JPH09208579A - アゼチジン類 - Google Patents
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 タキキニンアンタゴニストとして有効な新規
アゼチジニルアルキルグルタルイミド誘導体を提供す
る。 【解決手段】 下記式(I): [式中、Rは、C3〜C7シクロアルキル、アリールまた
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOHなどで置換されて
おり、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によって
は、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルなどで
置換されており;R1は、フェニル、ベンジル、ナフチ
ル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインドリルであ
り、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキル、C1
〜C4アルコキシなどで置換されており;R2は、種々の
基を表し;Xは、C1〜C4アルキレンであり;X1は、
直接結合またはC1〜C6アルキレンである。]で表され
る化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩類。この
ような化合物および塩類は、タキキニンアンタゴニスト
として有効である。
アゼチジニルアルキルグルタルイミド誘導体を提供す
る。 【解決手段】 下記式(I): [式中、Rは、C3〜C7シクロアルキル、アリールまた
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOHなどで置換されて
おり、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によって
は、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルなどで
置換されており;R1は、フェニル、ベンジル、ナフチ
ル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインドリルであ
り、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキル、C1
〜C4アルコキシなどで置換されており;R2は、種々の
基を表し;Xは、C1〜C4アルキレンであり;X1は、
直接結合またはC1〜C6アルキレンである。]で表され
る化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩類。この
ような化合物および塩類は、タキキニンアンタゴニスト
として有効である。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、グルタルイミド科
の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、アゼチ
ジニルアルキルグルタルイミド誘導体、このような化合
物を製造するための方法、このような化合物を製造する
のに使用される中間体、このような化合物を含有する組
成物およびこのような化合物の使用に関する。
の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、アゼチ
ジニルアルキルグルタルイミド誘導体、このような化合
物を製造するための方法、このような化合物を製造する
のに使用される中間体、このような化合物を含有する組
成物およびこのような化合物の使用に関する。
【0002】
【従来の技術】国際特許出願公開公報No. WO96/05193
は、タキキニンアンタゴニストとして種々の(アゼチジ
ン−1−イルアルキル)ラクタム類を開示している。
は、タキキニンアンタゴニストとして種々の(アゼチジ
ン−1−イルアルキル)ラクタム類を開示している。
【0003】
【課題を解決するための手段】本アゼチジニルアルキル
グルタルイミド類は、タキキニン類、例えば、ヒトニュ
ーロキニン−1(NK1)、ニューロキニン−2(N
K2)またはニューロキニン−3(NK3)レセプターま
たはそれらの2種以上の組み合わせに作用する、ニュー
ロキニンA(NKA)、ニューロキニンB(NKB)お
よびサブスタンスPのアンタゴニストである。これら
は、したがって、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、ヘリコ
バクターピロリ(Helicobacter pylori)またはその他の
ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌によって生ずる病気、失
禁、反射冗進、不能症または膀胱炎のような尿生殖器道
の障害、慢性の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接
触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、鼻炎、じんま疹、湿疹様
の皮膚炎または鼻炎のようなアレルギー、うるしに対す
るような超過敏性疾患、アンギナまたはロイノイド病(R
eynaud's disease)のような血管痙攣性の病気、癌また
は線維芽細胞増殖を含む疾患のような増殖性疾患、硬皮
症または好酸性肝蛭症のような線維症またはコラーゲン
疾患、肩/腕症候群のような逆流交換神経性のジストロ
フィー、アルコール症のような嗜癖症、ストレス関連体
性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギー、
苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘ
ルペス後の神経痛のような末梢神経障害、アルツハイマ
ー病または多硬化症のような神経病理学的疾患、全身性
のエリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関す
る疾患、結合組織炎、嘔吐、せき、急性もしくは慢性の
痛み、片頭痛のようなリューマチ疾患、増殖性の網膜障
害のような眼の病気、または、インフルエンザもしくは
かぜのようなウイルス性の疾患を予防または治療するの
に有効である。
グルタルイミド類は、タキキニン類、例えば、ヒトニュ
ーロキニン−1(NK1)、ニューロキニン−2(N
K2)またはニューロキニン−3(NK3)レセプターま
たはそれらの2種以上の組み合わせに作用する、ニュー
ロキニンA(NKA)、ニューロキニンB(NKB)お
よびサブスタンスPのアンタゴニストである。これら
は、したがって、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、ヘリコ
バクターピロリ(Helicobacter pylori)またはその他の
ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌によって生ずる病気、失
禁、反射冗進、不能症または膀胱炎のような尿生殖器道
の障害、慢性の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接
触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、鼻炎、じんま疹、湿疹様
の皮膚炎または鼻炎のようなアレルギー、うるしに対す
るような超過敏性疾患、アンギナまたはロイノイド病(R
eynaud's disease)のような血管痙攣性の病気、癌また
は線維芽細胞増殖を含む疾患のような増殖性疾患、硬皮
症または好酸性肝蛭症のような線維症またはコラーゲン
疾患、肩/腕症候群のような逆流交換神経性のジストロ
フィー、アルコール症のような嗜癖症、ストレス関連体
性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギー、
苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘ
ルペス後の神経痛のような末梢神経障害、アルツハイマ
ー病または多硬化症のような神経病理学的疾患、全身性
のエリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関す
る疾患、結合組織炎、嘔吐、せき、急性もしくは慢性の
痛み、片頭痛のようなリューマチ疾患、増殖性の網膜障
害のような眼の病気、または、インフルエンザもしくは
かぜのようなウイルス性の疾患を予防または治療するの
に有効である。
【0004】本誘導体は、NKA、NKBおよびサブス
タンスPを含めたタキキニン類の特に強力かつ選択的な
アンタゴニストであり、ヒトNK1、NK2およびNK3
レセプターまたはそれらの2種以上の組み合わせに作用
する。これらは、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、失禁ま
たは膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性の気道閉塞
疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎または鼻炎のよ
うなアレルギー、うるしに対するような超過敏性疾患、
糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギー、苦痛を伴
う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘルペス後
の神経痛のような末梢神経障害、せき、または、急性も
しくは慢性の痛みを治療または予防するのに特に有効で
ある。
タンスPを含めたタキキニン類の特に強力かつ選択的な
アンタゴニストであり、ヒトNK1、NK2およびNK3
レセプターまたはそれらの2種以上の組み合わせに作用
する。これらは、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、失禁ま
たは膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性の気道閉塞
疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎または鼻炎のよ
うなアレルギー、うるしに対するような超過敏性疾患、
糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギー、苦痛を伴
う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛またはヘルペス後
の神経痛のような末梢神経障害、せき、または、急性も
しくは慢性の痛みを治療または予防するのに特に有効で
ある。
【0005】本発明は、式(I):
【化22】 [式中、Rは、C3〜C7シクロアルキル、アリールまた
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOH、−COO(C1
〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アダマン
チル、アリールまたはhet1によって置換されてお
り、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によっては、
C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フルオロ(C1〜
C4)アルキルおよびフルオロ(C1〜C4)アルコキシ
から、各々、独立に選択される1個または2個の置換基
によって置換されており;R1は、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインド
リルであり、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから、各々、独立に、選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R2は、−CO2H、−C
ONR3R4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキ
ル)、−NR5(C2〜C5アルカノイル)、−NR
3R4、−NR5CONR5R6、(C3〜C7シクロアルキ
ル−C1〜C4アルキル)R5N−、(C3〜C7シクロア
ルキル−C1〜C4アルキル)2N−、−NR5COC
F3、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5(SO2アリー
ル)、−N(アリール)(SO2C1〜C4アルキル)、
−OR5、−O(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2N
R5R6、het3、または、式:
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOH、−COO(C1
〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アダマン
チル、アリールまたはhet1によって置換されてお
り、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によっては、
C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フルオロ(C1〜
C4)アルキルおよびフルオロ(C1〜C4)アルコキシ
から、各々、独立に選択される1個または2個の置換基
によって置換されており;R1は、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインド
リルであり、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから、各々、独立に、選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R2は、−CO2H、−C
ONR3R4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキ
ル)、−NR5(C2〜C5アルカノイル)、−NR
3R4、−NR5CONR5R6、(C3〜C7シクロアルキ
ル−C1〜C4アルキル)R5N−、(C3〜C7シクロア
ルキル−C1〜C4アルキル)2N−、−NR5COC
F3、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5(SO2アリー
ル)、−N(アリール)(SO2C1〜C4アルキル)、
−OR5、−O(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2N
R5R6、het3、または、式:
【化23】 で表される基であり;R3およびR4は、各々、独立に、
H、および、場合によっては、ヒドロキシ、C1〜C4ア
ルコキシ、−S(O)p(C1〜C4アルキル)、アミ
ノ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アル
キル)2またはhet2によって置換されたC1〜C4アル
キルから選択され;R5およびR6は、各々、独立に、
H、C1〜C4アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル−
C1〜C4アルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル
およびC3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルが、
場合によっては、フッ素によって置換されており;R7
は、H、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ(C
1〜C4)アルキルまたはフェニルであり、前記フェニル
が、場合によっては、C1〜C4アルキル、フルオロ(C
1〜C4アルキル)、ハロ、C1〜C4アルコキシおよびフ
ルオロ(C1〜C4)アルコキシから、各々、独立に選択
される1個または2個の置換基によって置換されてお
り;R8は、H、フッ素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコ
キシ、C2〜C5アルカノイルまたはC2〜C5アルカノイ
ルオキシであり;R9は、−NR5R6、−NR5CO
R5、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO(C1〜
C4アルキル)、−NR5CONR5R6、−NR5(SO2
モルホリノ)、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、または、式:
H、および、場合によっては、ヒドロキシ、C1〜C4ア
ルコキシ、−S(O)p(C1〜C4アルキル)、アミ
ノ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アル
キル)2またはhet2によって置換されたC1〜C4アル
キルから選択され;R5およびR6は、各々、独立に、
H、C1〜C4アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル−
C1〜C4アルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル
およびC3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルが、
場合によっては、フッ素によって置換されており;R7
は、H、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ(C
1〜C4)アルキルまたはフェニルであり、前記フェニル
が、場合によっては、C1〜C4アルキル、フルオロ(C
1〜C4アルキル)、ハロ、C1〜C4アルコキシおよびフ
ルオロ(C1〜C4)アルコキシから、各々、独立に選択
される1個または2個の置換基によって置換されてお
り;R8は、H、フッ素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコ
キシ、C2〜C5アルカノイルまたはC2〜C5アルカノイ
ルオキシであり;R9は、−NR5R6、−NR5CO
R5、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO(C1〜
C4アルキル)、−NR5CONR5R6、−NR5(SO2
モルホリノ)、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、または、式:
【化24】 で表される基であり;Xは、C1〜C4アルキレンであ
り;X1は、直接結合またはC1〜C6アルキレンであ
り;X2は、直接結合、CO、SO2またはNR5CO
(ここで、カルボニルは、環窒素原子に結合してい
る。)であり;Wは、メチレン、CO、CH(OH)、
C(OH)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2
H、CHCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R
6、CHF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、C
H(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−
イル)、CH(モルホリノ)、CH(ベンズオキサゾー
ル−2−イル)、CHR9、O、S(O)p、NR5、N
(C3〜C7シクロアルキル)、NSO2(C1〜C4アル
キル)、NSO2NR5R6、NSO2CF3、NSO2(モ
ルホリノ)、NSO2(アリール)、式:
り;X1は、直接結合またはC1〜C6アルキレンであ
り;X2は、直接結合、CO、SO2またはNR5CO
(ここで、カルボニルは、環窒素原子に結合してい
る。)であり;Wは、メチレン、CO、CH(OH)、
C(OH)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2
H、CHCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R
6、CHF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、C
H(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−
イル)、CH(モルホリノ)、CH(ベンズオキサゾー
ル−2−イル)、CHR9、O、S(O)p、NR5、N
(C3〜C7シクロアルキル)、NSO2(C1〜C4アル
キル)、NSO2NR5R6、NSO2CF3、NSO2(モ
ルホリノ)、NSO2(アリール)、式:
【化25】 で表される基、NCONR5R6、NCOR5、NCO
(アリール)またはNCO2(C1〜C4アルキル)であ
り;W1は、メチレン、CO、CH(OH)、C(O
H)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、C
HCO2(C1〜Cアルキル)、CHCONR5R6、CH
F、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、CH(ピ
ロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−イ
ル)、CH(モルホリノ)またはCHR9であり;W
2は、W1、−CH2W1、−CH2WCH2−または−CH
2CH2WCH2−であり;nは、Wがメチレン以外であ
る時、1または2であり、Wがメチレンである時、0、
1または2であり;pは、0、1または2であり;q
は、1または2であり;rは、1、2、3または4であ
り;R、R2、R9およびWの定義に使用した“アリー
ル”は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場
合によっては、C1〜C4アルキル、ハロ、−OR5、フ
ルオロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C5アルカノイル、
−CONR5R6、−SO2NR5R6またはフェニルによ
って置換されており;Rの定義に使用した“het1”
は、チエニル、または、1個または2個の窒素ヘテロ原
子かまたは1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素または硫
黄ヘテロ原子とを含有する5員環または6員環ヘテロア
リール基を意味し、各々は、場合によっては、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、フルオロ(C1
〜C4アルキル)およびフルオロ(C1〜C4アルコキ
シ)から、各々、独立に選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R3およびR4の定義に使
用した“het2”は、各々が窒素、酸素およびS
(O)pより独立に選択される1個または2個のヘテロ
原子を含有する、4員環〜7員環非芳香族ヘテロ環基を
意味し、前記基は、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)ア
ルキルから、各々、独立に選択される1個または2個の
置換基によってC−置換されており、前記環窒素ヘテロ
原子は、場合によっては、H、C1〜C4アルキル、C2
〜C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR
5R6置換基を有し;R2の定義に使用した“het3”
は、1個〜4個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によ
っては、ベンゾ縮合された、N−結合5員環ヘテロアリ
ール基を意味し、het3は、場合によっては、ベンゾ
縮合部分を含めて、C1〜C4アルキル、フッ素およびフ
ルオロ(C1〜C4)アルキルから、各々、独立に選択さ
れる1個または2個の置換基によって置換されてい
る。]で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩を提供する。
(アリール)またはNCO2(C1〜C4アルキル)であ
り;W1は、メチレン、CO、CH(OH)、C(O
H)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、C
HCO2(C1〜Cアルキル)、CHCONR5R6、CH
F、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、CH(ピ
ロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−イ
ル)、CH(モルホリノ)またはCHR9であり;W
2は、W1、−CH2W1、−CH2WCH2−または−CH
2CH2WCH2−であり;nは、Wがメチレン以外であ
る時、1または2であり、Wがメチレンである時、0、
1または2であり;pは、0、1または2であり;q
は、1または2であり;rは、1、2、3または4であ
り;R、R2、R9およびWの定義に使用した“アリー
ル”は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場
合によっては、C1〜C4アルキル、ハロ、−OR5、フ
ルオロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C5アルカノイル、
−CONR5R6、−SO2NR5R6またはフェニルによ
って置換されており;Rの定義に使用した“het1”
は、チエニル、または、1個または2個の窒素ヘテロ原
子かまたは1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素または硫
黄ヘテロ原子とを含有する5員環または6員環ヘテロア
リール基を意味し、各々は、場合によっては、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、フルオロ(C1
〜C4アルキル)およびフルオロ(C1〜C4アルコキ
シ)から、各々、独立に選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R3およびR4の定義に使
用した“het2”は、各々が窒素、酸素およびS
(O)pより独立に選択される1個または2個のヘテロ
原子を含有する、4員環〜7員環非芳香族ヘテロ環基を
意味し、前記基は、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)ア
ルキルから、各々、独立に選択される1個または2個の
置換基によってC−置換されており、前記環窒素ヘテロ
原子は、場合によっては、H、C1〜C4アルキル、C2
〜C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR
5R6置換基を有し;R2の定義に使用した“het3”
は、1個〜4個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によ
っては、ベンゾ縮合された、N−結合5員環ヘテロアリ
ール基を意味し、het3は、場合によっては、ベンゾ
縮合部分を含めて、C1〜C4アルキル、フッ素およびフ
ルオロ(C1〜C4)アルキルから、各々、独立に選択さ
れる1個または2個の置換基によって置換されてい
る。]で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩を提供する。
【0006】上記定義において、“ハロ(halo)”とい
う用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、
3個以上の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、
アルコキシおよび4個以上の炭素原子を含有するアルカ
ノイル基は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。
う用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、
3個以上の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、
アルコキシおよび4個以上の炭素原子を含有するアルカ
ノイル基は、直鎖であっても、分岐鎖であってもよい。
【0007】好ましくは、Rは、アリール、場合によっ
ては、置換されたC3〜C7シクロアルキルであるか、あ
るいは、アリールによって、または、場合によっては、
置換されたC3〜C7シクロアルキルによって置換された
C1〜C6アルキルである。
ては、置換されたC3〜C7シクロアルキルであるか、あ
るいは、アリールによって、または、場合によっては、
置換されたC3〜C7シクロアルキルによって置換された
C1〜C6アルキルである。
【0008】さらに好ましくは、Rは、場合によって
は、置換されたC3〜C7シクロアルキル、または、場合
によっては、置換されたC3〜C7シクロアルキルによっ
て置換されたC1〜C6アルキルである。
は、置換されたC3〜C7シクロアルキル、または、場合
によっては、置換されたC3〜C7シクロアルキルによっ
て置換されたC1〜C6アルキルである。
【0009】最も好ましくは、Rは、2−シクロプロピ
ルエチル、シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはシクロプロピル
メチルである。
ルエチル、シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはシクロプロピル
メチルである。
【0010】好ましくは、R1は、場合によっては、1
個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニル
である。
個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニル
である。
【0011】さらに好ましくは、R1は、場合によって
は、各々がフッ素および塩素から独立に選択される1個
または2個の置換基によって置換されたフェニルであ
る。
は、各々がフッ素および塩素から独立に選択される1個
または2個の置換基によって置換されたフェニルであ
る。
【0012】なおさらに好ましくは、R1は、フェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニ
ル、4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニ
ルである。
ル、3,4−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニ
ル、4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニ
ルである。
【0013】最も好ましくは、R1は、3,4−ジクロ
ロフェニルである。
ロフェニルである。
【0014】好ましくは、R2は、−CONR3R4、−
CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、−NR3R4、
het3、または、式:
CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、−NR3R4、
het3、または、式:
【化26】 [式中、R3およびR4は、C1〜C4アルキル、および、
ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシによって置換され
たC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R5
およびR6は、H、場合によっては、フッ素およびC3〜
C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルによって置換さ
れたC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R
7は、H、ヒドロキシまたはフェニルであり、R8は、ヒ
ドロキシまたはC2〜C5アルカノイルオキシであり、W
は、メチレン、CH(OH)、CHF、CO、CH(C
1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、CHCO2(C1〜
C4アルキル)、CH(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)、CHNR5R6、CHNR5COR5、CHNR
5(SO2C1〜C4アルキル)、CHNR5COO(C1〜
C4アルキル)、O、S(O)p,NR5、NSO2(C1
〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2(モルホ
リノ)、NSO2(ピペリジノ)、NCONR5R6、N
COR5、NCO(アリール)またはNCO2(C1〜C4
アルキル)であり、nは、Wがメチレン以外である時、
1または2であり、Wがメチレンである時、0または1
であり、pは、0、1または2である。]で表される基
である。
ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシによって置換され
たC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R5
およびR6は、H、場合によっては、フッ素およびC3〜
C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルによって置換さ
れたC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R
7は、H、ヒドロキシまたはフェニルであり、R8は、ヒ
ドロキシまたはC2〜C5アルカノイルオキシであり、W
は、メチレン、CH(OH)、CHF、CO、CH(C
1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、CHCO2(C1〜
C4アルキル)、CH(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)、CHNR5R6、CHNR5COR5、CHNR
5(SO2C1〜C4アルキル)、CHNR5COO(C1〜
C4アルキル)、O、S(O)p,NR5、NSO2(C1
〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2(モルホ
リノ)、NSO2(ピペリジノ)、NCONR5R6、N
COR5、NCO(アリール)またはNCO2(C1〜C4
アルキル)であり、nは、Wがメチレン以外である時、
1または2であり、Wがメチレンである時、0または1
であり、pは、0、1または2である。]で表される基
である。
【0015】さらに好ましくは、R2は、−CONR3R
4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、−NR3
R4、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含有するN結
合5員環ヘテロアリール基、または、式:
4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、−NR3
R4、1個または2個の窒素ヘテロ原子を含有するN結
合5員環ヘテロアリール基、または、式:
【化27】 [式中、R3およびR4は、メチル、および、ヒドロキシ
またはメトキシによって置換されたC1〜C4アルキルか
ら、各々、独立に選択され、R5およびR6は、H、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら、各々、独立に選択され、R7は、H、ヒドロキシま
たはフェニルであり、R8は、ヒドロキシまたはアセチ
ルオキシであり、Wは、メチレン、CH(OH)、CH
OCH3、CHF、CO、CHOCH2CH3、CHO
(CH2)2CH3、CHOC(CH3)3,CHCO2H、
CHCO2CH3、CHCO2CH2CH3、CH(ベンズ
オキサゾール−2−イル)、CHNH2、CHNHCH2
(シクロプロピル)、CHNHCOCH3、CHNHS
O2CH3、CHNHCO2C(CH3)3、O、S
(O)p,NH、NCH3、NCH2(シクロプロピ
ル)、NSO2CH3、NSO2NH2、NSO2NHC
H3、NSO2N(CH3)2、NSO2(モルホリノ)、
NSO2(ピペリジノ)、NCONH2、NCONHCH
3、NCOCH3、NCOCF3、NCO(フェニル)ま
たはNCO2C(CH3)3であり、nは、Wがメチレン
以外である時、1または2であり、Wがメチレンである
時、0または1であり、pは、0、1または2であ
る。]で表される基である。
またはメトキシによって置換されたC1〜C4アルキルか
ら、各々、独立に選択され、R5およびR6は、H、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら、各々、独立に選択され、R7は、H、ヒドロキシま
たはフェニルであり、R8は、ヒドロキシまたはアセチ
ルオキシであり、Wは、メチレン、CH(OH)、CH
OCH3、CHF、CO、CHOCH2CH3、CHO
(CH2)2CH3、CHOC(CH3)3,CHCO2H、
CHCO2CH3、CHCO2CH2CH3、CH(ベンズ
オキサゾール−2−イル)、CHNH2、CHNHCH2
(シクロプロピル)、CHNHCOCH3、CHNHS
O2CH3、CHNHCO2C(CH3)3、O、S
(O)p,NH、NCH3、NCH2(シクロプロピ
ル)、NSO2CH3、NSO2NH2、NSO2NHC
H3、NSO2N(CH3)2、NSO2(モルホリノ)、
NSO2(ピペリジノ)、NCONH2、NCONHCH
3、NCOCH3、NCOCF3、NCO(フェニル)ま
たはNCO2C(CH3)3であり、nは、Wがメチレン
以外である時、1または2であり、Wがメチレンである
時、0または1であり、pは、0、1または2であ
る。]で表される基である。
【0016】なおさらに好ましくは、R2は、N−(2
−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル、N−シ
クロヘキシルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチ
ル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシ−2−
メチルプロピル)−N−メチルアミノ、N−(2−メト
キシエチル)−N−メチルアミノ、イミダゾール−1−
イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、ピペリジ
ン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イ
ル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロ
キシピペリジン−1−イル、4−メトキシピペリジン−
1−イル、4−エトキシピペリジン−1−イル、4−
(n−プロポキシ)ピペリジン−1−イル、4−(t−
ブトキシ)ピペリジン−1−イル、4−カルボキシピペ
リジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペリジン
−1−イル、4−エトキシカルボニルピペリジン−1−
イル、4−(ベンズオキサゾール−2−イル)ピペリジ
ン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、4−
シクロプロピルメチルアミノピペリジン−1−イル、4
−アセトアミドピペリジン−1−イル、4−メタンスル
ホンアミドピペリジン−1−イル、4−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル、モルホリ
ノ、2−フェニルモルホリノ、ホモモルホリノ、チオモ
ルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキ
ソチオモルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチル
ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルメチルピペ
ラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−
1−イル、4−アミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル、4−メチルアミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル、4−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル、4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イル、
4−ピペリジノスルホニルピペラジン−1−イル、4−
カルバモイルピペラジン−1−イル、4−N−メチルカ
ルバモイルピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラ
ジン−1−イル、4−トリフルオロアセチルピペラジン
−1−イル、4−ベンゾイルピペラジン−1−イル、4
−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、
ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イ
ルカルボニル、3−オキソモルホリノ、3−ヒドロキシ
−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−8−イル、
3−アセチルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]
オクチ−8−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル
または4−オキソピペリジン−1−イルである。
−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル、N−シ
クロヘキシルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチ
ル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシ−2−
メチルプロピル)−N−メチルアミノ、N−(2−メト
キシエチル)−N−メチルアミノ、イミダゾール−1−
イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、ピペリジ
ン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イ
ル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロ
キシピペリジン−1−イル、4−メトキシピペリジン−
1−イル、4−エトキシピペリジン−1−イル、4−
(n−プロポキシ)ピペリジン−1−イル、4−(t−
ブトキシ)ピペリジン−1−イル、4−カルボキシピペ
リジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペリジン
−1−イル、4−エトキシカルボニルピペリジン−1−
イル、4−(ベンズオキサゾール−2−イル)ピペリジ
ン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、4−
シクロプロピルメチルアミノピペリジン−1−イル、4
−アセトアミドピペリジン−1−イル、4−メタンスル
ホンアミドピペリジン−1−イル、4−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル、モルホリ
ノ、2−フェニルモルホリノ、ホモモルホリノ、チオモ
ルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキ
ソチオモルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチル
ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルメチルピペ
ラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−
1−イル、4−アミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル、4−メチルアミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル、4−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル、4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イル、
4−ピペリジノスルホニルピペラジン−1−イル、4−
カルバモイルピペラジン−1−イル、4−N−メチルカ
ルバモイルピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラ
ジン−1−イル、4−トリフルオロアセチルピペラジン
−1−イル、4−ベンゾイルピペラジン−1−イル、4
−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、
ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イ
ルカルボニル、3−オキソモルホリノ、3−ヒドロキシ
−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチ−8−イル、
3−アセチルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]
オクチ−8−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル
または4−オキソピペリジン−1−イルである。
【0017】最も好ましくは、R2は、4−アミノピペ
リジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イ
ル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、モルホリ
ノ、1−オキソチオモルホリノ、4−アミノスルホニル
ピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジ
ン−1−イル、4−ジメチルアミノスルホニルピペラジ
ン−1−イル、4−モルホリノスルホニルピペラジン−
1−イル、4−ピペリジノスルホニルピペラジン−1−
イル、4−フルオロピペリジン−1−イルまたは4−オ
キソピペリジン−1−イルである。
リジン−1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イ
ル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、モルホリ
ノ、1−オキソチオモルホリノ、4−アミノスルホニル
ピペラジン−1−イル、4−メタンスルホニルピペラジ
ン−1−イル、4−ジメチルアミノスルホニルピペラジ
ン−1−イル、4−モルホリノスルホニルピペラジン−
1−イル、4−ピペリジノスルホニルピペラジン−1−
イル、4−フルオロピペリジン−1−イルまたは4−オ
キソピペリジン−1−イルである。
【0018】好ましくは、Xは、エチレンまたはプロピ
レンである。
レンである。
【0019】好ましくは、X1は、直接結合である。
【0020】好ましくは、X2は、直接結合である。
【0021】式(I)で表される化合物の薬学的に許容
可能な塩類としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。
可能な塩類としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。
【0022】適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する
酸類より形成され、例としては、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン
酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
酸類より形成され、例としては、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン
酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【0023】適当な塩基塩は、非毒性塩類を形成する塩
基類より形成され、例としては、アルミニウム塩、カル
シウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、
ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙
げられる適当な塩類についての総説は、Berge et al,
J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)参照。
基類より形成され、例としては、アルミニウム塩、カル
シウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、
ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙
げられる適当な塩類についての総説は、Berge et al,
J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)参照。
【0024】式(I)で表される化合物は、1つ以上の
不整炭素原子を含有してもよく、したがって、2種以上
の立体異性体形で存在する。本発明は、式(I)で表さ
れる個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含す
る。
不整炭素原子を含有してもよく、したがって、2種以上
の立体異性体形で存在する。本発明は、式(I)で表さ
れる個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含す
る。
【0025】ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術
によって、例えば、式(I)で表される化合物もしくは
適当な塩またはそれらの誘導体の立体異性体混合物の、
分別結晶、クロマトグラフィーまたはH.P.L.C.
によって達成することができる。式(I)で表される化
合物の個々のエナンチオマーは、また、対応する光学的
に純粋な中間体より製造されるか、または、光学分割、
例えば、適当なキラル担体を使用し、対応するラセミ体
のH.P.L.C.によって製造されるか、または、対
応するラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応さ
せることによって形成されるジアステレオ異性体の分別
結晶によって製造される。
によって、例えば、式(I)で表される化合物もしくは
適当な塩またはそれらの誘導体の立体異性体混合物の、
分別結晶、クロマトグラフィーまたはH.P.L.C.
によって達成することができる。式(I)で表される化
合物の個々のエナンチオマーは、また、対応する光学的
に純粋な中間体より製造されるか、または、光学分割、
例えば、適当なキラル担体を使用し、対応するラセミ体
のH.P.L.C.によって製造されるか、または、対
応するラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応さ
せることによって形成されるジアステレオ異性体の分別
結晶によって製造される。
【0026】式(I)で表される好ましい化合物および
その塩類は、XおよびR1基のグルタルイミド環に対す
る結合位置で、以下に、式(IA):
その塩類は、XおよびR1基のグルタルイミド環に対す
る結合位置で、以下に、式(IA):
【化28】 で示した立体化学を有する。
【0027】式(I)で表される化合物の好ましい例
は: (i)Rがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X1
が直接結合であり、R2がモルホリノであるか; (ii)Rがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニルピペラ
ジン−1−イルであるか; (iii)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2が4−モルホリノスルホ
ニルピペラジン−1−イルであるか; (iv)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニルピペラ
ジン−1−イルであるか; (v)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X1
が直接結合であり、R2が4−ジメチルアミノスルホニ
ルピペラジン−1−イルであるか; (vi)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−ピペリジノスルホニルピ
ペラジン−1−イルであるか; (vii)Rがシクロプロピルエチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニル
ピペラジン−1−イルであるか;または、 (viii)Rがシクロプロピルエチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2がモルホリノであるか;
あるいは、XおよびR1基のグルタルイミド環に対する
結合位置で、式(IA)で表される化合物について上記
示した立体化学を有するいずれかのこのような化合物ま
たはそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
は: (i)Rがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X1
が直接結合であり、R2がモルホリノであるか; (ii)Rがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニルピペラ
ジン−1−イルであるか; (iii)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2が4−モルホリノスルホ
ニルピペラジン−1−イルであるか; (iv)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニルピペラ
ジン−1−イルであるか; (v)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X1
が直接結合であり、R2が4−ジメチルアミノスルホニ
ルピペラジン−1−イルであるか; (vi)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−ピペリジノスルホニルピ
ペラジン−1−イルであるか; (vii)Rがシクロプロピルエチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニル
ピペラジン−1−イルであるか;または、 (viii)Rがシクロプロピルエチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2がモルホリノであるか;
あるいは、XおよびR1基のグルタルイミド環に対する
結合位置で、式(IA)で表される化合物について上記
示した立体化学を有するいずれかのこのような化合物ま
たはそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
【0028】本発明によって提供される式(I)で表さ
れる化合物は、以下の方法によって製造することができ
る: (1)Xが(C0〜C3アルキレン)CH2−であり、そ
のメチレン基がアゼチジン窒素原子に結合し、R、
R1、R2およびX1が、式(I)で表される化合物に対
して先に定義した通りである式(I)で表される化合物
は、出発物質として、式:
れる化合物は、以下の方法によって製造することができ
る: (1)Xが(C0〜C3アルキレン)CH2−であり、そ
のメチレン基がアゼチジン窒素原子に結合し、R、
R1、R2およびX1が、式(I)で表される化合物に対
して先に定義した通りである式(I)で表される化合物
は、出発物質として、式:
【化29】 [式中、RおよびR1は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表される化合物、
および、式:
対して先に定義した通りである。]で表される化合物、
および、式:
【化30】 で表される化合物またはその酸付加塩[式中、R2およ
びX1は、式(I)で表される化合物に対して先に定義
した通りである。]を使用して、還元アミノ化すること
によって製造することができる。反応は、好ましくは、
適当な酸、例えば、酢酸の存在で行われる。
びX1は、式(I)で表される化合物に対して先に定義
した通りである。]を使用して、還元アミノ化すること
によって製造することができる。反応は、好ましくは、
適当な酸、例えば、酢酸の存在で行われる。
【0029】反応は、式:
【化31】 で表される中間体イミニウム種(ここで、カクンターイ
オンは、反応中に存在する酸種に依存し、例えば、OH
またはCH3CO2であってもよい。)の初期形成を介し
て進行する。式(IIIA)で表される種は、安定であ
り、単離可能である。反応は、好ましくは、式(III
A)で表される中間体を単離することなく行われ、この
場合、それは、in situで還元されて、式(I)で表さ
れる化合物を与える。
オンは、反応中に存在する酸種に依存し、例えば、OH
またはCH3CO2であってもよい。)の初期形成を介し
て進行する。式(IIIA)で表される種は、安定であ
り、単離可能である。反応は、好ましくは、式(III
A)で表される中間体を単離することなく行われ、この
場合、それは、in situで還元されて、式(I)で表さ
れる化合物を与える。
【0030】典型的な処理法において、式(II)で表
されるアルデヒドは、最初に、適当な溶剤、例えば、テ
トラヒドロフラン中、式(III)で表されるアゼチジ
ンと反応され、ついで、混合物は、適当な酸、例えば、
酢酸の存在で、適当な還元剤、例えば、ナトリウムトリ
アセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボ
ロハイドライドで処理され、要求される生成物を与え
る。式(III)で表されるアゼチジンの酸付加塩を出
発物質として使用する場合、適当な酸アクセプター、例
えば、トリエチルアミンは、還元剤の添加前に加えるこ
とができる。
されるアルデヒドは、最初に、適当な溶剤、例えば、テ
トラヒドロフラン中、式(III)で表されるアゼチジ
ンと反応され、ついで、混合物は、適当な酸、例えば、
酢酸の存在で、適当な還元剤、例えば、ナトリウムトリ
アセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボ
ロハイドライドで処理され、要求される生成物を与え
る。式(III)で表されるアゼチジンの酸付加塩を出
発物質として使用する場合、適当な酸アクセプター、例
えば、トリエチルアミンは、還元剤の添加前に加えるこ
とができる。
【0031】反応は、典型的には、室温で行われる。
【0032】式(II)で表される出発アルデヒドは、
以下のスキームに示した方法によって製造することがで
きる:
以下のスキームに示した方法によって製造することがで
きる:
【化32】 [式中、RおよびR1は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りであり、Zは、適当な脱離基、
例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキ
シ、p−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロ
メチルスルホニルオキシである。]。
対して先に定義した通りであり、Zは、適当な脱離基、
例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキ
シ、p−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロ
メチルスルホニルオキシである。]。
【0033】R1が式(I)で表される化合物に対して
定義された通りである式(IV)で表される出発物質
は、従来の方法、例えば、実験部分に記載した方法を採
用することによって製造することができる。R1が式
(I)で表される化合物に対して定義した通りである式
(V)で表されるグルタルイミド類は、式(IV)で表
される化合物のギ酸との反応によって製造することがで
きる。反応は、好ましくは、酸水溶液、例えば、塩酸
と、極性溶剤、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド
との存在で、好ましくは、高温で行われる。
定義された通りである式(IV)で表される出発物質
は、従来の方法、例えば、実験部分に記載した方法を採
用することによって製造することができる。R1が式
(I)で表される化合物に対して定義した通りである式
(V)で表されるグルタルイミド類は、式(IV)で表
される化合物のギ酸との反応によって製造することがで
きる。反応は、好ましくは、酸水溶液、例えば、塩酸
と、極性溶剤、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド
との存在で、好ましくは、高温で行われる。
【0034】式(VI)で表されるN−置換グルタルイ
ミド類は、式(V)で表される化合物より、試薬RZ
[式中、Rは、式(I)で表される化合物に対して定義
した通りであり、Zは、上記定義した通りである。]と
の反応によって製造することができる。好ましくは、Z
は臭素である。反応は、好ましくは、塩基、例えば、ナ
トリウムハイドライドの存在で、極性溶剤、例えば、
N,N−ジメチルホルムアミド中、高温で行われる。式
(VI)で表される化合物(ここで、RおよびR1は、
先に定義した通りである。)のアルケン部分は、つい
で、例えば、オゾノリシスによって酸化することがで
き、ジメチルスルフィドワークアップを用いて、アルデ
ヒド類(II)を与える。式RZで表される試薬は、従
来の方法、例えば、以降および“Advanced Organic Che
mistry" by J. March(3rd edn., Willey-Interscience)
およびその中の引例に記載されている製法の採用によっ
て製造することができる。
ミド類は、式(V)で表される化合物より、試薬RZ
[式中、Rは、式(I)で表される化合物に対して定義
した通りであり、Zは、上記定義した通りである。]と
の反応によって製造することができる。好ましくは、Z
は臭素である。反応は、好ましくは、塩基、例えば、ナ
トリウムハイドライドの存在で、極性溶剤、例えば、
N,N−ジメチルホルムアミド中、高温で行われる。式
(VI)で表される化合物(ここで、RおよびR1は、
先に定義した通りである。)のアルケン部分は、つい
で、例えば、オゾノリシスによって酸化することがで
き、ジメチルスルフィドワークアップを用いて、アルデ
ヒド類(II)を与える。式RZで表される試薬は、従
来の方法、例えば、以降および“Advanced Organic Che
mistry" by J. March(3rd edn., Willey-Interscience)
およびその中の引例に記載されている製法の採用によっ
て製造することができる。
【0035】式(III)で表される出発アゼチジン類
は、従来法によって製造することができる。
は、従来法によって製造することができる。
【0036】(2)式(I)で表される全ての化合物
[ここで、X、X1、R、R1およびR2は、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。]
は、式(VII):
[ここで、X、X1、R、R1およびR2は、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。]
は、式(VII):
【化33】 [式中、X、X1、R1およびR2は、式(I)で表され
る化合物に対して先に定義した通りである。]で表され
る化合物の式RZ(ここで、RおよびZは、先に定義し
た通りである。)で表される化合物との反応によって製
造することができ、この反応は、(V)から(VI)へ
の変換に対して先に記載したのと同様に行われる。式R
Zで表される試薬は、従来の方法、例えば、以降および
“Advanced Organic Chemistry"by J. March(3rd edn.,
Willey-Interscience)およびその中の引例に記載され
ている製法の採用によって製造することができる。
る化合物に対して先に定義した通りである。]で表され
る化合物の式RZ(ここで、RおよびZは、先に定義し
た通りである。)で表される化合物との反応によって製
造することができ、この反応は、(V)から(VI)へ
の変換に対して先に記載したのと同様に行われる。式R
Zで表される試薬は、従来の方法、例えば、以降および
“Advanced Organic Chemistry"by J. March(3rd edn.,
Willey-Interscience)およびその中の引例に記載され
ている製法の採用によって製造することができる。
【0037】(3)式(I)で表される全ての化合物
[ここで、X、X1、R、R1およびR2は、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。]
は、式(VIII):
[ここで、X、X1、R、R1およびR2は、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。]
は、式(VIII):
【化34】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りであり、Z3は、適当な脱
離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはp
−トルエンスルホニルオキシである。]で表される化合
物の式:
物に対して先に定義した通りであり、Z3は、適当な脱
離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはp
−トルエンスルホニルオキシである。]で表される化合
物の式:
【化35】 [式中、R2およびX1は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表される化合物と
の反応によって製造することができる。
対して先に定義した通りである。]で表される化合物と
の反応によって製造することができる。
【0038】典型的な処理法において、Z3が、好まし
くは、メタンスルホニルオキシである式(VIII)で
表される化合物は、適当な酸アクセプター、例えば、ト
リエチルアミンまたは炭酸カリウムあるいはそれの組み
合わせの存在で、適当な溶剤、例えば、アセトニトリル
中、その約還流温度で式(III)で表される化合物と
反応される。式(III)で表される化合物は、1モル
過剰のアクセプターを使用することによってその酸付加
塩よりin situで製造することができる。
くは、メタンスルホニルオキシである式(VIII)で
表される化合物は、適当な酸アクセプター、例えば、ト
リエチルアミンまたは炭酸カリウムあるいはそれの組み
合わせの存在で、適当な溶剤、例えば、アセトニトリル
中、その約還流温度で式(III)で表される化合物と
反応される。式(III)で表される化合物は、1モル
過剰のアクセプターを使用することによってその酸付加
塩よりin situで製造することができる。
【0039】式(VIII)で表される出発物質は、従
来の方法、例えば、式(VIIIa):
来の方法、例えば、式(VIIIa):
【化36】 [式中、RおよびR1は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表されるアルコー
ル類のヒドロキシ基官能基変換によって製造することが
でき、Z3がメタンスルホニルオキシである場合は、式
(VIIIa)で表されるアルコールの、適当な酸アク
セプター、例えば、トリエチルアミンの存在でのメタン
スルホニルクロライドとの反応により得られる。式(V
IIIa)で表されるアルコールは、従来の方法、例え
ば、J. March, Advanced Organic Chemistry,3rd editi
on, Willey Interscienceに記載の方法を使用し、例え
ば、適当な還元剤、具体的には、亜鉛ボロハイドライド
との適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中での反
応によって、方法1において上記定義した式(II)で
表されるアルデヒドの還元によって製造することができ
る。
対して先に定義した通りである。]で表されるアルコー
ル類のヒドロキシ基官能基変換によって製造することが
でき、Z3がメタンスルホニルオキシである場合は、式
(VIIIa)で表されるアルコールの、適当な酸アク
セプター、例えば、トリエチルアミンの存在でのメタン
スルホニルクロライドとの反応により得られる。式(V
IIIa)で表されるアルコールは、従来の方法、例え
ば、J. March, Advanced Organic Chemistry,3rd editi
on, Willey Interscienceに記載の方法を使用し、例え
ば、適当な還元剤、具体的には、亜鉛ボロハイドライド
との適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中での反
応によって、方法1において上記定義した式(II)で
表されるアルデヒドの還元によって製造することができ
る。
【0040】(4)R1がフェニルであり、X、X1、R
およびR2が式(I)で表される化合物に対して先に定
義した通りである式(I)で表される化合物は、R1が
塩素、臭素またはヨウ素によって置換されたフェニルで
あり、X、X1、RおよびR2が式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りである式(I)で表される
化合物の水添分解によって製造することができる。
およびR2が式(I)で表される化合物に対して先に定
義した通りである式(I)で表される化合物は、R1が
塩素、臭素またはヨウ素によって置換されたフェニルで
あり、X、X1、RおよびR2が式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りである式(I)で表される
化合物の水添分解によって製造することができる。
【0041】典型的な処理法において、水添分解は、適
当な触媒、例えば、ラネーニッケル、または、好ましく
は、炭素担持パラジウムを使用して、約50℃水素雰囲
気約345kPa(50psi)でアンモニアを含むエタノール中
で行われる。
当な触媒、例えば、ラネーニッケル、または、好ましく
は、炭素担持パラジウムを使用して、約50℃水素雰囲
気約345kPa(50psi)でアンモニアを含むエタノール中
で行われる。
【0042】(5)R2が式:
【化37】 [式中、R9は、−NHR5であり、Wは、NHまたはC
HNHR5であり、W1は、CHNHR5であり、W2は、
W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2C
H2WCH2−であり、X、X1、X2、R、R1、R5、R
6、R7およびnは、式(I)で表される化合物に対して
先に定義した通りである。]で表される基である式
(I)で表される化合物は、式(IX):
HNHR5であり、W1は、CHNHR5であり、W2は、
W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2C
H2WCH2−であり、X、X1、X2、R、R1、R5、R
6、R7およびnは、式(I)で表される化合物に対して
先に定義した通りである。]で表される基である式
(I)で表される化合物は、式(IX):
【化38】 [式中、R10は、式:
【化39】 で、それぞれ、表される基であり、R9Aは、−NZ4R5
であり、WAは、NZ4またはCHNZ4R5であり、W1A
は、CHNZ4R5であり、W2Aは、W1A,−CH2WiA
−、−CH2WACH2−または−CH2CH2WACH2−
であり、X、X1、X2、R、A、R1、R4、R5、R6、
R7、mおよびnは、式(I)で表される化合物に対し
て先に定義した通りであり、Z4は、適当な保護基、例
えば、t−ブトキシカルボニル{例えば、WがNCO2
C(CH3)3であるかまたはR9が−NR5CO2C(C
H3)3である式(I)で表される化合物}またはベンジ
ルオキシカルボニルである。]で表される化合物の脱保
護化によって製造することができる。
であり、WAは、NZ4またはCHNZ4R5であり、W1A
は、CHNZ4R5であり、W2Aは、W1A,−CH2WiA
−、−CH2WACH2−または−CH2CH2WACH2−
であり、X、X1、X2、R、A、R1、R4、R5、R6、
R7、mおよびnは、式(I)で表される化合物に対し
て先に定義した通りであり、Z4は、適当な保護基、例
えば、t−ブトキシカルボニル{例えば、WがNCO2
C(CH3)3であるかまたはR9が−NR5CO2C(C
H3)3である式(I)で表される化合物}またはベンジ
ルオキシカルボニルである。]で表される化合物の脱保
護化によって製造することができる。
【0043】この方法で使用することのできる適当な保
護基は、脱保護化のための方法とともに、当業者周知で
あり、例えば、Greene et al. “Protective Groups in
Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Willey-
Interscience参照。
護基は、脱保護化のための方法とともに、当業者周知で
あり、例えば、Greene et al. “Protective Groups in
Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Willey-
Interscience参照。
【0044】Z4がt−ブトキシカルボニルである場合
の典型的な処理法において、脱保護化は、適当な溶剤、
例えば、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を使用し
て室温で行うことができる。
の典型的な処理法において、脱保護化は、適当な溶剤、
例えば、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を使用し
て室温で行うことができる。
【0045】式(IX)で表される出発物質は、従来の
方法、例えば、式(I)で表される化合物を製造するた
めに本明細書に記載した方法を適当に採用することによ
って製造することができる。
方法、例えば、式(I)で表される化合物を製造するた
めに本明細書に記載した方法を適当に採用することによ
って製造することができる。
【0046】(6)R2が式:
【化40】 [式中、pは、1または2であり、W2は、−CH2S
(O)pCH2−または−CH2CH2S(O)pCH2−で
あり、X、X1、X2、R、R1、R5、R6、R7およびn
は、式(I)で表される化合物に対して先に定義した通
りである。]で表される式(I)で表される化合物は、
R2が、適当には、式:
(O)pCH2−または−CH2CH2S(O)pCH2−で
あり、X、X1、X2、R、R1、R5、R6、R7およびn
は、式(I)で表される化合物に対して先に定義した通
りである。]で表される式(I)で表される化合物は、
R2が、適当には、式:
【化41】 [式中、W2は、−CH2(SまたはSO)CH2−また
は−CH2CH2(SまたはSO)CH2−であり、X、
X1、X2、R、R1、R5、R7およびnは、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。]で
表される基である、式(I)で表される化合物を酸化す
ることによって製造することができる。この酸化は、ス
ルホキシドをスルホンに転化する時、適当な酸化剤少な
くとも1モル当量で実施され、スルフィドをスルホンに
転化する時、適当な酸化剤少なくとも2モル当量で実施
され、スルフィドのスルホキシドへの転化のためには適
当な酸化剤実質的に1モル当量で実施される。
は−CH2CH2(SまたはSO)CH2−であり、X、
X1、X2、R、R1、R5、R7およびnは、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。]で
表される基である、式(I)で表される化合物を酸化す
ることによって製造することができる。この酸化は、ス
ルホキシドをスルホンに転化する時、適当な酸化剤少な
くとも1モル当量で実施され、スルフィドをスルホンに
転化する時、適当な酸化剤少なくとも2モル当量で実施
され、スルフィドのスルホキシドへの転化のためには適
当な酸化剤実質的に1モル当量で実施される。
【0047】適当な酸化剤およびこのための条件は、塩
基性条件(例えば、炭酸カリウム、アセトニトリルの存
在と溶剤としてのメタノールの使用において)下の過酸
化水素水溶液または適当な溶剤、例えば、ジクロロメタ
ン中のm−クロロ過安息香酸である。
基性条件(例えば、炭酸カリウム、アセトニトリルの存
在と溶剤としてのメタノールの使用において)下の過酸
化水素水溶液または適当な溶剤、例えば、ジクロロメタ
ン中のm−クロロ過安息香酸である。
【0048】(7)R2が式:
【化42】 で表される基であり、X、X1、RおよびR1が式(I)
で表される化合物に対して先に定義した通りである、式
(I)で表される化合物は、式(X):
で表される化合物に対して先に定義した通りである、式
(I)で表される化合物は、式(X):
【化43】 [式中、Z5は、適当な保護基、例えば、アセチル{す
なわち、R8がアセチルオキシである式(I)で表され
る化合物}またはテトラヒドロピラン−2−イルであ
り、X、X1、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りである。]で表される化合
物の脱保護化によって製造することができる。
なわち、R8がアセチルオキシである式(I)で表され
る化合物}またはテトラヒドロピラン−2−イルであ
り、X、X1、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りである。]で表される化合
物の脱保護化によって製造することができる。
【0049】この方法に対して使用することのできる適
当な保護基は、脱保護化のための方法とともに、当業者
周知であり、例えば、Greene et al. “Protective Gro
upsin Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Wi
lley-Interscience参照。
当な保護基は、脱保護化のための方法とともに、当業者
周知であり、例えば、Greene et al. “Protective Gro
upsin Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Wi
lley-Interscience参照。
【0050】Z5がアセチルである典型的な処理法にお
いて、脱保護化は、適当な強塩基、例えば、水酸化ナト
リウムの水性アルコール溶液を用いて行うことができ
る。反応は、典型的には、水性メタノール中で、約室温
で行われる。
いて、脱保護化は、適当な強塩基、例えば、水酸化ナト
リウムの水性アルコール溶液を用いて行うことができ
る。反応は、典型的には、水性メタノール中で、約室温
で行われる。
【0051】式(X)で表される出発物質は、従来の方
法、例えば、式(I)で表される化合物を製造するため
に本明細書に記載した方法を採用することによって製造
することができる。
法、例えば、式(I)で表される化合物を製造するため
に本明細書に記載した方法を採用することによって製造
することができる。
【0052】(8)X1が直接結合であり、R2が−NR
3R4、(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキル)
R5N−であるか、または、式:
3R4、(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキル)
R5N−であるか、または、式:
【化44】 で表される基であり、X、W、W1、R、R1、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、R9およびnが式(I)で表
される化合物に対して先に定義した通りである、式
(I)で表される化合物は、式(XI):
R4、R5、R6、R7、R8、R9およびnが式(I)で表
される化合物に対して先に定義した通りである、式
(I)で表される化合物は、式(XI):
【化45】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りであり、Z7は、適当な脱
離基、例えば、メタンスルホニルオキシまたはp−トル
エンスルホニルオキシである。]で表される化合物の、
式:
物に対して先に定義した通りであり、Z7は、適当な脱
離基、例えば、メタンスルホニルオキシまたはp−トル
エンスルホニルオキシである。]で表される化合物の、
式:
【化46】 で、それぞれ、表され、式中、W、W1、R3、R4、
R5、R6、R7、R8、R9およびnは、式(I)で表さ
れる化合物に対して先に定義した通りである化合物との
反応によって製造することができる。
R5、R6、R7、R8、R9およびnは、式(I)で表さ
れる化合物に対して先に定義した通りである化合物との
反応によって製造することができる。
【0053】典型的な処理法において、反応は、過剰の
アミンを使用して、適当な溶剤、例えば、アセトニトリ
ルまたはジクロロメタン中、溶剤の還流温度で行うこと
ができる。これとは別に、さらに適当な酸アクセプタ
ー、例えば、炭酸カリウムを反応混合物に添加すること
もできる。
アミンを使用して、適当な溶剤、例えば、アセトニトリ
ルまたはジクロロメタン中、溶剤の還流温度で行うこと
ができる。これとは別に、さらに適当な酸アクセプタ
ー、例えば、炭酸カリウムを反応混合物に添加すること
もできる。
【0054】出発アミン類は、従来の方法によって製造
することができる。
することができる。
【0055】式(XI)で表される出発物質は、また、
従来の方法、例えば、出発物質として式(II)で表さ
れる化合物とアンモニアとを使用する還元的なアミノ化
によって対応する第1級アミンを製造し、このアミンを
エピクロロヒドリンまたは1,3−ジクロロプロパン−
2−オールと反応させて、対応するアゼチジン−3−オ
ール誘導体を製造し、続いて、ヒドロキシ官能基相互変
換して、式(XI)で表される化合物を与えることによ
って製造することができる。
従来の方法、例えば、出発物質として式(II)で表さ
れる化合物とアンモニアとを使用する還元的なアミノ化
によって対応する第1級アミンを製造し、このアミンを
エピクロロヒドリンまたは1,3−ジクロロプロパン−
2−オールと反応させて、対応するアゼチジン−3−オ
ール誘導体を製造し、続いて、ヒドロキシ官能基相互変
換して、式(XI)で表される化合物を与えることによ
って製造することができる。
【0056】(9)X、X1、R、R1およびR2が方法
(8)に対して先に定義した通りである、式(I)で表
される化合物は、出発物質として、式(XII):
(8)に対して先に定義した通りである、式(I)で表
される化合物は、出発物質として、式(XII):
【化47】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りである。]で表される化合
物と、式:
物に対して先に定義した通りである。]で表される化合
物と、式:
【化48】 で表される適当な化合物またはその酸付加塩[式中、
W、W1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびn
は、式(I)で表される化合物に対して先に定義した通
りである。]とを使用して、還元的なアミノ化によって
製造することができる。反応は、好ましくは、適当な
酸、例えば、酢酸の存在で行われる。
W、W1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびn
は、式(I)で表される化合物に対して先に定義した通
りである。]とを使用して、還元的なアミノ化によって
製造することができる。反応は、好ましくは、適当な
酸、例えば、酢酸の存在で行われる。
【0057】従うことのできる典型的な処理法は、方法
(1)に記載されている。
(1)に記載されている。
【0058】第1級アミンを使用する場合、反応は、イ
ミン中間体を経て進行する。第2級アミンを使用する場
合、反応は、中間体イミニウム種[注:式(IIIA)
で表される化合物]を経て進行する。イミンおよびイミ
ニウム種とも安定であり、単離することができる。反応
は、好ましくは、イミンまたはイミニウム塩中間体を単
離することなく行われ、その場合、それは、in situで
還元されて、式(I)で表される化合物を与える。
ミン中間体を経て進行する。第2級アミンを使用する場
合、反応は、中間体イミニウム種[注:式(IIIA)
で表される化合物]を経て進行する。イミンおよびイミ
ニウム種とも安定であり、単離することができる。反応
は、好ましくは、イミンまたはイミニウム塩中間体を単
離することなく行われ、その場合、それは、in situで
還元されて、式(I)で表される化合物を与える。
【0059】式(XII)で表される出発物質は、適当
な酸化方式、例えば、スワーン酸化(Swern oxidation)
を使用して、式(XI;Z7はOHである)で表される
化合物の酸化によって製造することができる。
な酸化方式、例えば、スワーン酸化(Swern oxidation)
を使用して、式(XI;Z7はOHである)で表される
化合物の酸化によって製造することができる。
【0060】(10)式(I)で表されるある種の化合
物は、式(I)で表されるある種のアミン類の誘導(der
ivatisation)によって製造することができる。例えば、
R2が、基:
物は、式(I)で表されるある種のアミン類の誘導(der
ivatisation)によって製造することができる。例えば、
R2が、基:
【化49】 [式中、Wは、NHまたはCHNHR5であり、W1は、
CHNHR5であり、W2は、W1、−CH2W1−、−C
H2WCH2−または−CH2CH2WCH2−であるか、
または、R9は、−NHR5であり、X、X1、X2、R、
R1、R5、R6、R7、およびnは、式(I)で表される
化合物に対して先に定義した通りである。]で表される
化合物は: (a)C1〜C3アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル
−C1〜C3アルキルが、場合によっては、フッ素によっ
て置換されている、式(C1〜C3アルキル)CHOまた
は(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C3アルキル)CH
Oで表されるアルデヒドで還元的にアミノ化することに
よって、WがNR5またはCHNR5R6であり、W1がC
HNR5R6であるか、または、R9が−NHR5である式
(I)で表される化合物か、または、適当とあらば、R
5およびR6は、式(I)で表される化合物に対して先に
定義した通りであるが、ただし、R5は、Hではなく、
それは、窒素原子に結合したメチレン基を有する、式
(I)で表される化合物のその酸付加塩に転化される。
CHNHR5であり、W2は、W1、−CH2W1−、−C
H2WCH2−または−CH2CH2WCH2−であるか、
または、R9は、−NHR5であり、X、X1、X2、R、
R1、R5、R6、R7、およびnは、式(I)で表される
化合物に対して先に定義した通りである。]で表される
化合物は: (a)C1〜C3アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル
−C1〜C3アルキルが、場合によっては、フッ素によっ
て置換されている、式(C1〜C3アルキル)CHOまた
は(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C3アルキル)CH
Oで表されるアルデヒドで還元的にアミノ化することに
よって、WがNR5またはCHNR5R6であり、W1がC
HNR5R6であるか、または、R9が−NHR5である式
(I)で表される化合物か、または、適当とあらば、R
5およびR6は、式(I)で表される化合物に対して先に
定義した通りであるが、ただし、R5は、Hではなく、
それは、窒素原子に結合したメチレン基を有する、式
(I)で表される化合物のその酸付加塩に転化される。
【0061】この転化に対する適当な条件は、方法
(1)に記載されている; (b)式: R6NCO [式中、R6は、本方法に対して先に定義した通りであ
る。]で表されるイソシアネートとの反応によって、W
がNCONHR6またはCHNR5CONHR6であり、
W1がCHNR5CONHR6であるか、または、R9が、
適当とあらば、−NR5CONHR6であり、R5および
R6が式(1)で表される化合物に対して先に定義した
通りであるが、ただし、R6は、Hではない、式(I)
で表される化合物に転化される。
(1)に記載されている; (b)式: R6NCO [式中、R6は、本方法に対して先に定義した通りであ
る。]で表されるイソシアネートとの反応によって、W
がNCONHR6またはCHNR5CONHR6であり、
W1がCHNR5CONHR6であるか、または、R9が、
適当とあらば、−NR5CONHR6であり、R5および
R6が式(1)で表される化合物に対して先に定義した
通りであるが、ただし、R6は、Hではない、式(I)
で表される化合物に転化される。
【0062】反応は、典型的には、適当な溶剤、例え
ば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いて
行われる; (c)場合によっては、適当な酸アクセプター、例え
ば、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムの
存在で、トリフルオロメタンスルホニルクロライドまた
はトリフルオロメタン無水スルホン酸との反応によっ
て、WがNSO2CF3またはCHNR5SO2CF3であ
り、W1がCHNR5SO2CF3であるか、または、R9
が、適当とあらば、−NR5SO2CF3であり、R5が式
(I)で表される化合物に対して先に定義した通りであ
る、式(I)で表される化合物に転化される。反応は、
典型的には、適当な有機溶剤、例えば、ジクロロメタン
またはアセトニトリル中で行われる; (d)C1〜C4アルカンスルホニルクロライドもしくは
ブロマイド、C1〜C4アルカン無水スルホン酸、また
は、適当とあらば、式:R5R6NSO2(ClまたはB
r)、(モルホリノ)SO2(ClまたはBr)、(ピ
ペリジノ)SO2(ClまたはBr)または(アリー
ル)SO2(ClまたはBr)で表される化合物と、場
合によっては、適当な酸アクセプター、例えば、トリエ
チルアミンの存在で反応させることによって、WがNS
O2(C1〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2
(モルホリノ)、NSO2(ピペリジノ)、NSO2(ア
リール)、CHNR5(SO2C1〜C4アルキル)または
CHNR5SO2NR5R6であり、W1がCHNR5(SO
2C1〜C4アルキル)またはCHNR5SO2NR5R6で
あるか、または、R9が、適当とあらば、−NR5(SO
2C1〜C4アルキル)または−NR5SO2NR5R6であ
り、R5およびR6は、式(I)で表される化合物に対し
て先に定義した通りである、式(I)で表される化合物
に転化される。
ば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いて
行われる; (c)場合によっては、適当な酸アクセプター、例え
ば、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムの
存在で、トリフルオロメタンスルホニルクロライドまた
はトリフルオロメタン無水スルホン酸との反応によっ
て、WがNSO2CF3またはCHNR5SO2CF3であ
り、W1がCHNR5SO2CF3であるか、または、R9
が、適当とあらば、−NR5SO2CF3であり、R5が式
(I)で表される化合物に対して先に定義した通りであ
る、式(I)で表される化合物に転化される。反応は、
典型的には、適当な有機溶剤、例えば、ジクロロメタン
またはアセトニトリル中で行われる; (d)C1〜C4アルカンスルホニルクロライドもしくは
ブロマイド、C1〜C4アルカン無水スルホン酸、また
は、適当とあらば、式:R5R6NSO2(ClまたはB
r)、(モルホリノ)SO2(ClまたはBr)、(ピ
ペリジノ)SO2(ClまたはBr)または(アリー
ル)SO2(ClまたはBr)で表される化合物と、場
合によっては、適当な酸アクセプター、例えば、トリエ
チルアミンの存在で反応させることによって、WがNS
O2(C1〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2
(モルホリノ)、NSO2(ピペリジノ)、NSO2(ア
リール)、CHNR5(SO2C1〜C4アルキル)または
CHNR5SO2NR5R6であり、W1がCHNR5(SO
2C1〜C4アルキル)またはCHNR5SO2NR5R6で
あるか、または、R9が、適当とあらば、−NR5(SO
2C1〜C4アルキル)または−NR5SO2NR5R6であ
り、R5およびR6は、式(I)で表される化合物に対し
て先に定義した通りである、式(I)で表される化合物
に転化される。
【0063】反応は、典型的には、適当な有機溶剤、例
えば、ジクロロメタン中、0℃〜室温で行われる; (e)式: R6CO(ClまたはBr)または(R6CO)2O [式中、R6は、この方法に対して先に定義した通りで
ある。]で表される化合物と、場合によっては、適当な
酸アクセプター、例えば、トリエチルアミンの存在で、
反応させることにより、WがNCOR6またはCHNR5
COR6であり、W1がCHNR5COR6であるか、また
は、R9が、適当とあらば、−NR5COR6であり、R5
およびR6は、式(I)で表される化合物に対して先に
定義した通りであるが、ただし、R6は、Hではない、
式(I)で表される化合物に転化される。
えば、ジクロロメタン中、0℃〜室温で行われる; (e)式: R6CO(ClまたはBr)または(R6CO)2O [式中、R6は、この方法に対して先に定義した通りで
ある。]で表される化合物と、場合によっては、適当な
酸アクセプター、例えば、トリエチルアミンの存在で、
反応させることにより、WがNCOR6またはCHNR5
COR6であり、W1がCHNR5COR6であるか、また
は、R9が、適当とあらば、−NR5COR6であり、R5
およびR6は、式(I)で表される化合物に対して先に
定義した通りであるが、ただし、R6は、Hではない、
式(I)で表される化合物に転化される。
【0064】反応は、典型的には、適当な有機溶剤、例
えば、ジクロロメタン中、0℃〜室温で行われる; (f)式: R6CO2H [式中、R6は、この方法に対して先に定義した通りで
ある。]で表される化合物との縮合によって、W、W1
またはR9が、適当とあらば、方法10(e)に対して
先に定義した通りである、式(I)で表される化合物に
転化される。反応は、従来の条件下、例えば、1,1’
−カルボニルジイミダゾールまたは1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール/1,3−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを使用して活性化された中間体を発生させて行うこ
とができる;あるいは、 (g)式: R5R6NSO2NH2 で表される化合物と反応させることによって、WがNS
O2NR5R6またはCHNR5SO2NR5R6であり、W1
がCHNR5SO2NR5R6であるか、または、R9が、
適当とあらば、−NR5SO2NR5R6であり、R5およ
びR6は、式(I)で表される化合物に対して定義した
通りである、式(I)で表される化合物に転化される。
えば、ジクロロメタン中、0℃〜室温で行われる; (f)式: R6CO2H [式中、R6は、この方法に対して先に定義した通りで
ある。]で表される化合物との縮合によって、W、W1
またはR9が、適当とあらば、方法10(e)に対して
先に定義した通りである、式(I)で表される化合物に
転化される。反応は、従来の条件下、例えば、1,1’
−カルボニルジイミダゾールまたは1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール/1,3−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを使用して活性化された中間体を発生させて行うこ
とができる;あるいは、 (g)式: R5R6NSO2NH2 で表される化合物と反応させることによって、WがNS
O2NR5R6またはCHNR5SO2NR5R6であり、W1
がCHNR5SO2NR5R6であるか、または、R9が、
適当とあらば、−NR5SO2NR5R6であり、R5およ
びR6は、式(I)で表される化合物に対して定義した
通りである、式(I)で表される化合物に転化される。
【0065】反応は、典型的には、適当な溶剤、例え
ば、1,4−ジオキサン中、高温で行われる。
ば、1,4−ジオキサン中、高温で行われる。
【0066】(11)R2が基:
【化50】 [式中、WおよびW1は、CHCO2Hであり、W2は、
W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2C
H2WCH2−であり、X、X1、X2、R,R1、R2、R
5、R6、R7およびnは、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]である、式(I)で
表される化合物は、WおよびW1がCHCO2(C1〜C4
アルキル)であり、W2がW1、−CH2W1−、−CH2
WCH2−または−CH2CH2WCH2−であり、X、X
1、X2、R,R1、R2、R5、R6、R7およびnは、式
(I)で表される化合物に対して先に定義した通りであ
る、式(I)で表される化合物の加水分解によって製造
することができる。好ましくは、WおよびW1は、CH
CO2CH3またはCH2CO2CH2CH3である。
W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2C
H2WCH2−であり、X、X1、X2、R,R1、R2、R
5、R6、R7およびnは、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]である、式(I)で
表される化合物は、WおよびW1がCHCO2(C1〜C4
アルキル)であり、W2がW1、−CH2W1−、−CH2
WCH2−または−CH2CH2WCH2−であり、X、X
1、X2、R,R1、R2、R5、R6、R7およびnは、式
(I)で表される化合物に対して先に定義した通りであ
る、式(I)で表される化合物の加水分解によって製造
することができる。好ましくは、WおよびW1は、CH
CO2CH3またはCH2CO2CH2CH3である。
【0067】加水分解は、典型的には、適当な酸または
塩基、例えば、無機酸、具体的には、塩酸または硫酸、
または、塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウムの水溶液を使用して、場合によっては、適当な有機
助溶剤、例えば、メタノールまたはエタノールの存在で
行われる。
塩基、例えば、無機酸、具体的には、塩酸または硫酸、
または、塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウムの水溶液を使用して、場合によっては、適当な有機
助溶剤、例えば、メタノールまたはエタノールの存在で
行われる。
【0068】(12)R2が基:
【化51】 [式中、WおよびW1は、CHNR5R6であり、W2は、
W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2C
H2WCH2−であり、R9は、−NR5R6であり、X、
X1、X2、R、R1、R2、R5、R6、R7およびnは、
式(I)で表される化合物に対して先に定義した通りで
ある。]である、式(I)で表される化合物は、式(X
III):
W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−CH2C
H2WCH2−であり、R9は、−NR5R6であり、X、
X1、X2、R、R1、R2、R5、R6、R7およびnは、
式(I)で表される化合物に対して先に定義した通りで
ある。]である、式(I)で表される化合物は、式(X
III):
【化52】 [式中、R12が、基:
【化53】 {式中、WBおよびW1Bは、CHZ8であり、W2Bは、W
1B、−CH2W1B−、−CH2WBCH2−または−CH2
CH2WBCH2−であり、Z8は、適当な脱離基、例え
ば、ハロ(好ましくは、塩素または臭素)、メタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシま
たはp−トルエンスルホニルオキシであり、X、X1、
X2、R、R1、R5、R6、R7およびnは、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。}で
ある。]で表される化合物の、式: HNR5R6 [式中、R5およびR6は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表される化合物と
の、場合によっては、適当な追加の酸アクセプター、例
えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在での
反応によって製造することができる。
1B、−CH2W1B−、−CH2WBCH2−または−CH2
CH2WBCH2−であり、Z8は、適当な脱離基、例え
ば、ハロ(好ましくは、塩素または臭素)、メタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシま
たはp−トルエンスルホニルオキシであり、X、X1、
X2、R、R1、R5、R6、R7およびnは、式(I)で
表される化合物に対して先に定義した通りである。}で
ある。]で表される化合物の、式: HNR5R6 [式中、R5およびR6は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表される化合物と
の、場合によっては、適当な追加の酸アクセプター、例
えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在での
反応によって製造することができる。
【0069】反応は、典型的には、適当な溶剤、例え
ば、アセトニトリル中で行われる。
ば、アセトニトリル中で行われる。
【0070】(13)R2が基:
【化54】 であり、WおよびW1がCHNR5R6であり、X、X1、
X2、R、R1、R5、R6、R7およびnが式(I)で表
される化合物に対して先に定義した通りである、式
(I)で表される化合物は、出発物質として、R2が基
X2、R、R1、R5、R6、R7およびnが式(I)で表
される化合物に対して先に定義した通りである、式
(I)で表される化合物は、出発物質として、R2が基
【化55】 であり、X、X1、X2、R、R1、R5、R6、R7および
nが式(I)で表される化合物に対して先に定義した通
りである、式(I)で表される化合物と、式: HNR5R6 [式中、R5およびR6は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表される化合物と
を使用して、還元的なアミノ化によって製造することが
できる。
nが式(I)で表される化合物に対して先に定義した通
りである、式(I)で表される化合物と、式: HNR5R6 [式中、R5およびR6は、式(I)で表される化合物に
対して先に定義した通りである。]で表される化合物と
を使用して、還元的なアミノ化によって製造することが
できる。
【0071】従来の条件、例えば、方法(1)に対して
記載した条件が使用される。また、形成される中間体イ
ミンまたはイミニウム種は、安定であるかまたは単離可
能である。反応は、好ましくは、この中間体を単離する
ことなく行われ、この場合、それは、in situで還元さ
れて、式(I)で表される化合物を与える。
記載した条件が使用される。また、形成される中間体イ
ミンまたはイミニウム種は、安定であるかまたは単離可
能である。反応は、好ましくは、この中間体を単離する
ことなく行われ、この場合、それは、in situで還元さ
れて、式(I)で表される化合物を与える。
【0072】先の方法に使用した上記反応および新規出
発物質の製造法は、全て、それらの実施または製造に対
する従来通りの適当な試薬および反応条件であり、所望
される生成物を単離するための処理法同様に当業者周知
であり、ここに、先行文献および実施例ならびに製造例
を引用する。
発物質の製造法は、全て、それらの実施または製造に対
する従来通りの適当な試薬および反応条件であり、所望
される生成物を単離するための処理法同様に当業者周知
であり、ここに、先行文献および実施例ならびに製造例
を引用する。
【0073】式(I)で表される化合物の薬学的に許容
可能な酸付加塩または塩基塩は、式(I)で表される化
合物と適当であるとして所望される酸または塩基との溶
液を合わせて混合することによって容易に製造すること
ができる。塩は、溶液より沈殿させ、濾過によって収集
してもよく、または、溶剤の蒸発によって回収してもよ
い。
可能な酸付加塩または塩基塩は、式(I)で表される化
合物と適当であるとして所望される酸または塩基との溶
液を合わせて混合することによって容易に製造すること
ができる。塩は、溶液より沈殿させ、濾過によって収集
してもよく、または、溶剤の蒸発によって回収してもよ
い。
【0074】ヒトNK1レセプターに対する式(I)で
表される化合物およびそれらの塩類の親和性は、細胞全
体が使用される、McLean, S. et al, J. Pharm. Exp. T
her., 267, 472-9 (1993)に記載の方法の改良法を使用
して、ヒトNK1レセプターを発現するヒトIM9細胞
系統より調製された膜に対する[3H]−サブスタンス
Pの結合を抑制するそれらの能力を試験することによっ
てインビトロで試験することができる。
表される化合物およびそれらの塩類の親和性は、細胞全
体が使用される、McLean, S. et al, J. Pharm. Exp. T
her., 267, 472-9 (1993)に記載の方法の改良法を使用
して、ヒトNK1レセプターを発現するヒトIM9細胞
系統より調製された膜に対する[3H]−サブスタンス
Pの結合を抑制するそれらの能力を試験することによっ
てインビトロで試験することができる。
【0075】ヒトNK2レセプターに対する式(I)で
表される化合物およびそれらの塩類の親和性は、クロー
ンされたヒトNK2レセプターを発現するチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞より調製された膜に結合するために
[3H]または[125I]NKA(ニューロキニンA)と
競争するそれらの能力を試験することによってインビト
ロで試験することができる。この方法において、洗浄し
たチャイニーズハムスター卵巣細胞膜は、先の方法につ
いて記載したように調製され、この場合、IM9細胞を
代わりに使用する。膜は、[3H]または[125I]NK
Aとともに試験化合物の所定濃度範囲で(90分間、2
5℃で)インキュベートする。10μMのNKAの存在
で、非特異的な結合が測定された。
表される化合物およびそれらの塩類の親和性は、クロー
ンされたヒトNK2レセプターを発現するチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞より調製された膜に結合するために
[3H]または[125I]NKA(ニューロキニンA)と
競争するそれらの能力を試験することによってインビト
ロで試験することができる。この方法において、洗浄し
たチャイニーズハムスター卵巣細胞膜は、先の方法につ
いて記載したように調製され、この場合、IM9細胞を
代わりに使用する。膜は、[3H]または[125I]NK
Aとともに試験化合物の所定濃度範囲で(90分間、2
5℃で)インキュベートする。10μMのNKAの存在
で、非特異的な結合が測定された。
【0076】式(I)で表される化合物のNK2レセプ
ターアンタゴニスト活性は、Patacchini and Maggi, Eu
r. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993)の方法を使用し
て、兎の肺動脈における選択的なNK2レセプターアゴ
ニスト[βAla8]NKA(4-1 0)の収縮効果に拮抗す
るそれらの能力を試験することによってインビトロで試
験することができる。
ターアンタゴニスト活性は、Patacchini and Maggi, Eu
r. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993)の方法を使用し
て、兎の肺動脈における選択的なNK2レセプターアゴ
ニスト[βAla8]NKA(4-1 0)の収縮効果に拮抗す
るそれらの能力を試験することによってインビトロで試
験することができる。
【0077】式(I)で表される化合物およびそれらの
塩類は、Murai et al, J. Pharm. Exp. Ther., 262, 40
3-408 (1992)またはMetcalfe et al, Br. J. Pharmaco
l., 1 12, 563P (1994)によって記載された方法を使用し
て、麻酔をかけたモルモットにおいて[βAla8]N
KA(4-10)により誘発される気管支収縮を抑制するそれ
らの能力を試験することによって、インビボでNK2レ
セプターアンタゴニスト活性について試験することがで
きる。
塩類は、Murai et al, J. Pharm. Exp. Ther., 262, 40
3-408 (1992)またはMetcalfe et al, Br. J. Pharmaco
l., 1 12, 563P (1994)によって記載された方法を使用し
て、麻酔をかけたモルモットにおいて[βAla8]N
KA(4-10)により誘発される気管支収縮を抑制するそれ
らの能力を試験することによって、インビボでNK2レ
セプターアンタゴニスト活性について試験することがで
きる。
【0078】式(I)で表される化合物およびそれらの
塩類は、Maggi et al, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1
000 (1990)の方法を使用して、モルモット回腸における
選択的なNK3レセプターアゴニストセンクタイド(senk
tide)の収縮効果に拮抗するそれらの能力を試験するこ
とによって、インビトロでNK3レセプターアンタゴニ
スト活性について試験することができる。
塩類は、Maggi et al, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1
000 (1990)の方法を使用して、モルモット回腸における
選択的なNK3レセプターアゴニストセンクタイド(senk
tide)の収縮効果に拮抗するそれらの能力を試験するこ
とによって、インビトロでNK3レセプターアンタゴニ
スト活性について試験することができる。
【0079】ヒト使用に対しては、式(I)で表される
化合物およびそれらの塩類は、単独で投与することがで
きるが、一般に、意図する投与ルートおよび標準薬局方
に関して選択された薬学的に許容可能な希釈剤または担
体との混合物で投与することもできる。例えば、これら
は、澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有する錠
剤の形、または、単独もしくは賦形剤との混合物のカプ
セルまたは卵の形、あるいは、芳香剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形で、舌下も
含め、経口投与することができる。これらは、非経口、
例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射することができ
る。非経口投与に対しては、これらは、その他の物質、
例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩類また
はグルコースを含有してもよい滅菌水溶液の形で使用す
るのが最もよい。
化合物およびそれらの塩類は、単独で投与することがで
きるが、一般に、意図する投与ルートおよび標準薬局方
に関して選択された薬学的に許容可能な希釈剤または担
体との混合物で投与することもできる。例えば、これら
は、澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有する錠
剤の形、または、単独もしくは賦形剤との混合物のカプ
セルまたは卵の形、あるいは、芳香剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形で、舌下も
含め、経口投与することができる。これらは、非経口、
例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射することができ
る。非経口投与に対しては、これらは、その他の物質、
例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩類また
はグルコースを含有してもよい滅菌水溶液の形で使用す
るのが最もよい。
【0080】ヒト患者に対する経口および非経口投与に
対しては、式(I)で表される化合物およびそれら塩類
の日用量レベルは、0.001〜20、好ましくは、
0.01〜20、さらに好ましくは、0.1〜10、最
も好ましくは、0.5〜5mg/kg(1回投与または分割
投与)である。かくして、化合物の錠剤またはカプセル
は、適当とあらば、一度に1回または2回以上の投与の
ための活性化合物0.1〜500、好ましくは、50〜
200mgを含有する。医師は、とにかく、個々の患者に
対して最も適した実際の用量を決定し、それは、年齢、
体重および個々の患者の応答とともに変化する。上記用
量は、平均的な場合の例であり、当然のことながら、よ
り高い用量またはより低い用量範囲がメリットがある個
々の例が存在し、このような場合も本発明の範囲内に入
る。
対しては、式(I)で表される化合物およびそれら塩類
の日用量レベルは、0.001〜20、好ましくは、
0.01〜20、さらに好ましくは、0.1〜10、最
も好ましくは、0.5〜5mg/kg(1回投与または分割
投与)である。かくして、化合物の錠剤またはカプセル
は、適当とあらば、一度に1回または2回以上の投与の
ための活性化合物0.1〜500、好ましくは、50〜
200mgを含有する。医師は、とにかく、個々の患者に
対して最も適した実際の用量を決定し、それは、年齢、
体重および個々の患者の応答とともに変化する。上記用
量は、平均的な場合の例であり、当然のことながら、よ
り高い用量またはより低い用量範囲がメリットがある個
々の例が存在し、このような場合も本発明の範囲内に入
る。
【0081】これとは別に、式(I)で表される化合物
は、吸入によって投与することができ、もしくは、座剤
もしくはペッサリーの形で投与することもでき、また
は、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏また
はパウダーの形で局所的に適用することができる。経皮
投与のこれとは別の手段は、スキンパッチ(skin Patch)
の使用による。例えば、それらは、ポリエチレングリコ
ール類または液体パラフィンの水性乳濁液からなるクリ
ームに配合することができ;または、それらは、必要と
される安定剤および保存剤とともにホワイトワックス(w
hite wax)またはホワイトソフトパラフィン基材からな
る軟膏に濃度1〜10%で配合することができる。
は、吸入によって投与することができ、もしくは、座剤
もしくはペッサリーの形で投与することもでき、また
は、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏また
はパウダーの形で局所的に適用することができる。経皮
投与のこれとは別の手段は、スキンパッチ(skin Patch)
の使用による。例えば、それらは、ポリエチレングリコ
ール類または液体パラフィンの水性乳濁液からなるクリ
ームに配合することができ;または、それらは、必要と
される安定剤および保存剤とともにホワイトワックス(w
hite wax)またはホワイトソフトパラフィン基材からな
る軟膏に濃度1〜10%で配合することができる。
【0082】治療としては、予防および病気の確立され
た症状の軽減が挙げられることを理解するべきである。
た症状の軽減が挙げられることを理解するべきである。
【0083】かくして、本発明は、さらに、 (i)式(I)で表される化合物またはその薬学的に許
容可能な塩を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と
ともに含む薬学的な組成物; (ii)薬剤として使用される、式(I)で表される化
合物もしくは薬学的に許容可能な塩またはそれらの組成
物; (iii)ヒトNK1、NK2またはNK3レセプターあ
るいはそれら2種以上の組み合わせで作用するタキキニ
ンにアンタゴニスト効果を生ずることによって病気を治
療するための薬剤製造用の式(I)で表される化合物も
しくは薬学的に許容可能な塩またはそれらの組成物の使
用; (iv)病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、失禁、
反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性
の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎また
は鼻炎のようなアレルギー、うるしに対するような超過
敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛また
はヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、せき、ま
たは、急性もしくは慢性の痛みである、(iii)にお
けるような使用; (v)ヒトNK1、NK2またはNK3レセプターまたは
それらの2種以上の組み合わせに作用するタキキニンに
アンタゴニスト効果を生じさせることによって病気を治
療するためのヒトの治療法であって、有効量の式(I)
で表される化合物または薬学的に許容可能な塩あるいは
それらの組成物で前記ヒトを治療することを含む方法; (vi)病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、失禁、
反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性
の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎また
は鼻炎のようなアレルギー、うるしに対するような超過
敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛また
はヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、せき、ま
たは、急性もしくは慢性の痛みである、(v)における
ような方法;および、(vii)式(II)、式(II
IA)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(V
III)、式(VIIIa)、式(IX)、式(X)、
式(XI)、式(XII)および式(XIII)で表さ
れる化合物を提供する。
容可能な塩を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と
ともに含む薬学的な組成物; (ii)薬剤として使用される、式(I)で表される化
合物もしくは薬学的に許容可能な塩またはそれらの組成
物; (iii)ヒトNK1、NK2またはNK3レセプターあ
るいはそれら2種以上の組み合わせで作用するタキキニ
ンにアンタゴニスト効果を生ずることによって病気を治
療するための薬剤製造用の式(I)で表される化合物も
しくは薬学的に許容可能な塩またはそれらの組成物の使
用; (iv)病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、失禁、
反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性
の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎また
は鼻炎のようなアレルギー、うるしに対するような超過
敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛また
はヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、せき、ま
たは、急性もしくは慢性の痛みである、(iii)にお
けるような使用; (v)ヒトNK1、NK2またはNK3レセプターまたは
それらの2種以上の組み合わせに作用するタキキニンに
アンタゴニスト効果を生じさせることによって病気を治
療するためのヒトの治療法であって、有効量の式(I)
で表される化合物または薬学的に許容可能な塩あるいは
それらの組成物で前記ヒトを治療することを含む方法; (vi)病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆または精神
病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失禁、結腸炎
またはクローン病のような胃腸管(GI)障害、失禁、
反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の障害、慢性
の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触皮膚炎また
は鼻炎のようなアレルギー、うるしに対するような超過
敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カウザルギ
ー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神経痛また
はヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、せき、ま
たは、急性もしくは慢性の痛みである、(v)における
ような方法;および、(vii)式(II)、式(II
IA)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(V
III)、式(VIIIa)、式(IX)、式(X)、
式(XI)、式(XII)および式(XIII)で表さ
れる化合物を提供する。
【0084】
【実施例】以下の実施例は、式(I)で表される化合物
の製造を例示する。
の製造を例示する。
【0085】実施例 1 1−シクロヘキシルメチル−3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−3−[2−(3−モルホリノアゼチジン−1
−イル)エチル]グルタルイミド
ェニル)−3−[2−(3−モルホリノアゼチジン−1
−イル)エチル]グルタルイミド
【化56】 1(a)2−(3,4−ジクロロフェニル)ペンテ−4
−エンニトリル 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(800g,
4.3mol)のシクロヘキサン(16l)室温撹拌溶液
に、注意深くNaOH水溶液(水8l中1.6kgNaO
H)を加えた。この添加は、反応温度を50℃に上昇さ
せた。ついで、アリルブロマイド(572g,1.1mol
当量)とテトラ−n−ブチルアンモニウムクロライド・
水和物(40g, 0.03mol当量)とを加え、反応物を
50℃で1時間撹拌した。ついで、水相を分離し、有機
層を水(10l)で洗浄し、ついで、減圧下、シリカゲ
ル(1kg)を介して濾過すると、黄色の濾液溶液を与え
た。前記濾液より減圧で溶剤を除去すると、70%純度
のオイル(960g)として標題化合物を与え、これ
は、さらに精製することなく使用した。
−エンニトリル 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(800g,
4.3mol)のシクロヘキサン(16l)室温撹拌溶液
に、注意深くNaOH水溶液(水8l中1.6kgNaO
H)を加えた。この添加は、反応温度を50℃に上昇さ
せた。ついで、アリルブロマイド(572g,1.1mol
当量)とテトラ−n−ブチルアンモニウムクロライド・
水和物(40g, 0.03mol当量)とを加え、反応物を
50℃で1時間撹拌した。ついで、水相を分離し、有機
層を水(10l)で洗浄し、ついで、減圧下、シリカゲ
ル(1kg)を介して濾過すると、黄色の濾液溶液を与え
た。前記濾液より減圧で溶剤を除去すると、70%純度
のオイル(960g)として標題化合物を与え、これ
は、さらに精製することなく使用した。
【0086】TLCRf=0.71(シリカ,ジエチル
エーテル:ヘキサン1:1) LRMSm/z=226(m)+ 1 HNMR(CDCl3):2.6-2.75(m, 2H); 3.85(t, 1
H); 5.1-5.25(m, 2H); 5.7-5.9(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1
H); 7.5-7.55(m, 2H)ppm。
エーテル:ヘキサン1:1) LRMSm/z=226(m)+ 1 HNMR(CDCl3):2.6-2.75(m, 2H); 3.85(t, 1
H); 5.1-5.25(m, 2H); 5.7-5.9(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1
H); 7.5-7.55(m, 2H)ppm。
【0087】1(b)4−シアノ−4−(3,4−ジク
ロロフェニル)ヘプテ−6−エン酸 60%w/wNaHオイル分散(231g)テトラヒドロフ
ラン(THF)(17l)の窒素下−10℃撹拌懸濁液
に、3−ブロモプロパン酸(806.5g)のTHF溶
液を3時間かけて滴下した。反応物を22時間かけて室
温まで暖め、ついで、−10℃に冷却した。それと同時
に、上記1(a)よりの化合物(1633.5g)のT
HF(2.5l)溶液を60%w/wNaHオイル分散(2
21g)THF(2.5l)撹拌懸濁液に窒素下−10℃
で2時間かけて滴下した。添加が完了すると、この第2
の反応物を18時間かけて室温まで暖めた。ついで、反
応物を−10℃に冷却し、上記3−ブロモプロパン酸ナ
トリウム塩混合物に3時間かけてカニューレ挿入した。
反応混合物を50℃に5時間加熱し、ついで、冷却し、
水(8l)に注ぎ、NaHCO3水溶液を用いてpH9.
3の塩基性とした。この混合物をジクロロメタン(5×
2l)で洗浄し、濃HClを用いて、水性部分をpH
1.0の酸性とした。水溶液をジクロロメタン(4×
2.5l)で抽出し、有機層を合わせ、無水MgSO4を
用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮すると、黄色
のオイルを与えた。ついで、このオイルをヘキサン
(1.5l)ですりつぶすと、クリーム状の固体(11
55.3g)として標題化合物を与え、これは、さらに
精製することなく使用した。
ロロフェニル)ヘプテ−6−エン酸 60%w/wNaHオイル分散(231g)テトラヒドロフ
ラン(THF)(17l)の窒素下−10℃撹拌懸濁液
に、3−ブロモプロパン酸(806.5g)のTHF溶
液を3時間かけて滴下した。反応物を22時間かけて室
温まで暖め、ついで、−10℃に冷却した。それと同時
に、上記1(a)よりの化合物(1633.5g)のT
HF(2.5l)溶液を60%w/wNaHオイル分散(2
21g)THF(2.5l)撹拌懸濁液に窒素下−10℃
で2時間かけて滴下した。添加が完了すると、この第2
の反応物を18時間かけて室温まで暖めた。ついで、反
応物を−10℃に冷却し、上記3−ブロモプロパン酸ナ
トリウム塩混合物に3時間かけてカニューレ挿入した。
反応混合物を50℃に5時間加熱し、ついで、冷却し、
水(8l)に注ぎ、NaHCO3水溶液を用いてpH9.
3の塩基性とした。この混合物をジクロロメタン(5×
2l)で洗浄し、濃HClを用いて、水性部分をpH
1.0の酸性とした。水溶液をジクロロメタン(4×
2.5l)で抽出し、有機層を合わせ、無水MgSO4を
用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮すると、黄色
のオイルを与えた。ついで、このオイルをヘキサン
(1.5l)ですりつぶすと、クリーム状の固体(11
55.3g)として標題化合物を与え、これは、さらに
精製することなく使用した。
【0088】TLCRf=0.42(シリカ,メタノー
ル:ジクロロメタン1:9) LRMSm/z=316(m+NH4)+ 1HNMR(CDCl3):2.15-2.8(m, 6H); 5.1-5.25
(m, 2H); 5.55-5.7(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1H); 7.5-7.5
5(m, 2H)ppm。
ル:ジクロロメタン1:9) LRMSm/z=316(m+NH4)+ 1HNMR(CDCl3):2.15-2.8(m, 6H); 5.1-5.25
(m, 2H); 5.55-5.7(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1H); 7.5-7.5
5(m, 2H)ppm。
【0089】1(c)3−アリル−3−(3,4−ジク
ロロフェニル)−(1H)−グルタルイミド 上記1(b)よりの化合物(10g)、ギ酸(12ml)
および濃HCl(6ml)のN,N−ジメチルホルムアミ
ド(DMF)(69ml)溶液を145℃に48時間加熱
した。
ロロフェニル)−(1H)−グルタルイミド 上記1(b)よりの化合物(10g)、ギ酸(12ml)
および濃HCl(6ml)のN,N−ジメチルホルムアミ
ド(DMF)(69ml)溶液を145℃に48時間加熱
した。
【0090】溶液を室温まで冷却し、水(100ml)を
加えた。混合物をオイル状の沈殿が形成されるまで、1
5%Na2CO3水溶液で塩基性とし、ついで、酢酸エチ
ル(2×100ml)で抽出した。ついで、合わせた有機
相を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で
除去すると、オイルを与え、これは、フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ,酢酸エチル)により精製する
と、標題化合物(4.3g)を与えた。
加えた。混合物をオイル状の沈殿が形成されるまで、1
5%Na2CO3水溶液で塩基性とし、ついで、酢酸エチ
ル(2×100ml)で抽出した。ついで、合わせた有機
相を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で
除去すると、オイルを与え、これは、フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ,酢酸エチル)により精製する
と、標題化合物(4.3g)を与えた。
【0091】LRMSm/z298(m+1)+ 1 HNMR(d6−DMSO):2.1-2.2(m, 2H); 2.3-2.
7(m, 4H); 5.0-5.1(m, 2H); 5.5-5.7(m, 1H); 7.2-7.6
(m, 3H); 10.95(s, br, 1H)ppm。
7(m, 4H); 5.0-5.1(m, 2H); 5.5-5.7(m, 1H); 7.2-7.6
(m, 3H); 10.95(s, br, 1H)ppm。
【0092】1(d)3−アリル−1−シクロヘキシル
メチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)グルタルイ
ミド NaH(80mg, 60%オイル分散液)の窒素下氷冷バ
スで冷却したDMF(10ml)混合物に、上記1(c)
の化合物(0.5g)を加え、混合物を45分間撹拌し
た。ついで、シクロヘキシルメチルブロマイド(0.2
6ml)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、減圧で、溶剤を除去し
た。水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×2
0ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(40m
l)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。ついで、
溶液を濾過し、溶剤を減圧で除去すると、オイルを与
え、これは、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,
ジエチルエーテル:ヘキサン1:4)によって精製する
と、標題化合物を与えた。
メチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)グルタルイ
ミド NaH(80mg, 60%オイル分散液)の窒素下氷冷バ
スで冷却したDMF(10ml)混合物に、上記1(c)
の化合物(0.5g)を加え、混合物を45分間撹拌し
た。ついで、シクロヘキシルメチルブロマイド(0.2
6ml)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、減圧で、溶剤を除去し
た。水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×2
0ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(40m
l)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。ついで、
溶液を濾過し、溶剤を減圧で除去すると、オイルを与
え、これは、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,
ジエチルエーテル:ヘキサン1:4)によって精製する
と、標題化合物を与えた。
【0093】TLCRf=0.46(シリカ,ジエチル
エーテル:ヘキサン,1:1) LRMSm/z=394(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3): 0.9-1.1(m, 2H); 1.15-1.3
(m, 3H); 1.4-1.75(m, 6H); 2.15-2.8(m, 6H); 3.7(d,
2H); 5.0-5.15(m, 2H); 5.55-5.65(m, 1H); 7.1-7.4(m,
3H)ppm。
エーテル:ヘキサン,1:1) LRMSm/z=394(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3): 0.9-1.1(m, 2H); 1.15-1.3
(m, 3H); 1.4-1.75(m, 6H); 2.15-2.8(m, 6H); 3.7(d,
2H); 5.0-5.15(m, 2H); 5.55-5.65(m, 1H); 7.1-7.4(m,
3H)ppm。
【0094】1(e)1−シクロヘキシルメチル−3−
(3,4−ジクロロフェニル)−3−ホルミルメチルグ
ルタルイミド 上記1(d)の化合物(0.45g)の窒素下−78℃
メタノール(25ml)溶液に、オゾンを速度50ml/分
(酸素よりオゾンを発生するために1.5Aチャージを
使用)で20分間バブルさせた。ついで、電流をゼロに
低下させ、速度5ml/分で10分間反応物を介して酸素
をバブルさせた。ついで、酸素供給を除き、ジメチルス
ルフィド(DMS)(0.83ml)のメタノール(3m
l)溶液を滴下し、反応物を18時間放置して室温まで
暖めた。溶剤を減圧で除去し、混合物を酢酸エチル(2
0ml)と水(20ml)とで分配した。ついで、有機層を
無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧で除
去すると、残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ,ジエチルエーテル:ヘキサン,1:
1)によって精製すると、標題化合物(0.265g)
を与えた。
(3,4−ジクロロフェニル)−3−ホルミルメチルグ
ルタルイミド 上記1(d)の化合物(0.45g)の窒素下−78℃
メタノール(25ml)溶液に、オゾンを速度50ml/分
(酸素よりオゾンを発生するために1.5Aチャージを
使用)で20分間バブルさせた。ついで、電流をゼロに
低下させ、速度5ml/分で10分間反応物を介して酸素
をバブルさせた。ついで、酸素供給を除き、ジメチルス
ルフィド(DMS)(0.83ml)のメタノール(3m
l)溶液を滴下し、反応物を18時間放置して室温まで
暖めた。溶剤を減圧で除去し、混合物を酢酸エチル(2
0ml)と水(20ml)とで分配した。ついで、有機層を
無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧で除
去すると、残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ,ジエチルエーテル:ヘキサン,1:
1)によって精製すると、標題化合物(0.265g)
を与えた。
【0095】LRMSm/z=396(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3): 0.95-1.3(m, 5H); 1.5-1.8
(m, 6H); 2.2-2.4(m, 2H); 2.55-2.85(m, 3H); 3.2(d,
1H); 3.75(d, 2H); 7.05-7.5(m, 3H); 9.6(s, 1H)ppm。
(m, 6H); 2.2-2.4(m, 2H); 2.55-2.85(m, 3H); 3.2(d,
1H); 3.75(d, 2H); 7.05-7.5(m, 3H); 9.6(s, 1H)ppm。
【0096】1(f)1−シクロヘキシルメチル−3−
(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(3−モル
ホリノアゼチジン−1−イル)エチル]グルタルイミド 上記1(e)のアルデヒド生成物(0.23g)と3−
モルホリノアゼチジンジハイドロクロライド(0.14
g)(製造例1)との窒素下THF(30ml)溶液に、
トリエチルアミン(0.25g)を加えた。90分後、
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.16
g)を加え、続いて、直ちに、氷酢酸(0.09ml)を
加え、混合物を18時間撹拌した。ついで、NaHCO
3の飽和水溶液(10ml)を加え、混合物を酢酸エチル
(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50
ml)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶液を濾
過し、溶剤を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(シリカ,ジクロロメタン:メタノール,19:
1)により精製すると、標題化合物(0.273g)を
与えた。
(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(3−モル
ホリノアゼチジン−1−イル)エチル]グルタルイミド 上記1(e)のアルデヒド生成物(0.23g)と3−
モルホリノアゼチジンジハイドロクロライド(0.14
g)(製造例1)との窒素下THF(30ml)溶液に、
トリエチルアミン(0.25g)を加えた。90分後、
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.16
g)を加え、続いて、直ちに、氷酢酸(0.09ml)を
加え、混合物を18時間撹拌した。ついで、NaHCO
3の飽和水溶液(10ml)を加え、混合物を酢酸エチル
(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50
ml)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶液を濾
過し、溶剤を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(シリカ,ジクロロメタン:メタノール,19:
1)により精製すると、標題化合物(0.273g)を
与えた。
【0097】TLCRf=0.16(シリカ,ジクロロ
メタン:メタノール,19:1) LRMSm/z=522(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.95-1.3(m, 5H); 1.5-1.8
(m, 6H); 1.85-2.1(m, 2H); 2.1-3.0(m, 13H); 3.4-3.5
(m, 2H); 3.7-3.75(m, 6H); 7.1-7.45(m, 3H)ppm。
メタン:メタノール,19:1) LRMSm/z=522(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.95-1.3(m, 5H); 1.5-1.8
(m, 6H); 1.85-2.1(m, 2H); 2.1-3.0(m, 13H); 3.4-3.5
(m, 2H); 3.7-3.75(m, 6H); 7.1-7.45(m, 3H)ppm。
【0098】実施例 2 3(S)−1−シクロヘキシルメチル−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−3−[2−(3−モルホリノアゼ
チジン−1−イル)エチル]グルタルイミド
ジクロロフェニル)−3−[2−(3−モルホリノアゼ
チジン−1−イル)エチル]グルタルイミド
【化57】 2(a)4(S)−4−シアノ−4−(3,4−ジクロ
ロフェニル)ヘプテ−6−エン酸 (i)R−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
塩 上記実施例1(b)の化合物(16g)の酢酸エチル
(50ml)溶液に、R−(+)−1−(1−ナフチル)
エチルアミン(4.8g)を加えた。溶液を室温で30
分間撹拌し、ついで、溶剤を減圧で除去すると、ガムを
与えた。これは、ヘキサン:ジエチルエーテル(4:
1,150ml)に部分的に溶解し、フラスコの側面を引
掻きすると結晶化を誘発した。形成された白色固体を濾
去し、酢酸エチルより3回結晶化すると、標題化合物
(4.9g)を与えた。
ロフェニル)ヘプテ−6−エン酸 (i)R−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
塩 上記実施例1(b)の化合物(16g)の酢酸エチル
(50ml)溶液に、R−(+)−1−(1−ナフチル)
エチルアミン(4.8g)を加えた。溶液を室温で30
分間撹拌し、ついで、溶剤を減圧で除去すると、ガムを
与えた。これは、ヘキサン:ジエチルエーテル(4:
1,150ml)に部分的に溶解し、フラスコの側面を引
掻きすると結晶化を誘発した。形成された白色固体を濾
去し、酢酸エチルより3回結晶化すると、標題化合物
(4.9g)を与えた。
【0099】m.p. 153〜4℃ [α]589=−7.1°(25℃,c=0.0012)1 HNMR(CDCl3):1.6(d, 3H); 2.0-2.2(m, 2
H); 2.25-2.5(m, 2H); 2.5-2.7(m, 2H); 3.8-4.1(s,br,
3H); 5.0-5.2(m, 3H); 5.5-5.7(m, 1H); 7.15-7.25(m,
1H); 7.4-7.6(m, 6H); 7.75(d, 1H); 7.9(d, iH); 8.1
(d, 1H)ppm。
H); 2.25-2.5(m, 2H); 2.5-2.7(m, 2H); 3.8-4.1(s,br,
3H); 5.0-5.2(m, 3H); 5.5-5.7(m, 1H); 7.15-7.25(m,
1H); 7.4-7.6(m, 6H); 7.75(d, 1H); 7.9(d, iH); 8.1
(d, 1H)ppm。
【0100】(ii)遊離酸 上記(i)よりのR−(+)−1−(1−ナフチル)エ
チルアミン塩(5.5g)のジクロロメタン(100m
l)撹拌溶液に、1NのHCl水溶液(100ml)を加
えた。ついで、水層を除去し、有機部分を1NのHCl
水溶液(70ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で
乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で還元すると、標題化合
物(3.6g)を与えた。
チルアミン塩(5.5g)のジクロロメタン(100m
l)撹拌溶液に、1NのHCl水溶液(100ml)を加
えた。ついで、水層を除去し、有機部分を1NのHCl
水溶液(70ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で
乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で還元すると、標題化合
物(3.6g)を与えた。
【0101】LRMSm/z=316(m+NH4)+ 1 HNMR(CDCl3):2.15-2.8(m, 6H); 5.1-5.25
(m, 2H); 5.55-5.7(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1H); 7.5-7.5
5(m, 2H)ppm。
(m, 2H); 5.55-5.7(m, 1H); 7.2-7.25(m, 1H); 7.5-7.5
5(m, 2H)ppm。
【0102】2(b)3(S)−アリル−3−(3,4
−ジクロロフェニル)−(1H)−グルタルイミド 本化合物は、上記実施例2(a)(ii)のキラルな酸
を使用して、上記実施例1(c)に記載したと同様にし
て製造した。
−ジクロロフェニル)−(1H)−グルタルイミド 本化合物は、上記実施例2(a)(ii)のキラルな酸
を使用して、上記実施例1(c)に記載したと同様にし
て製造した。
【0103】TLCRf=0.87(シリカ,酢酸エチ
ル:ヘキサン,1:3) m.p. 137〜8℃ [α]589=178°(25℃,c=0.00034)1 HNMR(CDCl3):2.1-2.7(m, 6H); 5.1-5.2(m,
2H);5.55-5.65(m, 1H); 7.2-7.6(m, 3H)ppm。
ル:ヘキサン,1:3) m.p. 137〜8℃ [α]589=178°(25℃,c=0.00034)1 HNMR(CDCl3):2.1-2.7(m, 6H); 5.1-5.2(m,
2H);5.55-5.65(m, 1H); 7.2-7.6(m, 3H)ppm。
【0104】2(c)3(S)−3−アリル−1−シク
ロヘキシルメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)
−グルタルイミド これは、上記実施例2(b)のキラルなグルタルイミド
を使用して、上記実施例1(d)に記載したと同様にし
て製造した。
ロヘキシルメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)
−グルタルイミド これは、上記実施例2(b)のキラルなグルタルイミド
を使用して、上記実施例1(d)に記載したと同様にし
て製造した。
【0105】LRMSおよび1HNMRデータは、上記
実施例1(d)のそれに相当した。
実施例1(d)のそれに相当した。
【0106】2(d)3(S)−1−シクロヘキシルメ
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ホルミ
ルメチルグルタルイミド これは、上記実施例2(c)のキラルなグルタルイミド
を使用して、上記実施例1(e)に記載したと同様にし
て製造した。
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ホルミ
ルメチルグルタルイミド これは、上記実施例2(c)のキラルなグルタルイミド
を使用して、上記実施例1(e)に記載したと同様にし
て製造した。
【0107】LRMSおよび1HNMRデータは、上記
実施例1(e)のそれに相当した。
実施例1(e)のそれに相当した。
【0108】2(e)3(S)−1−シクロヘキシルメ
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−
(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)エチル]グル
タルイミド これは、上記2(d)のキラルなアルデヒドを使用し
て、上記1(f)に記載したと同様の方法によって製造
した。
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−
(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)エチル]グル
タルイミド これは、上記2(d)のキラルなアルデヒドを使用し
て、上記1(f)に記載したと同様の方法によって製造
した。
【0109】LRMSm/z=522(m+1)+ 実測値:C60.98%;H7.40%;N7.43
%。C27H37Cl2N3O3・0.5H2Oは、C61.0
%;H7.03%;N7.90%を必要とする。
%。C27H37Cl2N3O3・0.5H2Oは、C61.0
%;H7.03%;N7.90%を必要とする。
【0110】1HNMR(CDCl3):0.95-1.3(m, 5
H); 1.5-1.8(m, 6H); 1.85-2.1(m, 2H); 2.1-3.0(m, 13
H); 3.4-3.5(m, 2H); 3.7-3.75(m, 6H); 7.1-7.45(m, 3
H)ppm。
H); 1.5-1.8(m, 6H); 1.85-2.1(m, 2H); 2.1-3.0(m, 13
H); 3.4-3.5(m, 2H); 3.7-3.75(m, 6H); 7.1-7.45(m, 3
H)ppm。
【0111】[α]589=90.4°(25℃,c=
0.00022)実施例 3 3(S)−3[2−{3−(4−アミノスルホニルピペ
ラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル}エチル]−
1−シクロヘキシルメチル−3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)グルタルイミド
0.00022)実施例 3 3(S)−3[2−{3−(4−アミノスルホニルピペ
ラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル}エチル]−
1−シクロヘキシルメチル−3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)グルタルイミド
【化58】 これは、3−(4−アミノスルホニルピペラジン−1−
イル)アゼチジンビストリフルオロアセテート(製造例
2)を使用して、上記実施例2(e)に記載したと同様
にして製造した。
イル)アゼチジンビストリフルオロアセテート(製造例
2)を使用して、上記実施例2(e)に記載したと同様
にして製造した。
【0112】LRMSm/z=600(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.9-1.3(m, 5H); 1.4-1.8(m,
7H); 1.85-2.15(m, 2H); 2.2-2.5(m, 8H); 2.55-2.7
(m, 1H); 2.85-3.1(m, 3H); 3.2-3.25(m, 4H); 3.4-3.5
(m, 2H); 3.7-3.75(m, 2H); 4.3(s, br, 2H); 7.05-7.4
5(m, 3H)ppm。
7H); 1.85-2.15(m, 2H); 2.2-2.5(m, 8H); 2.55-2.7
(m, 1H); 2.85-3.1(m, 3H); 3.2-3.25(m, 4H); 3.4-3.5
(m, 2H); 3.7-3.75(m, 2H); 4.3(s, br, 2H); 7.05-7.4
5(m, 3H)ppm。
【0113】実施例 4 3(S)−1−シクロプロピルメチル−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−3[2−{3−(4−モルホリノ
スルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イ
ル}エチル]グルタルイミド
ジクロロフェニル)−3[2−{3−(4−モルホリノ
スルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イ
ル}エチル]グルタルイミド
【化59】 4(a)3(S)−3−アリル−1−シクロプロピルメ
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)グルタルイミ
ド これは、シクロプロピルブロマイドを使用して、上記実
施例2(c)に記載したと同様にして製造した。
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)グルタルイミ
ド これは、シクロプロピルブロマイドを使用して、上記実
施例2(c)に記載したと同様にして製造した。
【0114】LRMSm/z=352(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.3-0.55(m, 4H); 0.95-1.1
(m, 1H); 2.2-2.9(m, 6H); 3.3(d, 2H); 5.05-5.2(m, 2
H); 5.6-5.75(m, 1H); 7.1-7.45(m, 3H)ppm。
(m, 1H); 2.2-2.9(m, 6H); 3.3(d, 2H); 5.05-5.2(m, 2
H); 5.6-5.75(m, 1H); 7.1-7.45(m, 3H)ppm。
【0115】4(b)1−シクロプロピルメチル−3−
(3,4−ジクロロフェニル)−3−ホルミルメチルグ
ルタルイミド これは、上記実施例4(a)の化合物を使用して、上記
実施例2(d)に記載したと同様にして製造した。
(3,4−ジクロロフェニル)−3−ホルミルメチルグ
ルタルイミド これは、上記実施例4(a)の化合物を使用して、上記
実施例2(d)に記載したと同様にして製造した。
【0116】LRMSm/z=354(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.30-0.55(m, 4H); 1.15-1.3
(m, 1H); 1.8-1.9(m, 1H); 2.2-2.4(m, 3H); 2.55-2.85
(m, 3H); 3.2-3.3(m, 1H); 7.1-7.5(m, 3H); 9.65(s, 1
H)ppm。
(m, 1H); 1.8-1.9(m, 1H); 2.2-2.4(m, 3H); 2.55-2.85
(m, 3H); 3.2-3.3(m, 1H); 7.1-7.5(m, 3H); 9.65(s, 1
H)ppm。
【0117】4(c)3(S)−1−シクロプロピルメ
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3[2−
{3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン−1−イル}エチル]グルタルイミド これは、上記実施例4(b)のキラルなアルデヒドと、
3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジンビストリフルオロアセテート(製造例
3)とを使用して、上記実施例1(f)に記載したと同
様にして製造した。
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3[2−
{3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン−1−イル}エチル]グルタルイミド これは、上記実施例4(b)のキラルなアルデヒドと、
3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジンビストリフルオロアセテート(製造例
3)とを使用して、上記実施例1(f)に記載したと同
様にして製造した。
【0118】LRMSm/z=628(m+1)+ 実測値:C52.8%;H6.02%;N11.01
%。C28H39Cl2N5O5S・0.5H2Oは、C52.
74%;H6.34%;N10.99%を必要とする。
%。C28H39Cl2N5O5S・0.5H2Oは、C52.
74%;H6.34%;N10.99%を必要とする。
【0119】1HNMR(CDCl3):0.3-0.6(m, 3
H); 1.1-1.25(m, 2H); 1.8-1.95(m, 1H); 2.0-2.1(m, 1
H); 2.15-2.45(m, 8H); 2.5-2.75(m, 2H); 2.75-2.8(m,
2H); 2.9-3.0(m, 1H); 3.2-3.4(m, 8H); 3.4-3.45(m,
2H); 3.65-3.8(m, 6H); 7.05-7.1(m, 1H); 7.3-7.35(m,
1H); 7.4-7.45(m, 1H)ppm。
H); 1.1-1.25(m, 2H); 1.8-1.95(m, 1H); 2.0-2.1(m, 1
H); 2.15-2.45(m, 8H); 2.5-2.75(m, 2H); 2.75-2.8(m,
2H); 2.9-3.0(m, 1H); 3.2-3.4(m, 8H); 3.4-3.45(m,
2H); 3.65-3.8(m, 6H); 7.05-7.1(m, 1H); 7.3-7.35(m,
1H); 7.4-7.45(m, 1H)ppm。
【0120】実施例5〜実施例7は、適当なアミンまた
はアミン塩(製造例参照)を使用して、上記実施例4
(c)に記載したと同様にして製造した。
はアミン塩(製造例参照)を使用して、上記実施例4
(c)に記載したと同様にして製造した。
【0121】実施例 5 3(S)−3−[2−{3−(4−アミノスルホニルピ
ペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル}エチル]
−1−シクロプロピルメチル−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)グルタルイミド
ペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル}エチル]
−1−シクロプロピルメチル−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)グルタルイミド
【化60】 LRMSm/z=558(m)+ 実測値:C51.09%;H5.62%;N11.87
%。C24H33Cl2N5O4S・0.5H2Oは、C50.
79%;H6.05%;N12.34%を必要とする。
%。C24H33Cl2N5O4S・0.5H2Oは、C50.
79%;H6.05%;N12.34%を必要とする。
【0122】1HNMR(CDCl3):0.3-0.6(m, 4
H); 1.1-1.3(m, 1H); 1.8-2.0(m, 1H);2.0-2.1(m, 1H);
2.2-2.4(m, 8H); 2.4-2.55(m, 1H); 2.8-3.05(m, 4H);
3.2-3.4(m, 6H); 3.6-3.9(m, 2H); 4.2-4.4(m, 2H);
7.0-7.05(m, 1H); 7.35-7.45(m,2H)ppm。
H); 1.1-1.3(m, 1H); 1.8-2.0(m, 1H);2.0-2.1(m, 1H);
2.2-2.4(m, 8H); 2.4-2.55(m, 1H); 2.8-3.05(m, 4H);
3.2-3.4(m, 6H); 3.6-3.9(m, 2H); 4.2-4.4(m, 2H);
7.0-7.05(m, 1H); 7.35-7.45(m,2H)ppm。
【0123】実施例 6 3(S)−1−シクロプロピルメチル−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−3−[2−{3−(4−ジメチル
アミノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−
1−イル}エチル]グルタルイミド
ジクロロフェニル)−3−[2−{3−(4−ジメチル
アミノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−
1−イル}エチル]グルタルイミド
【化61】 LRMSm/z=586(m)+ 実測値:C52.43%;H6.44%;N11.75
%。C26H37Cl2N5OS・0.5H2Oは、C52.
14%;H6.07%;N11.53%を必要とする。
%。C26H37Cl2N5OS・0.5H2Oは、C52.
14%;H6.07%;N11.53%を必要とする。
【0124】1HNMR(CDCl3):0.3-0.6(m, 4
H); 1.1-1.2(m, 1H); 1.6-1.8(m, 2H);1.8-1.95(m, 1
H); 2.0-2.2(m, 1H); 2.2-2.4(m, 8H); 2.5-2.8(m, 2
H); 2.8-3.0(m, 7H); 3.2-3.4(m, 4H); 3.4-3.6(m, 2
H); 3.7-3.9(m, 2H); 7.05-7.15(m, 1H); 7.3-7.5(m, 2
H)ppm。
H); 1.1-1.2(m, 1H); 1.6-1.8(m, 2H);1.8-1.95(m, 1
H); 2.0-2.2(m, 1H); 2.2-2.4(m, 8H); 2.5-2.8(m, 2
H); 2.8-3.0(m, 7H); 3.2-3.4(m, 4H); 3.4-3.6(m, 2
H); 3.7-3.9(m, 2H); 7.05-7.15(m, 1H); 7.3-7.5(m, 2
H)ppm。
【0125】実施例 7 3(S)−1−シクロプロピルメチル−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−3−[2−{3−(4−ピペリジ
ノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−
イル}エチル]グルタルイミド
ジクロロフェニル)−3−[2−{3−(4−ピペリジ
ノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−
イル}エチル]グルタルイミド
【化62】 LRMSm/z=626(m)+ 実測値:C64.62%;H6.72%;N10.98
%。C29H41Cl2N5O4S・0.5H2Oは、C54.
79%;H6.67%;N11.02%を必要とする。
%。C29H41Cl2N5O4S・0.5H2Oは、C54.
79%;H6.67%;N11.02%を必要とする。
【0126】1HNMR(CDCl3):0.3-0.6(m, 4
H); 1.1-1.2(m, 1H); 1.8-1.95(m, 1H);2.1-2.5(m, 11
H); 2.5-2.7(m, 3H); 2.8-3.0(m, 3H); 3.2-3.4(m, 11
H); 3.4-3.6(m, 2H); 3.6-3.85(m, 2H); 7.05-7.1(m, 1
H); 7.3-7.5(m, 2H)ppm。
H); 1.1-1.2(m, 1H); 1.8-1.95(m, 1H);2.1-2.5(m, 11
H); 2.5-2.7(m, 3H); 2.8-3.0(m, 3H); 3.2-3.4(m, 11
H); 3.4-3.6(m, 2H); 3.6-3.85(m, 2H); 7.05-7.1(m, 1
H); 7.3-7.5(m, 2H)ppm。
【0127】実施例 8 3(S)−3−[2−{3−(4−アミノスルホニルピ
ペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル}エチル]
−1−シクロプロピルエチル−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)グルタルイミド
ペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル}エチル]
−1−シクロプロピルエチル−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)グルタルイミド
【化63】 8(a)3(S)−3−アリル−1−シクロプロピルエ
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−グルタルイ
ミド これは、実施例2(b)の化合物と、2−メタンスルホ
ニルオキシエチルシクロプロパン(製造例5)とを使用
して、上記実施例1(d)に記載したと同様の方法によ
って製造した。
チル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−グルタルイ
ミド これは、実施例2(b)の化合物と、2−メタンスルホ
ニルオキシエチルシクロプロパン(製造例5)とを使用
して、上記実施例1(d)に記載したと同様の方法によ
って製造した。
【0128】LRMSm/z=366(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.0-0.1(m, 2H); 0.4-0.45
(m, 2H); 0.6-0.7(m, 1H);0.8-0.9(m, 2H); 2.1-2.8(m,
6H); 3.9-3.95(m, 2H); 5.1-5.15(m, 2H); 5.5-5.65
(m, 1H); 7.1-7.4(m, 3H)ppm。
(m, 2H); 0.6-0.7(m, 1H);0.8-0.9(m, 2H); 2.1-2.8(m,
6H); 3.9-3.95(m, 2H); 5.1-5.15(m, 2H); 5.5-5.65
(m, 1H); 7.1-7.4(m, 3H)ppm。
【0129】8(b)3(S)−1−(2−シクロプロ
ピルエチル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−ホルミルメチルグルタルイミド これは、実施例8(a)の化合物を使用して、実施例1
(e)に上記したと同様な方法によって製造した。
ピルエチル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3
−ホルミルメチルグルタルイミド これは、実施例8(a)の化合物を使用して、実施例1
(e)に上記したと同様な方法によって製造した。
【0130】LRMSm/z=368(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):0.05-0.15(m, 2H); 0.4-0.45
(m, 2H); 0.65-0.75(m,1H); 1.45-1.55(m, 2H); 2.1-2.
45(m, 3H); 2.55-2.65(m, 2H); 2.8-2.9(m, 1H);3.9-4.
05(m, 2H); 7.05-7.45(m, 3H); 9.65(s, 1H)ppm。
(m, 2H); 0.65-0.75(m,1H); 1.45-1.55(m, 2H); 2.1-2.
45(m, 3H); 2.55-2.65(m, 2H); 2.8-2.9(m, 1H);3.9-4.
05(m, 2H); 7.05-7.45(m, 3H); 9.65(s, 1H)ppm。
【0131】8(c)3(S)−3−[2−{3−(4
−アミノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン
−1−イル}エチル]−1−シクロプロピルエチル−3
−(3,4−ジクロロフェニル)グルタルイミド これは、実施例8(b)の化合物と、3−(4−アミノ
スルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリ
フルオロアセテート(製造例2)とを使用して、実施例
1(f)に上記したと同様の方法によって製造した。
−アミノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン
−1−イル}エチル]−1−シクロプロピルエチル−3
−(3,4−ジクロロフェニル)グルタルイミド これは、実施例8(b)の化合物と、3−(4−アミノ
スルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリ
フルオロアセテート(製造例2)とを使用して、実施例
1(f)に上記したと同様の方法によって製造した。
【0132】LRMSm/z=547(M+1)+ 実測値:C51.22%;H5.78%;N11.49
%。C25H35Cl2N5O4S・0.25CH2Cl2は、
C51.17%;H6.04%;N11.32%を必要
とする。
%。C25H35Cl2N5O4S・0.25CH2Cl2は、
C51.17%;H6.04%;N11.32%を必要
とする。
【0133】1HNMR(CDCl3):0.0-0.1(m, 2
H); 0.3-0.45(m, 2H); 0.6-0.7(m, 1H);1.4-1.55(m, 2
H); 1.8-1.9(m, 1H); 1.9-2.0(m, 1H); 2.1-2.6(m, 10
H); 2.7-2.8(m, 2H); 2.85-2.95(m, 1H); 3.1-3.3(m, 4
H); 3.4-3.55(m, 2H); 3.8-4.0(m,2H); 4.4-4.6(m, 2
H); 7.0-7.05(m, 1H); 7.2-7.3(m, 1H); 7.3-7.4(m, 1
H)ppm。
H); 0.3-0.45(m, 2H); 0.6-0.7(m, 1H);1.4-1.55(m, 2
H); 1.8-1.9(m, 1H); 1.9-2.0(m, 1H); 2.1-2.6(m, 10
H); 2.7-2.8(m, 2H); 2.85-2.95(m, 1H); 3.1-3.3(m, 4
H); 3.4-3.55(m, 2H); 3.8-4.0(m,2H); 4.4-4.6(m, 2
H); 7.0-7.05(m, 1H); 7.2-7.3(m, 1H); 7.3-7.4(m, 1
H)ppm。
【0134】実施例 9 3(S)−1−シクロプロピルエチル−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−3−[2−{3−(4−モルホリ
ノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−
イル}エチル]グルタルイミド
ジクロロフェニル)−3−[2−{3−(4−モルホリ
ノスルホニルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−
イル}エチル]グルタルイミド
【化64】 これは、実施例8(b)のアルデヒドと、3−モルホリ
ノアゼチジンジハイドロクロライド(製造例1)とを使
用して、実施例1(f)に上記したと同様の方法によっ
て製造した。
ノアゼチジンジハイドロクロライド(製造例1)とを使
用して、実施例1(f)に上記したと同様の方法によっ
て製造した。
【0135】LRMSm/z=494(m)+ 実測値:C57.08%;H6.52%;N7.83
%。C25H33Cl2N3O2・0.5CH2Cl2は、C5
7.04%;H6.38%;N7.83%を必要とす
る。
%。C25H33Cl2N3O2・0.5CH2Cl2は、C5
7.04%;H6.38%;N7.83%を必要とす
る。
【0136】1HNMR(CDCl3):0.0-0.1(m, 2
H); 0.4-0.6(m, 2H); 0.6-0.8(m, 1H);1.3-1.5(m, 2H);
1.8-1.95(m, 1H); 1.95-2.05(m, 1H); 2.1-2.75(m, 9
H); 2.8-3.0(m, 4H); 3.4-3.5(m, 2H); 3.6-3.75(m, 4
H); 3.8-4.0(m, 2H); 7.0-7.05(m,1H); 7.25-7.4(m, 2
H)ppm。
H); 0.4-0.6(m, 2H); 0.6-0.8(m, 1H);1.3-1.5(m, 2H);
1.8-1.95(m, 1H); 1.95-2.05(m, 1H); 2.1-2.75(m, 9
H); 2.8-3.0(m, 4H); 3.4-3.5(m, 2H); 3.6-3.75(m, 4
H); 3.8-4.0(m, 2H); 7.0-7.05(m,1H); 7.25-7.4(m, 2
H)ppm。
【0137】以下の製造例は、先の実施例で使用される
ある種の出発物質の合成を例示する。
ある種の出発物質の合成を例示する。
【0138】製造例 製造例 1 3−モルホリノアゼチジンジハイドロクロライド 1(a)1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−オール ベンズヒドリルアミン(200ml,1.16mol)とエ
ピクロロヒドリン(186ml,1mol当量)とのメタノ
ール(600ml)溶液を室温で5日間撹拌し、ついで、
40℃に2日間加熱した。ついで、溶剤を減圧で除去
し、残渣をイソプロピルアルコール(500ml)に溶解
し、溶液を還流下6時間加熱した。溶液を室温まで冷却
し、沈殿物を濾去した。固体をジクロロメタン(400
ml)とNaHCO3飽和水溶液(500ml)との間で分
配した。水相をジクロロメタン(2×400ml)で抽出
し、合わせた有機相を無水MgSO4上で乾燥した。つ
いで、溶剤を減圧で除去すると、結晶質固体として標題
化合物(86g)を与えた。
ピクロロヒドリン(186ml,1mol当量)とのメタノ
ール(600ml)溶液を室温で5日間撹拌し、ついで、
40℃に2日間加熱した。ついで、溶剤を減圧で除去
し、残渣をイソプロピルアルコール(500ml)に溶解
し、溶液を還流下6時間加熱した。溶液を室温まで冷却
し、沈殿物を濾去した。固体をジクロロメタン(400
ml)とNaHCO3飽和水溶液(500ml)との間で分
配した。水相をジクロロメタン(2×400ml)で抽出
し、合わせた有機相を無水MgSO4上で乾燥した。つ
いで、溶剤を減圧で除去すると、結晶質固体として標題
化合物(86g)を与えた。
【0139】1HNMR(CDCl3):1.8-2.3(s, br,
1H); 2.85-2.9(m, 2H); 3.5-3.55(m,2H); 4.35(s, 1
H); 4.4-4.5(m, 1H); 7.15-7.4(m, 10H)ppm。
1H); 2.85-2.9(m, 2H); 3.5-3.55(m,2H); 4.35(s, 1
H); 4.4-4.5(m, 1H); 7.15-7.4(m, 10H)ppm。
【0140】1(b)1−ジフェニルメチル−3−メタ
ンスルホニルオキシアゼチジン 製造例1(a)よりの化合物(65.9g, 275.7m
mol)の乾燥ジクロロメタン(700ml)窒素下0℃溶
液に、トリエチルアミン(57ml, 1.5mol当量)を
加えた。5分後、メタンスルホニルクロライド(25.
6ml, 1.2mol当量)を加え、混合物を1時間撹拌し
た。ついで、水(300ml)を加え、混合物をジクロロ
メタン(3×300ml)で抽出した。合わせた有機層を
MgSO4上で乾燥し、ついで、溶剤を減圧で除去し
た。シリカゲルを使用して残渣をクロマトグラフィーに
かけ、メタノール:ジクロロメタン(1:49)で溶離
すると、固体として標題化合物(73.5g)を与え
た。
ンスルホニルオキシアゼチジン 製造例1(a)よりの化合物(65.9g, 275.7m
mol)の乾燥ジクロロメタン(700ml)窒素下0℃溶
液に、トリエチルアミン(57ml, 1.5mol当量)を
加えた。5分後、メタンスルホニルクロライド(25.
6ml, 1.2mol当量)を加え、混合物を1時間撹拌し
た。ついで、水(300ml)を加え、混合物をジクロロ
メタン(3×300ml)で抽出した。合わせた有機層を
MgSO4上で乾燥し、ついで、溶剤を減圧で除去し
た。シリカゲルを使用して残渣をクロマトグラフィーに
かけ、メタノール:ジクロロメタン(1:49)で溶離
すると、固体として標題化合物(73.5g)を与え
た。
【0141】1HNMR(CDCl3):2.95(s, 3H);
3.15-3.25(m, 2H); 3.6-3.65(m, 2H);4.4(s, 1H); 5.05
-5.15(m, 1H); 7.15-7.4(m, 10H)ppm。
3.15-3.25(m, 2H); 3.6-3.65(m, 2H);4.4(s, 1H); 5.05
-5.15(m, 1H); 7.15-7.4(m, 10H)ppm。
【0142】1(c)1−ジフェニルメチル−3−モル
ホリノアゼチジン 1−ジフェニルメチル−3−メタンスルホニルオキシア
ゼチジン[製造例1(b)](24.46g, 7.72m
mol)、炭酸カリウム(32g, 3mol当量)およびモル
ホリン(7.34ml, 1.09mol当量)のアセトニト
リル(200ml)溶液を還流下4時間加熱した。つい
で、溶液を室温まで冷却し、水(50ml)を加え、混合
物を減圧で濃縮した。ついで、酢酸エチル(400ml)
と水(400ml)との間で残渣を分配し、有機相を水
(2×400ml)で洗浄した。有機相をMgSO4上で
乾燥し、溶剤を減圧で除去した。シリカゲルを使用して
残渣をクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:ジエチル
エーテル(1:1)で溶離すると、標題化合物(16.
5g)を与えた。
ホリノアゼチジン 1−ジフェニルメチル−3−メタンスルホニルオキシア
ゼチジン[製造例1(b)](24.46g, 7.72m
mol)、炭酸カリウム(32g, 3mol当量)およびモル
ホリン(7.34ml, 1.09mol当量)のアセトニト
リル(200ml)溶液を還流下4時間加熱した。つい
で、溶液を室温まで冷却し、水(50ml)を加え、混合
物を減圧で濃縮した。ついで、酢酸エチル(400ml)
と水(400ml)との間で残渣を分配し、有機相を水
(2×400ml)で洗浄した。有機相をMgSO4上で
乾燥し、溶剤を減圧で除去した。シリカゲルを使用して
残渣をクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:ジエチル
エーテル(1:1)で溶離すると、標題化合物(16.
5g)を与えた。
【0143】1HNMR(CDCl3):2.25-2.3(m, 4
H); 2.85-3.05(m, 3H); 3.35-3.4(m, 2H); 3.7-3.75(m,
4H); 4.45(s, 1H); 7.15-7.45(m, 10H)ppm。
H); 2.85-3.05(m, 3H); 3.35-3.4(m, 2H); 3.7-3.75(m,
4H); 4.45(s, 1H); 7.15-7.45(m, 10H)ppm。
【0144】1(d)3−モルホリノアゼチジンジハイ
ドロクロライド 1−ジフェニルメチル−3−モルホリノアゼチジン[製
造例1(c)](18.6g, 60.4mmol)、パラジ
ウムハイドロキシド(2g)、エタノール(200ml)
および1NのHCl水溶液(52ml)の混合物を水素雰
囲気下345kPa(50p.s.i.)で3日間撹拌した。つい
で、濾過によって触媒を除き、濾液を蒸発乾固させた。
残渣にジクロロメタン(100ml)を加え、すりつぶす
と、固体を与え、これをメタノールより再結晶すると、
結晶質固体として標題化合物(10.2g)を与えた。
LRMSm/z=179(m+1)+。
ドロクロライド 1−ジフェニルメチル−3−モルホリノアゼチジン[製
造例1(c)](18.6g, 60.4mmol)、パラジ
ウムハイドロキシド(2g)、エタノール(200ml)
および1NのHCl水溶液(52ml)の混合物を水素雰
囲気下345kPa(50p.s.i.)で3日間撹拌した。つい
で、濾過によって触媒を除き、濾液を蒸発乾固させた。
残渣にジクロロメタン(100ml)を加え、すりつぶす
と、固体を与え、これをメタノールより再結晶すると、
結晶質固体として標題化合物(10.2g)を与えた。
LRMSm/z=179(m+1)+。
【0145】製造例 2 3−(4−アミノスルホニルピペラジン−1−イル)ア
ゼチジンビストリフルオロアセテート 2(a)1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(ピペ
ラジン−1−イル)アゼチジンメタンスルホネート ピペラジン(149.2g, 8mol当量)を加熱して溶融
物とし、ついで、1−(t−ブトキシカルボニル)−3
−メタンスルホニルオキシアゼチジン[国際特許出願公
開公報No. WO93/19059)(54.5g, 217mmol)を
加えた。混合物を115℃に24時間加熱し、ついで、
冷却し、過剰のピペラジンを減圧で除去した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ,メタノール:ジ
クロロメタン,1:19)によって精製すると、標題化
合物(51g)を与えた。
ゼチジンビストリフルオロアセテート 2(a)1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(ピペ
ラジン−1−イル)アゼチジンメタンスルホネート ピペラジン(149.2g, 8mol当量)を加熱して溶融
物とし、ついで、1−(t−ブトキシカルボニル)−3
−メタンスルホニルオキシアゼチジン[国際特許出願公
開公報No. WO93/19059)(54.5g, 217mmol)を
加えた。混合物を115℃に24時間加熱し、ついで、
冷却し、過剰のピペラジンを減圧で除去した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ,メタノール:ジ
クロロメタン,1:19)によって精製すると、標題化
合物(51g)を与えた。
【0146】LRMSm/z=242(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):1.4(m, 9H); 2.5-2.6(m, 4
H); 3.1-3.25(m, 5H); 3.7-3.8(m, 2H); 3.9-3.95(m, 2
H); 4.6(br, s, 1H)ppm。
H); 3.1-3.25(m, 5H); 3.7-3.8(m, 2H); 3.9-3.95(m, 2
H); 4.6(br, s, 1H)ppm。
【0147】2(b)3−(4−アミノスルホニルピペ
ラジン−1−イル)−1−(t−ブトキシカルボニル)
アゼチジン 製造例2(a)の化合物(50g, 132.6mmol)と
スルファミド(88g,6.9mol当量)との1,4−ジ
オキサン(1,300ml)溶液を還流下55時間加熱し
た。溶液を冷却し、溶剤を減圧で除去した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカ,メタノール:ジク
ロロメタン,1:19)により精製すると、標題化合物
(50g)を与えた。
ラジン−1−イル)−1−(t−ブトキシカルボニル)
アゼチジン 製造例2(a)の化合物(50g, 132.6mmol)と
スルファミド(88g,6.9mol当量)との1,4−ジ
オキサン(1,300ml)溶液を還流下55時間加熱し
た。溶液を冷却し、溶剤を減圧で除去した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカ,メタノール:ジク
ロロメタン,1:19)により精製すると、標題化合物
(50g)を与えた。
【0148】1HNMR(CDCl3):1.45(s, 9H);
2.4-2.5(m, 4H); 3.1-3.2(m, 1H); 3.25-3.3(m, 4H);
3.75-3.8(m, 2H); 3.85-3.9(m, 2H); 4.3(br, s, 2H)pp
m。
2.4-2.5(m, 4H); 3.1-3.2(m, 1H); 3.25-3.3(m, 4H);
3.75-3.8(m, 2H); 3.85-3.9(m, 2H); 4.3(br, s, 2H)pp
m。
【0149】2(c)3−(4−アミノスルホニルピペ
ラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオロアセテ
ート 製造例2(b)の化合物(364mg, 1.14mmol)の
ジクロロメタン(6ml)窒素下0℃の溶液に、トリフル
オロ酢酸(3ml,35mol当量)を緩やかに加え、反応
混合物を2時間かけて室温まで暖めた。ついで、溶剤を
減圧で除去し、残渣をジクロロメタン(3×10ml)と
共沸させた。得られたオイルをジエチルエーテルですり
つぶすと、標題化合物(379mg)を与え、これは、さ
らに精製することなく使用した。
ラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオロアセテ
ート 製造例2(b)の化合物(364mg, 1.14mmol)の
ジクロロメタン(6ml)窒素下0℃の溶液に、トリフル
オロ酢酸(3ml,35mol当量)を緩やかに加え、反応
混合物を2時間かけて室温まで暖めた。ついで、溶剤を
減圧で除去し、残渣をジクロロメタン(3×10ml)と
共沸させた。得られたオイルをジエチルエーテルですり
つぶすと、標題化合物(379mg)を与え、これは、さ
らに精製することなく使用した。
【0150】1HNMR(CDCl3):2.4-2.6(m, 4
H); 2.95-3.15(m, 4H); 3.35-3.5(m, 1H); 3.8-4.1(m,
4H); 6.6-6.8(m, 2H); 8.6-8.85(m, 3H)ppm。
H); 2.95-3.15(m, 4H); 3.35-3.5(m, 1H); 3.8-4.1(m,
4H); 6.6-6.8(m, 2H); 8.6-8.85(m, 3H)ppm。
【0151】製造例 3 3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジンビストリフルオロアセテート 3(a)モルホリノスルファモイルクロライド スルフリルクロライド(27.7ml, 3mol当量)のア
セトニトリル(25ml)窒素下溶液に、モルホリン(1
0g, 114mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液を
加えた。反応物を還流下15時間加熱し、ついで、室温
まで冷却し、減圧で濃縮すると、標題化合物(20.4
5g)を与えた。
ル)アゼチジンビストリフルオロアセテート 3(a)モルホリノスルファモイルクロライド スルフリルクロライド(27.7ml, 3mol当量)のア
セトニトリル(25ml)窒素下溶液に、モルホリン(1
0g, 114mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液を
加えた。反応物を還流下15時間加熱し、ついで、室温
まで冷却し、減圧で濃縮すると、標題化合物(20.4
5g)を与えた。
【0152】LRMSm/z=211(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):3.3-3.35(m, 4H); 3.8-3.85
(m, 4H)ppm。
(m, 4H)ppm。
【0153】3(b)1−(t−ブトキシカルボニル)
−3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン 製造例2(a)の化合物(2.2g, 0.0103mol)
のアセトニトリル(5ml)窒素下溶液に、トリエチルア
ミン(2.15ml, 1.5mol当量)を加えた。製造例
3(a)の化合物(210mg, 1.1mol当量)のアセ
トニトリル(10ml)溶液を滴下し、反応物を2時間加
熱還流した。反応物を室温まで冷却し、溶剤を減圧で除
去し、残渣を酢酸エチル(30ml)と水(30ml)との
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、溶剤を減圧で除去した。残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカ,メタノール:ジクロロメタン,1:
9)にかけると、標題化合物を与えた。
−3−(4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン 製造例2(a)の化合物(2.2g, 0.0103mol)
のアセトニトリル(5ml)窒素下溶液に、トリエチルア
ミン(2.15ml, 1.5mol当量)を加えた。製造例
3(a)の化合物(210mg, 1.1mol当量)のアセ
トニトリル(10ml)溶液を滴下し、反応物を2時間加
熱還流した。反応物を室温まで冷却し、溶剤を減圧で除
去し、残渣を酢酸エチル(30ml)と水(30ml)との
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、溶剤を減圧で除去した。残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカ,メタノール:ジクロロメタン,1:
9)にかけると、標題化合物を与えた。
【0154】LRMSm/z=391(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):1.45(s, 9H); 2.4-2.45(m, 4
H); 3.1-3.15(m, 1H); 3.2-3.35(m, 8H); 3.7-3.95(m,
8H)ppm。
H); 3.1-3.15(m, 1H); 3.2-3.35(m, 8H); 3.7-3.95(m,
8H)ppm。
【0155】3(c)3−(4−モルホリノスルホニル
ピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオロア
セテート 製造例3(b)の化合物(2.5g, 6.878mmol)
のジクロロメタン(35ml)0℃窒素下溶液に、トリフ
ルオロ酢酸(7.95ml)を滴下し、混合物を室温まで
暖め、1時間撹拌した。混合物を減圧で還元し、得られ
たガムをジエチルエーテルで洗浄し、ついで、酢酸エチ
ルですりつぶし、濾過すると、黄色の固体(2.63
g)として標題化合物を与えた。
ピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオロア
セテート 製造例3(b)の化合物(2.5g, 6.878mmol)
のジクロロメタン(35ml)0℃窒素下溶液に、トリフ
ルオロ酢酸(7.95ml)を滴下し、混合物を室温まで
暖め、1時間撹拌した。混合物を減圧で還元し、得られ
たガムをジエチルエーテルで洗浄し、ついで、酢酸エチ
ルですりつぶし、濾過すると、黄色の固体(2.63
g)として標題化合物を与えた。
【0156】LRMSm/z=291(m+1)+ 1 HNMR(d6−DMSO):2.4-2.5(m, 4H); 3.1-3.
25(m, 7H); 3.35-3.4(m,1H); 3.6-3.65(m, 3H); 3.8-4.
05(m, 4H); 8.7(s, br, 1H)ppm。
25(m, 7H); 3.35-3.4(m,1H); 3.6-3.65(m, 3H); 3.8-4.
05(m, 4H); 8.7(s, br, 1H)ppm。
【0157】製造例 4 3−(4−ピペリジノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン 4(a)ピペリジノスルファモイルクロライド これは、ピペリジンとスルフリルクロライドとを使用し
て、製造例3(a)に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。
ル)アゼチジン 4(a)ピペリジノスルファモイルクロライド これは、ピペリジンとスルフリルクロライドとを使用し
て、製造例3(a)に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。
【0158】4(b)1−(t−ブトキシカルボニル)
−3−(ピペリジノスルホニルピペラジン−1−イル)
アゼチジン これは、製造例2(a)と4(a)との化合物を使用し
て、製造例3(b)に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。生成物をクロマトグラフィー(シリカ,メ
タノール:ジクロロメタン,1:9)にかけると、オイ
ルとして標題化合物を与え、これをジエチルエーテルで
すりつぶすと、黄色の固体を与えた。
−3−(ピペリジノスルホニルピペラジン−1−イル)
アゼチジン これは、製造例2(a)と4(a)との化合物を使用し
て、製造例3(b)に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。生成物をクロマトグラフィー(シリカ,メ
タノール:ジクロロメタン,1:9)にかけると、オイ
ルとして標題化合物を与え、これをジエチルエーテルで
すりつぶすと、黄色の固体を与えた。
【0159】LRMSm/z=389.4(m)+ 1 HNMR(CDCl3):1.45(s, 9H); 1.5-1.6(m, 5
H); 2.3-2.35(m, 4H); 3.0-3.2(m, 10H); 3.55-3.65(m,
2H); 3.75-3.95(m, 2H)ppm。
H); 2.3-2.35(m, 4H); 3.0-3.2(m, 10H); 3.55-3.65(m,
2H); 3.75-3.95(m, 2H)ppm。
【0160】4(c)3−[4−(ピペリジノスルホニ
ル)ピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオ
ロアセテート これは、製造例4(b)の化合物を使用して、製造例3
(c)に上記記載したと同様な方法によって製造した。
ル)ピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオ
ロアセテート これは、製造例4(b)の化合物を使用して、製造例3
(c)に上記記載したと同様な方法によって製造した。
【0161】LRMSm/z=289(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):1.4-1.6(m, 5H); 2.35-2.6
(m, 5H); 3.05-3.2(m, 8H); 3.3-3.45(m, 1H); 3.8-4.0
5(m, 4H); 8.8(br, s, 2H)ppm。
(m, 5H); 3.05-3.2(m, 8H); 3.3-3.45(m, 1H); 3.8-4.0
5(m, 4H); 8.8(br, s, 2H)ppm。
【0162】製造例 5 2−メタンスルホニルオキシエチルシクロプロパン 2−シクロプロピルエタノール(2.1g, 24.4mmol)
のジクロロメタン(50ml)の0℃窒素下溶液に、トリ
エチルアミン(4.1ml, 1.3mol当量)を加えた。
メタンスルホニルクロライド(2.5ml, 1.3mol当
量)を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。水
(30ml)とジクロロメタン(30ml)とを加えた。有
機相を水(2×50ml)で洗浄し、ついで、無水MgS
O4上で乾燥した。ついで、溶液を濾過し、溶剤を減圧
で除去すると、オイルとして標題化合物(4.0g)を
与えた。
のジクロロメタン(50ml)の0℃窒素下溶液に、トリ
エチルアミン(4.1ml, 1.3mol当量)を加えた。
メタンスルホニルクロライド(2.5ml, 1.3mol当
量)を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。水
(30ml)とジクロロメタン(30ml)とを加えた。有
機相を水(2×50ml)で洗浄し、ついで、無水MgS
O4上で乾燥した。ついで、溶液を濾過し、溶剤を減圧
で除去すると、オイルとして標題化合物(4.0g)を
与えた。
【0163】LRMSm/z=182(m+NH4)+ 1 HNMR(CDCl3):δ=0.1-0.15(m, 2H); 0.5-
0.55(m, 2H); 0.7-0.8(m,1H); 1.6-1.7(m, 2H); 3.00
(s, 3H); 4.25-4.3(m, 2H)ppm。
0.55(m, 2H); 0.7-0.8(m,1H); 1.6-1.7(m, 2H); 3.00
(s, 3H); 4.25-4.3(m, 2H)ppm。
【0164】製造例 6 3−(4−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−1−
イル)アゼチジンビストリフルオロアセテート 6(a)ジメチルアミノスルファモイルクロライド これは、モルホリンの代わりにジメチルアミンを使用し
て、製造例3(a)に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。
イル)アゼチジンビストリフルオロアセテート 6(a)ジメチルアミノスルファモイルクロライド これは、モルホリンの代わりにジメチルアミンを使用し
て、製造例3(a)に上記記載したと同様な方法によっ
て製造した。
【0165】1HNMR(CDCl3):2.9(s, 6H)pp
m。
m。
【0166】6(b)1−t−ブトキシカルボニル−3
−(4−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン これは、製造例6(a)の化合物を使用して、製造例3
(b)に上記記載したと同様に製造した。
−(4−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−1−イ
ル)アゼチジン これは、製造例6(a)の化合物を使用して、製造例3
(b)に上記記載したと同様に製造した。
【0167】LRMSm/z=349(m+1)+ 1 HNMR(CDCl3):1.45(s, 9H); 2.4(m, 4H);
2.85(m, 6H); 3.1-3.2(m,1H); 3.3-3.35(m, 4H); 3.75-
3.95(m, 4H)ppm。
2.85(m, 6H); 3.1-3.2(m,1H); 3.3-3.35(m, 4H); 3.75-
3.95(m, 4H)ppm。
【0168】6(c)3−(4−ジメチルアミノスルホ
ニルピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオ
ロアセテート これは、製造例6(b)の化合物を使用して、製造例3
(c)に記載したと同様に製造した。
ニルピペラジン−1−イル)アゼチジンビストリフルオ
ロアセテート これは、製造例6(b)の化合物を使用して、製造例3
(c)に記載したと同様に製造した。
【0169】LRMSm/z=249(m+1)+ 1 HNMR(d6−DMSO):2.4-2.5(m, 10H); 3.15-
3.2(m, 4H); 3.35-3.45(m, 1H); 3.8-4.05(m, 4H); 8.7
5(br, s, 1H)ppm。
3.2(m, 4H); 3.35-3.45(m, 1H); 3.8-4.05(m, 4H); 8.7
5(br, s, 1H)ppm。
【0170】薬理学的データ 先に記載したインビトロ法によってNK2レセプター結
合活性について実施例3の化合物を試験し、それは、p
lC509.3を有した。この化合物を先に記載したパタ
チーニおよびマギーのインビトロ法(in vitro method o
f Patacchini and Maggi)によってNK2レセプターアン
タゴニスト活性についても試験し、それは、pA28.
1を有した。
合活性について実施例3の化合物を試験し、それは、p
lC509.3を有した。この化合物を先に記載したパタ
チーニおよびマギーのインビトロ法(in vitro method o
f Patacchini and Maggi)によってNK2レセプターアン
タゴニスト活性についても試験し、それは、pA28.
1を有した。
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【手続補正書】
【提出日】平成9年4月24日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 [式中、Rは、C3〜C7シクロアルキル、アリールまた
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOH、−COO(C1
〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アダマン
チル、アリールまたはhet1によって置換されてお
り、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によっては、
C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フルオロ(C1〜
C4)アルキルおよびフルオロ(C1〜C4)アルコキシ
から、各々、独立に選択される1個または2個の置換基
によって置換されており;R1は、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインド
リルであり、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから、各々、独立に選択される1個または2個の置換
基によって置換されており;R2は、−CO2H、−CO
NR3R4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、
−NR5(C2〜C5アルカノイル)、−NR3R4、−N
R5CONR5R6、(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C
4アルキル)R5N−、(C3〜C7シクロアルキル−C1
〜C4アルキル)2N、−NR5COCF3、−NR5SO2
CF3、−NR5(SO2C1〜C4アルキル)、−NR5S
O2NR5R6、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、−OR5、−O(C
3〜C7シクロアルキル)、−SO2NR5R6、het3、
または、式:
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOH、−COO(C1
〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アダマン
チル、アリールまたはhet1によって置換されてお
り、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によっては、
C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フルオロ(C1〜
C4)アルキルおよびフルオロ(C1〜C4)アルコキシ
から、各々、独立に選択される1個または2個の置換基
によって置換されており;R1は、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインド
リルであり、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから、各々、独立に選択される1個または2個の置換
基によって置換されており;R2は、−CO2H、−CO
NR3R4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、
−NR5(C2〜C5アルカノイル)、−NR3R4、−N
R5CONR5R6、(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C
4アルキル)R5N−、(C3〜C7シクロアルキル−C1
〜C4アルキル)2N、−NR5COCF3、−NR5SO2
CF3、−NR5(SO2C1〜C4アルキル)、−NR5S
O2NR5R6、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、−OR5、−O(C
3〜C7シクロアルキル)、−SO2NR5R6、het3、
または、式:
【化2】 で表される基であり;R3およびR4は、各々、独立に、
H、および、場合によっては、ヒドロキシ、C1〜C4ア
ルコキシ、−S(O)p(C1〜C4アルキル)、アミ
ノ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アル
キル)2またはhet2によって置換されたC1〜C4アル
キルから選択され;R5およびR6は、各々、独立に、
H、C1〜C4アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル−
C1〜C4アルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル
およびC3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルが、
場合によっては、フッ素によって置換されており;R7
は、H、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ(C
1〜C4)アルキルまたはフェニルであり、前記フェニル
が、場合によっては、C1〜C4アルキル、フルオロ(C
1〜C4アルキル)、ハロ、C1〜C4アルコキシおよびフ
ルオロ(C1〜C4)アルコキシから、各々、独立に選択
される1個または2個の置換基によって置換されてお
り;R8は、H、フッ素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコ
キシ、C2〜C5アルカノイルまたはC2〜C5アルカノイ
ルオキシであり;R9は、−NR5R6、−NR5CO
R5、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO(C1〜
C4アルキル)、−NR5CONR5R6、−NR5(SO2
モルホリノ)、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、または、式:
H、および、場合によっては、ヒドロキシ、C1〜C4ア
ルコキシ、−S(O)p(C1〜C4アルキル)、アミ
ノ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アル
キル)2またはhet2によって置換されたC1〜C4アル
キルから選択され;R5およびR6は、各々、独立に、
H、C1〜C4アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル−
C1〜C4アルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル
およびC3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルが、
場合によっては、フッ素によって置換されており;R7
は、H、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ(C
1〜C4)アルキルまたはフェニルであり、前記フェニル
が、場合によっては、C1〜C4アルキル、フルオロ(C
1〜C4アルキル)、ハロ、C1〜C4アルコキシおよびフ
ルオロ(C1〜C4)アルコキシから、各々、独立に選択
される1個または2個の置換基によって置換されてお
り;R8は、H、フッ素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコ
キシ、C2〜C5アルカノイルまたはC2〜C5アルカノイ
ルオキシであり;R9は、−NR5R6、−NR5CO
R5、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO(C1〜
C4アルキル)、−NR5CONR5R6、−NR5(SO2
モルホリノ)、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、または、式:
【化3】 で表される基であり;Xは、C1〜C4アルキレンであ
り;X1は、直接結合またはC1〜C6アルキレンであ
り;X2は、直接結合、CO、SO2またはNR5CO
(ここで、カルボニルは、環窒素原子に結合してい
る。)であり;Wは、メチレン、CO、CH(OH)、
C(OH)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2
H、CHCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R
6、CHF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、C
H(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−
イル)、CH(モルホリノ)、CH(ベンズオキサゾー
ル−2−イル)、CHR9、O、S(O)p、NR5、N
(C3〜C7シクロアルキル)、NSO2(C1〜C4アル
キル)、NSO2NR5R6、NSO2CF3、NSO2(モ
ルホリノ)、NSO2(アリール)、式:
り;X1は、直接結合またはC1〜C6アルキレンであ
り;X2は、直接結合、CO、SO2またはNR5CO
(ここで、カルボニルは、環窒素原子に結合してい
る。)であり;Wは、メチレン、CO、CH(OH)、
C(OH)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2
H、CHCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R
6、CHF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、C
H(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−
イル)、CH(モルホリノ)、CH(ベンズオキサゾー
ル−2−イル)、CHR9、O、S(O)p、NR5、N
(C3〜C7シクロアルキル)、NSO2(C1〜C4アル
キル)、NSO2NR5R6、NSO2CF3、NSO2(モ
ルホリノ)、NSO2(アリール)、式:
【化4】 で表される基、NCONR5R6、NCOR5、NCO
(アリール)またはNCO2(C1〜C4アルキル)であ
り;W1は、メチレン、CO、CH(OH)、C(O
H)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、C
HCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R6、C
HF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、CH
(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−イ
ル)、CH(モルホリノ)またはCHR9であり;W
2は、W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−C
H2CH2WCH2−であり;nは、Wがメチレン以外で
ある時、1または2であり、Wがメチレンである時、
0、1または2であり;pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;rは、1、2、3または4で
あり;R、R2、R9およびWの定義に使用した“アリー
ル”は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場
合によっては、C1〜C4アルキル、ハロ、−OR5、フ
ルオロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C5アルカノイル、
−CONR5R6、−SO2NR5R6またはフェニルによ
って置換されており;Rの定義に使用した“het1”
は、チエニル、または、1個または2個の窒素ヘテロ原
子かまたは1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素または硫
黄ヘテロ原子とを含有する5員環または6員環ヘテロア
リール基を意味し、各々は、場合によっては、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、フルオロ(C1
〜C4アルキル)およびフルオロ(C1〜C4アルコキ
シ)から、各々、独立に選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R3およびR4の定義に使
用した“het2”は、各々が窒素、酸素およびS
(O)pより独立に選択される1個または2個のヘテロ
原子を含有する、4員環〜7員環非芳香族ヘテロ環基を
意味し、前記基は、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)ア
ルキルから、各々、独立に選択される1個または2個の
置換基によってC−置換されており、前記環窒素ヘテロ
原子は、場合によっては、H、C1〜C4アルキル、C2
〜C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR
5R6置換基を有し;R2の定義に使用した“het3”
は、1個〜4個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によ
っては、ベンゾ縮合されたN−結合5員環ヘテロアリー
ル基を意味し、het3は、場合によっては、ベンゾ縮
合部分を含めて、C1〜C4アルキル、フッ素およびフル
オロ(C1〜C4)アルキルから、各々、独立に選択され
る1個または2個の置換基によって置換されている。]
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(アリール)またはNCO2(C1〜C4アルキル)であ
り;W1は、メチレン、CO、CH(OH)、C(O
H)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、C
HCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R6、C
HF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、CH
(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−イ
ル)、CH(モルホリノ)またはCHR9であり;W
2は、W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−C
H2CH2WCH2−であり;nは、Wがメチレン以外で
ある時、1または2であり、Wがメチレンである時、
0、1または2であり;pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;rは、1、2、3または4で
あり;R、R2、R9およびWの定義に使用した“アリー
ル”は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場
合によっては、C1〜C4アルキル、ハロ、−OR5、フ
ルオロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C5アルカノイル、
−CONR5R6、−SO2NR5R6またはフェニルによ
って置換されており;Rの定義に使用した“het1”
は、チエニル、または、1個または2個の窒素ヘテロ原
子かまたは1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素または硫
黄ヘテロ原子とを含有する5員環または6員環ヘテロア
リール基を意味し、各々は、場合によっては、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、フルオロ(C1
〜C4アルキル)およびフルオロ(C1〜C4アルコキ
シ)から、各々、独立に選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R3およびR4の定義に使
用した“het2”は、各々が窒素、酸素およびS
(O)pより独立に選択される1個または2個のヘテロ
原子を含有する、4員環〜7員環非芳香族ヘテロ環基を
意味し、前記基は、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)ア
ルキルから、各々、独立に選択される1個または2個の
置換基によってC−置換されており、前記環窒素ヘテロ
原子は、場合によっては、H、C1〜C4アルキル、C2
〜C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR
5R6置換基を有し;R2の定義に使用した“het3”
は、1個〜4個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によ
っては、ベンゾ縮合されたN−結合5員環ヘテロアリー
ル基を意味し、het3は、場合によっては、ベンゾ縮
合部分を含めて、C1〜C4アルキル、フッ素およびフル
オロ(C1〜C4)アルキルから、各々、独立に選択され
る1個または2個の置換基によって置換されている。]
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化5】 [式中、R3およびR4は、C1〜C4アルキル、および、
ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシによって置換され
たC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R5
およびR6は、H、場合によっては、フッ素およびC3〜
C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルによって置換さ
れたC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R
7は、H、ヒドロキシまたはフェニルであり、R8は、ヒ
ドロキシまたはC2〜C5アルカノイルオキシであり、W
は、メチレン、CH(OH)、CHF、CO、CH(C
1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、CHCO2(C1〜
C4アルキル)、CH(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)、CHNR5R6、CHNR5COR5、CHNR
5(SO2C1〜C4アルキル)、CHNR5COO(C1〜
C4アルキル)、O、S(O)p,NR5、NSO2(C1
〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2(モルホ
リノ)、NSO2(ピペリジノ)、NCONR5R6、N
COR5、NCO(アリール)またはNCO2(C1〜C4
アルキル)であり、nは、Wがメチレン以外である時、
1または2であり、Wがメチレンである時、0または1
であり、pは、0、1または2である。]で表される基
である、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化
合物または塩。
ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシによって置換され
たC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R5
およびR6は、H、場合によっては、フッ素およびC3〜
C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルによって置換さ
れたC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R
7は、H、ヒドロキシまたはフェニルであり、R8は、ヒ
ドロキシまたはC2〜C5アルカノイルオキシであり、W
は、メチレン、CH(OH)、CHF、CO、CH(C
1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、CHCO2(C1〜
C4アルキル)、CH(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)、CHNR5R6、CHNR5COR5、CHNR
5(SO2C1〜C4アルキル)、CHNR5COO(C1〜
C4アルキル)、O、S(O)p,NR5、NSO2(C1
〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2(モルホ
リノ)、NSO2(ピペリジノ)、NCONR5R6、N
COR5、NCO(アリール)またはNCO2(C1〜C4
アルキル)であり、nは、Wがメチレン以外である時、
1または2であり、Wがメチレンである時、0または1
であり、pは、0、1または2である。]で表される基
である、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化
合物または塩。
【化6】 [式中、R3およびR4は、メチル、および、ヒドロキシ
またはメトキシによって置換されたC1〜C4アルキルか
ら、各々、独立に選択され、R5およびR6は、H、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら、各々、独立に選択され、R7は、H、ヒドロキシま
たはフェニルであり、R8は、ヒドロキシまたはアセチ
ルオキシであり、Wは、メチレン、CH(OH)、CH
OCH3、CHF、CO、CHOCH2CH3、CHO
(CH2)2CH3、CHOC(CH3)3,CHCO2H、
CHCO2CH3、CHCO2CH2CH3、CH(ベンズ
オキサゾール−2−イル)、CHNH2、CHNHCH2
(シクロプロピル)、CHNHCOCH3、CHNHS
O2CH3、CHNHCO2C(CH3)3、O、S
(O)p,NH、NCH3、NCH2(シクロプロピ
ル)、NSO2CH3、NSO2NH2、NSO2NHC
H3、NSO2N(CH3)2、NSO2(モルホリノ)、
NSO2(ピペリジノ)、NCONH2、NCONHCH
3、NCOCH3、NCOCF3、NCO(フェニル)ま
たはNCO2C(CH3)3であり、nは、Wがメチレン
以外である時、1または2であり、Wがメチレンである
時、0または1であり、pは、0、1または2であ
る。]で表される基である、請求項1〜請求項8のいず
れか1項に記載の化合物または塩。
またはメトキシによって置換されたC1〜C4アルキルか
ら、各々、独立に選択され、R5およびR6は、H、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら、各々、独立に選択され、R7は、H、ヒドロキシま
たはフェニルであり、R8は、ヒドロキシまたはアセチ
ルオキシであり、Wは、メチレン、CH(OH)、CH
OCH3、CHF、CO、CHOCH2CH3、CHO
(CH2)2CH3、CHOC(CH3)3,CHCO2H、
CHCO2CH3、CHCO2CH2CH3、CH(ベンズ
オキサゾール−2−イル)、CHNH2、CHNHCH2
(シクロプロピル)、CHNHCOCH3、CHNHS
O2CH3、CHNHCO2C(CH3)3、O、S
(O)p,NH、NCH3、NCH2(シクロプロピ
ル)、NSO2CH3、NSO2NH2、NSO2NHC
H3、NSO2N(CH3)2、NSO2(モルホリノ)、
NSO2(ピペリジノ)、NCONH2、NCONHCH
3、NCOCH3、NCOCF3、NCO(フェニル)ま
たはNCO2C(CH3)3であり、nは、Wがメチレン
以外である時、1または2であり、Wがメチレンである
時、0または1であり、pは、0、1または2であ
る。]で表される基である、請求項1〜請求項8のいず
れか1項に記載の化合物または塩。
【化7】 [式中、R5、R6、R7,Wおよびnは、請求項9に定
義した通りであり、X2は、直接結合である。]で表さ
れる基である、請求項9に記載の化合物または塩。
義した通りであり、X2は、直接結合である。]で表さ
れる基である、請求項9に記載の化合物または塩。
【化8】 で示した立体化学を有する、請求項1〜請求項16のい
ずれか1項に記載の化合物または塩。
ずれか1項に記載の化合物または塩。
【化9】 [式中、RおよびR1は、請求項1で先に定義した通り
である。]で表される化合物; (b)式(IIIA)
である。]で表される化合物; (b)式(IIIA)
【化10】 [式中、R、R1、X1およびR2は、請求項1で先に定
義した通りであり、カウンターイオンは、ヒドロキシま
たはアセテートである。]で表される化合物; (c)式(V)または式(VI):
義した通りであり、カウンターイオンは、ヒドロキシま
たはアセテートである。]で表される化合物; (c)式(V)または式(VI):
【化11】 [式中、RおよびR1は、請求項1で先に定義した通り
である。]で表される化合物; (d)式(VII):
である。]で表される化合物; (d)式(VII):
【化12】 [式中、X、X1、R1およびR2は、請求項1で先に定
義した通りである。]で表される化合物; (e)式(VIII):
義した通りである。]で表される化合物; (e)式(VIII):
【化13】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)の化合物に対し
て先に定義した通りであり、Z3は、塩素、臭素、ヨウ
素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシのよ
うな適当な脱離基である。]で表される化合物; (f)式(VIIIa):
て先に定義した通りであり、Z3は、塩素、臭素、ヨウ
素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシのよ
うな適当な脱離基である。]で表される化合物; (f)式(VIIIa):
【化14】 [式中、RおよびR1は、請求項1で定義した通りであ
る。]で表される化合物; (g)式(IX):
る。]で表される化合物; (g)式(IX):
【化15】 [式中、R、R1、XおよびX1は、請求項1で定義した
通りであり、R10は、式:
通りであり、R10は、式:
【化16】 で、それぞれ、表される基であり、R9Aは、−NZ4R5
であり、WAは、NZ4またはCHNZ4R5であり、W1A
は、CHNZ4R5であり、W2Aは、W1A,−CH2WiA
−、−CH2WACH2−または−CH2CH2WACH2−
であり、X、X1、X2、R、A、R1、R4、R5、R6、
R7、mおよびnは、請求項1で先に定義した通りであ
り、Z4は、t−ブトキシカルボニル{例えば、WがN
CO2C(CH3)3であるかまたはR9が−NR5CO2C
(CH3)3である、式(I)で表される化合物}または
ベンジルオキシカルボニルのような適当な保護基であ
る。]で表される化合物; (h)式(X):
であり、WAは、NZ4またはCHNZ4R5であり、W1A
は、CHNZ4R5であり、W2Aは、W1A,−CH2WiA
−、−CH2WACH2−または−CH2CH2WACH2−
であり、X、X1、X2、R、A、R1、R4、R5、R6、
R7、mおよびnは、請求項1で先に定義した通りであ
り、Z4は、t−ブトキシカルボニル{例えば、WがN
CO2C(CH3)3であるかまたはR9が−NR5CO2C
(CH3)3である、式(I)で表される化合物}または
ベンジルオキシカルボニルのような適当な保護基であ
る。]で表される化合物; (h)式(X):
【化17】 [式中、Z5は、アセチルまたはテトラヒドロピラン−
2−イルのような適当な保護基であり、X、X1、Rお
よびR1は、請求項1で先に定義した通りである。]で
表される化合物; (i)式(XI):
2−イルのような適当な保護基であり、X、X1、Rお
よびR1は、請求項1で先に定義した通りである。]で
表される化合物; (i)式(XI):
【化18】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りであり、Z7は、メタンス
ルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシの
ような適当な脱離基である。]で表される化合物; (j)式(XII):
物に対して先に定義した通りであり、Z7は、メタンス
ルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシの
ような適当な脱離基である。]で表される化合物; (j)式(XII):
【化19】 [式中、X、RおよびR1は、請求項1で先に定義した
通りである。]で表される化合物;または、 (k)式(XIII):
通りである。]で表される化合物;または、 (k)式(XIII):
【化20】 [式中、R12は、式:
【化21】 {式中、WBおよびW1Bは、CHZ8であり、W2Bは、W
1B、−CH2W1B−、−CH2WBCH2−または−CH2
CH2WBCH2−であり、Z8は、ハロ、メタンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシのような適当な脱離基で
あり、X、X1、X2、R、R1、R5、R6、R7およびn
は、請求項1で先に定義した通りである。}で表される
基である。]で表される化合物。
1B、−CH2W1B−、−CH2WBCH2−または−CH2
CH2WBCH2−であり、Z8は、ハロ、メタンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシのような適当な脱離基で
あり、X、X1、X2、R、R1、R5、R6、R7およびn
は、請求項1で先に定義した通りである。}で表される
基である。]で表される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 AAM A61K 31/495 AAM ABE ABE ABF ABF ACD ACD ACJ ACJ ACV ACV ADA ADA ADP ADP 31/535 AED 31/535 AED C07D 211/88 C07D 211/88 451/02 451/02 (72)発明者 アレグザンダー・ロデリック・マッケンジ ー イギリス国 ケント シーティー13・9エ ヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲー ト・ロード(番地なし),ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 アラン・パトリック・マーチントン イギリス国 ケント シーティー13・9エ ヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲー ト・ロード(番地なし),ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ドナルド・スチュアート・ミドルトン イギリス国 ケント シーティー13・9エ ヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲー ト・ロード(番地なし),ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 サンドラ・ドラ・メドーズ イギリス国 ケント シーティー13・9エ ヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲー ト・ロード(番地なし),ファイザー・セ ントラル・リサーチ内
Claims (24)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、Rは、C3〜C7シクロアルキル、アリールまた
はC1〜C6アルキルであり、前記C1〜C6アルキルが、
場合によっては、フッ素、−COOH、−COO(C1
〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アダマン
チル、アリールまたはhet1によって置換されてお
り、前記C3〜C7シクロアルキルが、場合によっては、
C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、フルオロ(C1〜
C4)アルキルおよびフルオロ(C1〜C4)アルコキシ
から、各々、独立に選択される1個または2個の置換基
によって置換されており;R1は、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインド
リルであり、各々が、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから、各々、独立に選択される1個または2個の置換
基によって置換されており;R2は、−CO2H、−CO
NR3R4、−CONR5(C3〜C7シクロアルキル)、
−NR5(C2〜C5アルカノイル)、−NR3R4、−N
R5CONR5R6、(C3〜C7シクロアルキル−C1〜C
4アルキル)R5N−、(C3〜C7シクロアルキル−C1
〜C4アルキル)2N、−NR5COCF3、−NR5SO2
CF3、−NR5(SO2C1〜C4アルキル)、−NR5S
O2NR5R6、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、−OR5、−O(C
3〜C7シクロアルキル)、−SO2NR5R6、het3、
または、式: 【化2】 で表される基であり;R3およびR4は、各々、独立に、
H、および、場合によっては、ヒドロキシ、C1〜C4ア
ルコキシ、−S(O)p(C1〜C4アルキル)、アミ
ノ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アル
キル)2またはhet2によって置換されたC1〜C4アル
キルから選択され;R5およびR6は、各々、独立に、
H、C1〜C4アルキルおよびC3〜C7シクロアルキル−
C1〜C4アルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル
およびC3〜C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルが、
場合によっては、フッ素によって置換されており;R7
は、H、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ(C
1〜C4)アルキルまたはフェニルであり、前記フェニル
が、場合によっては、C1〜C4アルキル、フルオロ(C
1〜C4アルキル)、ハロ、C1〜C4アルコキシおよびフ
ルオロ(C1〜C4)アルコキシから、各々、独立に選択
される1個または2個の置換基によって置換されてお
り;R8は、H、フッ素、ヒドロキシ、C1〜C4アルコ
キシ、C2〜C5アルカノイルまたはC2〜C5アルカノイ
ルオキシであり;R9は、−NR5R6、−NR5CO
R5、−NR5SO2CF3、−NR5(SO2C1〜C4アル
キル)、−NR5SO2NR5R6、−NR5COO(C1〜
C4アルキル)、−NR5CONR5R6、−NR5(SO2
モルホリノ)、−NR5(SO2アリール)、−N(アリ
ール)(SO2C1〜C4アルキル)、または、式: 【化3】 で表される基であり;Xは、C1〜C4アルキレンであ
り;X1は、直接結合またはC1〜C6アルキレンであ
り;X2は、直接結合、CO、SO2またはNR5CO
(ここで、カルボニルは、環窒素原子に結合してい
る。)であり;Wは、メチレン、CO、CH(OH)、
C(OH)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2
H、CHCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R
6、CHF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、C
H(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−
イル)、CH(モルホリノ)、CH(ベンズオキサゾー
ル−2−イル)、CHR9、O、S(O)p、NR5、N
(C3〜C7シクロアルキル)、NSO2(C1〜C4アル
キル)、NSO2NR5R6、NSO2CF3、NSO2(モ
ルホリノ)、NSO2(アリール)、式: 【化4】 で表される基、NCONR5R6、NCOR5、NCO
(アリール)またはNCO2(C1〜C4アルキル)であ
り;W1は、メチレン、CO、CH(OH)、C(O
H)2、CH(C1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、C
HCO2(C1〜C4アルキル)、CHCONR5R6、C
HF、CF2、CH(アゼチジン−1−イル)、CH
(ピロリジン−1−イル)、CH(ピペリジン−1−イ
ル)、CH(モルホリノ)またはCHR9であり;W
2は、W1、−CH2W1−、−CH2WCH2−または−C
H2CH2WCH2−であり;nは、Wがメチレン以外で
ある時、1または2であり、Wがメチレンである時、
0、1または2であり;pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;rは、1、2、3または4で
あり;R、R2、R9およびWの定義に使用した“アリー
ル”は、ナフチルまたはフェニルを意味し、各々が、場
合によっては、C1〜C4アルキル、ハロ、−OR5、フ
ルオロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C5アルカノイル、
−CONR5R6、−SO2NR5R6またはフェニルによ
って置換されており;Rの定義に使用した“het1”
は、チエニル、または、1個または2個の窒素ヘテロ原
子かまたは1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素または硫
黄ヘテロ原子とを含有する5員環または6員環ヘテロア
リール基を意味し、各々は、場合によっては、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、フルオロ(C1
〜C4アルキル)およびフルオロ(C1〜C4アルコキ
シ)から、各々、独立に選択される1個または2個の置
換基によって置換されており;R3およびR4の定義に使
用した“het2”は、各々が窒素、酸素およびS
(O)pより独立に選択される1個または2個のヘテロ
原子を含有する、4員環〜7員環非芳香族ヘテロ環基を
意味し、前記基は、場合によっては、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)ア
ルキルから、各々、独立に選択される1個または2個の
置換基によってC−置換されており、前記環窒素ヘテロ
原子は、場合によっては、H、C1〜C4アルキル、C2
〜C5アルカノイル、−CONR5R6または−SO2NR
5R6置換基を有し;R2の定義に使用した“het3”
は、1個〜4個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によ
っては、ベンゾ縮合されたN−結合5員環ヘテロアリー
ル基を意味し、het3は、場合によっては、ベンゾ縮
合部分を含めて、C1〜C4アルキル、フッ素およびフル
オロ(C1〜C4)アルキルから、各々、独立に選択され
る1個または2個の置換基によって置換されている。]
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項2】 Rが、アリール、場合によっては、置換
されたC3〜C7シクロアルキルであるか、または、アリ
ールによって、もしくは、場合によっては、置換された
C3〜C7シクロアルキルによって置換されたC1〜C6ア
ルキルである、請求項1に記載の化合物または塩。 - 【請求項3】 R1が、場合によっては、1個または2
個のハロ置換基によって置換されたフェニルである、請
求項1または請求項2に記載の化合物または塩。 - 【請求項4】 R2が、−CONR3R4、−CONR
5(C3〜C7シクロアルキル)、−NR3R4、het3、
または、式: 【化5】 [式中、R3およびR4は、C1〜C4アルキル、および、
ヒドロキシまたはC1〜C4アルコキシによって置換され
たC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R5
およびR6は、H、場合によっては、フッ素およびC3〜
C7シクロアルキル−C1〜C4アルキルによって置換さ
れたC1〜C4アルキルから、各々、独立に選択され、R
7は、H、ヒドロキシまたはフェニルであり、R8は、ヒ
ドロキシまたはC2〜C5アルカノイルオキシであり、W
は、メチレン、CH(OH)、CHF、CO、CH(C
1〜C4アルコキシ)、CHCO2H、CHCO2(C1〜
C4アルキル)、CH(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)、CHNR5R6、CHNR5COR5、CHNR
5(SO2C1〜C4アルキル)、CHNR5COO(C1〜
C4アルキル)、O、S(O)p,NR5、NSO2(C1
〜C4アルキル)、NSO2NR5R6、NSO2(モルホ
リノ)、NSO2(ピペリジノ)、NCONR5R6、N
COR5、NCO(アリール)またはNCO2(C1〜C4
アルキル)であり、nは、Wがメチレン以外である時、
1または2であり、Wがメチレンである時、0または1
であり、pは、0、1または2である。]で表される基
である、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化
合物または塩。 - 【請求項5】 Xが、エチレンまたはプロピレンであ
る、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物
または塩。 - 【請求項6】 X1が、直接結合である、請求項1〜請
求項5のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - 【請求項7】 Rが、場合によっては、置換されたC3
〜C7シクロアルキル、または、場合によっては、置換
されたC3〜C7シクロアルキルによって置換されたC1
〜C6アルキルである、請求項1〜請求項6のいずれか
1項に記載の化合物または塩。 - 【請求項8】 R1が、場合によっては、フッ素および
塩素から、各々、独立に選択される1個または2個の置
換基によって置換されたフェニルである、請求項1〜請
求項7のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - 【請求項9】 R2が、−CONR3R4、−CONR
5(C3〜C7シクロアルキル)、−NR3R4、1個また
は2個の窒素ヘテロ原子を含有するN結合5員環ヘテロ
アリール基、または、式: 【化6】 [式中、R3およびR4は、メチル、および、ヒドロキシ
またはメトキシによって置換されたC1〜C4アルキルか
ら、各々、独立に選択され、R5およびR6は、H、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら、各々、独立に選択され、R7は、H、ヒドロキシま
たはフェニルであり、R8は、ヒドロキシまたはアセチ
ルオキシであり、Wは、メチレン、CH(OH)、CH
OCH3、CHF、CO、CHOCH2CH3、CHO
(CH2)2CH3、CHOC(CH3)3,CHCO2H、
CHCO2CH3、CHCO2CH2CH3、CH(ベンズ
オキサゾール−2−イル)、CHNH2、CHNHCH2
(シクロプロピル)、CHNHCOCH3、CHNHS
O2CH3、CHNHCO2C(CH3)3、O、S
(O)p,NH、NCH3、NCH2(シクロプロピ
ル)、NSO2CH3、NSO2NH2、NSO2NHC
H3、NSO2N(CH3)2、NSO2(モルホリノ)、
NSO2(ピペリジノ)、NCONH2、NCONHCH
3、NCOCH3、NCOCF3、NCO(フェニル)ま
たはNCO2C(CH3)3であり、nは、Wがメチレン
以外である時、1または2であり、Wがメチレンである
時、0または1であり、pは、0、1または2であ
る。]で表される基である、請求項1〜請求項8のいず
れか1項に記載の化合物または塩。 - 【請求項10】 R2が、式: 【化7】 [式中、R5、R6、R7,Wおよびnは、請求項9に定
義した通りであり、X2は、直接結合である。]で表さ
れる基である、請求項9に記載の化合物または塩。 - 【請求項11】 Rが、2−シクロプロピルエチル、シ
クロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチルまたはシクロプロピルメチルであ
る、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の化合
物または塩。 - 【請求項12】 R1が、フェニル、3,4−ジフルオ
ロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル
または3,4−ジクロロフェニルである、請求項1〜請
求項11のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - 【請求項13】 R2が、N−(2−メトキシエチル)
−N−メチルカルバモイル、N−シクロヘキシルカルバ
モイル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルア
ミノ、N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−
N−メチルアミノ、N−(2−メトキシエチル)−N−
メチルアミノ、イミダゾール−1−イル、3−ヒドロキ
シピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2,
6−ジメチルピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピ
ペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−
イル、4−メトキシピペリジン−1−イル、4−エトキ
シピペリジン−1−イル、4−(n−プロポキシ)ピペ
リジン−1−イル、4−(t−ブトキシ)ピペリジン−
1−イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、4−
メトキシカルボニルピペリジン−1−イル、4−エトキ
シカルボニルピペリジン−1−イル、4−(ベンズオキ
サゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−アミ
ノピペリジン−1−イル、4−シクロプロピルメチルア
ミノピペリジン−1−イル、4−アセトアミドピペリジ
ン−1−イル、4−メタンスルホンアミドピペリジン−
1−イル、4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペ
リジン−1−イル、モルホリノ、2−フェニルモルホリ
ノ、ホモモルホリノ、チオモルホリノ、1−オキソチオ
モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペラ
ジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4
−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル、4−メ
タンスルホニルピペラジン−1−イル、4−アミノスル
ホニルピペラジン−1−イル、4−メチルアミノスルホ
ニルピペラジン−1−イル、4−ジメチルアミノスルホ
ニルピペラジン−1−イル、4−モルホリノスルホニル
ピペラジン−1−イル、4−ピペリジノスルホニルピペ
ラジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−
イル、4−N−メチルカルバモイルピペラジン−1−イ
ル、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−トリフル
オロアセチルピペラジン−1−イル、4−ベンゾイルピ
ペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)
ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イルカルボニ
ル、ピペリジン−1−イルカルボニル、3−オキソモル
ホリノ、3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.
1]オクチ−8−イル、3−アセチルオキシ−8−アザ
ビシクロ[3.2.1]オクチ−8−イル、4−フルオ
ロピペリジン−1−イルまたは4−オキソピペリジン−
1−イルである、請求項1〜請求項9のいずれか1項ま
たは請求項11あるいは請求項12に記載の化合物また
は塩。 - 【請求項14】 R1が、3,4−ジクロロフェニルで
ある、請求項1〜請求項13のいずれか1項に記載の化
合物または塩。 - 【請求項15】 R2が、4−アミノピペリジン−1−
イル、4−カルボキシピペリジン−1−イル、4−ヒド
ロキシピペリジン−1−イル、モルホリノ、1−オキソ
チオモルホリノ、4−アミノスルホニルピペラジン−1
−イル、4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル、
4−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−1−イル、
4−モルホリノスルホニルピペラジン−1−イル、4−
ピペリジノスルホニルピペラジン−1−イル、4−フル
オロピペリジン−1−イルまたは4−オキソピペリジン
−1−イルである、請求項1〜請求項14のいずれか1
項に記載の化合物または塩。 - 【請求項16】 (i)Rがシクロヘキシルメチルであ
り、R1が3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチ
レンであり、X1が直接結合であり、R2がモルホリノで
あるか; (ii)Rがシクロヘキシルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニルピペラ
ジン−1−イルであるか; (iii)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2が4−モルホリノスルホ
ニルピペラジン−1−イルであるか; (iv)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニルピペラ
ジン−1−イルであるか; (v)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,4
−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X1
が直接結合であり、R2が4−ジメチルアミノスルホニ
ルピペラジン−1−イルであるか; (vi)Rがシクロプロピルメチルであり、R1が3,
4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであり、X
1が直接結合であり、R2が4−ピペリジノスルホニルピ
ペラジン−1−イルであるか; (vii)Rがシクロプロピルエチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2が4−アミノスルホニル
ピペラジン−1−イルであるか;または、 (viii)Rがシクロプロピルエチルであり、R1が
3,4−ジクロロフェニルであり、Xがエチレンであ
り、X1が直接結合であり、R2がモルホリノである、請
求項1〜請求項15のいずれか1項に記載の化合物また
は塩。 - 【請求項17】 式(I)で表される化合物が、Xおよ
びR1基のグルタルイミド環に対する結合位置で、以下
の式(IA): 【化8】 で示した立体化学を有する、請求項1〜請求項16のい
ずれか1項に記載の化合物または塩。 - 【請求項18】 請求項1〜請求項17のいずれか1項
に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能な希釈剤
または担体とを含む薬学的な組成物。 - 【請求項19】 薬剤として使用される、請求項1〜請
求項17のいずれか1項に記載の化合物または塩、ある
いは、請求項18に記載のそれらの組成物。 - 【請求項20】 ヒトニューロキニン−1(NK1)、
ヒトニューロキニン−2(NK2)またはヒトニューロ
キニン−3(NK3)レセプターまたはそれらの2種以
上の組み合わせに作用するタキキニンにアンタゴニスト
効果を生じさせることによって病気を治療する薬剤を製
造するための、請求項1〜請求項17のいずれか1項に
記載の化合物または塩、あるいは、請求項18に記載の
それらの組成物の使用。 - 【請求項21】 病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎
症性腸疾患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆ま
たは精神病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性
腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失
禁、結腸炎またはクローン病のような胃腸管(GI)障
害、失禁、反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の
障害、慢性の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触
皮膚炎または鼻炎のようなアレルギー、うるしに対する
ような超過敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神
経痛またはヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、
せき、または、急性もしくは慢性の痛みである、請求項
20に記載の使用。 - 【請求項22】 ヒトニューロキニン−1(NK1)、
ヒトニューロキニン−2(NK2)またはヒトニューロ
キニン−3(NK3)レセプターまたはそれらの2種以
上の組み合わせに作用するタキキニンにアンタゴニスト
効果を生じさせることによって病気を治療するためのヒ
トの治療法であって、請求項1〜請求項17のいずれか
1項に記載の化合物または塩、あるいは、請求項18に
記載のそれらの組成物の有効量で前記ヒトを治療するこ
とを含む方法。 - 【請求項23】 病気が、関節炎、乾癬、喘息または炎
症性腸疾患のような炎症性疾患、不安、うつ病、痴呆ま
たは精神病のような中枢神経系(CNS)障害、機能性
腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃−食道逆流、糞便失
禁、結腸炎またはクローン病のような胃腸管(GI)障
害、失禁、反射冗進または膀胱炎のような尿生殖器道の
障害、慢性の気道閉塞疾患のような肺疾患、湿疹、接触
皮膚炎または鼻炎のようなアレルギー、うるしに対する
ような超過敏性疾患、糖尿病性の神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、苦痛を伴う神経障害、やけど、疱疹性の神
経痛またはヘルペス後の神経痛のような末梢神経障害、
せき、または、急性もしくは慢性の痛みである、請求項
22に記載の方法。 - 【請求項24】 (a)式(II): 【化9】 [式中、RおよびR1は、請求項1で先に定義した通り
である。]で表される化合物; (b)式(IIIA) 【化10】 [式中、R、R1、X1およびR2は、請求項1で先に定
義した通りであり、カウンターイオンは、ヒドロキシま
たはアセテートである。]で表される化合物; (c)式(V)または式(VI): 【化11】 [式中、RおよびR1は、請求項1で先に定義した通り
である。]で表される化合物; (d)式(VII): 【化12】 [式中、X、X1、R1およびR2は、請求項1で先に定
義した通りである。]で表される化合物; (e)式(VIII): 【化13】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)の化合物に対し
て先に定義した通りであり、Z3は、塩素、臭素、ヨウ
素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシのよ
うな適当な脱離基である。]で表される化合物; (f)式(VIIIa): 【化14】 [式中、RおよびR1は、請求項1で定義した通りであ
る。]で表される化合物; (g)式(IX): 【化15】 [式中、R、R1、XおよびX1は、請求項1で定義した
通りであり、R10は、式: 【化16】 で、それぞれ、表される基であり、R9Aは、−NZ4R5
であり、WAは、NZ4またはCHNZ4R5であり、W1A
は、CHNZ4R5であり、W2Aは、W1A,−CH2WiA
−、−CH2WACH2−または−CH2CH2WACH2−
であり、X、X1、X2、R、A、R1、R4、R5、R6、
R7、mおよびnは、請求項1で先に定義した通りであ
り、Z4は、t−ブトキシカルボニル{例えば、WがN
CO2C(CH3)3であるかまたはR9が−NR5CO2C
(CH3)3である、式(I)で表される化合物}または
ベンジルオキシカルボニルのような適当な保護基であ
る。]で表される化合物; (h)式(X): 【化17】 [式中、Z5は、アセチルまたはテトラヒドロピラン−
2−イルのような適当な保護基であり、X、X1、Rお
よびR1は、請求項1で先に定義した通りである。]で
表される化合物; (i)式(XI): 【化18】 [式中、X、RおよびR1は、式(I)で表される化合
物に対して先に定義した通りであり、Z7は、メタンス
ルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシの
ような適当な脱離基である。]で表される化合物; (j)式(XII): 【化19】 [式中、X、RおよびR1は、請求項1で先に定義した
通りである。]で表される化合物;または、 (k)式(XIII): 【化20】 [式中、R12は、式: 【化21】 {式中、WBおよびW1Bは、CHZ8であり、W2Bは、W
1B、−CH2W1B−、−CH2WBCH2−または−CH2
CH2WBCH2−であり、Z8は、ハロ、メタンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシのような適当な脱離基で
あり、X、X1、X2、R、R1、R5、R6、R7およびn
は、請求項1で先に定義した通りである。}で表される
基である。]で表される化合物。
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