JPH09176117A

JPH09176117A - インドール誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH09176117A
Application number: JP7336844A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Kyotani; 善徳京谷; Noboru Shimizu; 昇清水; Seiichi Sato; 精一佐藤; Takashi Yamaguchi; 隆山口; Takahiro Kitamura; 崇博北村; Tadaaki Ogiya; 忠明扇谷; Katsumi Kawamine; 勝巳川峯
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1995-12-25
Filing date: 1995-12-25
Publication date: 1997-07-08
Anticipated expiration: 2015-12-25
Also published as: JP3727989B2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】化合物（１）を金属（錯体）存在下で環
化させる化合物（２）の製造法。【化１】〔式中、Ｒ¹はアルキル基、ベンジル基等を、Ｒ²、Ｒ
³、Ｒ⁵、Ｒ⁶はハロゲン原子、置換基を有していても
よい低級アルキル基を、Ｒ⁴は低級アルキル又はアラル
キル基を示す〕【効果】温和な反応条件で、高収率で化合物（２）を
得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心疾患治療作用を
有するフロ〔２，３−ｅ〕インドール誘導体（特開平７
−１７３１６２号公報）の合成中間体として有用なイン
ドール誘導体の工業的に有利な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】次の一般式（２）

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ¹¹は水素原子、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はトリアルキル
シリル基を示し、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって、置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は
低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ⁵及びＲ⁶
は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基
を有していてもよい低級アルキル基又はアシル基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされるインドール
誘導体は、心疾患治療剤として有用なフロ〔２，３−
ｅ〕インドール誘導体の合成中間体として有用である
（特開平７−１７３１６２号公報）。

【０００５】この化合物（２）の製法としては、下記反
応式に示すように、化合物（１ａ）を無水塩化アルミニ
ウムの存在下に加熱、反応させる、いわゆるフリーデル
クラフツ反応により環化する方法が知られている（特開
平７−１７３１６２号公報）。

【０００６】

【化４】

【０００７】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ〕

【０００８】しかしながら、この方法では、収率が４０
％程度と低いだけでなく、反応条件を厳密に設定しなけ
ればならず、例えば加熱時間を短くしても長くしても、
また反応温度を変化させても、収率の低下をきたす。こ
のため、この方法は化合物（２）の大量生産に適する方
法ではなかった。

【０００９】一方、上記化合物（２）ではないが、イン
ドール類の製法として、最近いくつかの方法が報告され
ている（An-Rong Lee,at.al.,(J.Heterocyclic Chem.,3
2,1,1995、特開平６−８７８２５号公報）。しかしなが
ら、いずれの方法も化合物（２）の製造に適用すると収
率が極めて低く、化合物（２）の工業的生産に採用でき
る方法ではなかった。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、インドール誘導体（２）を工業的に有利かつ大量に
合成できる製造法を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わ
される化合物を金属又は金属錯体の存在下で環化させれ
ば、高収率でインドール誘導体（２）が得られ、かつ反
応条件が温和であることからこの方法が工業生産に適し
ていることを見出し本発明を完成した。

【００１２】本発明方法は、次の反応式で表わされる。

【００１３】

【化５】

【００１４】〔式中、Ｒ¹はｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ベンジル基又はトリアルキルシリル基を
示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹¹及びＸは前
記と同じ〕

【００１５】すなわち本発明は、上記一般式（１）で表
わされる化合物を、金属又は金属錯体の存在下で環化さ
せることを特徴とする、上記一般式（２）で表わされる
インドール誘導体の製造法を提供するものである。

【００１６】

【発明の実施の形態】上記反応式において、ハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ
素原子が挙げられるが、塩素原子、臭素原子及びヨウ素
原子が好ましい。また、低級アルキル基としては、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、そ
の具体例としてはメチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、メチル基が特に好ま
しい。これらの低級アルキル基に置換し得る基としては
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基等が挙げられる。アラルキル基と
しては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基等が挙げられる。またトリアルキルシリ
ル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が３個置換し
たシリル基が挙げられ、具体的にはトリメチルシリル
基、トリエチルシリル基等が挙げられる。アシル基とし
ては、炭素数１〜６のアルカノイル基、例えばアセチル
基等が挙げられる。

【００１７】原料化合物（１）は、例えば次の反応式に
示す如く、ブロモベンゼン類（３）にアミン類（４）を
反応させてアニリン類（５）とし、これに酸ハライド類
（６）を反応させることにより得ることができる。

【００１８】

【化６】

【００１９】〔式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは前記と同
じ〕

【００２０】化合物（３）とアミン類（４）との反応
は、ナトリウムアミドの存在下に行うのが好ましい。

【００２１】化合物（５）と酸ハライド類（６）との反
応における好ましい条件は、Ｒ¹の種類によって異な
り、Ｒ¹がｓｅｃ−ブチル基又はベンジル基である場合
には、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在
下に、溶媒としてクロロホルム、トルエン等を用いて反
応を行うことにより、化合物（５）から化合物（６）が
高収率で得られる。

【００２２】また、Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブチル基である場
合には、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン類の芳香族アミンの
存在下、溶媒としてトルエンを用いると収率が良く、か
つ反応後の精製も容易となる。

【００２３】本発明の環化反応に用いる金属としては、
銅、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、パラジウム等の遷
移金属（８族、１Ｂ族、２Ｂ族）及びスズが挙げられる
が、このうち銅、鉄が特に好ましい。また、金属錯体と
しては、パラジウム錯体が挙げられ、具体的には０価の
パラジウム錯体〔テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）；（ＰＰｈ₃）₄Ｐｄ（Ｏ）等〕、
及びII価のパラジウム錯体〔ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロライド；（ＰＰｈ₃）₂Ｐｄ
（II）Ｃｌ₂等〕が挙げられる。

【００２４】金属触媒の使用量は、化合物（１）に対し
０．０１〜５モル当量が好ましく、１〜２モル当量が特
に好ましい。金属錯体の使用量は、０．０１〜０．１モ
ル当量が好ましい。

【００２５】環化反応の条件は、塩基の存在下又は非存
在下、適当な溶媒中で化合物（１）に金属又は金属錯体
を作用させるのが好ましい。ここで用いられる塩基とし
ては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン）等の有機塩基が挙げられる。これらの塩基の
使用量は１〜５０モル当量、特に１〜１０モル当量とす
ることが好ましい。

【００２６】本発明に用いる溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
水等が挙げられる。これら溶媒は単独でも２種以上を混
合して用いてもよい。

【００２７】反応温度は、５０〜２００℃、特に７０〜
１５０℃が好ましく、反応時間は数分〜３０時間、特に
１０分〜１０時間、更に１〜８時間とすることが好まし
い。

【００２８】なお、金属錯体を触媒として使用する場合
には、塩基の存在下に行うのが好ましい。また、原料と
してＲ¹がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物を用い、塩
基の非存在下で金属錯体を作用させると環化反応と同時
にｔｅｒｔ−ブチル基の脱離反応が生じるので、Ｒ¹¹が
水素原子である化合物（２）が得られる。これに対し、
この反応を塩基の存在下に行うと環化反応のみが生じる
ので、Ｒ¹¹がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物（２）が
得られる。また、Ｒ¹がベンジル基やｓｅｃ−ブチル基
の場合には、塩基の非存在下でも、これらの基の脱離は
生じず環化反応のみがおこる。

【００２９】このようにして得られた化合物（２）のう
ちＲ¹が水素原子でないもの（Ｒ¹＝ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル基又はトリアルキルシリル
基のもの）は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン
化水素酸又は塩化アルミニウムと共に加熱し、更にＲ¹
がベンジル基のものは、接触還元により脱保護すること
により、Ｒ¹が水素原子の化合物（２）へ導くことがで
きる。得られた化合物（２）は特開平７−１７３１６２
号公報記載の方法により、心疾患治療剤として有用なフ
ロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導体へ導くことができ
る。

【００３０】

【発明の効果】本発明方法によれば、温和な反応条件
で、かつ高収率で、心疾患治療剤として有用なフロ
〔３，２−ｅ〕インドール誘導体（特開平７−１７３１
６２号公報）の合成中間体として有用な化合物（２）を
製造することができる。

【００３１】

【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００３２】参考例１２−ブロモ−４−メチルアニソール４−メチルアニソール１６７ｇ（１．３７mol）をメタ
ノール８４０mlに溶解し、氷−食塩で冷却攪拌下、臭素
２６４ｇ（１．６５mol）を反応温度１０℃以下で２０
分間で滴下した。滴下後、０℃で２０分間攪拌した。反
応液の着色が消失するまで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液
を加えた後、メタノールを減圧留去して、残留物に水１
ｌを加え、有機層と水層を分離（有機層は下層）、水層
をクロロホルム０．２ｌで抽出し、飽和重曹水で洗浄し
た。水洗後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮すると、粗淡黄色
油状物４０２ｇを得た。これを減圧蒸留により精製し、
淡黄色油状物として標記化合物２５８ｇ（９３．９％）
を得た。bp１００〜１２３℃／２１mmHg。

【００３３】参考例２Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニリ
ン窒素気流下、ナトリウムアミド１２４ｇ（３．１７９mo
l）にｓｅｃ−ブチルアミン８００ml（７．８７５mol）
を加えた後、２−ブロモ−４−メチルアニソール３２０
ｇ（１．５９２mol）の無水ＴＨＦ４０ml溶液を内温６
０℃で、１４０分間要して滴下し、更に、同温で２０分
間攪拌した。氷冷却下、メタノール１５０mlを少しずつ
加えた後、水５００mlを加えた。減圧濃縮（約９００m
l）した残留物にエーテルを加えて抽出し（３００mlで
３回）、飽和食塩水（５００ml）で洗浄した。次いで、
エーテル抽出液に２Ｎ塩酸を加えて塩基性物を抽出し
た後、水層に４Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性
にし、エーテルで抽出し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去
した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル５０ｇ，エーテル）精製し、微黄色油として標
記化合物２６７．７ｇ（８７．１％）が得られた。

【００３４】参考例３Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニ
リンナトリウムアミド１９．４０ｇ（０．５０mol）に窒素
雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチルアミン１３０ml
（１．２４mol）を加え、次いで２−ブロモ−４−メチ
ルアニソール５０．２ｇ（０．２５mol）を約５分間要
して滴下し、４０℃で１．５時間攪拌した。反応後、氷
水冷却下メタノール３０mlを少しづつ加え、次いで水２
００mlを順に加え、有機層と水層を分離し（有機層は上
層）、水層をｎ−ヘキサン１００ml×２で抽出した。有
機層を合わせ、水２００mlで洗浄し、芒硝で乾燥後、減
圧留去すると、褐色油状物４６．９３ｇが得られた。こ
れを減圧蒸留により精製し、淡黄色油状物として標記化
合物３８．４５ｇ（８０．０％）が得られた。bp１００
〜１０７℃／２mmHg。

【００３５】参考例４Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−
２′−メチルイソブチルアニリド窒素雰囲気下、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−５−
メトキシアニリン２６６．７ｇ（１．３２６mol）のト
ルエン１４００ml溶液にトリエチルアミン２０１．３ｇ
（１．９９０mol）を加え、次いで、氷冷却下にて２−
ブロモイソブチリルブロミド３９６．３ｇ（１．７２４
mol）を４０分間で滴下後、室温で２３時間攪拌した。
反応液にメタノール８０mlを加え、室温で４時間攪拌
後、水、２Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、
飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を留去
した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１kg，トルエン）精製すると、油状物として標
記化合物４３０．４ｇ（９１．１％）が得られた。

【００３６】参考例５（表１、番号７）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−
２′−メチルイソブチルアニリドＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニ
リン５０．０ｇ（０．２５９mol）、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン６２ml（０．３９０mol）をトルエン５００ml
に溶かし、室温で２−ブロモイソブチルブロミド６５．
４ｇ（０．２８４mol）を加え、窒素雰囲気下、６０℃
で１９時間攪拌した。反応液にグリシン６．５ｇ（０．
０８７mol）、炭酸カリウム４０．０ｇ（０．２８９mo
l）を水２００mlに溶かした水溶液を加え、室温で４．
５時間攪拌した後、有機層を分離し、水３００ml、２Ｎ
塩酸３００ml（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１００ml、飽和食塩水３００mlの順に洗浄し、芒硝で
乾燥した。溶媒を留去するとmp６３−６５℃の無色結晶
性粉末として標記化合物７７．９４ｇ（８８．０％）が
得られた。これをｎ−ヘキサンより再結晶するとmp８
６．０−８６．５℃の無色板状晶を得た。

【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３４，１６４２，１
６１１，１５０６，１４６９，１３４５，１１８３，１
１６７，１０３８，８３０cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２９（３Ｈ，ｓ），
１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．２
３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），６．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ⁺），３４１（Ｍ⁺），２８
７，２８５，２０６．

【００３８】参考例６（表１、番号２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−
２′−メチルイソブチルアニリドＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−メトキシアニ
リン５２．４６ｇ（０．２７mol）をトルエン２６０ml
に溶かし、炭酸カリウム９３．６４ｇ（０．６８mol）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２−ブロモイソブチ
リルブロミド５０．３ml（０．４１mol）を加え、１４
０℃で３時間加熱還流した。冷後、反応液にグリシン−
炭酸カリウム水溶液〔グリシン３１．５ｇ（０．４２mo
l）＋炭酸カリウム５７．７ｇ（０．４２mol）／水２６
０ml〕を加え、室温で一夜攪拌した。水を加え不溶物を
溶かし、有機層と水層に分離し、水層をｎ−ヘキサン５
０ml×２抽出、有機層を合わせ、水５００ml、１Ｎ塩
酸水２００ml×２、飽和食塩水５００mlの順に洗浄し、
芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去した残渣７４．１９ｇを
ｎ−ヘキサンから再結晶すると無色結晶として標記化合
物６０．９４ｇ（６５．６％）が得られた。

【００３９】上記参考例４〜６に準じて、表１の化合物
（１）を製造した。

【００４０】

【表１】

【００４１】実施例１（表２、番号７）１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，
３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オン〔化
合物（２）〕Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−５′−メトキシ−２′−メ
チルイソブチルアニリド１．００ｇ（２．６５７mmol）
のジオキサン１２ml溶液を炭酸カリウム３６７mg（２．
６５７mmol）の水１ml溶液に加え、次いで、テトラキス
−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６１mg
（０．０５３mmol）を加えた後、窒素雰囲気下、１００
℃で５．５時間、還流攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
した残留物に水とクロロホルムを加え、濾過した後、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，ヘキサン：
酢酸エチル＝３０：１）精製すると、結晶として標記化
合物６８０mg（８６．６％）が得られた。これをエタノ
ール−ヘキサンより再結晶するとmp１１０−１１１℃の
無色板状晶を得た。

【００４２】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０，１７０１，１
５９７，１４４０，１２６３，１２３９，１１１０，１
０４２，８０９cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），
２．２０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．１
７（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９−７．３２
（３Ｈ，ｍ）．ＭＳｍ／ｚ：２９５（Ｍ⁺），２８０，２０４．

【００４３】実施例２（表３、番号７）１−ｓｅｃ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ
−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オ
ン〔化合物（２）〕窒素雰囲気下、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−ブロモ−５′
−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド９００mg
（２．６２９mmol）、銅粉（ｃｏｐｐｅｒｂｒｏｎｚ
ｅ）２５２mg（３．９６６mmol）、ピリジン１．８ml
（２２．２６mmol）をジオキサンに加え、１００℃で８
時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した残渣に濃アンモ
ニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを
水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去すると、粗
生成物６７７mgが得られた。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ，ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝２０：１）精製し、無色結晶として標記化
合物４２６mg（６２．０％）を得た。これをｎ−ペンタ
ンより再結晶するとmp５８．０−５９．５℃の無色板状
晶を得た。

【００４４】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６６，１６９９，１
６１６，１５９２，１５０８，１４６４，１２７６，１
２５６，１０９６，８０８cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３
Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３９
（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．４８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ：２６１（Ｍ⁺），２３２，２０５，１９
０．

【００４５】実施例３（表４、番号６）１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキ
シ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−
オン〔化合物（２）〕窒素雰囲気下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−
５′−メトキシ−２′−メチルイソブチルアニリド１．
００ｇ（２．９２１mmol）、銅粉（ｃｏｐｐｅｒｂｒｏ
ｎｚｅ）９２mg（１．４４８mmol）、４−ジメチルアミ
ノピリジン３６０mg（２．９４７mmol）をジオキサン１
０mlに加え、１００℃で７時間攪拌した。反応後、溶媒
を留去した残渣に濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥
後、溶媒を留去し、粗生成物７１２mgを得た。これをｎ
−ヘキサンより再結晶すると無色結晶として標記化合物
４０２mg（５２．６％）が得られた。更に、母液を濃縮
した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル５ｇ，クロロホルム）精製すると、標記化合物
が１８０mg（２３．６％）得られた。これをｎ−ヘキサ
ンより再結晶するとmp９７．０−９８．０℃の無色プリ
ズム晶を得た。

【００４６】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６７，２９３１，１
７１０，１６１３，１５８６，１５０３，１２６４，１
０９１，１０３１cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（６Ｈ，ｓ），
１．６４（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．８
１（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ：２６１（Ｍ⁺），２０５，１９０．

【００４７】実施例４（表４、番号８）２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメ
チル−１Ｈ−インドール−２−オン〔化合物（２）〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５′−メトキシ−
２′−メチルイソブチルアニリド５０．０ｇ（０．１５
mol）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５００mlに溶
かし、還元鉄（ＲｅｄｕｃｅｄＩｒｏｎ）１２．２４
ｇ（０．２２mol）を加え、窒素雰囲気下、１３０℃で
１時間攪拌した。反応終了後、ＤＭＦを減圧留去し、残
渣をクロロホルム２００mlに溶かし、１Ｎ塩酸水２０
０mlを加え、不溶物を濾過後、クロロホルム層を分離
し、水４００mlで洗浄、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留
去した残渣にｎ−ヘキサン５０mlを加え加熱懸濁し、冷
却後、析出結晶を濾取すると無色プリズム晶として標記
化合物が２１．３３ｇ（７１．１％）得られた。mp１７
１〜１７３℃。これをエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶するとmp１６９−１７０℃の無色プリズム晶を得た。

【００４８】ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９６，２９６７，１
７０８，１６０７，１５０８，１２７７，１２６４，１
２５１，１０９２，８０８cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（６Ｈ，ｓ），
２．２２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ：２０５（Ｍ⁺），１９０．

【００４９】上記実施例に準じて下記の化合物（２）を
製造した。

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】参考例７２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリ
メチル−１Ｈ−インドール−２−オン１−ｓｅｃ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ
−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−オ
ン２ｇ（７．６５３mmol）の酢酸５ml溶液に４７％臭化
水素酸１０mlを加え、１５０℃で４３時間、還流攪拌し
た。減圧濃縮した残留物に炭酸カリウム水溶液を加え、
アルカリ性にした後、クロロホルム−メタノール（１
０：１）で抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，ｎ−ヘキサ
ン：ＡｃＯＥｔ＝５０：１〜４：１）精製すると、結晶
として標記化合物１．２０ｇ（８２．０％）が得られ
た。

【００５４】参考例８２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリ
メチル−１Ｈ−インドール−２−オン１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキ
シ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−
オン２．９０ｇ（１１．１mmol）をクロロベンゼン２０
mlに溶解し、無水塩化アルミニウム７．３９ｇ（５５．
４mmol）を加え、１２０℃で１０分間攪拌した。冷後、
反応液を氷水１００mlに注ぎ、析出結晶濾取、水、ｎ−
ヘキサンで洗浄し、風乾すると無色結晶として標記化合
物が１．８０ｇ（８４．８％）得られた。

【００５５】参考例９２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリ
メチル−１Ｈ−インドール−２−オン１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４−メトキ
シ−３，３，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−
オン７００mg（３．４１mmol）の酢酸２ml溶液に４７％
臭化水素酸２０ml（０．１７３mol）を加え、１００℃
で５時間攪拌後、更に、４７％臭化水素酸２０ml（０．
１７３mol）を加え、同温度で５時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮した残留物に炭酸カリウム水溶液を加え、ア
ルカリ性にした後、クロロホルム−メタノール（１０：
１）で抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル７ｇ，ｎ−ヘキサン：Ａｃ
ＯＥｔ＝５０：１〜４：１）精製すると、結晶として標
記化合物６００mg（９２．０％）が得られた。

【００５６】参考例１０２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３，３，７−トリ
メチル−１Ｈ−インドール−２−オン２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−３，３，７−トリメ
チル−１Ｈ−インドール−２−オン２１．３３ｇ（０．
１０mol）をクロロベンゼン２１０mlに溶解し、無水塩
化アルミニウム４１．６ｇ（０．３１mol）を加え、１
２５℃で１時間攪拌した。冷後、反応液を氷水５００ml
に注ぎ、析出結晶を濾取、水１００ml×３、ｎ−ヘキサ
ン１００mlで洗浄し、風乾すると無色結晶として標記化
合物が１９．４２ｇ（９７．７％）得られた。mp１８７
〜１８８℃。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結
晶するとmp１９２．８℃の無色プリズム晶を得た。

【００５７】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５，３２４２，２
９７５，１７０８，１６６５，１６２５，１４６４，１
２５４，１０５４，７９９，７９４cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），
２．１５（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ：１９１（Ｍ⁺），１７６．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者北村崇博東京都東村山市野口町２−17−43−202 (72)発明者扇谷忠明東京都東村山市野口町２−17−43−307 (72)発明者川峯勝巳東京都東村山市野口町２−17−43 興和東村山寮

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹はｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ベンジル基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ²
及びＲ³は同一又は異なって、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は低級アルキル基又はア
ラルキル基を示し、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基又はアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物を、金属又は金属錯体の存在
下で環化させることを特徴とする次の一般式（２）【化２】〔式中、Ｒ²〜Ｒ⁶は前記と同じものを示し、Ｒ¹¹は水
素原子、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベン
ジル基又はトリアルキルシリル基を示す〕で表わされる
インドール誘導体の製造法。