for 5 hours. The solution was concentrated again under reduced pressure, 36.9 ml of DMP was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
Recrystallization from 0 ml gave 40.6 g (77.7% yield) of 2,2.
2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4
(S) -Acetic acid was obtained. m. p. 109-111 ° C. ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ1.57 (s, 3
H), 1.64 (s, 3H), 2.83 to 3.04 (m, 2
H), 4.71-4.73 (m, 3H) FT-IR (KBr): 3271, 1767, 1281,
1128, 804 cm ^-1

【００１６】実施例１ (Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸の製造:２,２−ジメチ
ル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４(Ｓ)−酢酸
５．２２６g(３０mmol)のメタノール(６．０９ml)／イ
ソプロパノール(１１．１ml)溶液を、室温で水素化ホウ
素ナトリウム３．４０２g(９０mmol)のイソプロパノー
ル(７ml)溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。次い
で、１Ｎ塩酸を加えてpＨ３に調整した後、減圧濃縮し
た。エタノール１５０mlを加え、濾過し、濾液を減圧濃
縮した。得られた残渣に再びエタノール５０mlを加え、
濾過後、濾液を減圧濃縮して、(Ｓ)−３,４−ジヒドロ
キシ酪酸を含む残渣を得た。これをシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン＝１:１)に付し
て、２．７５gの(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸を得
た。収率７６．４％。 [α]_D ²⁰＝−２７．９(Ｃ＝０．９６、ＣＨ₃ＯＨ)¹ Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＣＤＣl₃、ＣＤ₃ＯＤ): δ
２．４７〜２．６３(m,２Ｈ)、３．６(d,２Ｈ,Ｊ＝５Ｈ
z)、３．９７〜４．３(m,１Ｈ)、４．７７〜５．３２
(m,３Ｈ) ＩＲ(cm^-1)(ニート): ３３００、２９００、１７１０、
１３９０、１１８０、１０３０Example 1 Production of (S) -3,4-dihydroxybutyric acid: 5,226 g (30 mmol) of 2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolane-4 (S) -acetic acid in methanol (30 mmol) A solution of 6.09 ml) in isopropanol (11.1 ml) was added to a solution of 3.402 g (90 mmol) of sodium borohydride in 7 ml of isopropanol at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. Then, the mixture was adjusted to pH 3 by adding 1N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. 150 ml of ethanol was added, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 50 ml of ethanol was again added to the obtained residue,
After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing (S) -3,4-dihydroxybutyric acid. This was subjected to silica gel column chromatography (hexane: acetone = 1: 1) to obtain 2.75 g of (S) -3,4-dihydroxybutyric acid. Yield 76.4%. [α] _D ²⁰ = −27.9 (C = 0.96, CH ₃ OH) ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ , CD ₃ OD): δ
2.47 to 2.63 (m, 2H), 3.6 (d, 2H, J = 5H)
z), 3.97-4.3 (m, 1H), 4.77-5.32
(m, 3H) IR (cm ^-1 ) (neat): 3300, 2900, 1710,
1390, 1180, 1030

【００１７】実施例２ (Ｓ)−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造:２,
２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４
(Ｓ)−酢酸３．２５６g(１８．７mmol)のメタノール
(３．８ml)／イソプロパノール(７ml)溶液を、室温で水
素化ホウ素ナトリウム１．７７g(４６．７mmol)のイソ
プロパノール(７ml)溶液に添加し、室温で２時間撹拌し
た。次いで、濃塩酸４．３mlを加え、１００℃で２時間
撹拌した後、イソプロパノール６０mlを加え、濾過、洗
浄した。濾液を減圧濃縮した後、メタノール２５mlを加
え、減圧濃縮する操作を２回繰り返した。酢酸エチル１
０mlを加え、８０℃で２時間撹拌した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン＝
５:１)に付して、１．４５gの純粋な(Ｓ)−３−ヒドロ
キシ−γ−ブチロラクトンを得た。収率７６．２％。 [α]_D ²⁰＝−８２°(Ｃ＝２．０、ＥtＯＨ)¹ Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ２．５４(m,１
Ｈ)、２．７８(dd,１Ｈ,Ｊ＝１８Ｈz,Ｊ＝６Ｈz)、４．
２〜４．７(m,４Ｈ) IR(ニート): ３３５０、２９７１、２９０８、１７７
５、１４０４、１３７２、１１７５、１０８６、１０４
９、６８５cm^-1 Example 2 Preparation of (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone: 2,
2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4
3.256 g (18.7 mmol) of (S) -acetic acid in methanol
(3.8 ml) / isopropanol (7 ml) solution was added at room temperature to a solution of 1.77 g (46.7 mmol) of sodium borohydride in isopropanol (7 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Then, 4.3 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Then, 60 ml of isopropanol was added, followed by filtration and washing. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the operation of adding 25 ml of methanol and concentrating under reduced pressure was repeated twice. Ethyl acetate 1
After adding 0 ml and stirring at 80 ° C. for 2 hours, the mixture was dried over sodium sulfate. The obtained solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: acetone =
5: 1) to give 1.45 g of pure (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone. Yield 76.2%. [α] _D ²⁰ = −82 ° (C = 2.0, EtOH) ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ2.54 (m, 1
H), 2.78 (dd, 1H, J = 18 Hz, J = 6 Hz);
2-4.7 (m, 4H) IR (neat): 3350, 2971, 2908, 177
5, 1404, 1372, 1175, 1086, 104
9,685cm ^-1

【００１８】実施例３ (Ｓ)−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造:２,
２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４
(Ｓ)−酢酸１．７４g(１０mmol)のエタノール(８．７m
l)溶液を、０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム１．
１３g(３０mmol)のエタノール（８．７ml)溶液に添加
し、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。次いで、濃
塩酸２．７６mlを加え、１００℃で２時間撹拌した後、
エタノール５０mlを加え、減圧濃縮する操作を２回繰り
返した。酢酸エチル５０mlを加え、濾過、洗浄を行った
後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン＝５:１)に付
して、７９７mgの純粋な(Ｓ)−３−ヒドロキシ−γ−ブ
チロラクトンを得た。収率７８．１％。物性値は実施例
２と一致した。Example 3 Preparation of (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone: 2,
2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4
1.74 g (10 mmol) of (S) -acetic acid in ethanol (8.7 m
l) The solution was cooled to 0 ° C with sodium borohydride
It was added to a solution of 13 g (30 mmol) of ethanol (8.7 ml) and stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours. Then, 2.76 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
The operation of adding 50 ml of ethanol and concentrating under reduced pressure was repeated twice. After adding 50 ml of ethyl acetate, filtering and washing, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (hexane: acetone = 5: 1) to obtain 797 mg of pure (S). -3-Hydroxy-γ-butyrolactone was obtained. Yield 78.1%. Physical properties were the same as those in Example 2.

【００１９】実施例４ (Ｓ)−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造:２
−トリクロロメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラ
ン−４(Ｓ)−酢酸１．９２６g(３０mmol)のイソプロパ
ノール(４．４ml)溶液を、０℃に冷却した水素化ホウ素
ナトリウム１．１３g(３０mmol)のイソプロパノール
(４．４ml)溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。次い
で、濃塩酸２．７６mlを加え、１００℃で２時間撹拌し
た後、イソプロパノール３０mlを加え、濾過、洗浄を行
い、濾液を減圧濃縮する操作を２回繰り返した。酢酸エ
チル１０mlを加え、８０℃で２時間撹拌した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセ
トン＝５:１)に付して、７０２mgの純粋な(Ｓ)−３−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンを得た。収率６８．８
％。物性値は実施例２と一致した。Example 4 Preparation of (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone: 2
A solution of 1.926 g (30 mmol) of -trichloromethyl-5-oxo-1,3-dioxolane-4 (S) -acetic acid in 4.4 ml of isopropanol was added to 1.13 g (30 mmol) of sodium borohydride cooled to 0 ° C. ) Isopropanol
(4.4 ml) solution and stirred at room temperature for 2 hours. Subsequently, 2.76 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Then, 30 ml of isopropanol was added, filtration and washing were performed, and the operation of concentrating the filtrate under reduced pressure was repeated twice. 10 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours and dried over sodium sulfate. The obtained solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: acetone = 5: 1) to obtain 702 mg of pure (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone. Yield 68.8
%. Physical properties were the same as those in Example 2.

【００２０】実施例５ (Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルの製造:
２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４(Ｓ)−酢酸３．２５６g(１８．７mmol)のメタノール
(３．８ml)／イソプロパノール(７ml)溶液を、室温で水
素化ホウ素ナトリウム１．７７g(４６．７mmol)のイソ
プロパノール(７ml)溶液に添加し、室温で２時間撹拌し
た。次いで、濃塩酸４．３mlを加え、溶液を減圧濃縮し
た後、３０％臭化水素酢酸溶液２１．６mlを加え、室温
で２４時間撹拌した。得られた溶液にメタノール４０ml
を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
て得られた油状物を酢酸エチルと水に分配し、炭酸ナト
リウム水溶液を加えて水層のpＨを７に調整した後、有
機層を分液し、更に酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗(Ｓ)−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸メチルを油状物として得た。この油状物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル＝４:１)に付して、(Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチル２．４３gを得た。収率６６％。 [α]_D ²⁰＝−１０．８４(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)¹ Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ２．６６(d,２
Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、３．３１(s,１Ｈ)、３．４２(d,２Ｈ,
Ｊ＝５Ｈz)、３．７１(s,３Ｈ)、４．１２〜４．３８
(m,１Ｈ) ＩＲ(ＣＣl₄溶液): ３５００、２９５０、１７３０、１
４４０、１２００、１１８０、１０４０cm^-1 Example 5 Preparation of methyl (S) -4-bromo-3-hydroxybutyrate
2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolane-
3.256 g (18.7 mmol) of 4 (S) -acetic acid in methanol
(3.8 ml) / isopropanol (7 ml) solution was added at room temperature to a solution of 1.77 g (46.7 mmol) of sodium borohydride in isopropanol (7 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Then, 4.3 ml of concentrated hydrochloric acid was added, the solution was concentrated under reduced pressure, 21.6 ml of a 30% hydrogen bromide acetic acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. 40 ml of methanol is added to the obtained solution.
Was added and stirred at room temperature for 24 hours. The oil obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was partitioned between ethyl acetate and water, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 7 by adding an aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was separated, and further extracted with ethyl acetate. did. After drying over anhydrous sodium sulfate, the crude (S) -bromo-3- was concentrated under reduced pressure.
Methyl hydroxybutyrate was obtained as an oil. This oily product was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 2.43 g of methyl (S) -4-bromo-3-hydroxybutyrate. Yield 66%. [α] _D ²⁰ = -10.84 (C = 1, MeOH) ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.66 (d, 2)
H, J = 6 Hz), 3.31 (s, 1H), 3.42 (d, 2H,
J = 5 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.12-4.38
(m, 1H) IR (CCl ₄ solution): 3500, 2950, 1730, 1,
440, 1200, 1180, 1040 cm ^-1

【００２１】[0021]

【発明の効果】本発明の方法により、医薬品、農薬等の
中間体として有用な光学活性３,４−ジヒドロキシ酪
酸、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンおよび４−ブ
ロモ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、光学活性リンゴ
酸誘導体から効率的、且つ、経済的に製造することがで
きる。According to the method of the present invention, optically active 3,4-dihydroxybutyric acid, 3-hydroxy-γ-butyrolactone and 4-bromo-3-hydroxybutyrate, which are useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., can be converted into optically active compounds. It can be produced efficiently and economically from active malic acid derivatives.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 67/307 Ｃ０７Ｃ 67/307 69/675 69/675 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｃ０７Ｄ 307/32 (56)参考文献 特開 昭63−122678（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−99740（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−61474（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−233649（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−169528（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−42050（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−145482（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−149151（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−77456（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 59/245 C07C 51/347 C07C 51/367 C07C 51/377 C07C 67/08 C07C 67/307 C07C 69/675 C07D 307/32 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI C07C 67/307 C07C 67/307 69/675 69/675 C07D 307/32 C07D 307/32 (56) References JP-A-63- 122678 (JP, A) JP-A-4-99740 (JP, A) JP-A-64-61474 (JP, A) JP-A-61-233649 (JP, A) JP-A-2-169528 (JP, A) JP-A-2-42050 (JP, A) JP-A-3-145482 (JP, A) JP-A-4-149151 (JP, A) JP-A-4-77456 (JP, A) (58) (Int.Cl. ⁷ , DB name) C07C 59/245 C07C 51/347 C07C 51/367 C07C 51/377 C07C 67/08 C07C 67/307 C07C 69/675 C07D 307/32

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 構造式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、または置換
されていても良いアルキル、アラルキルもしくはアリー
ル基を表わす。］で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)
−リンゴ酸誘導体を、金属水素化物を還元剤として用い
て還元することを特徴とする構造式(ＩＩ) ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)−３,４−ジヒド
ロキシ酪酸の製造法。1. Structural formula (I) [Wherein R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group. ] The optical activity (R) or (S) represented by
- malic acid derivatives, structural formula which comprises reducing with a metal hydride as the reducing agent _{(II) HO-CH 2 -CHOH} -CH optically active represented by ₂ -COOH (R) or (S) A process for producing 3,4-dihydroxybutyric acid. 【請求項２】 前記構造式(Ｉ)で表わされる光学活性
(Ｒ)または(Ｓ)−リンゴ酸誘導体を、金属水素化物を還
元剤として用いて還元することにより前記構造式(ＩＩ)
で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)−３,４−ジヒド
ロキシ酪酸とした後、酸性条件下で環化させることを特
徴とする構造式(ＩＩＩ) 【化２】 で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)−３−ヒドロキシ
−γ−ブチロラクトンの製造法。2. The optical activity represented by the structural formula (I)
By reducing the (R) or (S) -malic acid derivative using a metal hydride as a reducing agent, the structural formula (II)
(R) or (S) -3,4-dihydroxybutyric acid represented by the formula (III), and then cyclized under acidic conditions: A method for producing an optically active (R) or (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone represented by the formula: 【請求項３】 前記構造式(Ｉ)で表わされる光学活性
(Ｒ)または(Ｓ)−リンゴ酸誘導体を、金属水素化物を還
元剤として用いて還元することにより前記構造式(ＩＩ)
で表わされる光学活性(Ｒ)または(Ｓ)−３,４−ジヒド
ロキシ酪酸とした後、臭素化剤および構造式(ＩＶ) Ｒ³ＯＨ ［式中、Ｒ³は炭素数１〜５のアルキル基を表わす。］
で表わされるアルコールと反応させることを特徴とする
構造式(Ｖ) Ｂｒ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ³ ［式中、Ｒ³は前記に同じ。］で表わされる光学活性
(Ｒ)または(Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テルの製造法。3. The optical activity represented by the structural formula (I)
By reducing the (R) or (S) -malic acid derivative using a metal hydride as a reducing agent, the structural formula (II)
After converting into optically active (R) or (S) -3,4-dihydroxybutyric acid represented by the formula, a brominating agent and a structural formula (IV) R ³ OH, wherein R ³ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms Represents ]
(V) Br—CH ₂ —CHOH—CH ₂ —COOR ³ wherein R ³ is the same as defined above. ] Optical activity represented by
A method for producing (R) or (S) -4-bromo-3-hydroxybutyrate. 【請求項４】 Ｒ¹、Ｒ²がいずれもメチル基である請求
項１〜３のいずれかに記載の製造法。4. The method according to claim ¹ , wherein R ¹ and R ² are both methyl groups. 【請求項５】 金属水素化物として水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。5. The method according to claim 1, wherein sodium borohydride is used as the metal hydride.