JPH09169762A - Benzoil acid derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new benzoic acid derivative useful as an analgesic, an antiinflammatory agent, an antimicrobial agent, a blood sugar lowering agent, a carcinostatic agent, etc., especially useful as an analgesic, not showing an adverse effect which has been found in a conventional medicine. SOLUTION: This compound is shown by formula I R<1> to R<3> are each a lower alkoxy; R<4> is a group of formula II (R<5> is 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, 1,2-dihydroxyethyl, carboxyl, etc.; (n) is 1-5), a group of formula III (R<4> z ) or 10-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrido[1,2-c]pyrimidin-5-yl} such as N-(10-oxo-7,8,9,10- tetrahydro-5H-pyrazolo[1,5-a]pyrido[1,2-c]pyrimidin-5-ylidene)-3,4,5- trimethoxybenzamide. The compound of formula I in which R<4> is R<4> z is obtained by reacting a compound of the formula NC-CH2 -CO-(CH2 )n COOH with 3- aminopyrazole to give a compound of formula IV and then reacting the compound with a compound of formula V (X is a halogen).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は新規な安息香酸誘導
体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel benzoic acid derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。BACKGROUND OF THE INVENTION The derivative of the present invention is a novel compound which has not been published in the literature.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a compound useful as a medicine.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規な安息香酸誘導体が提供され
る。According to the present invention, a novel benzoic acid derivative represented by the following general formula (1) is provided.

【０００５】[0005]

【化５】 Embedded image

【０００６】上記一般式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は
同一又は異なって低級アルコキシ基を、Ｒ⁴は基In the above general formula (1), R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each is a lower alkoxy group, and R ⁴ is a group.

【０００７】[0007]

【化６】 [Chemical 6]

【０００８】（式中、Ｒ⁵は２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル基、１，２−ジヒドロキシエ
チル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、メルカプトカルボニル基、低級アルキルチオカルボ
ニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニ
ル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ピリジル低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカル
バモイル基、Ｎ−ピラゾリルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル基又は複素環置換カルボニ
ル基を、ｎは１〜５を示す）、基(In the formula, R ⁵ is 2,2-dimethyl-1,3
-Dioxolan-4-yl group, 1,2-dihydroxyethyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mercaptocarbonyl group, lower alkylthiocarbonyl group, carbamoyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, N-cycloalkylcarbamoyl group, N-phenyl lower alkylcarbamoyl group, N-pyridyl lower alkylcarbamoyl group, N-hydroxy lower alkylcarbamoyl group, N-pyrazolylcarbamoyl group, N, N-
A di-lower alkylcarbamoyl group or a heterocyclic-substituted carbonyl group, n represents 1 to 5), a group

【０００９】[0009]

【化７】 Embedded image

【００１０】（式中、ｎは前記に同じ）又は１０−オキ
ソ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド〔１，２−ｃ〕ピリ
ミジン−５−イル基を示す。(In the formula, n is the same as above) or a 10-oxo-pyrazolo [1,5-a] pyrido [1,2-c] pyrimidin-5-yl group.

【００１１】上記一般式（１）において定義される各基
としては、それぞれ次の各基を例示できる。Examples of the groups defined in the above general formula (1) include the following groups.

【００１２】即ち、低級アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。That is, examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.

【００１３】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル基等を例示できる。Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl groups.

【００１４】低級アルキルチオカルボニル基としては、
メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、プロピ
ルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、ペンチルチ
オカルボニル、ヘキシルチオカルボニル基等を例示でき
る。As the lower alkylthiocarbonyl group,
Examples thereof include methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl, propylthiocarbonyl, butylthiocarbonyl, pentylthiocarbonyl and hexylthiocarbonyl groups.

【００１５】Ｎ−低級アルキルカルバモイル基として
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカル
バモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示でき
る。Examples of N-lower alkylcarbamoyl groups include N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, N-pentylcarbamoyl and N-hexylcarbamoyl groups. it can.

【００１６】Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基として
は、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロブチ
ルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ
−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−シクロヘプチルカ
ルバモイル、Ｎ−シクロオクチルカルバモイル基等を例
示できる。As the N-cycloalkylcarbamoyl group, N-cyclopropylcarbamoyl, N-cyclobutylcarbamoyl, N-cyclopentylcarbamoyl, N
Examples thereof include -cyclohexylcarbamoyl, N-cycloheptylcarbamoyl, N-cyclooctylcarbamoyl groups and the like.

【００１７】Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイル基
としては、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−（１−フェ
ニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カル
バモイル、Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル、
Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６
−フェニルヘキシル）カルバモイル基等を例示できる。As the N-phenyl lower alkylcarbamoyl group, N-benzylcarbamoyl, N- (1-phenylethyl) carbamoyl, N- (2-phenylethyl) carbamoyl, N- (3-phenylpropyl) carbamoyl, N- (4-phenylbutyl) carbamoyl,
N- (5-phenylpentyl) carbamoyl, N- (6
Examples include -phenylhexyl) carbamoyl group and the like.

【００１８】Ｎ−ピリジル低級アルキルカルバモイル基
としては、Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル、
Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−
ピリジルメチル）カルバモイル、Ｎ−〔２−（４−ピリ
ジル）エチル〕カルバモイル、Ｎ−〔３−（４−ピリジ
ル）プロピル〕カルバモイル、Ｎ−〔４−（４−ピリジ
ル）ブチル〕カルバモイル、Ｎ−〔５−（４−ピリジ
ル）ペンチル〕カルバモイル、Ｎ−〔６−（４−ピリジ
ル）ヘキシル〕カルバモイル基等を例示できる。The N-pyridyl lower alkylcarbamoyl group is N- (4-pyridylmethyl) carbamoyl,
N- (3-pyridylmethyl) carbamoyl, N- (2-
Pyridylmethyl) carbamoyl, N- [2- (4-pyridyl) ethyl] carbamoyl, N- [3- (4-pyridyl) propyl] carbamoyl, N- [4- (4-pyridyl) butyl] carbamoyl, N- [ Examples include 5- (4-pyridyl) pentyl] carbamoyl and N- [6- (4-pyridyl) hexyl] carbamoyl groups.

【００１９】Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル
基としては、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カ
ルバモイル基等を例示できる。Examples of the N-hydroxy lower alkylcarbamoyl group include N-hydroxymethylcarbamoyl and N-
(2-hydroxyethyl) carbamoyl, N- (3-hydroxypropyl) carbamoyl, N- (4-hydroxybutyl) carbamoyl, N- (5-hydroxypentyl) carbamoyl, N- (6-hydroxyhexyl) carbamoyl group, etc. It can be illustrated.

【００２０】Ｎ−ピラゾリルカルバモイル基としては、
Ｎ−（３−ピラゾリル）カルバモイル、Ｎ−（４−ピラ
ゾリル）カルバモイル、Ｎ−（１−ピラゾリル）カルバ
モイル等を例示できる。As the N-pyrazolylcarbamoyl group,
Examples thereof include N- (3-pyrazolyl) carbamoyl, N- (4-pyrazolyl) carbamoyl and N- (1-pyrazolyl) carbamoyl.

【００２１】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基と
しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を例示できる。As the N, N-di-lower alkylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl,
Examples thereof include N, N-dibutylcarbamoyl, N, N-dipentylcarbamoyl, N, N-dihexylcarbamoyl and N-methyl-N-ethylcarbamoyl groups.

【００２２】複素環置換カルボニル基としては、１−ピ
ロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピ
ペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、１，４
−チアザン−１−イルカルボニル基等を例示できる。Examples of the heterocycle-substituted carbonyl group include 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1,4
Examples thereof include a thiazan-1-ylcarbonyl group.

【００２３】前記一般式（１）で表わされる本発明の安
息香酸誘導体は、医薬として有用である。特に、本発明
誘導体は、鎮痛剤（術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼
痛、神経因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症剤、抗菌剤、
血糖降下剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として
有用であり、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いら
れ、これは従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特
徴を有している。The benzoic acid derivative of the present invention represented by the above general formula (1) is useful as a medicine. Particularly, the derivative of the present invention is an analgesic (postoperative pain, migraine, gout, chronic pain, neuropathic pain, cancer pain, etc.), anti-inflammatory agent, antibacterial agent,
It is useful as a hypoglycemic agent, a lipid lowering agent, a blood pressure lowering agent, a carcinostatic agent, etc. Among them, it is preferably used as an analgesic, and it has a characteristic that it does not show the side effects seen in conventional analgesics.

【００２４】[0024]

【発明の実施の形態】医薬分野で、殊に有用な本発明誘
導体の代表例としては、例えば前記一般式（１）中、Ｒ
¹、Ｒ²及びＲ³の置換位置がそれぞれ３位、４位及び５
位であるもの、ｎが３であるもの、Ｒ⁴が基BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Representative examples of the derivative of the present invention which is particularly useful in the pharmaceutical field include, for example, R
Substitution positions of ¹ , R ² and R ³ are 3-position, 4-position and 5-position, respectively.
Position, n is 3, R ⁴ is a group

【００２５】[0025]

【化８】 Embedded image

【００２６】（式中、Ｒ⁵は前記に同じ）であるもの及
びＲ⁵がカルボキシル基であるものを例示することがで
きる。(Wherein R ⁵ is the same as above) and R ⁵ is a carboxyl group.

【００２７】本発明の一般式（１）で表わされる安息香
酸誘導体は、各種方法により製造することができる。以
下、その具体例を反応工程式を挙げて説明する。The benzoic acid derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by various methods. Hereinafter, a specific example thereof will be described with reference to reaction process formulas.

【００２８】[0028]

【化９】 Embedded image

【００２９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｘはハロゲン原子を、Ｙは低級アルキル基を示
す。〕 上記反応工程式−１によれば、まず、ジカルボン酸モノ
エステル誘導体（２）を、不活性溶媒中、塩基の存在下
に、アセトニトリルと反応させることにより、β−ケト
ニトリル誘導体（３）が得られる。[In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as defined above. X represents a halogen atom and Y represents a lower alkyl group. According to the above reaction process formula-1, first, the dicarboxylic acid monoester derivative (2) is reacted with acetonitrile in the presence of a base in an inert solvent to obtain a β-ketonitrile derivative (3). To be

【００３０】上記不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）、トルエン等を、上記塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド等を例示できる。アセトニトリルの使用量は、
通常過剰当量とするのがよく、また上記塩基の使用量
は、２〜５当量程度とするのがよい。反応は、０℃〜７
０℃付近の温度にて、約５〜５０時間を要して行なわれ
る。Examples of the inert solvent include N, N-
Examples of the base include dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA) and toluene, and examples of the base include sodium hydride, potassium hydride and sodium methoxide. The amount of acetonitrile used is
Usually, it is preferable to use an excess equivalent amount, and the amount of the base used is about 2 to 5 equivalent amounts. The reaction is 0 ° C to 7
It takes about 5 to 50 hours at a temperature near 0 ° C.

【００３１】次に、β−ケトニトリル誘導体（３）を、
３−アミノピラゾール（４）と環化反応させることによ
り、化合物（５）が誘導される。該環化反応は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、酢酸、エタノール等の不活性
溶媒中、室温〜還流温度付近の条件下に、３〜５０時間
程度を要して行なわれる。尚、３−アミノピラゾール
（４）の使用割合は、原料化合物に対して当モル量〜
１．５倍モル量程度とするのが好適である。Next, the β-ketonitrile derivative (3) was added to
The compound (5) is derived by the cyclization reaction with 3-aminopyrazole (4). The cyclization reaction is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, acetic acid or ethanol under the conditions of room temperature to around reflux temperature for about 3 to 50 hours. The proportion of 3-aminopyrazole (4) used is equimolar to the raw material compound.
A molar amount of about 1.5 times is preferable.

【００３２】得られる化合物（５）は、次いでこれを酸
ハロゲン化物（６）と反応させることにより、本発明化
合物（１ａ）に変換できる。この反応は、適当な溶媒
中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで、溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル
等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセ
トン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示
できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類を
好ましく例示できる。The obtained compound (5) can then be converted to the compound (1a) of the present invention by reacting it with an acid halide (6). This reaction can be carried out in the presence of a deoxidizing agent in a suitable solvent. Here, as the solvent, for example, benzene, toluene, xylene, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, diethyl ether,
Dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF),
Chain or cyclic ethers such as 1,4-dioxane, ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and acetophenone, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,
Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane. As the deoxidizing agent, triethylamine, N,
Preferable examples include tertiary amines such as N-diethylaniline, N-methylmorpholine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine.

【００３３】上記反応における化合物（５）に対する酸
ハロゲン化物（６）及び脱酸剤の使用量は、限定的では
ないが、通常酸ハロゲン化物を当モル〜３倍モル量程
度、脱酸剤を等モル量〜過剰モル量程度とするのがよ
く、反応は室温〜還流温度付近の条件下に約０．５〜２
０時間で終了する。The amounts of the acid halide (6) and the deoxidizing agent used with respect to the compound (5) in the above reaction are not limited, but usually, the acid halide is used in an equimolar to 3-fold molar amount, and the deoxidizing agent is used. It is preferable to use an equimolar amount to an excess molar amount, and the reaction is carried out at about room temperature to about reflux temperature in about 0.5 to 2
It ends in 0 hours.

【００３４】[0034]

【化１０】 Embedded image

【００３５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｒ^5aはカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基を示す。〕 上記反応工程式−２においては、化合物（１ａ）を、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリの存在下
に、低級アルコール又は水で処理することにより、化合
物（１ｂ）を収得できる。[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as defined above. R ^5a represents a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group. In the above-mentioned reaction scheme-2, the compound (1a) is converted into a lower one in the presence of an alkali such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide and the like. The compound (1b) can be obtained by treating with alcohol or water.

【００３６】ここで使用し得る低級アルコールとして
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール等が挙げられる。本反
応においては、上記低級アルコール又は水は溶媒も兼ね
るので通常過剰量使用するのがよく、特に他の溶媒を用
いる必要はない。また上記アルカリの使用量は、通常原
料化合物に対して１〜５当量程度とするのが好ましい。
上記反応は、０℃〜還流温度付近にて約１〜１００時間
で完了する。The lower alcohol which can be used here includes methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol and the like. In this reaction, the lower alcohol or water also serves as a solvent, and therefore it is usually preferable to use an excess amount, and it is not necessary to use another solvent. The amount of the alkali used is usually preferably about 1 to 5 equivalents with respect to the raw material compound.
The above reaction is completed in about 1 to 100 hours at around 0 ° C to the reflux temperature.

【００３７】[0037]

【化１１】 Embedded image

【００３８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｒ^5bはカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモ
イル基、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェ
ニル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ピリジル低級ア
ルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカ
ルバモイル基、Ｎ−ピラゾリルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル基又は複素環置換カルボ
ニル基を、Φは水素原子又は低級アルキル基を、Ψは、
Φが水素原子の場合、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又はピラゾリル
基を、Φが低級アルキル基の場合、低級アルキル基を示
し、またΦ及びΨは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
を介し又は介さずに互いに結合して、それらの結合する
窒素原子と共に複素環を形成する基であってもよい。〕 上記反応工程式−３による化合物（１ａ）の化合物（１
ｃ）への変換反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン等の不活性溶媒中、１〜５倍モル量程度
の化合物（７）を用いて実施され、この反応は、０℃〜
５０℃付近の温度にて１分〜８時間程度で完了する。[In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as defined above. R ^5b is carbamoyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, N-cycloalkylcarbamoyl group, N-phenyl lower alkylcarbamoyl group, N-pyridyl lower alkylcarbamoyl group, N-hydroxy lower alkylcarbamoyl group, N-pyrazolylcarbamoyl group, N, N
A di-lower alkylcarbamoyl group or a heterocyclic-substituted carbonyl group, Φ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Ψ is
When Φ is a hydrogen atom, it represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a pyrazolyl group, and when Φ is a lower alkyl group, it represents a lower alkyl group. Further, Φ and Ψ may be groups which are bonded to each other with or without a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom to form a heterocycle with the nitrogen atom to which they are bonded. ] The compound (1) of the compound (1a) according to the above reaction process formula-3
The conversion reaction to c) is carried out by using the compound (7) in an inert solvent such as DMF, DMA, dimethoxyethane or dioxane in an amount of about 1 to 5 times, and the reaction is carried out at 0 ° C to
It is completed in about 1 minute to 8 hours at a temperature near 50 ° C.

【００３９】[0039]

【化１２】 Embedded image

【００４０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｒ^5cはメルカプトカルボニル基又は低級アルキルチ
オカルボニル基を、Ωは水素原子又は低級アルキル基
を、Ｚはアルカリ金属原子を示す。〕 反応工程式−４に従う化合物（１ａ）の化合物（１ｄ）
への変換反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメトキシエタン等
の不活性溶媒中、１〜少過剰当量程度の化合物（８）を
用いて実施され、この反応は、０℃〜室温付近の温度に
て１０分〜２時間程度で完了する。[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as defined above. R ^5c represents a mercaptocarbonyl group or a lower alkylthiocarbonyl group, Ω represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Z represents an alkali metal atom. ] Compound (1d) of compound (1a) according to Reaction Scheme-4
The conversion reaction into the compound is carried out in an inert solvent such as DMF, DMA, or dimethoxyethane, using 1 to a small excess of the equivalent amount of the compound (8). It takes about 2 to 2 minutes to complete.

【００４１】[0041]

【化１３】 Embedded image

【００４２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ及びｎは
前記に同じ。〕 上記反応工程式−５に示すエステル誘導体（９）のニト
リル誘導体（１０）への変換反応は、反応工程式−１に
おけるジカルボン酸モノエステル誘導体（２）のβ−ケ
トニトリル誘導体（３）への変換反応と同様にして行な
われる。[In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , X, Y and n are the same as defined above. ] The conversion reaction of the ester derivative (9) to the nitrile derivative (10) shown in the above reaction process formula-5 is performed by converting the dicarboxylic acid monoester derivative (2) into the β-ketonitrile derivative (3) in the reaction process formula-1. It is carried out in the same manner as the conversion reaction.

【００４３】また、ニトリル誘導体（１０）と３−アミ
ノピラゾール（４）との環化反応及び得られる化合物
（１１）と酸ハロゲン化物（６）との反応も、反応工程
式−１における対応する各反応と同様にして実施され、
かくして化合物（１ｅ）を得ることができる。The cyclization reaction of the nitrile derivative (10) with 3-aminopyrazole (4) and the reaction of the resulting compound (11) with the acid halide (6) also correspond to the reaction process formula-1. Performed in the same manner as each reaction,
Thus, the compound (1e) can be obtained.

【００４４】[0044]

【化１４】 Embedded image

【００４５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。〕 反応工程式−６に示される化合物（１ｅ）の加水分解反
応は、酸の水溶液中、室温〜５０℃付近で３０分〜５時
間程度を要して行なわれる。酸としては、酢酸、プロピ
オン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸や塩酸、硫
酸等の鉱酸を使用でき、特に有機酸の使用が好ましい。[In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as defined above. The hydrolysis reaction of the compound (1e) represented by the reaction formula-6 is carried out in an aqueous acid solution at room temperature to around 50 ° C. for about 30 minutes to 5 hours. As the acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid and p-toluenesulfonic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid can be used, and the use of organic acids is particularly preferable.

【００４６】[0046]

【化１５】 Embedded image

【００４７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。〕 反応工程式−７によれば、化合物（１ｆ）を、まずマラ
プラード反応させた後、酸化反応させることにより、化
合物（１ｇ）を製造できる。[In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as defined above. According to reaction process formula-7, the compound (1f) can be produced by first subjecting the compound (1f) to a malaplad reaction and then subjecting it to an oxidation reaction.

【００４８】上記マラプラード反応は、メタノール、エ
タノール、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中、過ヨウ
素酸水溶液又は過ヨウ素酸ナトリウム水溶液や過ヨウ素
酸カリウム水溶液等の過ヨウ素酸塩水溶液の存在下に行
ない得る。これらの水溶液は、通常過ヨウ素酸又は過ヨ
ウ素酸塩として過剰モル量となるように使用される。ま
た、必要に応じて炭酸水素ナトリウム水溶液等のｐＨ調
整剤を添加してもよい。反応は、０℃〜室温付近にて約
１〜３０時間で完了する。The malaplad reaction can be carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol or dimethoxyethane in the presence of an aqueous periodate solution or an aqueous periodate solution such as an aqueous sodium periodate solution or an aqueous potassium periodate solution. . These aqueous solutions are usually used as periodic acid or periodate in an excess molar amount. Moreover, you may add pH adjusters, such as sodium hydrogencarbonate aqueous solution, as needed. The reaction is completed in about 1 to 30 hours at around 0 ° C to room temperature.

【００４９】上記酸化反応は、ｔ−ブタノール、ｔ−ア
ミルアルコール、アセトン等の不活性溶媒中、亜塩素酸
ナトリウム水溶液、亜塩素酸カリウム水溶液等の亜塩素
酸塩水溶液を酸化剤として用いて行なわれる。該酸化剤
は、一般に亜塩素酸塩として過剰モル量となる量で使用
されるのがよい。尚、本酸化反応では、必要に応じて、
リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸水素二ナトリウ
ム水溶液等の緩衝液を添加してもよい。更に、反応中微
量発生する塩素を捕捉するために２−メチル−２−ブテ
ン、シクロヘキセン等のオレフィンを添加することもで
きる。反応は、０℃〜室温付近にて約３０分〜５時間で
完了する。The above-mentioned oxidation reaction is carried out in an inert solvent such as t-butanol, t-amyl alcohol and acetone, using an aqueous chlorite solution such as an aqueous sodium chlorite solution and an aqueous potassium chlorite solution as an oxidizing agent. Be done. Generally, the oxidizing agent is preferably used in an amount that provides an excess molar amount of chlorite. In this oxidation reaction, if necessary,
A buffer solution such as an aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate or an aqueous solution of disodium hydrogen phosphate may be added. Further, an olefin such as 2-methyl-2-butene or cyclohexene may be added to capture a small amount of chlorine generated during the reaction. The reaction is completed in about 30 minutes to 5 hours at around 0 ° C to room temperature.

【００５０】[0050]

【化１６】 Embedded image

【００５１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記に同
じ。〕 反応工程式−８に示すように、化合物（１ａ’）を脱水
素反応させることにより、化合物（１ｈ）を得ることが
できる。[In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above. As shown in the reaction scheme-8, the compound (1a ′) can be dehydrogenated to give the compound (1h).

【００５２】該脱水素反応は、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン等の不活性溶
媒中、脱水素剤として２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、クロラニル等
を１〜少過剰当量程度用い、０℃〜室温付近にて約１０
分〜２時間を要して実施され得る。The dehydrogenation reaction is carried out using dichloromethane, 1,2
-Use 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), chloranil, etc. as a dehydrogenating agent in an inert solvent such as dichloroethane, carbon tetrachloride or benzene in an amount of 1 to a small excess equivalent , Around 10 ℃ at room temperature
It can take from minutes to 2 hours.

【００５３】本発明化合物（１）は、これに常法に従い
適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付
加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有し
ており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びシュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。更に本発明化合物中、遊離のカルボキシル基を有す
るものは、これを常法に従いアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等、その他銅塩等とす
ることができ、之等も遊離形態の本発明化合物と同様の
薬理活性を有しており、本発明範囲内に包含される。The compound (1) of the present invention can be easily converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by subjecting the compound (1) of the present invention to an addition reaction with an appropriate acidic compound according to a conventional method. It has the same pharmacological activity as the compound of the present invention in the form, and the present invention also includes such an acid addition salt. Examples of the acidic compound capable of forming the acid addition salt include hydrochloric acid,
Inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid,
Examples thereof include organic acids such as benzoic acid and benzenesulfonic acid. Further, among the compounds of the present invention, those having a free carboxyl group can be prepared according to a conventional method by using alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and other copper salts. And the like, which have the same pharmacological activity as the compound of the present invention in the free form, are included in the scope of the present invention.

【００５４】上記各工程で得られる目的化合物乃至本発
明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製でき
る。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。The target compound or the compound of the present invention obtained in each of the above steps can be easily isolated and purified by a conventional separation means. Such means include, for example, adsorption chromatography,
Examples thereof include preparative thin layer chromatography, recrystallization, solvent extraction and the like.

【００５５】また、本発明化合物中、一部の化合物は、
炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在し得、本発
明はかかる各光学異性体及び両者の混合物をも包含す
る。更に本発明化合物中、一部の化合物は、二重結合に
よる幾何異性体が存在し、本発明はかかるＥ体、Ｚ体及
び両者の混合物をも包含する。Some of the compounds of the present invention are
Optical isomers having a carbon atom as an asymmetric center may exist, and the present invention also includes each optical isomer and a mixture of both. Further, some of the compounds of the present invention have geometrical isomers due to double bonds, and the present invention includes such E isomers, Z isomers, and a mixture of both.

【００５６】[0056]

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。尚、各例
中、¹Ｈ−ＮＭＲは、内部標準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用い、特に記載しない限り重クロロホル
ム溶媒中で測定した。EXAMPLES Hereinafter, in order to explain the present invention in more detail, production examples of the compounds of the present invention will be given as examples. In each example, ¹ H-NMR was measured in deuterated chloroform solvent using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, unless otherwise specified.

【００５７】[0057]

【実施例１】 Ｎ−（１０−オキソ−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド
〔１，２−ｃ〕ピリミジン−５−イリデン）−３，４，
５−トリメトキシベンズアミドの製造 ６０％水素化ナトリウム３４．２ｇのＤＭＦ（２００ｍ
ｌ）懸濁液に、グルタル酸モノメチルエステル５０ｇの
アセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、０
℃で１時間攪拌した後、室温で２４時間攪拌した。反応
液を氷水中に移し、１０％塩酸を加えてｐＨ１とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、６−シアノ−５−オキソヘキサン酸の油状物６３
ｇを得た。Example 1 N- (10-oxo-7,8,9,10
-Tetrahydro-5H-pyrazolo [1,5-a] pyrido [1,2-c] pyrimidine-5-ylidene) -3,4
Preparation of 5-trimethoxybenzamide 60% sodium hydride 34.2 g DMF (200 m
l) To the suspension, a solution of 50 g of glutaric acid monomethyl ester in acetonitrile (100 ml) was added dropwise at 0 ° C.,
After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was transferred to ice water, 10% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were collected, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-cyano-5-oxohexanoic acid oil 63
g was obtained.

【００５８】上記で得られた化合物６３ｇの酢酸（１０
０ｍｌ）溶液に３−アミノピラゾール５０ｇを加え、室
温で６時間攪拌した。生成した粗結晶を濾取し、クロロ
ホルム−酢酸エチル（１：１）中に分散させ、濾過後、
ジエチルエーテルで洗浄して４−（７−アミノピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）酪酸の無色結晶
５０ｇを得た。63 g of the compound obtained above was added to acetic acid (10
50 g of 3-aminopyrazole was added to the solution (0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The resulting crude crystals were collected by filtration, dispersed in chloroform-ethyl acetate (1: 1), and filtered,
The crystals were washed with diethyl ether to obtain 50 g of 4- (7-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) butyric acid as colorless crystals.

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）１．８−２．
０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），５．９５（１Ｈ，
ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕。 ¹ H-NMR (δ: ppm) 1.8-2.
0 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.4),
2.61 (2H, t, J = 6.9), 5.95 (1H,
s), 6.26 (1H, s), 7.55 (2H, br
s), 8.01 (1H, s ) [DMSO-d _6].

【００６０】上記で得られた結晶１０ｇのピリジン（１
００ｍｌ）溶液に、塩化３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル２２ｇを０℃で加え、０℃で１．５時間攪拌した
後、室温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで
希釈し、水、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸
エチルで再結晶し、目的化合物の無色結晶５．８ｇを得
た。得られた結晶の構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ）を下記第１表に記載する。10 g of the pyridine (1
(00 ml), 22 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours and then at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with dichloromethane, washed successively with water, a saturated aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate,
It was concentrated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from dichloromethane-ethyl acetate to obtain 5.8 g of colorless crystals of the target compound. Structure and physical properties of the obtained crystals (melting point and ¹ H-NM
R) is listed in Table 1 below.

【００６１】[0061]

【表１】 [Table 1]

【００６２】[0062]

【実施例２】 メチル ４−〔７−〔Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン−５−イル〕ブタノエートの製造 実施例１で得られた化合物３００ｍｇのメタノール（５
ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム１３０ｍｇを加え、
室温で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製し、更に酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して目的化合物の無色結晶２
８０ｍｇを得た。得られた結晶の構造及び物性（融点及
び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。Example 2 Methyl 4- [7- [N- (3,4,5
-Trimethoxybenzoyl) amino] pyrazolo [1,5
Preparation of -a] pyrimidin-5-yl] butanoate 300 mg of the compound obtained in Example 1 in methanol (5
ml) solution to which 130 mg of sodium hydrogen carbonate was added,
The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give colorless crystals of the target compound 2
80 mg was obtained. The structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) of the obtained crystal are shown in Table 2.

【００６３】[0063]

【実施例３】実施例２と同様にして、第２表に示す化合
物を得た。第２表には、得られた化合物の物性（融点及
び¹Ｈ−ＮＭＲ）を併記する。Example 3 In the same manner as in Example 2, the compounds shown in Table 2 were obtained. Table 2 also shows the physical properties (melting point and ¹ H-NMR) of the obtained compound.

【００６４】[0064]

【実施例４】 Ｓ−メチル ４−〔７−〔Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル〕ブタンチオエー
トの製造 実施例１で得られた化合物４００ｍｇのＤＭＦ（４ｍ
ｌ）懸濁液に、１５％メチルメルカプタンナトリウム水
溶液０．５ｍｌを０℃で滴下し、０℃で３０分攪拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた粗結晶をジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶し、目的化合物の無色結晶３４０ｍｇを得
た。得られた結晶の構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ）を第２表に記載する。Example 4 S-methyl 4- [7- [N- (3,
Preparation of 4,5-trimethoxybenzoyl) amino] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] butanethioate 400 mg of the compound obtained in Example 1 DMF (4m
l) To the suspension, 0.5 ml of 15% sodium methyl mercaptan aqueous solution was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from dichloromethane-n-hexane to obtain 340 mg of colorless crystals of the target compound. Structure and physical properties of the obtained crystals (melting point and ¹ H-NM
R) is listed in Table 2.

【００６５】[0065]

【実施例５】実施例４と同様にして、第２表に示す構造
及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）の化合物を得た。Example 5 A compound having the structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 4.

【００６６】[0066]

【実施例６】 Ｎ−メチル−４−〔７−〔Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル〕ブタンアミドの
製造 実施例１で得られた化合物３００ｍｇのＤＭＦ（４ｍ
ｌ）懸濁液に、４０％メチルアミン水溶液１８０μｌを
０℃で加え、０℃で５分攪拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶
をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶し、目的化合
物の無色結晶２７０ｍｇを得た。得られた結晶の構造及
び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。Example 6 N-methyl-4- [7- [N- (3,
Preparation of 4,5-trimethoxybenzoyl) amino] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] butanamide 300 mg of the compound obtained in Example 1 DMF (4 m
l) To the suspension, 180 μl of 40% methylamine aqueous solution was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from dichloromethane-n-hexane to obtain 270 mg of colorless crystals of the target compound. The structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) of the obtained crystal are shown in Table 2.

【００６７】[0067]

【実施例７〜２１】実施例６と同様にして、第２表に示
す構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）の各化合物を
得た。Examples 7 to 21 In the same manner as in Example 6, each compound having the structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) shown in Table 2 was obtained.

【００６８】[0068]

【実施例２２】 Ｎ−〔５−〔３−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル〕ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕−３，４，５
−トリメトキシベンズアミドの製造 ６０％水素化ナトリウム５．９ｇのＤＭＦ（８０ｍｌ）
懸濁液に、４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）酪酸メチルエステル１６．０ｇのアセ
トニトリル（８０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１２時間
攪拌した。反応液を氷水中に移し、飽和クエン酸水溶液
を加えてｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、６−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−
オキソヘキサンニトリルの無色油状物１２．０ｇを得
た。Example 22 N- [5- [3- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) propyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl] -3,4 , 5
-Preparation of trimethoxybenzamide 60% sodium hydride 5.9 g DMF (80 ml)
A solution of 4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) butyric acid methyl ester (16.0 g) in acetonitrile (80 ml) was added dropwise to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was transferred to ice water, saturated aqueous citric acid solution was added to adjust the pH to 4, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were collected, washed successively with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give 6- (2,2
-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) -3-
12.0 g of a colorless oily substance of oxohexanenitrile was obtained.

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）１．３４（３
Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５−１．６（２
Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．７０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．４
−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ）。 ¹ H-NMR (δ: ppm) 1.34 (3
H, s), 1.40 (3H, s), 1.5-1.6 (2
H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.70 (2
H, t, J = 7.4), 3.45 (2H, s), 3.4.
-3.6 (1H, m), 4.0-4.1 (2H, m).

【００７０】上記で得られた化合物３．９ｇのトルエン
（４ｍｌ）溶液に３−アミノピラゾール１．８４ｇを加
え、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１）で精製し、更に酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルより再結晶して、７−アミノ−５
−〔３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）プロピル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン無色結晶２．２ｇを得た。To a solution of 3.9 g of the compound obtained above in toluene (4 ml) was added 1.84 g of 3-aminopyrazole, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure,
The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1), and recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give 7-amino-5.
-[3- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-
2.2 g of 4-yl) propyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine colorless crystals were obtained.

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５−２．０（４
Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），３．５
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），４．０−４．２（２Ｈ，
ｍ），５．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，
ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），８．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３）。 ¹ H-NMR (δ: ppm) 1.35 (3
H, s), 1.40 (3H, s), 1.5-2.0 (4
H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.6), 3.5
2 (1H, t, J = 7.3), 4.0-4.2 (2H,
m), 5.62 (2H, brs), 5.98 (1H,
s), 6.42 (1H, d, J = 2.3), 8.00
(1H, d, J = 2.3).

【００７２】上記で得られた結晶２．１ｇのピリジン
（２０ｍｌ）溶液に、塩化３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル２．０ｇを０℃で加え、０℃で１時間攪拌した
後、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希
釈し、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、更に
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物
の無色結晶２．６ｇを得た。得られた結晶の構造及び物
性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。To a solution of 2.1 g of the crystals obtained above in pyridine (20 ml), 2.0 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed successively with saturated aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 2.6 g of the target compound as colorless crystals. The structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) of the obtained crystal are shown in Table 2.

【００７３】[0073]

【実施例２３】 Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロキシペ
ンチル）〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造 実施例２２で得られた結晶２．４ｇの８０％酢酸（３０
ｍｌ）溶液を４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、更
にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合
物の無色結晶２．１ｇを得た。得られた結晶の構造及び
物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。Example 23 Preparation of N- [5- (4,5-dihydroxypentyl)] pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl] -3,4,5-trimethoxybenzamide Obtained in Example 22. 2.4 g of 80% acetic acid (30 g)
ml) solution was stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and recrystallized from ethanol-n-hexane to obtain 2.1 g of colorless crystals of the target compound. The structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) of the obtained crystal are shown in Table 2.

【００７４】[0074]

【実施例２４】 ４−〔７−〔Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−５−イル〕酪酸の製造 実施例２３で得られた結晶５００ｍｇのメタノール（２
０ｍｌ）溶液に、５％重曹水（５ｍｌ）を加え、更に過
ヨウ素酸ナトリウム１．４８ｇの水（２０ｍｌ）溶液を
０℃で２．５時間かけて滴下し、８℃で１晩攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮し
た。Example 24 4- [7- [N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] pyrazolo [1,5-a]
Production of Pyrimidin-5-yl] butyric acid 500 mg of the crystals obtained in Example 23 methanol (2
To the solution (0 ml), 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml) was added, and a solution of sodium periodate (1.48 g) in water (20 ml) was added dropwise at 0 ° C over 2.5 hours, followed by stirring at 8 ° C overnight.
The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium thiosulfate solution, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure.

【００７５】次に、残渣をｔ−ブタノール１０ｍｌに溶
かし、２−メチル−２−ブテン５００μｌ及びリン酸二
水素ナトリウム５６０ｍｇの水（２ｍｌ）溶液を加え、
更に亜塩素酸ナトリウム３１５ｍｇの水（２ｍｌ）溶液
を０℃で滴下し、０℃で１．５時間攪拌した。反応液を
ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた粗結晶をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、目的化合物の無色結晶３８０ｍｇを得た。得られた
結晶の構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表
に記載する。Next, the residue was dissolved in 10 ml of t-butanol, 500 μl of 2-methyl-2-butene and a solution of 560 mg of sodium dihydrogen phosphate in water (2 ml) were added,
Further, a solution of sodium chlorite (315 mg) in water (2 ml) was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol-n-hexane to give 380 mg of colorless crystals of the target compound. The structure and physical properties (melting point and ¹ H-NMR) of the obtained crystal are shown in Table 2.

【００７６】[0076]

【表２】 [Table 2]

【００７７】[0077]

【表３】 [Table 3]

【００７８】[0078]

【表４】 [Table 4]

【００７９】[0079]

【表５】 [Table 5]

【００８０】[0080]

【表６】 [Table 6]

【００８１】[0081]

【表７】 [Table 7]

【００８２】[0082]

【実施例２５】 Ｎ−（１０−オキソ−ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−５−イル）
−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造 実施例１で得られた化合物４５０ｍｇのジクロロメタン
（５ｍｌ）溶液に、ＤＤＱ２８４ｍｇを０℃で加え、０
℃で３０分攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈
し、１０％重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、更にジクロロメタン−ｎ
−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶９０
ｍｇを得た。得られた結晶の構造及び物性（融点及び ¹
Ｈ−ＮＭＲ）を第３表に記載する。Example 25 N- (10-oxo-pyrazolo [1,
5-a] pyrido [1,2-c] pyrimidin-5-yl)
Production of -3,4,5-trimethoxybenzamide To a solution of the compound obtained in Example 1 (450 mg) in dichloromethane (5 ml) was added DDQ (284 mg) at 0 ° C, and
Stirred at 30 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 1: 1) and further dichloromethane-n.
-Recrystallized from hexane to give colorless crystals of the target compound 90
mg was obtained. Structure and physical properties of the obtained crystals (melting point and ¹
(H-NMR) is shown in Table 3.

【００８３】[0083]

【表８】 [Table 8]

【００８４】[0084]

【実施例２６〜９４】実施例１と同様にして、下記第４
表に記載の実施例Ｎｏ．２６〜９４の各化合物を製造す
ることができる。[Embodiments 26 to 94] Similar to Embodiment 1, the following fourth
Example No. described in the table. 26-94 of each compound can be prepared.

【００８５】[0085]

【表９】 [Table 9]

【００８６】[0086]

【表１０】 [Table 10]

【００８７】また、第４表に記載の各化合物を用い、実
施例２〜２１と同様にすれば、対応する置換基を有する
各化合物を製造することができる。Further, by using each compound shown in Table 4 and carrying out the same procedure as in Examples 2 to 21, each compound having a corresponding substituent can be produced.

【００８８】[0088]

【実施例９５〜１６３】実施例２２と同様にして、下記
第５表に記載の実施例Ｎｏ．９５〜１６３の各化合物を
製造することができる。[Examples 95 to 163] Similar to Example 22, Example No. 5 shown in Table 5 below. Each compound of 95-163 can be manufactured.

【００８９】[0089]

【表１１】 [Table 11]

【００９０】[0090]

【表１２】 [Table 12]

【００９１】また、第５表に記載の各化合物を用い、実
施例２３と同様の反応を行なうことにより、対応するジ
ヒドロキシ誘導体を製造することができ、実施例２４と
同様の反応により、対応するカルボン酸誘導体を製造す
ることができる。By using each of the compounds shown in Table 5 and carrying out the same reaction as in Example 23, the corresponding dihydroxy derivative can be produced, and by carrying out the same reaction as in Example 24, the corresponding dihydroxy derivative can be obtained. Carboxylic acid derivatives can be produced.

【００９２】[0092]

【実施例１６４〜１７６】第４表に記載のｎ＝３の化合
物を用いて、実施例２５と同様の反応により、下記第６
表に記載の対応する各化合物（実施例Ｎｏ．１６４〜１
７６）を製造することができる。Examples 164-176 Using the compounds of n = 3 shown in Table 4 in the same reaction as in Example 25, the following 6th
Corresponding compounds described in the table (Example Nos. 164-1
76) can be produced.

【００９３】[0093]

【表１３】 [Table 13]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥ 31/54 ＡＤＺ 31/54 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/505 ADU A61K 31/505 ADU 31/535 ABE 31/535 ABE 31/54 ADZ 31/54 ADZ C07D 471/14 102 C07D 471/14 102

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって低級アル
コキシ基を、Ｒ⁴は基 【化２】 （式中、Ｒ⁵は２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、メルカプト
カルボニル基、低級アルキルチオカルボニル基、カルバ
モイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−シク
ロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニル低級アルキル
カルバモイル基、Ｎ−ピリジル低級アルキルカルバモイ
ル基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−ピラゾリルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル基又は複素環置換カルボニル基を、ｎは１
〜５を示す）、基 【化３】 （式中、ｎは前記に同じ）又は１０−オキソ−ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−５−
イル基を示す。〕で表される安息香酸誘導体。1. A compound of the general formula [Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each is a lower alkoxy group, and R ⁴ is a group (In the formula, R ⁵ is 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl group, 1,2-dihydroxyethyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mercaptocarbonyl group, lower alkylthiocarbonyl group, carbamoyl Group, N-lower alkylcarbamoyl group, N-cycloalkylcarbamoyl group, N-phenyl lower alkylcarbamoyl group, N-pyridyl lower alkylcarbamoyl group, N-hydroxy lower alkylcarbamoyl group, N
-Pyrazolylcarbamoyl group, N, N-di-lower alkylcarbamoyl group or heterocyclic-substituted carbonyl group, n is 1
~ 5)), the group (In the formula, n is the same as above) or 10-oxo-pyrazolo [1,5-a] pyrido [1,2-c] pyrimidine-5-
Represents an yl group. ] The benzoic acid derivative represented by these. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式中、Ｒ¹、Ｒ²及
びＲ³の置換位置がそれぞれ３位、４位及び５位である
請求項１に記載の安息香酸誘導体。2. The benzoic acid derivative according to claim 1, wherein the substitution positions of R ¹ , R ² and R ³ in the general formula of claim 1 are the 3-position, 4-position and 5-position, respectively. 【請求項３】 ｎが３である請求項１又は２に記載の安
息香酸誘導体。3. The benzoic acid derivative according to claim 1, wherein n is 3. 【請求項４】 Ｒ⁴が基 【化４】 （式中、Ｒ⁵は前記に同じ）である請求項３に記載の安
息香酸誘導体。4. R ⁴ is a group The benzoic acid derivative according to claim 3, wherein R ⁵ is the same as the above. 【請求項５】 Ｒ⁵がカルボキシル基である請求項４に
記載の安息香酸誘導体。5. The benzoic acid derivative according to claim 4, wherein R ⁵ is a carboxyl group.