JPH09235249A - タキソール合成中間体 - Google Patents

タキソール合成中間体

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JPH09235249A
JPH09235249A JP8042814A JP4281496A JPH09235249A JP H09235249 A JPH09235249 A JP H09235249A JP 8042814 A JP8042814 A JP 8042814A JP 4281496 A JP4281496 A JP 4281496A JP H09235249 A JPH09235249 A JP H09235249A
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Isamu Shiina
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Mitsuaki Mukoyama
光昭 向山
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた抗腫瘍活性を有するタキソー
ルを、従来の方法に比し、効率よく製造するための重要
中間体を提供することを目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 （Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は水素、水酸基の保護
基）で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、タキソール合成中
間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキソールは、西洋いちいの一種から１
９７１年に単離され、構造決定された天然有機化合物で
ある。タキソールは米国国立ガンセンターでの臨床試験
の結果から強い抗腫瘍活性を示すことが明らかにされ、
有望な抗腫瘍剤として注目されている。しかし、近年の
世界的な森林保護の高揚により、西洋いちいからの採取
が困難となり、化学合成による供給が待たれていた。
【０００３】最近、米国の二つのグループによりそれぞ
れ全合成が達成された（J. Am. Chem. Soc., 116, 1597
-1600(1994), Nature 367, 630-634(1994)) 。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法では、総収率が低く、また、多数の反応工程を経
るため、その合成の繁雑さが問題となっており、より簡
便な合成法の開発が望まれていた。
【０００５】また、類縁体の合成を容易にするために
も、より柔軟性に富む合成法の確立が急務とされてい
た。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ある種の合成
中間体を経由することにより、タキソ−ルを効率的に合
成することができることを見い出し、本発明を完成し
た。
【０００７】本発明の化合物は、一般式
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す）
で表される化合物である。
【００１０】前記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ
5 が示す水酸基の保護基としては、ホルミル、アセチル
のような低級脂肪族アシル基；メトキシアセチルのよう
な低級アルコキシ基が置換したアルカノイル基；ベンゾ
イル、４−クロロベンゾイル、４−トルオイルのような
ハロゲン原子または低級アルキル基が置換していてもよ
いベンゾイル基；テトラヒドロピラン−２−イル、４−
メトキシテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロ
チオピラン−２−イルのような低級アルコキシ基が置換
していてもよいテトラヒドロピラニル基又はテトラヒド
ロチオピラニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基；ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリルのような１又は２個のフェニル基が置換してい
てもよい低級アルキルシリル基；メトキシメチル、１，
１−ジメチル−１−メトキシメチル、２−メトキシエト
キシメチル、エトキシメチル、エトキシエチルのような
低級アルコキシ置換低級アルキル；ベンジル、４−メチ
ルベンジル、４−メトキシベンジル、４−シアノベンジ
ル、トリフェニルメチルのような低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン又はシアノがベンゼン環に置換して
いてもよいアラルキル基；メチルチオメチルのような低
級アルキルチオメチル基があげられる。
【００１１】また、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって一つの
保護基を示すこともあり、具体的には、例えば、メチリ
デン、エチリデン、イソプロピリデンのような低級アル
キリデン基；ベンジリデンのようなアラルキリデン基；
メトキシエチリデン、エトキシエチリデンのようなアル
コキシエチリデン基；オキソメチレン；チオキソメチレ
ン及びジメチルシリル、フェニルメチルシリル、ジフェ
ニルシリル、ジメトキシシリルのような２価のシリル基
を挙げることができる。
【００１２】Ｒ1 及びＲ3 の保護基のうち、好適なもの
としては、トリ低級アルキルシリル基であり、さらに好
適にはトリエチルシリル基である。
【００１３】Ｒ2 の保護基のうち、好適なものとして
は、トリ低級アルキルシリル基であり、さらに好適には
トリエチルシリル基である。
【００１４】Ｒ4 及びＲ5 の保護基のうち、好適なもの
としては、Ｒ4 及びＲ5 が一緒になってオキソメチレン
基である。
【００１５】本発明の化合物のうち、好適なものとして
は、 ２）Ｒ1 及びＲ3 がそれぞれ独立に水酸基の保護基であ
り、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5が水素原子である化合物、 ３）Ｒ1 及びＲ3 がトリ低級アルキルシリル基である化
合物、 ４）Ｒ2 が脂肪族アシル基である化合物、 ５）Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であり、Ｒ2 が
アセチル基であり、Ｒ4及びＲ5 が一緒になってオキソ
メチレン（−（Ｃ＝Ｏ）−）基である化合物、 ６）Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であり、Ｒ2 、
Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である化合物をあげることがで
きる。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、以下の方法に
より製造することができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】
【化６】
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】
【化９】
【００２４】
【化１０】
【００２５】上記工程表中、Ａｃはアセチル基を、Ｂｎ
はベンジル基を、Ｂｚはベンゾイル基を、Ｐｈはフェニ
ル基を、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を、ＴＢＳは
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ＴＥＳはトリエ
チルシリル基を、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を示す。
【００２６】Ａ法は、化合物（２５）を出発原料とし
て、第１工程から第２４工程までを行うことにより本発
明の化合物（１ａ）を製造する方法であり、Ｂ法は、化
合物（２５）を出発原料として、第２５工程から第４５
工程までを行うことにより本発明の化合物（１ｃ）を製
造する方法であり、Ｃ法は、公知化合物（４６）（Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，１８１）を出発原料とし
て、第４６工程から第５９工程までを行うことにより本
発明の化合物（１ａ）を，さらに第６０工程を続いて行
うことにより、（１ｂ）を製造する方法である。
【００２７】Ｄ法は、公知化合物（６４）（Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．，１９９５，７８１）を出発原料として、第
６１工程から第６３工程までを行うことにより化合物
（２５）を製造する方法である。
【００２８】Ｅ法は、公知化合物（６７）（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，５９１７（１９８８）、
Ａｎｇｅｗａｎｔｅ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｎｇ．，３
３，１５（１９９４））を出発原料として、第６４工程
から第７１工程までを行うことにより本発明の化合物
（１ａ）を製造する方法である。
【００２９】（Ａ法） （第１工程）アルコールの酸化 本工程は、不活性溶剤中、公知化合物（２５）に、酸化
剤を反応し、化合物（２）を製造する工程である。
【００３０】使用される溶剤としては、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセ
トニトリルが好適である。
【００３１】使用される酸化剤としては、テトラｎ−プ
ロピルアンモニウム＝ペルルテネート、Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ試薬、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジ
ニウムジクロメート、ＤＭＳＯ−脱水剤（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）が好適であり、場合によ
り、補助の酸化剤としてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシドが好適である。
【００３２】必要に応じ、モレキュラーシーブズ４Ａを
使用する。
【００３３】反応温度は０℃乃至５０℃で行なわれる。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分
乃至２０時間である。
【００３４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、残存する
酸化剤を分解し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル
系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマ
トグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマ
シア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・ア
ンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
成社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフ
ィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマ
トを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル
化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィ
ー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーであ
る。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによ
って分離、精製することができる。
【００３５】（第２工程）メチル化 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（２）
に、メチル化剤を反応し、化合物（３）を製造する工程
である。
【００３６】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【００３７】使用される塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カ
リウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【００３８】使用される試薬としては、ヨウ化メチル、
臭化メチル、ジメチル硫酸、等が好適である。
【００３９】反応温度は−１００℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−８０℃乃至５０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至
２４時間であり、好適には、３０分乃至１５時間であ
る。
【００４０】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００４１】（第３工程）ケトンの還元 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３）に、還元剤を反
応し、化合物（４）を製造する工程である。
【００４２】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好
適である。
【００４３】使用される還元剤としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ
素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化
リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化ア
ルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒ
ドリド試薬、ジ（イソブチル）アルミニウムヒドリド、
ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムジヒド
リドのような水素化有機アルミニウム系還元剤等が好適
である。
【００４４】反応温度は−１００℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−８０℃乃至２５℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１乃至１０
０時間であり、好適には、２乃至５０時間である。
【００４５】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００４６】（第４工程）アセタール化 本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（４）
に、アセタール化剤を反応し、化合物（５）を製造する
工程である。
【００４７】使用される溶剤としては、アセトン；テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル
類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化
水素類；酢酸エチルが好適である。
【００４８】使用されるアセタール化剤としては、２，
２−ジメトキシプロパン、ジメトキシシクロペンタン、
ベンズアルデヒドジメチルアセタール等が好適である。
【００４９】使用される酸としては、カンファースルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好適である。
【００５０】反応温度は−２０℃乃至５０℃で行なわれ
る。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１
乃至３６時間である。
【００５１】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００５２】（第５工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４）の保護基ＰＭＢ
を除去して、化合物（５）を製造する工程である。
【００５３】使用される溶剤としては、アセトニトリ
ル；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類；アセトン；水及びこれらの混合溶剤が好
適である。
【００５４】使用される脱保護剤としては、２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、オ
ゾン等が好適である。
【００５５】使用される酸としては、カンファースルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好適である。
【００５６】反応温度は−１００℃乃至５０℃で行なわ
れるが、好適には、−７８℃乃至３０℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至１
０時間である。
【００５７】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００５８】（第６工程）酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（５）に、酸化剤を反
応し、化合物（６）を製造する工程である。
【００５９】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。
【００６０】（第７工程）アリル化 本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下又は非存在
下、化合物（７）に、アリル化剤を反応し、化合物
（８）を製造する工程である。使用される溶剤として
は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエ
ーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素類；酢酸エチルが好適である。
【００６１】使用されるアリル化剤としては、アリルマ
グネシウムハライド（特にブロミド）、アリルリチウ
ム、ジアリル亜鉛、トリアルキル＝アリル錫（特にトリ
ブチル＝アリル錫）、トリアルキルシリルアリル（特に
トリメチルアリルシラン）が好適である。
【００６２】使用されるルイス酸としては、トリフルオ
ロボラン−エーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリ
ド、エチルアルミニウムクロリドが好適である。
【００６３】反応温度は−１００℃乃至５０℃で行なわ
れるが、好適には、−８０℃乃至２０℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４
時間であり、好適には、１０分乃至１０時間である。
【００６４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００６５】（第８工程）酸化（メチルケトンの生成） 本工程は、不活性溶剤中、化合物（８）に、酸化剤を反
応し、化合物（９）を製造する工程である。
【００６６】使用される溶剤としては、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド；水が好適である。
【００６７】使用される酸化剤としては、酸素、酢酸水
銀−リチウムパラジウムクロリド、重クロム酸ナトリウ
ム等が好適である。
【００６８】使用される触媒としては、塩化パラジウ
ム、酢酸パラジウム、塩化第一銅、塩化第二銅及びこれ
らの組み合わせが好適である。
【００６９】反応温度は−１００℃乃至５０℃で行なわ
れるが、好適には、−８０℃乃至２０℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４
時間であり、好適には、１０分乃至１０時間である。
【００７０】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００７１】（第９工程）還元 本工程は、不活性溶剤中、化合物（９）に、還元剤を反
応し、化合物（１０）を製造する工程である。
【００７２】なお、本工程は、第３工程と同様にして行
うことができる。
【００７３】（第１０工程）アルコールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１０）の水酸基を保
護して、化合物（１１）を製造する工程である。
【００７４】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類；アセトニトリル；ピリジンが好適であ
る。
【００７５】使用される試薬としては、トリエチルシリ
ルハライド（特にクロリド）、トリエチルシリルペルク
ロレート、トリエチルシリルトリフレート、トリエチル
シリルジメチルアミド、トリエチルシリルシアニド等が
好適である。
【００７６】使用される塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ピリジン、イミダゾール、２，６
−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等が好適である。
【００７７】使用される触媒としては、４，４−ジメチ
ルアミノピリジン、１８−クラウン−６が好適である。
【００７８】反応温度は−１００℃乃至１５０℃で行な
われるが、好適には、−７８℃乃至８０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至２
０時間であり、好適には、５分乃至１２時間である。
【００７９】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００８０】（第１１工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１１）の水酸基の保
護基Ｂｎの一つを脱保護して、化合物（１２）を製造す
る工程である。
【００８１】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド類；アセトニトリル；液体アンモニアが好適である。
【００８２】脱保護の方法は、通常用いられる方法で行
うことができるが、例えば、金属ナトリウム、金属カル
シウムを液体アンモニア中用いる方法、電気酸化法、電
気還元法、水素−パラジウム炭素等による還元法により
行われる。
【００８３】反応温度は−１００℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−７８℃乃至５０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至
５時間であり、好適には、１５分乃至３時間である。
【００８４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００８５】（第１２工程）ジオールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１２）の隣接する水
酸基を同時に保護して、化合物（１３）を製造する工程
である。
【００８６】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドが好適である。
【００８７】使用される試薬としては、ベンズアルデヒ
ド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール等が好適であ
る。
【００８８】使用される触媒としては、塩化亜鉛、濃硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸；炭酸カリウム、ピリジン
等が好適である。
【００８９】反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれる
が、好適には、２０℃乃至８０℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常、１乃至１０時間であ
り、好適には、２乃至６時間である。
【００９０】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００９１】（第１３工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１３）の水酸基の保
護基ＴＢＳを脱保護して、化合物（１４）を製造する工
程である。
【００９２】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；シクロヘキサン、シク
ロペンタンのような環式炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；ア
セトン；水及びこれらの混合溶液が好適である。
【００９３】使用される試薬としては、フッ素イオンを
生成するものであれば、特に限定はないが、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セ
シウム、トリエチルアミン−弗化水素、ピリジン−弗化
水素等が好適である。
【００９４】使用される触媒としては、１８−クラウン
−６、テトラブチルアンモニウムクロリドが好適であ
る。
【００９５】反応温度は−２０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至５０℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２０
０時間であり、好適には、３０分乃至１００時間であ
る。
【００９６】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【００９７】（第１４工程）酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、酸化剤を
反応し、化合物（１５）を製造する工程である。
【００９８】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。
【００９９】（第１５工程）メチル化 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１
５）に、メチル化剤を反応し、化合物（１６）を製造す
る工程である。
【０１００】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【０１０１】使用される塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カ
リウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【０１０２】使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メ
チル、ジメチル硫酸が好適である。反応温度は−１００
℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、−８０℃乃
至５０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合
物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０
分乃至１５時間である。
【０１０３】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１０４】（第１６工程）アルドール縮合 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１
６）を分子内アルドール縮合し、化合物（１７）を製造
する工程である。
【０１０５】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド；ヘキサメチルホスホロアミドが好適であ
る。
【０１０６】使用される試薬としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カ
リウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【０１０７】使用される触媒としては、１８−クラウン
−６、テトラブチルアンモニウムクロリドが好適であ
る。
【０１０８】反応温度は−１００℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−５０℃乃至８０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至
２４時間であり、好適には、２０分乃至１０時間であ
る。
【０１０９】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１１０】（第１７工程）還元 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１７）に、還元剤を
反応し、化合物（１８）を製造する工程である。
【０１１１】なお、本工程は、第３工程と同様にして行
うことができる。
【０１１２】（第１８工程）アルコールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１８）の水酸基を保
護して、化合物（１９）を製造する工程である。
【０１１３】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類；アセトニトリル；ピリジンが好適であ
る。
【０１１４】使用される試薬としては、トリエチルシリ
ルハライド（特にクロリド）、トリエチルシリルペルク
ロレート、トリエチルシリルトリフレート、トリエチル
シリルジメチルアミド、トリエチルシリルシアニド等が
好適である。
【０１１５】使用される塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ピリジン、イミダゾール、２，６
−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等が好適である。
【０１１６】使用される触媒としては、４，４−ジメチ
ルアミノピリジン、１８−クラウン−６が好適である。
【０１１７】反応温度は−１００℃乃至１５０℃で行な
われるが、好適には、−７８℃乃至８０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至２
０時間であり、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１１８】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１１９】（第１９工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１９）のジオールの
保護基の一つを脱保護して、化合物（２０）を製造する
工程である。
【０１２０】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド；液体アンモニアが好適である。
【０１２１】使用される脱保護剤としては、ナトリウム
−液体アンモニア、よう素、塩化第二鉄が用いられ、電
気分解法も行なうことができる。
【０１２２】反応温度は−１００℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−７８℃乃至５０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至
２０時間であり、好適には、２０分乃至１０時間であ
る。
【０１２３】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１２４】（第２０工程）保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２０）の隣接する水
酸基を同時に保護して、化合物（２１）を製造する工程
である。
【０１２５】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ピリジンが好
適である。
【０１２６】使用される試薬としては、ホスゲン、ジホ
スゲン、トリホスゲン、カルボニウムジイミダゾライ
ド、一酸化炭素−硫黄−トリエチルアミン−塩化第２銅
等が好適である。
【０１２７】反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれる
が、好適には、１０℃乃至８０℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常、３０分乃至２００時
間であり、好適には、１乃至１００時間である。
【０１２８】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１２９】（第２１工程）アセチル化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２１）の水酸基をア
セチル化にして、化合物（２２）を製造する工程であ
る。
【０１３０】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類；ピリジンが好適である。
【０１３１】使用されるアセチル化剤としては、無水酢
酸、アセチルハライド（特にクロリド）、酢酸ペンタフ
ルオロフェニル、酢酸、アセチルイミダゾール、酢酸＝
２，２，２−トリフルオロエチル等が好適である。
【０１３２】使用される試薬としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジクロロ白金エチル、硫酸、トリフルオ
ロボラン−ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルク
ロリド、４，４−ジメチルアミノピリジン等が好適であ
る。
【０１３３】反応温度は−２０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至５０℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２０
０時間であり、好適には、３０分乃至１００時間であ
る。
【０１３４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１３５】（第２２工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２２）のジオールの
保護基を除去して、化合物（２３）を製造する工程であ
る。
【０１３６】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド類；アセトニトリル；アセトン；水及びこれらの混合
溶液が好適である。
【０１３７】使用される保護基の除去剤としては、塩
酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、陽イオン交換樹
脂、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、三塩化
鉄−二酸化珪素、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト；トリクロロボラン、臭素、ジクロロパラジウム−ジ
アセトニトリル等が好適である。
【０１３８】反応温度は０℃乃至１５０℃で行なわれる
が、好適には、１０℃乃至１００℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至３６時
間であり、好適には、２分乃至２４時間である。
【０１３９】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１４０】（第２３工程）アルコールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２３）の水酸基を保
護して、化合物（２４）を製造する工程である。
【０１４１】なお、本工程は、第１８工程と同様にして
行うことができる。
【０１４２】（第２４工程）酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２４）に、酸化剤を
反応し、化合物（１ａ）を製造する工程である。
【０１４３】なお、本工程は、第６工程と同様にして行
うことができる。
【０１４４】（Ｂ法） （第２５工程）ケトンの還元 本工程は、不活性溶剤中、公知化合物（２５）に、還元
剤を反応し、化合物（２６）を製造する工程である。
【０１４５】なお、本工程は、第３工程と同様にして行
うことができる。
【０１４６】（第２６工程）アセタール化 本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（２６）
に、アセタール化剤を反応し、化合物（２７）を製造す
る工程である。
【０１４７】なお、本工程は、第４工程と同様にして行
うことができる。
【０１４８】（第２７工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（２７）
に、アセタール化剤を反応し、化合物（２８）を製造す
る工程である。
【０１４９】なお、本工程は、第５工程と同様にして行
うことができる。
【０１５０】（第２８工程）酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（２８）に、酸化剤を
反応し、化合物（２９）を製造する工程である。
【０１５１】なお、本工程は、第６工程と同様にして行
うことができる。
【０１５２】（第２９工程）アリル化 本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物
（２９）に、アリル化剤を反応し、化合物（３０）を製
造する工程である。
【０１５３】なお、本工程は、第７工程と同様にして行
うことができる。
【０１５４】（第３０工程）酸化（メチルケトンの生
成） 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３０）に、酸化剤を
反応し、化合物（３１）を製造する工程である。
【０１５５】なお、本工程は、第８工程と同様にして行
うことができる。
【０１５６】（第３１工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３１）の水酸基の保
護基Ｂｎの一つを脱保護して、化合物（３２）を製造す
る工程である。
【０１５７】なお、本工程は、第１１工程と同様にして
行うことができる。
【０１５８】（第３２工程）ジオールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３２）の隣接する水
酸基を同時に保護して、化合物（３３）を製造する工程
である。
【０１５９】なお、本工程は、第１２工程と同様にして
行うことができる。
【０１６０】（第３３工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３３）の水酸基の保
護基ＴＢＳを脱保護して、化合物（３４）を製造する工
程である。
【０１６１】なお、本工程は、第１３工程と同様にして
行うことができる。
【０１６２】（第３４工程）酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３４）に、酸化剤を
反応し、化合物（３５）を製造する工程である。
【０１６３】なお、本工程は、第１４工程と同様にして
行うことができる。
【０１６４】（第３５工程）メチル化 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（３
５）に、メチル化剤を反応し、化合物（３６）を製造す
る工程である。
【０１６５】なお、本工程は、第１５工程と同様にして
行うことができる。
【０１６６】（第３６工程）アルドール縮合 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（３
６）を分子内アルドール縮合し、化合物（３７）を製造
する工程である。
【０１６７】なお、本工程は、第１６工程と同様にして
行うことができる。
【０１６８】（第３７工程）ケトンの還元 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３７）に、還元剤を
反応し、化合物（３８）を製造する工程である。
【０１６９】なお、本工程は、第３工程と同様にして行
うことができる。
【０１７０】（第３８工程）アルコールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３７）の水酸基を保
護して、化合物（３８）を製造する工程である。
【０１７１】なお、本工程は、第１８工程と同様にして
行うことができる。
【０１７２】（第３９工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（３９）のジオールの
保護基の一つを脱保護して、化合物（４０）を製造する
工程である。
【０１７３】なお、本工程は、第１９工程と同様にして
行うことができる。
【０１７４】（第４０工程）保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４０）の隣接する水
酸基を同時に保護して、化合物（４１）を製造する工程
である。
【０１７５】なお、本工程は、第２０工程と同様にして
行うことができる。
【０１７６】（第４１工程）アセチル化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４１）の水酸基をア
セチル化にして、化合物（４２）を製造する工程であ
る。
【０１７７】なお、本工程は、第２１工程と同様にして
行うことができる。
【０１７８】（第４２工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４２）のジオールの
保護基を除去して、化合物（４３）を製造する工程であ
る。
【０１７９】なお、本工程は、第２２工程と同様にして
行うことができる。
【０１８０】（第４３工程）酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４３）に、酸化剤を
反応し、化合物（４４）を製造する工程である。
【０１８１】なお、本工程は、第６工程と同様にして行
うことができる。
【０１８２】（第４４工程）メチル化 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（４
４）に、メチル化剤を反応し、化合物（４５）を製造す
る工程である。
【０１８３】なお、本工程は、第２工程と同様にして行
うことができる。
【０１８４】（第４５工程）ケトンの還元 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４５）に、還元剤を
反応し、化合物（１ｃ）を製造する工程である。
【０１８５】なお、本工程は、第３工程と同様にして行
うことができる。
【０１８６】（Ｃ法） （第４６工程）メチル化 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、公知化合物
（４６）に、メチル化剤を反応し、化合物（４７）を製
造する工程である。
【０１８７】なお、本工程は、第１５工程と同様にして
行うことができる。
【０１８８】（第４７工程）アルドール縮合 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（４
７）を分子内アルドール縮合し、化合物（４８）を製造
する工程である。
【０１８９】なお、本工程は、第１６工程と同様にして
行うことができる。
【０１９０】（第４８工程）ケトンの還元 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４８）に、還元剤を
反応し、化合物（４９）を製造する工程である。
【０１９１】なお、本工程は、第３工程と同様にして行
うことができる。
【０１９２】（第４９工程）アルコールの保護 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４９）の水酸基を保
護して、化合物（５０）を製造する工程である。
【０１９３】使用される溶剤としては、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；
ピリジンが好適である。
【０１９４】使用される試薬としては、イミダゾール、
ポリ（ビニルピリジン）、トリエチルアミン、ジブチル
酸化錫が好適である。
【０１９５】使用されるシリル化剤としては、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルトリフレートなどが好適である。
【０１９６】使用される触媒としては、ジメチルアミノ
ピリジン、ヘキサメチルホスホラス＝トリアミド等が好
適である。
【０１９７】反応温度は０℃乃至１５０℃で行なわれる
が、好適には、２０℃乃至１００℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、１乃至６０時間
であり、好適には、２乃至２０時間である。
【０１９８】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０１９９】（第５０工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物（５０）
の水酸基の保護基ＭＯＭを脱保護して、化合物（５１）
を製造する工程である。
【０２００】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエ
ーテル類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；２−ブタノンが好適である。
【０２０１】使用される酸としては、塩酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホン
酸；トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体、トリ
メチルシリルブロミド、臭化ジメチルホウ素、トリチル
テトラフルオロボレート等が好適である。
【０２０２】反応温度は−１００℃乃至２００℃で行な
われるが、好適には、−８０℃乃至１００℃である。反
応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使
用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至
２４時間であり、好適には、１０分乃至１５時間であ
る。
【０２０３】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０２０４】（第５１工程）アルコールの酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（５１）に、酸化剤を
反応し、化合物（５２）を製造する工程である。
【０２０５】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。
【０２０６】（第５２工程）エノンへの共役付加及びメ
チル化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（５２）に、メチル化
剤及び化合物（５２ａ）を反応し、化合物（５３）を製
造する工程である。
【０２０７】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサメチル
ホスホラミドが好適である。
【０２０８】使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メ
チル、ジメチル硫酸、メチルハライド（特にブロミド）
等が好適である。
【０２０９】使用される触媒としては、ヨウ化銅、臭化
銅等の銅塩が好適である。
【０２１０】化合物（５２ａ）において、Ｍ1 はリチウ
ム、マグネシウムハライド（特にブロミド）、亜鉛ハラ
イド（特にクロリド）、銅であり、Ｍ2 はリチウム、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムハライド（特にブロ
ミド）である。
【０２１１】反応温度は−１００℃乃至１００℃で行な
われるが、好適には、−８０℃乃至４０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２
４時間であり、好適には、１０分乃至１５時間である。
【０２１２】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０２１３】（第５３工程）アルコールの酸化 本工程は、不活性溶剤中、化合物（５３）に、酸化剤を
反応し、化合物（５４）を製造する工程である。
【０２１４】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。
【０２１５】（第５４工程）アルドール縮合 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（５
４）を分子内アルドール縮合し、化合物（５５）を製造
する工程である。
【０２１６】なお、本工程は、第１６工程と同様にして
行うことができる。
【０２１７】（第５５、５６工程）本工程は、不活性溶
剤中、化合物（５５）の水酸基の保護基ＴＢＤＰＳを脱
保護して、得られる化合物の水酸基を保護して、化合物
（５６）を製造する工程である。
【０２１８】なお、本工程は、第１３、１８工程と同様
にして行うことができる。
【０２１９】（第５７、５８、５９工程）本工程は、不
活性溶剤中、化合物（５６）の水酸基の保護基Ｂｎの一
つを脱保護して、得られる化合物の隣接する水酸基を同
時に保護して、さらに、得られる化合物の水酸基をアセ
チル化にして、化合物（１ａ）を製造する工程である。
【０２２０】なお、本工程は、第１１、２０、２１工程
と同様にして行うことができる。
【０２２１】（第６０工程）本工程は、不活性溶剤中、
化合物（１ａ）に、塩基を反応し、化合物（１ｂ）を製
造する工程である。
【０２２２】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類；水及びこれらの
混合溶剤が好適である。
【０２２３】使用される塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適で
ある。反応温度は通常０℃乃至５０℃であり、反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至２４時
間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２２４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０２２５】（Ｄ法） （第６１工程）本工程は、不活性溶剤中、化合物（６
４）に、メチル化剤及び化合物（５２ａ）を反応し、化
合物（６５）を製造する工程である。
【０２２６】なお、本工程は、第５２工程と同様にして
行うことができる。
【０２２７】（第６２工程）本工程は、不活性溶剤中、
化合物（６５）に、酸化剤を反応し、化合物（６６）を
製造する工程である。
【０２２８】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。
【０２２９】（第６３工程）（５４） 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（６
６）を分子内アルドール縮合し、化合物（２５）を製造
する工程である。
【０２３０】なお、本工程は、第１６工程と同様にして
行うことができる。
【０２３１】（Ｅ法） （第６４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在
下、公知化合物（６７）の水酸基を保護して、化合物
（６８）を製造する工程である。
【０２３２】なお、本工程は、第２３工程を行うことに
より達成されるが、溶剤及び塩基としてピリジンを使用
するのが好適である。
【０２３３】（第６５工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基の存在下、化合物（６８）の水酸基を保護して、化
合物（６９）を製造する工程である。
【０２３４】なお、本工程は、第２１工程を行うことに
より達成されるが、溶剤及び塩基としてピリジンを使用
するのが好適である。
【０２３５】（第６６工程）本工程は、不活性溶剤中、
塩基の存在下、化合物（６９）の水酸基を保護して、化
合物（７０）を製造する工程である。
【０２３６】なお、本工程は、第２３工程と同様にして
行うことができるが、溶剤としてジメチルホルムアミド
を使用し、塩基としてイミダゾールを使用するのが好適
である。
【０２３７】（第６７工程）本工程は、不活性溶剤中、
還元剤を用いて、化合物（７０）のベンゾイル基を除去
した後、隣接する水酸基を同時に保護して、化合物（７
１）を製造する工程である。
【０２３８】前段の工程で使用される溶剤としては、テ
トラヒドロフランが好適である。
【０２３９】前段の工程で使用される還元剤としては、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム＝ナ
トリウムが好適である。
【０２４０】反応温度は通常−２０℃乃至２０℃であ
り、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５
分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間で
ある。
【０２４１】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、残存す
る還元剤を分解し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない
有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例え
ば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精製
することができる。
【０２４２】なお、後段の工程は、第２０工程と同様に
して行うことができる。
【０２４３】（第６８工程）本工程は、不活性溶剤中、
ルイス酸を用いて、化合物（７１）のオキセタン構造を
開環し、化合物（７２）を製造する工程である。
【０２４４】使用される溶剤としては、メチレンクロリ
ドのようなハロゲン化炭化水素類が好適である。使用さ
れるルイス酸としては、四塩化チタンが好適である。
【０２４５】反応温度は通常−２０℃乃至２０℃であ
り、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５
分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間で
ある。
【０２４６】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に
慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載し
た方法により、分離、精製することができる。
【０２４７】（第６９工程）本工程は、不活性溶剤中、
化合物（７２）の隣接する水酸基をチオカーボネート化
して、化合物（７３）を製造する工程である。
【０２４８】使用される溶剤としては、ベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【０２４９】使用されるチオカーボネート化試薬として
は、チオカルボニルジイミダゾールが好適である。
【０２５０】反応温度は通常５０℃乃至１００℃であ
り、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５
分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間で
ある。
【０２５１】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に
慣用されている方法、例えば、前述の第１工程に記載し
た方法により、分離、精製することができる。
【０２５２】（第７０工程）本工程は、亜りん酸トリメ
チル中、加熱することにより、化合物（７３）から、化
合物（７４）を製造する工程である。
【０２５３】反応温度は通常５０℃乃至１００℃であ
り、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５
分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間で
ある。
【０２５４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、亜りん
酸トリメチルを減圧下留去し、酢酸エチルのような水と
混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物
を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、
又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方
法、例えば、前述の第１工程に記載した方法により、分
離、精製することができる。
【０２５５】（第７１工程）本工程は、不活性溶剤中、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
−メチレンクロリド、トリブチルホスフィン、トリエチ
ルアミン及びぎ酸を用いて 化合物（７４）を脱アセト
キシ化し、化合物（１ａ）を製造する工程である。
【０２５６】使用される溶剤としては、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類が好適である。
【０２５７】反応温度は通常５０℃乃至１００℃であ
り、反応時間は、主に反応温度、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、５分乃至５時間
であり、好適には、３０分乃至３時間である。
【０２５８】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、氷冷
下、飽和重曹水を加え、酢酸エチルのような水と混和し
ない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、
通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例
えば、前述の第１工程に記載した方法により、分離、精
製することができる。
【０２５９】さらに得られた化合物（１ａ），（１ｂ）
及び（１ｃ）の保護基を常法により、除去し、所望の保
護基で再度保護することにより、本発明の化合物を製造
することができる。本発明の化合物を出発原料として用
いることで、タキソールを効率よく製造することがで
き、例えば、以下に述べる方法により行うことができ
る。
【０２６０】
【化１１】
【０２６１】工程表中、ＴＥＳはトリエチルシリル基を
示し、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を
示し、Ｐｈはフェニル基を示す。
【０２６２】（第Ａ工程）化合物（１ａ）に、アセトニ
トリル中、過安息香酸ｔ−ブチルの存在下、臭化銅を、
−５０乃至−１０℃で反応し、化合物（５７）を製造す
る。
【０２６３】（第Ｂ工程）Ａで得られた化合物（５７）
に、アセトニトリル中、臭化銅を、４０乃至６０℃で反
応し、化合物（５８）を製造する。
【０２６４】（第Ｃ工程）Ｂで得られた化合物（５８）
に、テトラヒドロフラン中、ピリジンの存在下、四酸化
オスミウムを、２０乃至４０℃で反応し、化合物（５
９）を製造する。
【０２６５】（第Ｄ工程）Ｃで得られた化合物（５９）
に、トルエン中、ピリジンの存在下、ＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン）を
用い、２０乃至４０℃で反応し、化合物（６０）を製造
する。
【０２６６】（第Ｅ工程）Ｄで得られた化合物（６０）
に、ピリジン中、ジメチルアミノピリジンの存在下、無
水酢酸を、室温で反応して、化合物（６１）を製造す
る。
【０２６７】（第Ｆ工程）Ｅで得られた化合物（６１）
に、テトラヒドロフラン中、フェニルリチウムを、−７
８乃至３０℃で反応して、化合物（６２）を製造する。
【０２６８】（第Ｇ工程）Ｆで得られた化合物（６２）
に、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウム
フルオライドを、室温で反応して、得られる化合物を単
離し、ジメチルホルムアミド中、イミダゾールの存在
下、トリエチルシリルクロリドを、室温で反応して、化
合物（６３）を製造する。
【０２６９】（第Ｈ工程）Ｇで得られた化合物（６３）
に、テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾール
の存在下、ＰｈＣＨ（ＮＨＢｚ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ
（Ｐｈはフェニル基、Ｂｚはベンゾイル基）を、室温で
反応して、得られる化合物を単離し、テトラヒドロフラ
ン中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを、室温
で反応して、タキソールを製造することができる。
【０２７０】以下にさらに実施例をあげて本発明を説明
する。
【０２７１】
【実施例１】 １）
【０２７２】
【化１２】
【０２７３】１−１） １０−デアセチルバッカチンII
I (10-deacetylbaccatin III) （１００ｍｇ，０．１８
４ｍｍｏｌ）を８．３ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に
冷却した。そこにトリエチルシリルクロリド（以下、Ｔ
ＥＳＣｌ）（０．６１６ｍｌ，３．６７２ｍｍｏｌ、２
０ｅｑ）を加えた。その後室温まで昇温し、２９時間攪
拌した後、ジエチルエーテル７０ｍｌを加えた。硫酸銅
水で７回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（pr
eparative ＴＬＣ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、目的化合物を１１８ｍｇ（９８％の収
率）得た。
【０２７４】１−２） 上記１−１）で得られた化合物
（４０２ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を７ｍｌのピリジ
ンに溶解し、−１５℃に冷却した（氷浴）。そこにアセ
チルクロリド（０．４ｍｌ，４．９ｍｍｏｌ）を加え
た。−１０℃で３日間静置した後、ジエチルエーテル２
００ｍｌを加えた。飽和重曹水で１回、亜硫酸銅水で３
回、飽和食塩水で１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムで精製
し（クロロホルム：メタノール＝１００：２〜１００：
４）、９２ｍｇの原料（２３％回収）と、３２３ｍｇの
化合物２（７６％、原料回収後収率９８％）を、白色結
晶として得た。
【０２７５】ｍｐ ２３２−２３４℃（ｄｅｃ）1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ） 8.09(2H,d,J=7.3Hz), 7.60(1H,t,J=7.6Hz), 7.47(2H,t,
J=7.6Hz), 6.46(1H,s),5.63(1H,d,J=6.9Hz), 4.96(1H,d
d,J=9.6,1.7Hz), 4.82(1H,m), 4.49(1H,dd,J=10.6,6.6H
z), 4.30(1H,A of AB,d,J=8.3Hz), 4.14(1H,B of AB,d,
J=8.3Hz), 3.88(1H,d,J=6.9Hz), 2.53(1H,ddd,J=14.2,
9.6,6.6Hz), 2.39(1H,d,J=5.0Hz), 2.28(3H,s), 2.35-
2.22(2H,m), 2.18(6H,s), 1.87(1H,ddd,J=14.2,10.6,1.
7Hz), 1.68(3H,s), 1.19(3H,s), 1.03(3H,s), 0.92(9H,
t,J=7.8Hz), 0.58(6H,q,J=7.8Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ 202.8, 171.1, 169.8, 167.5, 144.6, 134.0, 133.0, 1
30.5, 129.8, 129.0,84.6, 81.2, 79.1, 76.9, 76.2, 7
5.1, 72.8, 68.2, 59.0, 47.7, 43.2, 38.7,37.6, 27.
2, 23.1, 21.4, 20.5, 15.4, 10.4, 7.2, 5.7 ＩＲ ３４６９， ２９４８， ２８７７， １７４４， １
７２２， １７０４， １２３６ ＯＲ 〔α〕Ｄ ２９＝−５２．０ （Ｃ＝０．３９，メタノ
ール) ２）
【０２７６】
【化１３】
【０２７７】化合物２（１８５５ｍｇ，２．６４６ｍｍ
ｏｌ）と、イミダゾール（９０１ｍｇ，１３．２３１ｍ
ｍｏｌ，５．０ｅｑ）を２ｍｌのジメチルホルムアミド
に加え、０℃に冷却した。そこにＴＥＳＣｌ（２．２２
ｍｌ，１３．２３１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加えた。
その後室温まで昇温し、３時間攪拌した後、３００ｍｌ
の酢酸エチルへ加えた。飽和重曹水１回、水で３回、飽
和食塩水１回で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、化合物３を１８３４ｍｇ、白色結晶として
得た（８５％）。 ｍｐ １９９−２０１℃1 Ｈ−ＮＭＲ 8.11(2H,d,J=7.6Hz), 7.60(1H,t,J=7.6Hz), 7.47(2H,t,
J=7.6Hz), 6.47(1H,s),5.63(1H,d,J=6.9Hz), 4.96(1H,d
d,J=9.6,2.0Hz), 4.92(1H,m), 4.49(1H,dd,J=10.6,6.6H
z), 4.29(1H,A of AB,d,J=8.3Hz), 4.14(1H,B of AB,d,
J=8.3Hz), 3.82(1H,d,J=6.9Hz), 2.51(1H,ddd,J=14.2,
9.6,6.6Hz), 2.29(3H,s), 2.18(3H,s), 2.12(3H,d,J=1H
z), 2.26-2.03(2H,m), 1.86(1H,ddd,J=14.2,10.6,2.0H
z), 1.67(3H,s), 1.19(3H,s), 1.11(3H,s), 1.02(9H,t,
J=7.9Hz), 0.93(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.9Hz),
0.61(6H,q,J=7.9Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ 202.3, 169.9, 169.2, 167.0, 145.4, 133.5, 131.5, 1
30.0, 129.4, 128.5,84.1, 80.6, 79.4, 76.4, 75.7, 7
5.2, 72.1, 68.4, 58.2, 46.8, 42.9, 39.8,37.1, 26.
4, 22.3, 21.2, 20.9, 14.8, 10.0, 6.9, 6.7, 5.2, 4.
8 ＩＲ 3474,2958,2877,1744,1724,1369,1268,1238 ＯＲ 〔α〕D 29=-84.4(C=1.476，ベンゼン） ３）
【０２７８】
【化１４】
【０２７９】３−１）化合物３（１６５．６ｍｇ，０．
２０３ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのテトラヒドロフランに溶
解し、０℃に冷却した。Ｒｅｄ−Ａｌ（３．４Ｍトルエ
ン溶液，６３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加
え、１５分攪拌した後、同体積の酒石酸ナトリウム＝カ
リウム水を加え、直ちに室温まで昇温し、３０分攪拌し
た。ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ＰＴ
ＬＣで精製し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、
目的化合物を１５４ｍｇ得た（定量的）。
【０２８０】３−２） 上記３−１）で得たジオール体
（１７６．７ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と、ピリジン
（１１７．９ｍｇ，６ｅｑ）を４．４ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解し、−７８℃に冷却したのち、トリホスゲン
（２２１．２ｍｇ，３ｅｑ）の塩化メチレン溶液１．２
ｍｌを加えた。その後、０℃に昇温し、１０分間攪拌し
たのち、再び−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム
水溶液１０ｍｌで反応を停止した。塩化メチレンで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化
合物４を１５９．０ｍｇ（８７％）、白色結晶として得
た。
【０２８１】ｍｐ ２５４−２５６1 Ｈ−ＮＭＲ 6.43(1H,s), 5.00(1H,m), 4.97(1H,dd,J=9.2,1.3Hz),
4.62(1H,A of AB,d,J=8.9Hz), 4.49(1H,d,J=5.9Hz), 4.
46(1H,B of AB,d,J=8.9Hz), 4.43(1H,dd,J=9.4,6.9Hz),
3.42(1H,d,J=5.9Hz), 2.57(1H,ddd,J=14.5,9.2,6.9H
z), 2.40(1H,dd,J=15.3,9.1Hz), 2.17(3H,s), 2.16(3H,
s), 2.11(3H,d,J=1Hz), 2.10(1H,blind), 1.89(1H,ddd,
J=14.5,9.4,1.3Hz), 1.73(3H,s), 1.27(3H,s), 1.21(3
H,s), 1.01(9H,t,J=7.9Hz), 0.91(9H,t,J=7.9Hz), 0.67
(6H,q,J=7.9Hz), 0.60(6H,q,J=7.9Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ 202.5, 170.0, 169.0, 153.1, 148.6, 129.5, 90.5, 8
4.1, 81.6, 79.4, 76.3,71.4, 67.5, 59.9, 43.7, 41.
2, 37.8, 37.0, 25.3, 22.3, 20.9, 20.8, 15.5,10.0,
6.9, 6.7, 5.1, 4.7 ＩＲ（ＫＢｒ） 2962,2879,1814,1737,1726,1369,1238 ＯＲ 〔α〕D 29=-46.4(C=0.866，ベンゼン） ４）
【０２８２】
【化１５】
【０２８３】化合物４（８４．９ｍｇ，０．１１５ｍｍ
ｏｌ）を６ｍｌの塩化メチレンに溶解し０℃に冷却し
た。そこに、四塩化チタンの０．５ｍｏｌ／ｌ塩化メチ
レン溶液（０．２５ｍｌ，１．０７５ｅｑ）を２分間か
けてゆっくり滴下した。滴下終了後１時間攪拌した後
に、飽和重曹水２ｍｌを加えて反応を停止し、塩化メチ
レンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化
合物５を７３．１ｍｇ（８４．０％）、化合物６を１
５．０ｍｇ（１７．２％）で得た1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ） 化合
物５ 6.55(s,1H), 5.24(dd,1H,J=2.6,3.6Hz),4.99(dd,1H,J=
6.6,9.6Hz), 4.29(d,1H,J=4.6Hz),4.27(dd,1H,J=4.6,1
1.6Hz), 4.09(dd,1H,J=4.6,10.9Hz),3.58(dd,1H,J=7.3,
10.9Hz),3.46(d,1H,J=4.6Hz),3.21(dd,1H,J=6.6,15.2H
z),3.20(s,1H),2.64(bs,1H),2.35(dd,1H,J=9.6,15.2H
z),2.29(s,3H), 2.23(s,3H),2.17(s,3H), 2.00(ddd,1H,
J=3.6,11.6,16.2Hz),1.90(ddd,1H,J=2.6,4.6,16.2Hz),
1.24(s,3H),1.20(s,3H), 1.18(s,3H), 0.87-1.01(ban
d,18H,J=7.6,7.9Hz), 0.49-0.70(band,12H,J=7.6,7.9H
z)1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ） 化合
物６ 6.59(s,1H), 4.83(ddd,1H,J=1.0,4.3,9.9Hz), 4.54(d,1
H,J=11.9Hz), 4.46(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 4.36(d,1H,J
=11.9Hz), 4.24(d,1H,J=5.0Hz), 3.71(d,1H,J=5.0Hz),
3.70(br.m,1H), 3.19(dd,1H,J=4.3,15.2Hz), 3.05(s,1
H), 2.41(dd,1H,J=9.9,15.2Hz), 2.25(d,1H,J=1.0Hz),
2.17(s,3H), 2.15(m,1H), 2.15(s,3H), 1.74(m,1H), 1.
25(s,3H), 1.17(s,6H), 0.87-1.04(band,18H,J=7.9,7.9
Hz), 0.51-0.72(band,12H,J=7.9,7.9Hz) ５）
【０２８４】
【化１６】
【０２８５】チオカルボニルジイミダゾール（１３７．
７ｍｇ，１０ｅｑ）と化合物５（５８．２ｍｇ，０．０
７７ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトルエンに溶解し１３０℃で
１時間加熱還流したのち、溶媒を減圧留去した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物７を９８％
（６０．４ｍｇ）で得た。
【０２８６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，
Ｈｚ） 6.56(s,1H), 5.28(dd,1H,J=2.6,3.0Hz), 5.05(dd,1H,J=
6.9,9.2Hz), 4.75(d,1H,J=8.9Hz), 4.35(d,1H,J=5.3H
z), 4.32(dd,1H,J=4.3,11.2Hz), 4.30(d,1H,J=8.9Hz),
3.76(d,1H,J=5.3Hz), 2.80(dd,1H,J=6.9,15.5Hz), 2.50
(d,1H,J=9.2,15.5Hz), 2.31(s,3H), 2.27(s,3H), 2.18
(s,3H), 2.10(ddd,1H,J=3.0,4.3,14.9Hz),1.87(ddd,1H,
J=2.6,11.2,14.9Hz), 1.36(s,3H), 1.19(s,3H), 1.23
(s,3H), 0.87-1.05(band,18H,J=7.6,7.9Hz), 0.51-0.74
(band,12H,J=7.6,7.9Hz) ６）
【０２８７】
【化１７】
【０２８８】６−１） 化合物６（３９．８ｍｇ．０．
０５３ｍｍｏｌ）を５．５ｍｌのメタノールに溶解し、
０℃に冷却した。そこに、０．４２ｍｏｌ／ｌの炭酸カ
リウム水溶液（１．２６ｍｌ，１０ｅｑ）を２分間かけ
て滴下したのち、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニア
水２ｍｌで反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を
９９％（３７．１ｍｇ）で得た。
【０２８９】６−２） チオカルボニルイミダゾール
（２５８ｍｇ，２ｅｑ）と６−１）で得た化合物（５１
８．７ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのトルエ
ンに溶解し、１３０℃で２時間加熱還流したのち室温ま
で冷却し、そのままシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、目的化合物を４７１．３ｍｇ得た（８５％）。
【０２９０】６−３） ６−２）で得た化合物（２５
０．０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピ
リジン（４７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ，１．１７ｅ
ｑ）を７ｍｌのトリエチルアミンに加え、０℃に冷却し
た。無水酢酸２．８ｍｌを加え、室温に昇温し、７５分
攪拌した後０℃に冷却し、７ｍｌのメタノールを加え
た。室温まで昇温して１０分攪拌した後ジエチルエーテ
ルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、化合物７を２６２．５ｍｇ（定
量的）得た。
【０２９１】７）
【０２９２】
【化１８】
【０２９３】化合物７（８０．３ｍｇ，０．１０１ｍｍ
ｏｌ）に、亜リン酸トリメチル（６．２５ｍｌ，０．０
１６ｍｍｏｌ／ｌ）を加え、１３０℃で２３時間加熱還
流したのち、亜リン酸トリメチルを減圧留去した。シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物８を７０．
４ｍｇ（９７％）得た。
【０２９４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，
Ｈｚ） 6.55(s,1H), 5.72(d,1H,J=1.3Hz), 5.35(d,1H,J=1.0H
z), 5.35(dd,1H,J=2.6,3.3Hz), 5.09(ddd,1H,J=1.3,6.
6,8.9Hz), 4.39(d,1H,J=5.9Hz), 4.34(dd,1H,J=4.6,11.
2Hz), 3.64(dd,1H,J=5.9Hz), 2.45(dd,1H,J=8.9,14.9H
z), 2.28(d,3H,J=1.3Hz), 2.19(dd,1H,J=6.6,14.9Hz),
2.18(s,3H), 2.17(s,3H), 2.10(dd,1H,J=2.6,4.6,14.5H
z), 1.75(dd,1H,J=3.3,11.2,14.5Hz), 1.29(s,3H), 1.2
3(s,3H), 1.17(s,3H), 0.85-1.00(band,18H,J=7.6,8.2H
z), 0.50-0.69(band,12H,J=7.6,8.2Hz) ８）
【０２９５】
【化１９】
【０２９６】Ｐｄ2 （ジベンジリデンアセトン）3 −Ｃ
ＨＣｌ3 （５３．５ｍｇ，１．４２ｅｑ）にアルゴン雰
囲気下で、トリブチルホスフィン（７５．２ｍｇ，１
０．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え１
０分間攪拌した。これに、トリエチルアミン（３７８．
１ｍｇ，１０２ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液０．６
ｍｌを加えたのち０℃に冷却した。これにギ酸（１６
２．３ｍｇ，９６．７ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液
０．６ｍｌを加えたのち、化合物８（２６．３ｍｇ，
０．０３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２ｍｌ
を加えた。７５℃で３５分間加熱攪拌したのち０℃に冷
却して飽和重曹水５ｍｌで反応を停止した。エーテルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化
合物９を１９．５ｍｇ（８５％）、淡黄色オイルとして
得た。
【０２９７】1Ｈ−ＮＭＲ ２７０ＭＨｚ ＣＤＣｌ3 6.54(1H,s), 5.41(1H,s), 5.00(1H,s), 4.80(1H,ddd,J=
9.4,4.0,1Hz), 4.26(1H,d,J=5.3Hz), 4.14(1H,dd,J=10.
9,4.6Hz), 3.26(1H,d,J=5.3Hz), 2.56(1H,dd,J=15.2,9.
4Hz), 2.21(3H,d,J=1Hz), 2.17(3H,s), 2.26-1.89(4H,
m), 1.58(1H,m),1.19(3H,s), 1.14(6H,s), 0.98(9H,t,J
=7.9Hz), 0.89(9H,t,J=7.9Hz)0.65(6H,q,J=7.9Hz),0.56
(6H,q,J=7.9Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ ６７．８Ｍ ＣＤＣｌ3 203.71, 169.2, 153.3, 146.4, 140.0, 130.7, 114.5,
110.2, 82.1, 76.5, 73.7, 68.4, 62.6, 48.8, 40.3, 3
8.0, 36.2, 32.1, 27.5, 20.8, 19.0, 17.9, 11.2, 6.
7, 5.2, 4.7 ＩＲ ｎｅａｔ 2948.63, 2881.13, 1812.76, 1747.19, 1722.12, 1457 ＯＲ 〔α〕D 27=-89.6°(C=1.086，ベンゼン)
【０２９８】
【実施例２】
【０２９９】
【化２０】
【０３００】実施例１の化合物９（５．５ｍｇ，０．０
０８３ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのメタノールに溶解し、
そこに１．８２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液
（０．１５ｍｌ，３０ｅｑ）を加え、１５分間攪拌した
のちに０℃に冷却し、０．２ＮＣＨ3 ＣＯＯＨ水溶液２
ｍｌを加えて、反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１を
６３％（３．１ｍｇ）、化合物１０を３０％（１．６ｍ
ｇ）で得た。化合物１０（６．１ｍｇ，０．００９５ｍ
ｍｏｌ）を０．６ｍｌのメタノールに溶解し０℃に冷却
した。そこに２．０６ｍｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水
溶液（０．０９ｍｌ，２０ｅｑ）を加えたのち、室温ま
で昇温し、２５分間攪拌したのち、再び０℃に冷却し、
０．２Ｎ ＣＨ3 ＣＯＯＨ水溶液２ｍｌを加えて反応を
停止した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、化合物１を５４％（３．１ｍｇ）化
合物１０を１．３ｍｇ（２１％）で得た。
【０３０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，
Ｈｚ） 化合物 １０ 6.52(s,1H), 5.26(s,1H), 5.16(s,1H), 4.73(ddd,1H,J=
1.0,4.6,9.6Hz), 4.07(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 3.73(t,1
H,J=6.9Hz), 3.33(d,1H,J=6.9Hz), 3.18(s,1H),2.39(d,
1H,J=6.9Hz), 1.91-2.40(m,5H), 1.42-1.59(m,1H), 2.1
7(s,3H), 2.14(d,3H,J=1.0Hz), 1.16(s,3H), 1.11(s,3
H), 1.06(s,3H), 0.69-1.02(band,18H,J=7.9,7.9Hz),
0.49-0.68(band,12H,J=7.9,7.9Hz) ＩＲ 3532.95, 1745.26, 1714.411 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，Ｈｚ） 化合
物 １ 5.29(s,1H), 5.26(d,1H,J=2.3Hz), 5.16(s,1H), 4.75(d
dd,1H,J=1.3,4.6,9.6Hz), 4.10(d,1H,J=2.3Hz), 3.95(d
d,1H,J=4.9,10.9Hz), 3.69(dd,1H,J=6.6,6.9Hz),3.40
(d,1H,J=6.9Hz), 3.08(s,1H), 2.40(d,1H,J=6.6Hz), 2.
27(dd,1H,J=9.6,15.5Hz), 2.17-2.26(m,1H), 2.04(d,3
H,J=1.3Hz), 1.89-2.00(m,3H), 1.22(s,3H),1.10(s,3
H), 1.01(s,3H), 0.86-0.98(band,18H,J=7.9,8.3Hz),
0.46-0.69(band,12H,J=7.6,8.3Hz) ＩＲ 3531.02, 3413.39, 1697.05
【０３０２】
【製造例１】 １）
【０３０３】
【化２１】
【０３０４】１−１） 化合物１（５．２ｍｇ，０．０
０８７ｍｍｏｌ）とピリジン（７３．９ｍｇ，１０７ｅ
ｑ）を０．６ｍｌの塩化メチレンに溶解し−７８℃に冷
却した。そこにトリホスゲン（２６．０ｍｇ，１０ｅ
ｑ）の塩化メチレン溶液０．６ｍｌを加え１５分間攪拌
したのち−２３℃に昇温して１０分間攪拌し、ふたたび
−７８℃に冷却し酢酸エチル２０ｍｌを加えて希釈した
のち飽和重曹水２ｍｌを加えて１０分間攪拌し反応を停
止したのち反応溶液を２０ｍｌの飽和重曹水に注ぎ込み
過剰のトリホスゲンを加水分解した。酢酸エチルで抽
出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合
物を５．２ｍｇ（９６％）で得た。
【０３０５】１−２） １−１）で得た化合物（５．２
ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジ
ン（２７．７ｍｇ，２７ｅｑ）を０．２ｍｌの塩化メチ
レンに溶解しそこに、無水酢酸（０．０１０５ｍｌ，１
３．５ｅｑ）を加え３０分間攪拌したのち、飽和重曹水
１ｍｌを加えて反応を停止した。エーテルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合
物９を４．９ｍｇ（８８％）で得た。
【０３０６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ，
Ｈｚ） 5.43(s,1H), 5.32(d,1H,J=2.6Hz), 5.01(s,1H), 4.80(d
d,1H,J=4.0,9.6Hz), 4.21(d,1H,J=5.3Hz), 4.10(d,1H,J
=2.6Hz), 4.03(dd,1H,J=5.0,10.9Hz), 3.34(d,1H,J=5.3
Hz), 2.57(dd,1H,J=9.6,15.5Hz), 2.23(m,1H), 2.13(d
d,1H,J=4.0Hz,15.5Hz), 2.11(s,1H), 2.00(m,1H), 1.86
(m,1H), 1.60(m,1H), 1.20(s,3H), 1.16(s,3H), 1.10
(s,3H), 0.64-1.01(band,18H,J=7.9,8.6Hz), 0.46-0.61
(band,12H,J=7.9,8.6Hz) ＩＲ 1812.76 ２）
【０３０７】
【化２２】
【０３０８】臭化第一銅（１１３ｍｇ，０．７９０ｍｍ
ｏｌ，２０ｅｑ）を６ｍｌのアセトニトリルに溶解し、
ｔＢｕＯＯＣＯＰｈ（１９２ｍｇ，０．７９０ｍｍｏ
ｌ）を加え、５０℃で４５分間攪拌した後、−２３℃に
冷却し、遮光した。それに化合物９（２６．２ｍｇ，
０．０３９５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリルに溶
解した溶液を加え１２時間攪拌した。それに臭化第一銅
（１５７ｍｇ，３０ｅｑ）を加え、１時間攪拌した後、
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）にて精製し、化合物１１：化合物１２＝６
２：１５の混合物を２２．６ｍｇ得た（７７％）。
【０３０９】化合物１１（５．３ｍｇ，０．００７８ｍ
ｍｏｌ）と臭化銅（２２．７ｍｇ，２０ｅｑ）をアセト
ニトリル中、５５℃で４．５時間加熱攪拌した。その
後、０℃に冷却し飽和重曹水７ｍｌで反応を停止した。
エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、化合物１２を３．４ｍｇ（６４％）、無色オイル
として、化合物１１を１．３ｍｇ（２５％）、白色結晶
として得た。
【０３１０】1Ｈ−ＮＭＲ
化合物１１ 6.43(1H,s), 5.97(1H,m), 4.90(1H,br,dd,J=9.2,5.0H
z), 4.41(1H,d,J=5.0Hz),4.38(1H,A of AB,d,J=10.9H
z), 4.17(1H,B of AB,d,J=10.9Hz), 4.12(1H,dd,J=9.6,
6.3Hz), 3.71(1H,br), 2.82(1H,dd,J=15.5,5.0Hz), 2.5
9(1H,dd,J=15.5,9.2Hz), 2.45(1H,m), 2.17(3H,s), 2.1
4(3H,s), 2.17-2.05(1H,m), 1.24(3H,s), 1.21(6H,s),
0.99(9H,t,J=7.8Hz), 0.90(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,
J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ 203.1, 169.1, 152.7, 147.8, 134.3, 130.9, 130.0, 9
0.5, 82.2, 76.6, 70.6,68.1, 61.0, 44.3, 41.1, 37.
8, 35.5, 33.6, 26.6, 20.8, 19.6, 16.6, 11.0,6.9,
6.7, 5.1, 4.8 ＩＲ（ＫＢｒ） 2956,2912,2879,1815,1749,1718,1234,1014 ＯＲ 〔α〕D 25=-43.4(C=0.648、ベンゼン）1 Ｈ−ＮＭＲ
化合物１２ 6.58(1H,s), 5.68(1H,d,J=1.7Hz), 5.37(1H,s), 5.01(1
H,br,dd,J=9.1,6.6Hz),4.84(1H,dd,J=4.3,2.0Hz), 4.54
(1H,dd,J=10.6,4.6Hz), 4.40(1H,d,J=5.9Hz),4.05(1H,b
r.d,J=5.9Hz), 2.51(1H,dd,J=15.5,9.1Hz), 2.40(3H,d,
J=1.0Hz),2.32(1H,ddd,J=14.9,4.6,2.0Hz), 2.30(1H,d
d,J=15.5,6.6Hz), 2.18(3H,s),2.12(1H,ddd,J=14.9,10.
6,4.3Hz), 1.24(3H,s), 1.22(3H,s), 1.13(3H,s), 0.97
(9H,t,J=7.9Hz), 0.90(9H,t,J=7.9Hz), 0.67-0.53(12H,
m)13 Ｃ−ＮＭＲ 203.3, 169.2, 153.0, 149.0, 141.0, 128.6, 118.4, 9
1.0, 82.0, 76.3, 70.0,68.1, 62.4, 55.9, 43.8, 40.
8, 40.5, 38.2, 26.2, 20.9, 20.1, 17.0, 11.4,6.9,
6.7, 5.2, 4.8 ＩＲ（ｎｅａｔ） 3033,2954,2914,2879,1817,1749,1718 ＯＲ 〔α〕D 26=-18.7(C=1.278、ベンゼン） ３）
【０３１１】
【化２３】
【０３１２】化合物１２（１０．３ｍｇ，０．０１３９
ｍｍｏｌ）とピリジン０．０７２ｍｌを２ｍｌのジエチ
ルエーテルに溶解し、０℃に冷却した。そこに５ｍｇの
四酸化オスミウムを０．２ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した溶液を加えた。室温で昇温し、１７時間攪拌し
た後、５３０ｍｇの亜硫酸水素ナトリウムと、０．３０
ｍｌのピリジンと２ｍｌのテトラヒドロフランと３ｍｌ
の水の混合溶液を加えた。２時間攪拌した後、炭酸水素
ナトリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、０．４ｍｇ（４％）の原料１２と、
９．８ｍｇ（９２％）の化合物１３を無色オイルとして
得た。
【０３１３】 1Ｈ−ＮＭＲ 6.57(1H,s), 4.96(1H,t,J=3.1Hz), 4.86(1H,br.dd,J=9.
6,5.0Hz), 4.48(1H,dd,J=10.7,4.6Hz), 4.29(1H,d,J=4.
8Hz), 4.23(1H,d,J=11.5Hz), 3.68(1H,d,J=4.8Hz), 3.6
2(1H,br.d,J=11.5Hz), 2.92(1H,dd,J=15.5,5.0Hz), 2.9
0(1H,s), 2.51(1H,dd,J=15.5,9.6Hz), 2.48(1H,br.s),
2.41-2.23(2H,m), 2.34(3H,d,J=1.0Hz),2.18(3H,s), 1.
23(3H,s), 1.18(3H,s), 1.16(3H,s), 1.00(9H,t,J=7.8H
z), 0.91(9H,t,J=7.9Hz), 0.68(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6
H,q,J=7.9Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ 201.6, 169.1, 153.1, 148.6, 130.6, 90.4, 81.9, 76.
0, 74.8, 69.2, 68.3,62.7, 62.0, 61.3, 46.4, 40.8,
37.3, 36.9, 26.6, 20.8, 19.5, 17.3, 12.9,6.9, 6.7,
5.0, 4.9 ＩＲ（ｎｅａｔ） 3489, 3458, 2945, 2908, 2879, 1813, 1749, 1712, 13
69, 1234 ＯＲ 〔α〕D 28=-16.4(C=0.568、ベンゼン） ４）
【０３１４】
【化２４】
【０３１５】化合物１３（２．７ｍｇ，０．００３４８
ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデク−７−エン（１５．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏ
ｌ，３０ｅｑ）を１．３ｍｌのトルエンに溶解し、５０
℃で１時間４５分攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液
を直接シリカパッドにあけて原点付近の不要物を除去
し、さらにＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製したところ、１．０ｍｇ（４２％）の化合物１４
を無色オイルとして得た。
【０３１６】1Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ＴＭＳ 6.42(1H,s), 4.81(1H,dd,J=9.2,2.1Hz), 4.74(1H,br.d
d,J=8.9,3.3Hz), 4.56(1H,A of AB,d,J=8.4Hz), 4.51(1
H,B of AB,d,J=8.4Hz), 4.36(1H,d,J=5.0Hz), 4.16(1H,
dd,J=10.4,7.1Hz), 3.04(1H,d,J=5.0Hz), 2.96(1H,s),
2.70(1H,dd,J=15.7,3.3Hz), 2.53(1H,dd,J=15.7,8.9H
z), 2.48(1H,ddd,J=14.2,9.2,7.1Hz), 2.18(3H,s), 2.1
3(3H,s), 1.98(1H,ddd,J=14.2,10.4,2.1Hz), 1.64(3H,
s),1.20(3H,s), 1.14(3H,s), 1.01(9H,t,J=7.8Hz), 0.9
0(7H,t,J=7.9Hz), 0.72(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=
7.9Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ 202.3, 169.2, 153.1, 145.7, 132.8, 89.7, 87.5, 80.
5, 78.7, 76.7, 73.8,71.9, 68.9, 60.6, 48.8, 40.5,
37.9, 35.8, 28.1, 20.8, 18.8, 17.7, 9.8,6.8, 6.7,
5.1, 4.7 ＩＲ（ｎｅａｔ） 3462,2935,2881,1811,1747,1718,1232 ＯＲ 〔α〕D 29=-65.7(C=0.733、ベンゼン） ５）
【０３１７】
【化２５】
【０３１８】化合物１４（１．４ｍｇ，０．００２０ｍ
ｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（３．６ｍｇ，１５
ｅｑ）をピリジン０．１ｍｌに溶解し、そこに、無水酢
酸（０．０３７ｍｌ，２００ｅｑ）を加え、１３時間攪
拌したのち飽和重曹水１ｍｌで反応を停止した。エーテ
ルで抽出無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化
合物４を９１％（１．３ｍｇ）で得た。
【０３１９】６）
【０３２０】
【化２６】
【０３２１】化合物４（１２．７ｍｇ，０．０１７２ｍ
ｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、−
７８℃に冷却した。フェニルリチウム（１．８Ｍのシク
ロヘキサン＋ジエチルエーテル溶液を０．２８８ｍｌ、
０．５１８ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を１時間にわたって滴
下した。１５分攪拌した後、５ｍｌの塩化アンモニウム
水を加え、直ちに室温にまで昇温した。ジエチルエーテ
ルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。ＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製し、化合物３を１３．１ｍｇ得た（９４％）。
【０３２２】７）
【０３２３】
【化２７】
【０３２４】化合物３（２２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏ
ｌ）を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し０℃に
冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を０．２７ｍｌ、
１０ｅｑ）を加えた後、室温まで昇温した。２５分間攪
拌した後、２ｍｌの酢酸エチルを加え、０℃に冷却し
た。そこに２ｍｌの炭酸水素ナトリウム水を加えた後、
クロロホルムで４回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。ＰＴＬＣ（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物を１
３ｍｇ得た（８１％）。
【０３２５】８） 上記７）で得た化合物（１５．７ｍ
ｇ，０．０２６８ｍｍｏｌ）を１．３ｍｌのピリジンに
溶解し０℃に冷却した。そこにＴＥＳＣｌ（１２１ｍ
ｇ，３０ｅｑ）を加え、室温に昇温した。３０時間攪拌
した後２０ｍｌのジエチルエーテルを加え、水、硫酸銅
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去した後、ＰＴＬＣ（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２を１
５．７ｍｇ得た（８７％）。
【０３２６】（参考例１）３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−
ジベンジルオキシ−４，４−ジメチル−５−ｐ−メトキ
シベンジルオキシ−７−［１−〔３−（２−ヒドロキ
シ）〕−プロピル］−エテニル−シクロオクタノン
【０３２７】
【化２８】
【０３２８】シアン化第一銅（４８．７ｍｇ、３．１２
５ｅｑ）を−７８℃に冷却した後、−７８℃で臭化アル
キル（１５９．０ｍｇ、６ｅｑ）のエーテル溶液（４ｍ
ｌ）に１．６Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍ
ｌ、１５ｅｑ）を滴下して別途に調製したアルキルリチ
ウムをカニュラを用いて滴下しエーテル４ｍｌで洗い込
んだ。０℃に昇温し２０分攪拌した後、再び−７８℃ま
で冷却し化合物１（１０４．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏ
ｌ）のエーテル（４ｍｌ）溶液を滴下し−２３℃まで昇
温し２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、化合物２を８５％（１０１．０ｍｇ）の収率で得
た。
【０３２９】1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；0.03(3H,s),
0.06(3H,s),0.91(9H,s),1.02-1.37(7H,m),1.68-1.79(2
H,m),2.00-2.27(3H,m),2.78(1H,m),3.36(1H,s),3.59-3.
81(4H,m),3.81(3H,s),4.23-4.67(6H,m),4.86(1H,s),4.9
4(1H,s),6.83(2H,d,J=8.91Hz),7.16(2H,d,J=8.58Hz),7.
26-7.33(10H,m). （参考例２）
【０３３０】
【化２９】
【０３３１】アルゴン雰囲気下、３０ｍｌ、２径フラス
コに粉末状のモレキュラー・シーブス４Ａを８ｍｇ加
え、減圧下、加熱乾燥した後、４−メチルモルホリンＮ
−オキシド（１０．２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加
え、減圧下約１時間乾燥させた。これにケトアルコール
１（３１．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液１ｍｌを加え、０℃に冷却して、約３０分間攪拌
した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナ
ート（３．０６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液１ｍｌをゆっくりと加え、内温を０℃に保
ち、さらに３０分間攪拌した。続いて、アセトニトリル
１ｍｌを加え、１５分攪拌した後、シリカゲルとセライ
トを詰めたグラスフィルターで濾過し、溶媒を減圧留去
した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製した
ところ、ケトアルデヒド２を２３．８ｍｇ、７７％の収
率で得た。
【０３３２】1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；0.06(6H,s),
0.77(3H,s),0.86(3H,s),0.91(9H,s),2.12-2.48(4H,m),
2.52(1H,t),3.64(2H,b・s),3.80(3H,s),4.23-4.66(10H,
m),4.25(1H,s),4.93(1H,s),6.82(2H,d),7.16(2H,d),7.2
7-7.33(10H,m),9.48(1H,s). （参考例３）
【０３３３】
【化３０】
【０３３４】アルゴン雰囲気下、３０ｍｌ、２径フラス
コに、ケトアルデヒド２（９８．８ｍｇ、０．１３８ｍ
ｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、これに
ナトリウムメトキシド（２８ｗｔ％ メタノール溶液）
を１ｍｌ加え、室温で約６時間攪拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
た後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーで精製したところ、化合物３
を７８．５ｍｇ、８０％の収率で得た。
【０３３５】1Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）；0.00(6H,s),
0.79(3H,s),0.86(9H,s),0.96(3H,s),2.09-3.64(6H,m),
3.78(3H,s),4.26-4.67(10H,m),4.73(1H,s),4.98(1H,s),
6.78(2H,d),7.10(2H,d),7.30(10H,s).
【０３３６】
【発明の効果】本発明の中間体を経由することにより、
優れた抗腫瘍活性を有するタキソールを、従来の方法に
比し、効率よく製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｓ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独
    立に水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される化
    合物。
  2. 【請求項２】Ｒ1 及びＲ3 がそれぞれ独立に水酸基の保
    護基であり、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1 及びＲ3 がトリ低級アルキルシリル基
    である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ2 が低級脂肪族アシル基である請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であ
    り、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ4 及びＲ5 が一緒にな
    ってオキソメチレン（−（Ｃ＝Ｏ）−）基である請求項
    １に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ1 及びＲ3 がトリエチルシリル基であ
    り、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 が水素原子である請求項１に記
    載の化合物。
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JP2014530815A (ja) * 2011-10-11 2014-11-20 サイノファーム タイワン，リミティド カバジタキセルの中間体を作製する方法

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