JPH09169728A - ４−アミノインドールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 電解を利用せずに、４−アミノインドールを
容易に入手可能な原料から簡単な操作で収率よく安全に
製造する。 【解決手段】 2,6 −ジニトロトルエンを第四級アンモ
ニウム水酸化物触媒の存在下、反応温度−20℃〜＋100
℃でホルムアルデヒドまたはその重合体と反応させて２
−(2,6−ジニトロフェニル) エタノールを生成させ、得
られた反応液に少量のアミンを添加後、還元処理して、
２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノールを生成させ、
これを、酸触媒の存在下に加熱処理した後、脱水素処
理するか、或いはルテニウム含有触媒の存在下で加熱
処理して、４−アミノインドールを得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−アミノインド
ール (以下、４−ＡＩと略記する) の製造方法に関す
る。４−ＡＩは４−置換インドール類の前駆物質とし
て、化学合成および医薬製造用原料として有用である。

【０００２】

【従来の技術】４−ＡＩは 2,6−ジニトロ−トランス−
β−ジメチルアミノスチレンから誘導することができる
[Chem. Pharm. Bull., 29, 3145 (1981)]。しかし、こ
の方法は出発原料の入手 (または合成) が困難であり、
目的物の収率が低いといった問題点がある。

【０００３】田中ら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 374
2 (1989)には、 2,6−ジニトロトルエン (以下、 2,6−
ＤＮＴと略記) に電解条件下でパラホルムアルデヒドを
付加して２−(2,6−ジニトロフェニル) エタノール (以
下、ＤＮＥと略記) を生成させ、これを単離精製した
後、ラネーニッケルの存在下に還元して２−(2,6−ジア
ミノフェニル) エタノール (以下、ＤＡＥと略記) に誘
導し、次いでこのＤＡＥを30％硫酸中で170 ℃に加熱し
て閉環させ、得られた４−アミノインドリン (別名：４
−アミノ−2,3 −ジヒドロインドール)(以下、４−ＡＤ
Ｉと略記) を脱水素して４−ＡＩを得る方法が示されて
いる。同じ発明者 (著者) による 特開平１−168667号
公報の第２頁左下欄にも、 2,6−ＤＮＴから４−ＡＤＩ
までの合成について、上と同様の方法が反応条件を省略
して簡単に説明されている。

【０００４】しかし、この方法は、パラホルムアルデヒ
ドの付加反応に電解設備を必要とし、設備が複雑で高価
になる上、未反応のパラホルムアルデヒドが次工程以下
で反応に関与して収率が低下するため、最終目的物の収
率が著しく低くなり、単離精製工程が必要になるという
問題がある。さらに、第１工程の終了後に生成したＤＮ
Ｅを 2,6−ＤＮＴから分離精製するのは、特に原料の
2,6−ＤＮＴが爆発性の高い化合物であることから、安
全上に問題があり、また操作が複雑となる点でも経済的
に好ましくない。

【０００５】特開昭62−277354号公報および J. Org. C
hem., 55,580(1990)には、２−(2−アミノフェニル) エ
タノール類をルテニウム触媒の存在下で加熱処理して、
核置換インドールを合成する方法が開示されている。し
かし、この方法が適用可能な置換基として示されている
のは、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、水
酸基およびニトロ基に限られ、４−ＡＩ (＝４−アミノ
インドール) のようなアミノ基を核置換基として有する
インドール類の合成に適用できることは示唆されていな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、容易
に入手または合成できる原料から、電解設備のような高
価な反応設備を使用せずに、簡単な操作で収率よく安全
に４−ＡＩを製造する方法を提供することである。具体
的には、 2,6−ＤＮＴを原料として、上記目的を達成す
ることである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、 2,6−Ｄ
ＮＴが市販品として容易に入手可能であることに着目
し、これを原料として上記目的を達成すべく鋭意検討し
た。その結果、塩基性触媒を存在させた場合、特定の反
応条件では、化学的に (即ち、非電解的に) ホルムアル
デヒド (またはその重合体) を 2,6−ＤＮＴに効果的に
付加させることができ、高収率でＤＮＥを合成できるこ
と、この反応液からＤＮＥを分離することなくそのまま
還元処理しても、還元前に未反応のホルムアルデヒドを
アミン添加により不活性化しておけば、高収率で還元生
成物の２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノール (ＤＡ
Ｅ) が得られ、安全かつ簡単な操作で収率よくＤＮＥを
経てＤＡＥが得られること、これを前記の田中らの論文
または特開昭62−277354号公報に記載の方法と同様にし
て２工程または１工程にで閉環および脱水素すれば、目
的とする４−ＡＩが高収率で得られることを知り、本発
明に到達した。

【０００８】かくして、本発明の第１の方法は、下記工
程 (a)〜(d) からなる４−アミノインドール (４−Ａ
Ｉ) の製造方法である。 (a) 2,6−ジニトロトルエン(2,6−ＤＮＴ) に、溶媒
中、塩基性触媒の存在下、反応温度−20℃〜＋100 ℃
で、ホルムアルデヒドまたはその重合体を付加反応させ
て、非電解的に２−(2,6−ジニトロフェニル) エタノー
ル (ＤＮＥ) を生成させる工程、(b) 工程(a) で得た反
応液に、未反応物や生成物を単離せずに、アミンを添加
して未反応ホルムアルデヒドまたはその重合体を不活性
化させた後、この反応液を還元処理して、２−(2,6−ジ
アミノフェニル) エタノール (ＤＡＥ) を生成させる工
程、(c) 工程(b) の生成物を酸触媒の存在下に加熱処理
して、４−アミノ−2,3 −ジヒドロインドール (４−Ａ
ＤＩ) を生成させる工程、(d) 工程(c) の生成物を脱水
素処理して４−アミノインドール (４−ＡＩ) を得る工
程。

【０００９】本発明の第２の方法は、上記と同様の工程
(a) および(b) と、下記の工程(e)とからなる４−ＡＩ
の製造方法である。 (e) 工程(b) の生成物をルテニウム含有触媒の存在下で
加熱処理して４−アミノインドール (４−ＡＩ) を得る
工程。

【００１０】好適態様にあっては、工程(a) において、
塩基性触媒が水酸化第四級アンモニウム化合物であり、
ホルムアルデヒドまたはその重合体を 2,6−ジニトロト
ルエンに対するホルムアルデヒド基準のモル比で 0.5〜
2.0 倍量使用する。本発明の上記の第１および第２の方
法の一連の反応式を示すと、次の通りである。

【００１１】

【化１】

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の第１および第２のいずれ
の製造方法においても、全工程を通じて最も高価で取り
扱い上の安全性 (加熱や化学的分解による爆発、発火)
が懸念される物質は、出発原料の 2,6−ＤＮＴである。
従って、一連の反応において、 2,6−ＤＮＴ当たりの収
率を高く保つことと、安全性の高い反応プロセスの構築
が特に重要な課題となる。

【００１３】まず、工程(a) の 2,6−ＤＮＴへの塩基性
触媒による化学的なホルムアルデヒド付加反応について
は、報告例がないため詳細に検討を行った。その結果、
通常実施されているニトロトルエンへのホルムアルデヒ
ド付加とは異なり、 2,6−ＤＮＴへのホルムアルデヒド
付加の場合、原料が２つのニトロ基を持つため、反応性
が高く、反応液が極めて重質化し易いこと、重質化する
と、生成したＤＮＥを含有する反応液そのままでは、次
工程である工程(b) においてニトロ基の接触水素化 (還
元) 反応が進み難く、厳しい反応条件を必要とすること
が分かった。

【００１４】この場合、工程(b) で還元処理する前に、
反応液からＤＮＥを予め分離しておくことが対策として
考えられる。また、ホルムアルデヒドの添加量を少なく
して、重質化を抑制しつつ反応させるとともに、消費
2,6−ＤＮＴ当たりの収率を高めるため、反応液から未
反応 2,6−ＤＮＴを回収することが考えられる。しか
し、反応液からのＤＮＥや 2,6−ＤＮＴの回収は危険を
伴うため難しい。このことから、重質化を抑制しつつ、
使用 2,6−ＤＮＴ当たりの収率の良い反応条件を検討し
た。

【００１５】工程(a) の付加反応に使用する反応成分
は、ホルムアルデヒドそれ自体、またはトリオキサンや
パラホルムアルデヒドなどの、反応条件下でホルムアル
デヒドを発生するホルムアルデヒドの重合体のいずれで
もよい。ホルムアルデヒドまたはその重合体の使用量
(重合体の場合はホルムアルデヒド量に換算した量、即
ち、ホルムアルデヒド基準の量、以下も同じ) は、 2,6
−ＤＮＴに対するモル比で0.5〜２倍の範囲が好まし
い。少ないと使用した 2,6−ＤＮＴ当たりの収率が低下
し、多すぎると重質化による収率低下が起こる。

【００１６】塩基性触媒としては、アルカリ金属、アル
カリ金属アルコラート、 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデセン−７、水酸化第四級アンモニウム化合物、お
よびアニオン交換樹脂などが使用できる。触媒の種類
は、原料ニトロ化合物の反応性との組み合わせで決まる
が、 2,6−ＤＮＴの場合、水酸化第四級アンモニウム化
合物が、反応の制御の点から適当であることが分かっ
た。塩基性触媒の使用量は、ホルムアルデヒドに対する
モル比で0.01〜0.5 倍、好ましくは0.05〜0.3 倍であ
る。なお、アニオン交換樹脂の場合、ホルムアルデヒド
１モルに対し50〜５００ｇの範囲で使用することが望ま
しい。

【００１７】工程(a) の反応溶媒は、非プロトン性極性
溶媒が優れた効果を発揮する。好適な反応溶媒の例とし
て、アルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルス
ルホン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ＴＨＦ (テトラヒドロフラン）、ＨＭＰＡ (ヘキサ
メチルホスホルアミド) 、スルホラン、Ｎ−メチル−２
−ピロリドンなどを例示し得る。後述するように、次の
工程(b) の還元反応の溶媒としても使用できる溶媒が望
ましい。

【００１８】反応温度は収率に決定的ともいえる影響を
及ぼすことが分かった。即ち、特に塩基性触媒として水
酸化第四級アンモニウム化合物を使用した場合、反応は
−20℃以上、＋100 ℃以下、好ましくは＋10〜60℃の温
度範囲で行うのがよい。温度が高いと、重質化が進み、
収率も低下し、低すぎると反応が進み難くなり、反応に
時間がかかる。この反応温度は、他の塩基性触媒の場合
にも適当である。反応時間は、通常数分から一日程度で
ある。反応圧力は特に制限されず、通常は常圧である
が、減圧または加圧下に反応させることもできる。

【００１９】反応終了後、触媒を系外に除去するか、中
和 (例、酢酸などの有機酸、鉱酸、またはこれらの酸性
の塩類の添加) などにより触媒を失活処理することによ
り、反応を停止させことができる。しかし、例えば、水
酸化第四級アンモニウム化合物を触媒とし、ホルムアル
デヒドまたはその重合体の使用量が 2,6−ＤＮＴに対し
0.5〜2.0 倍モルの範囲内であれば、特に反応を停止さ
せなくても、重質化などの副反応はほとんど起こらない
ことが分かった。他の塩基性触媒を使用した場合にも、
このような重質化が起こりにくい条件を見出せばよい。
このようにして重質化を防止することにより、触媒を失
活させずに、反応液をそのまま次工程である還元工程
(b) で使用することができる。

【００２０】しかし、反応液中に未反応のホルムアルデ
ヒドまたはその重合体が残留していると、次の反応式に
示すように、還元工程(b) でまずアミノ酸と反応してＮ
−メチル体となり、これが工程(c) および(d) または工
程(e) を経て最終的に１−メチル−４−アミノインドー
ルに変換される。これらの副生物は、途中の反応工程で
は分離困難で、製品である４−ＡＩの純度や収率の低下
を招くことが明らかとなった。

【００２１】

【化２】

【００２２】このため、反応液から未反応のホルムアル
デヒドまたはその重合体を除去ないし不活性化しておく
ことが非常に望ましい。その簡易な方法について検討し
た結果、反応液にアミンを添加して、ホルムアルデヒド
またはその重合体と反応させると、次工程以後に対する
ホルムアルデヒドの反応性がなくなり (即ち、不活性化
し) 、ホルムアルデヒドが製品品質や途中の反応工程に
影響を及ぼすことが避けられることが分かった。

【００２３】アミンとしては脂肪族アミン、芳香族アミ
ンのほか、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンなども使用
できる。また、これらアミン類の無機、有機塩類や水和
物などの分子化合物も有効である。この中では、反応後
の除去が不要なことなどからヒドラジンとその分子化合
物が特に推賞される。

【００２４】アミンの添加量は、アミンの種類によって
も異なる。例えばヒドラジンを用いる場合、未反応ホル
ムアルデヒドまたはその重合体に対するモル比で 0.5〜
2.0倍の量が好ましい。この時の温度条件は特に制限さ
れず、工程(a) の終了直後の反応液にアミンを添加して
もよい。アミンの添加後、反応液をそのまま還元工程に
付すことができる。

【００２５】従って、本発明によれば、工程(b) では、
工程(a) のホルムアルデヒド付加反応で得たＤＮＥを含
有する反応液から、未反応物や生成物のＤＮＥを分離す
ることなく、上記のようにアミンを反応液に添加した
後、工程(b) の還元処理を行って、ニトロ基がアミノ基
に還元されたＤＡＥを生成させる。所望により、アミン
添加の前後に、触媒や溶媒の一部または全部を除去し、
溶媒を除去した場合には必要によりアルコール類などの
工程(b) に適した溶媒を加えてもよい。但し、前述した
ように、安全性や操作の簡易さを考慮すると、溶媒の除
去は望ましくない。

【００２６】工程(b) の還元処理は、芳香族ニトロ化合
物の還元アミノ化に使用できる従来公知の任意の手法に
より実施できる。例えば、鉄粉還元、金属と酸による還
元、ニッケル触媒や貴金属触媒による接触水素化など多
くの方法が適用できる。このうち、反応操作や経済性か
ら好ましいのは接触水素化である。接触水素化の条件も
従来と同様でよく、例えば、温度50〜150 ℃、水素圧力
５〜100 kg/cm²G で接触水素化を実施できる。

【００２７】本発明の第１の方法によれば、工程(b) の
還元反応で生成したＤＡＥを、工程(c) で酸処理して閉
環させ、得られた４−ＡＤＩを工程(d) で脱水素させる
という２工程で４−ＡＩを得る。一方、本発明の第２の
方法によれば、工程(b) で得られたＤＡＥを、工程(e)
でルテニウム含有触媒の存在下で加熱処理して、１工程
で４−ＡＩに誘導する。

【００２８】工程(b) で得られた反応液から必要に応じ
て溶媒や触媒を除去し、得られた反応混合物をそのまま
上記のいずれかの方法に使用することもできる。しか
し、こうして４−ＡＩを誘導しても、生成した４−ＡＩ
の純度が低いため、必然的に収率が低くなり、その精製
も困難である。この点について検討した結果、工程(b)
で得られた反応混合物からＤＡＥを蒸留分離することで
解決できることが分かった。

【００２９】従って、高純度の４−ＡＩを高収率で得る
には、工程(b) で得られた反応混合物から生成物のＤＡ
Ｅを蒸留により分離し、こうして分離されたＤＡＥを用
いて工程(c) または工程(e) を行うことが好ましい。但
し、第１の方法の場合には、工程(c) で得られた反応混
合物を蒸留して生成物の４−ＡＤＩを分離しても、同様
の効果がある。従って、工程(b) の反応混合物を蒸留し
てＤＡＥを分離する代わりに、工程(c) の反応混合物を
蒸留して４−ＡＤＩを分離してもよい。もちろん、工程
(b) の反応混合物と工程(c) の反応混合物の両者を蒸留
分離してもよいが、通常はその必要性はあまりない。

【００３０】ＤＡＥの蒸留分離条件としては減圧蒸留が
望ましく、圧力は100 mmHg以下、好ましくは50 mmHg 以
下、より好ましくは５mmHg以下である。ＤＡＥの蒸留は
250℃以下で５時間以内に行うことが好ましい。この条
件で蒸留できれば、ＤＡＥの分解や重質化等による収率
低下を抑制することができる。

【００３１】本発明の第１の方法によれば、工程(b) で
生成したＤＡＥを、工程(c) において酸処理（即ち、酸
触媒の存在下に加熱）する。この酸処理では、まず脱水
反応が進行して閉環が起こり、４−ＡＤＩが生成する
が、さらに進行すると続いて加水分解反応が起こって４
−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロインドール (以下、４−
ＨＤＩと略記) が生成する。即ち、反応条件が厳しいと
加水分解まで進み、反応条件が穏やかであると脱水反応
で停止する。加水分解反応が起こって４−ＨＤＩが生成
すると、目的とする４−ＡＩが得られなくなるので、酸
処理は反応が脱水反応で停止して４−ＡＤＩが高収率で
得られるように、使用する酸の種類や量および加熱条件
を選択する。

【００３２】酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン
酸などの鉱酸や、ゼオライト (シリカ−アルミナ) など
の固体酸を使用できる。酸触媒のＤＡＥに対する使用量
は、鉱酸ではモル比で 0.1〜50倍、固体酸では重量比で
0.01ないし0.2 倍が好ましい。好ましい酸触媒は固体酸
である。固体酸は、反応が穏やかであるため、脱水で反
応を停止させるのに適している上、反応後に濾過などの
簡単な操作で触媒を容易に系外に除去できる。

【００３３】溶媒の使用は必須ではないが、使用する場
合には、水および不活性な有機溶媒から使用する酸触媒
に応じて適当に選択すればよい。４−ＡＤＩを生成させ
るための反応温度は80ないし200 ℃、より好ましくは10
0 ないし150 ℃で、反応時間は通常１〜50時間程度あれ
ば充分である。反応温度を高くしすぎると、反応が加水
分解まで進行して、４−ＡＤＩの収率が低下することが
ある。

【００３４】反応終了後、必要に応じて中和などの前処
理を実施した後、抽出等の操作で４−ＡＤＩを分離す
る。抽出では、４−ＡＤＩから軽質物などの副生物を効
果的に分離できないため、必要であれば、前述したよう
に、工程(c) の反応混合物を蒸留して、４−ＡＤＩを分
離してもよい。この蒸留分離は、特に工程(b) の反応混
合物を蒸留分離していない場合には、実施することが好
ましい。この時の４−ＡＤＩの蒸留分離条件も、前記と
同様の減圧下での蒸留が望ましい。この減圧蒸留は、温
度200 ℃以下で５時間以内に行うことが好ましい。

【００３５】本発明の第１の方法の工程(d) では、４−
ＡＤＩの脱水素により４−ＡＩを得る。この脱水素反応
は、常法に従って、パラジウム、白金、ルテニウムなど
の貴金属含有触媒の存在下で実施できる。触媒は、前記
貴金属の担持触媒または錯体触媒のいずれでもよいが、
通常は活性炭やアルミナなどの担体に貴金属を担持させ
た、比較的安価な担持触媒で十分に効果がある。触媒の
使用量は、重量比で４−ＡＤＩに対して0.01〜0.2 倍と
することが望ましい。溶媒は必須ではないが、アルコー
ル類、芳香族炭化水素類、脂環式炭化水素類などが使用
でき、ニトロ化合物やカルボニル化合物などの水素受容
体の存在または不存在下に反応させる。溶媒の使用量は
４−ＡＤＩに対する重量比で 0.1〜50倍が適当である。
反応温度は80〜250 ℃でよいが、通常は溶媒の還流温度
で実施する。反応時間は通常１ないし30時間程度あれば
十分である。反応雰囲気は、窒素雰囲気などの不活性雰
囲気が好ましい。

【００３６】一方、本発明の第２の方法によれば、工程
(b) で生成したＤＡＥを、工程(e)でルテニウム含有触
媒の存在下で加熱処理して、１工程で４−ＡＩを得る。
ルテニウム含有触媒としては、ハロゲン化ルテニウム
類、ホスフィンを配位させたルテニウム錯体などが好ま
しい。触媒の使用量は、ＤＡＥに対して0.01〜30モル％
の範囲が好ましい。必要に応じて助触媒を用いてもよ
く、助触媒としてはトリフェニルホスフィン、トリブチ
ルホスフィンのようなホスフィン類が特に望ましい。こ
の反応は一般に溶媒中で行う。溶媒は反応条件下で液体
であり、反応に不活性なものであれば種類を問わない。
この例として、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル、エステル、アルコール
類、水などが挙げられる。反応温度は50〜200 ℃の範囲
が好ましく、通常数分から20時間以内で反応は終了す
る。この場合も、反応雰囲気は、窒素雰囲気などの不活
性雰囲気が好ましい。

【００３７】本発明の第１の方法の工程(d) または第２
の方法の工程(e) で得られた反応液から、目的生成物で
ある４−ＡＩは、晶析法、酸析法、抽出法、蒸留法な
ど、化学合成の分野で通常実施されている方法で分離お
よび精製することができる。

【００３８】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、実施例において分析はガスクロマトグラフィ
ーで行った。また、実施例中の％は、特に指定のない限
り重量％である。

【００３９】(ＤＮＥの合成）実施例１〜４および比較例１〜３ 表１に示すように、 2,6−ＤＮＴを反応溶媒に溶解し、
得られた溶液に塩基性触媒およびパラホルムアルデヒド
を添加し、所定の反応温度で所定時間反応させた後、反
応液中のＤＮＥ濃度を測定した。使用した溶媒および触
媒と、反応条件および結果を表１に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】(ＤＡＥの合成)比較例４ ステンレス製オートクレーブに、実施例１で得た反応液
(ジメチルホルムアミド中にＤＮＥ40.9％、未反応パラ
ホルムアルデヒド 2.8％を含有) を、５％Pdカーボン粉
末 (50％含水品) 10ｇと共に装入し、20kg/cm²G の水素
加圧下90℃で還元を行った。水素吸収が停止した時点で
反応を停止し、触媒を濾別後反応液中のＤＡＥを定量し
た。反応液重量は134.7 ｇ、ＤＡＥ濃度は23.5％であっ
た。ＤＮＥからＤＡＥへの還元収率は80モル％、ＤＡＥ
のＮ−メチル体は６％含有していた。

【００４２】実施例５ 実施例１で得た反応液にヒドラジン一水和物6.3 ｇを添
加した後、比較例４と同様の操作により５％Pdカーボン
粉末の存在下で接触還元を行い、反応液141.0ｇを得
た。この反応液のＤＡＥ濃度は27.0％、ＤＮＥからＤＡ
Ｅへの還元収率は96モル％、ＤＡＥのＮ−メチル体は検
出されなかった。

【００４３】実施例６ 実施例５を繰り返したが、但し接触還元後に得られた反
応液を次のように蒸留した。まず、反応液から100 mmHg
の減圧下で溶媒のジメチルホルムアミドを留去した後、
減圧度を５mmHgとしてＤＡＥを蒸留分離した。この時の
塔頂温度は200℃、塔底温度は210 ℃、蒸留時間は180
分であった。得られたＤＡＥ留分は39.7ｇ、そのＤＡＥ
純度は91.1％、蒸留収率は95モル％であった。

【００４４】(４−ＡＤＩの合成)比較例５ 比較例４で得た反応液から、溶媒のジメチルホルムアミ
ドを減圧蒸留で留去した後の粗ＤＡＥ 30g (純度67.0
％) を、30％硫酸水溶液 300ｇと一緒に容量１リットル
のガラス製オートクレーブに入れ、150 ℃で10時間反応
させた。冷却後、反応液を中和し、メチルイソブチルケ
トン330 mlで抽出した。得られた有機層の溶媒を留去し
て、４−ＡＤＩ 21.5g (純度75％、収率91モル％) を得
た。

【００４５】実施例７ 実施例５で得た反応液から溶媒のジメチルホルムアミド
を減圧蒸留で留去した後の粗ＤＡＥ30ｇ (純度72.8％)
を用いて、比較例５と同様に酸処理と反応液の処理を行
った。抽出液の溶媒留去後に４−ＡＤＩ 22.1g (純度80
％、収率92モル％) が得られた。

【００４６】実施例８ 実施例７を繰り返したが、但し抽出液を溶媒留去した後
に得られた４−ＡＤＩ(22.1 g)を３mmHgで蒸留した。こ
の時の塔頂温度は137 ℃、塔底温度は153 ℃、蒸留時間
は180 分であった。得られた４−ＡＤＩ留分は17.7ｇ、
４−ＡＤＩ純度は97.0％、蒸留収率は97.2モル％であっ
た。

【００４７】実施例９ 実施例６で得たＤＡＥ留分30ｇを用いて、比較例５と同
様に酸処理と反応液の処理を行った。抽出液の溶媒留去
後に４−ＡＤＩ 24.6g (純度95.0％、収率97モル％) が
得られた。

【００４８】実施例10 実施例６で得たＤＡＥ留分30ｇを、50％リン酸水溶液 2
00ｇと一緒に容量１リットルのガラス製オートクレーブ
に入れ、150 ℃で10時間反応させた。その後、反応液を
比較例５と同様に処理して、４−ＡＤＩ 24.0g (純度95
％、収率95モル％) を得た。

【００４９】実施例11 実施例６で得たＤＡＥ留分30ｇにシリカ−アルミナ (ゼ
オライト) 触媒 3.0ｇを加え、200 ℃で３時間反応させ
た。冷却後、触媒を濾別することにより、４−ＡＤＩ 2
3.3g (純度93％、収率90モル％) が得られた。

【００５０】(４−ＡＩの合成)比較例６ 比較例５で得た４−ＡＤＩ 21.5 ｇを、触媒として５％
Pdカーボン粉末 (50％含水品) 0.7 ｇを含有する２−エ
チルヘキサノール 300ｇ中、窒素雰囲気下で５時間還流
させて脱水素反応を行った。４−ＡＤＩの転化率は100
％であった。反応液を濾別し、濾液から100 mmHgの減圧
下で溶媒の２−エチルヘキサノールを留去した後、減圧
度を３mmHgとして４−ＡＩの蒸留を行った。この時の塔
頂温度は138 ℃、塔底温度は150 ℃、蒸留時間は180 分
であった。得られた４−ＡＩ留分は14.3ｇ、４−ＡＩ純
度は94.2％、４−ＡＤＩからの収率は85モル％であっ
た。

【００５１】実施例12 実施例９で得た４−ＡＤＩ 24.6 ｇを用いて、比較例６
と同様に脱水素反応および反応液の処理を行った。脱水
素反応での４−ＡＤＩの転化率は100 ％であった。反応
液の蒸留で得られた４−ＡＩ留分は21.5ｇ、４−ＡＩ純
度は98.5％、４−ＡＤＩからの収率は92モル％であっ
た。

【００５２】実施例13 実施例８で得られた４−ＡＤＩ留分 17.7 ｇを、５％Pb
カーボン粉末 (50％含水品) 0.5 ｇを含有する２−エチ
ルヘキサノール 240ｇ中、窒素雰囲気下４時間還流させ
て脱水素反応を行った。４−ＡＤＩの転化率は100 ％で
あった。反応液を比較例６と同様に蒸留処理して、４−
ＡＩ留分16.2ｇを得た。その４−ＡＩ純度は99.0％、４
−ＡＤＩからの収率は95モル％であった。

【００５３】実施例14 実施例５で得たジメチルホルムアミド中にＤＡＥを含有
する反応液141 ｇを、ジクロロトリス (トリフェニルホ
スフィン) ルテニウム(II) 7.2ｇと一緒に反応器に入
れ、窒素雰囲気下で６時間還流させて、４−ＡＩを生成
させた。ＤＡＥは100 ％転化した。

【００５４】得られた反応液から100 mmHgの減圧下で溶
媒のジメチルホルムアミドを留去した後、減圧度３mmHg
で４−ＡＩの蒸留を行った。この時、塔頂温度は138
℃、塔底温度は155 ℃、蒸留時間は180 分であった。得
られた４−ＡＩ留分は29.4ｇ、４−ＡＩ純度は95.0％、
ＤＡＥからの収率は84.5モル％であった。

【００５５】実施例15 実施例６で得たＤＡＥ留分30ｇを、ジメチルホルムアミ
ド110 mlおよびジクロロトリス (トリフェニルホスフィ
ン) ルテニウム(II) 5.2ｇと一緒に反応器に入れ、窒素
雰囲気下で６時間還流６時間還流させて、４−ＡＩを生
成させた。ＤＡＥは100 ％転化した。得られた反応液を
実施例13と同様に蒸留処理して、４−ＡＩ留分22.3ｇを
得た。その４−ＡＩ純度は98.2％、ＤＡＥからの収率は
92モル％であった。

【００５６】以上に例示したＤＮＥから４−ＡＩまでの
合成結果を表２にまとめて示す。表２からわかるよう
に、ＤＮＥの合成で得られた反応液を原料として使用し
た場合、比較例に示すように、この反応液をそのまま使
用すると、ＤＡＥの収率と純度が大きく低下し、その結
果その後の反応成績もよくなかった。これに対し、本発
明に従って、ＤＮＥの合成で得られた反応液にアミンを
添加して未反応のパラホルムアルデヒドを不活性化して
おくと、ＤＡＥの収率と純度が著しく改善された。ま
た、その後の反応では、ＤＡＥまたは４−ＡＤＩを予め
蒸留で分離しておいてから反応に使用すると、最終的に
４−ＡＩの収率および純度が向上することもわかる。

【００５７】

【表２】

【００５８】

【発明の効果】本発明により、容易に入手できる 2,6−
ＤＮＴを原料として、電解設備のような高価な反応設備
を使用せずに、簡単な操作で収率よく安全に４−ＡＩを
製造することができる。特に、 2,6−ＤＮＴからＤＮＥ
を反応系を重質化させずに生成させることができるた
め、得られた反応液は、これにアミンを添加しただけ
で、そのまま次の還元工程に使用することができる。そ
の結果、未反応の 2,6−ＤＮＴの除去や生成したＤＮＥ
の分離といった爆発の危険がある作業が避けられ、安全
性と工程の簡略化の面で非常に有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武田 享一 茨城県鹿嶋市大字光３番地 住金化工株式 会社開発研究所内 (72)発明者 横田 圭一 茨城県鹿嶋市大字光３番地 住金化工株式 会社開発研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記工程 (a)〜(d) からなる４−アミノ
   インドールの製造方法。 (a) 2,6−ジニトロトルエンに、溶媒中、塩基性触媒の
   存在下、反応温度−20℃〜＋100 ℃で、ホルムアルデヒ
   ドまたはその重合体を付加反応させて、非電解的に２−
   (2,6−ジニトロフェニル) エタノールを生成させる工
   程、 (b) 工程(a) で得た反応液に、未反応物や生成物を単離
   せずに、アミンを添加して未反応ホルムアルデヒドまた
   はその重合体を不活性化させた後、この反応液を還元処
   理して２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノールを生成
   させる工程、 (c) 工程(b) の生成物を酸触媒の存在下に加熱処理し
   て、４−アミノ−2,3 −ジヒドロインドールを生成させ
   る工程、 (d) 工程(c) の生成物を脱水素処理して４−アミノイン
   ドールを得る工程。
2. 【請求項２】 下記工程(a) 、(b) および(e) からなる
   ４−アミノインドールの製造方法。 (a) 2,6−ジニトロトルエンに、溶媒中、塩基性触媒の
   存在下、反応温度−20℃〜＋100 ℃で、ホルムアルデヒ
   ドまたはその重合体を付加反応させて、非電解的に２−
   (2,6−ジニトロフェニル) エタノールを生成させる工
   程、 (b) 工程(a) で得た反応液に、未反応物や生成物を単離
   せずに、アミンを添加して未反応ホルムアルデヒドまた
   はその重合体を不活性化させた後、この反応液を還元処
   理して２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノールを生成
   させる工程、 (e) 工程(b) の生成物をルテニウム含有触媒の存在下で
   加熱処理して４−アミノインドールを得る工程。
3. 【請求項３】 工程(a) において、塩基性触媒が水酸化
   第四級アンモニウム化合物であり、ホルムアルデヒドま
   たはその重合体を 2,6−ジニトロトルエンに対するホル
   ムアルデヒド基準のモル比で 0.5〜2.0 倍量使用する、
   請求項１または２記載の方法。
4. 【請求項４】 工程(b) の生成物を蒸留により分離して
   から、工程(c) または工程(e) を行う、請求項１、２ま
   たは３記載の方法。
5. 【請求項５】 工程(c) の加熱処理温度が80〜200 ℃で
   ある請求項１、３または４記載の方法。
6. 【請求項６】 工程(c) の生成物を蒸留により分離して
   から、工程(d) を行う、請求項１、３、４または５記載
   の方法。