JPH08828B2 - 抗腫瘍活性を高めるための複素環化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は複素環化合物類およびそれらの化合物の抗癌
剤に対する腫瘍細胞の増感剤としての用途に関する。

背景技術 化学療法において、抗癌剤の効果はしばしば腫瘍細胞
の耐性によって制限される。結腸、膵臓、腎臓および肝
臓の腫瘍のようなある種の腫瘍は、概してもともと抵抗
力があり、また、他の抗癌剤の効く腫瘍もしばしば化学
療法の過程で耐性を生ずる。多剤耐性（MDR）の現象
は、アドリアマイシン、ダウノマイシン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ダクソール、アクチノマイシンＤ
およびエトポサイドに対する腫瘍細胞の交差耐性を特徴
とする。耐性細胞はしばしばmrd1遺伝子の過剰発現と密
接に関係している。この遺伝子の産物はATP依存性の流
出ポンプとしての作用をもつ140−220kdの膜内外フォス
フォグリコプロテイン（Ｐ−グリコプロテイン）の系統
である。そして、この流出機構が抗癌剤の細胞内レベル
を低く保ち、腫瘍細胞を生き残らせるものと考えられて
いる。

近年、ベラパミル、ニフェジピンおよびデイルチアゼ
ムのような種々の物質がMDR現象に対抗するインビトロ
の実験的システムにおいて用いられつつある。最近、こ
れらの薬剤のいくつかがMDR拮抗剤として臨床的に試験
された。しかし、ベラパミルまたはトリフルオロペラジ
ンは効力がほとんど見出されなかった。このように有効
なMDR拮抗剤が必要とされてきた。

２−ピペラジノ−４−モルフォリノチエノ〔3,2−
ｄ〕ピリミジン類が***公開第2,055,085号公報〔CA 7
7,88539f（1972）〕において報告されている。

チエノピリミジン類およびピリドピリミジン類が欧州
特許出願第404,356号および第404,355号にそれぞれ、胃
酸分泌抑制剤としてクレームされている。

発明の開示 本発明の化合物類は、下記式 で示される化合物類およびそれらの薬学上許容しうる酸
付加塩であり、式中、Ｒは水素原子、炭素数１−３のア
ルキルまたは炭素数７−10のフェニルアルキル;R₁およ
びR₃はそれぞれ水素原子または炭素数１−３のアルキ
ル;R₂およびR₄はそれぞれ下記式で示されるアラルキル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ水素原子、炭素数１−３
のアルキル、炭素数１−３のアルコキシ、ヒドロキシ、
フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素
数１−３のアルキルアミノ、または炭素数２−６のジア
ルキルアミノを表すか、またはＸおよびX¹はいっしょに
なってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシを形
成する。ｎは０または１の整数、Ｗは化学結合、Ａは炭
素数２−４のアルキレン）;R₁およびR₂またはR₃およびR
₄はそれらが結合している窒素原子といっしょになっ
て、下記式の部分 〔式中、R₆は水素原子、炭素数１−３のアルキル、また
はジアルコキシフェニルアルキル（該アルコキシはそれ
ぞれ炭素数１−３で、該アルキルは炭素数１−３）、Ｙ
およびY¹はそれぞれ水素原子、炭素数１−３のアルキ
ル、炭素数１−３のアルコキシ、フルオロ、クロロ、ト
リフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３のアルキルア
ミノ、または炭素数２−６のジアルキルアミノを表す〕
である。

好適な化合物類のグループは式Ｉにおいて、次のよう
な化合物類である。すなわち、Ｒは炭素数７−10のフェ
ニルアルキル;R₁およびR₂はそれらが結合している窒素
原子といっしょになって下記式で示される部分を形成
し、 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY¹はそれぞれ炭素数１
−３のアルコキシ）;R₃は水素原子;R₄は下記式のアラル
キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
シ、ｎは０、Ａはエチレン）の化合物である。このグル
ープのなかで特に好適な化合物は、Ｒが１−フェニルエ
チル;Yが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メト
キシでX¹が４−メトキシである化合物、およびＲがベン
ジル;Yが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メト
キシでX¹が４−メトキシの化合物である。

好適な化合物類の第二番目のグループは、式IIにおい
て、次のような化合物類である。すなわち、Ｒは炭素数
１−３のアルキルまたは炭素数７−10のフェニルアルキ
ル;R₁およびR₂はそれらが結合している窒素原子といっ
しょになって下記式で示される部分を形成し、 （式中、R₆は水素原子またはそれぞれ炭素数１−３のア
ルコキシおよび炭素数１−３のアルキルよりなるジアル
コキシフェニルアルキルであり、ＹおよびY¹はそれぞれ
炭素数１−３のアルコキシ）;R₃は水素原子;R₄は下記式
のアラルキル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１〜３のアルコキ
シ、ｎは０、Ａはエチレン）の化合物である。このグル
ープのなかで特に好適な化合物は、Ｒが１−フェニルエ
チル;R₆が水素原子、Ｙが６−メトキシでY¹が７−メト
キシ;Xが３−メトキシでX¹が４−メトキシである化合
物、Ｒがベンジル;R₆が3,4−ジメトキシベンジル、Ｙが
６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メトキシで４
−メトキシの化合物およびＲがメチル;R₆が3,4−ジメト
キシベンジル、Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;X
が３−メトキシでX¹が４−メトキシの化合物である。

好適な化合物類の第三番目のグループは、式IIIにお
いて、次のような化合物類である。すなわち、R₁および
R₂はそれらが結合している窒素原子といっしょになって
下記式部分 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY¹はそれぞれ炭素数１
−３のアルコキシ）;R₃は水素原子;R₄は下記式のアラル
キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
シ、ｎは０、Ａはエチレン）の化合物である。このグル
ープのなかで特に好適な化合物は、Ｙが６−メトキシで
Y¹が７−メトキシ;Xが３−メトキシでX¹が４−メトキシ
の化合物である。

本発明は、また式Ｉ−IVの化合物をそのような治療の
必要な哺乳動物に、Ｐ−グリコプロテインの抑制量、投
与することよりなる哺乳動物のＰ−グリコプロテインを
抑制する方法を含む。好適な方法は、前記哺乳動物が癌
にかかっている人間であり、かつ前記化合物に抗癌効果
を奏する量の化学療法剤の投与の前、投与と同時または
投与後に投与される方法である。

さらには、Ｐ−グリコプロテイン抑制量の式Ｉ−IVの
化合物、薬学上許容しうる担体、および任意に抗癌効果
を奏する量の化学療法剤からなる哺乳動物に投与するた
めの医薬組成物を含む。

前述のとおり、式Ｉ−IVの化合物は薬学上許容しうる
酸付加塩類を形成する。この薬学上許容しうる酸付加塩
類は、HCl、HBr、HNO₃、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、C₆H₅S
O₃H、CH₃CH₃CO₂H、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸お
よびコハク酸との酸付加塩であるが、これらに限定され
るものではない。式Ｉ−IVの化合物において、さらなる
塩基性窒素原子を含む場合、当然、通常の１酸付加塩と
同様、２酸付加塩（例えば、2HCl）を形成することがで
きる。

当業者の認識のとおり、式Ｉ−IVの化合物は不斉炭素
原子を含む可能性を有する。このような場合、全ての可
能性ある異性体は本発明の範囲に含まれると考えられ
る。

詳細な説明 本発明の化合物類は2,6−ジクロロプリン、3,5−ジク
ロロチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジンまたは2,4−ジクロロ
チエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジンと必要なアミン、R₁R₂NH
とを反応させることにより得られる。

その工程をより詳細に説明すると、１モルのジクロロ
化合物と１モルの塩酸塩のようなアミンR₁R₂NHを、トリ
エチルアミンのような３級アミンを２モル含有するメチ
レンクロライドのような水不溶性の溶媒中で反応させ
る。反応は通常、室温下で３−24時間で終了する。

2,6−ジクロロプリンの６−クロル原子はかなり反応
性に富むが、チエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジンおよびチエ
ノ〔3,2−ｄ〕ピリミジンの５−および４−クロロ置換
基は、それぞれ最も反応性に富む。

反応の終了に際し、反応混合物は水中で冷却し、水不
溶性の溶媒を濃縮して生成物を単離する。生成物の精製
は再結晶またはカラムクロマトグラフィーにより行うこ
とができる。

または、ジメチルアセトアミドのような水溶性の溶媒
中で、反応を行わせることもできる。この場合、反応終
了の際、反応混合物は水に加えて濾過または抽出され
る。

単離された中間体を、その後、必要なアミン、R₃R₄NH
と不活性溶媒中で反応させる。実際には、１モルのモノ
クロロ化合物を１モルのアミン、R₃R₄NHとジイソプロピ
ルエチルアミンのような高沸点のアミン１モルを含む２
−（２−エトキシエトキシ）−エタノールのような極性
の強い溶媒中で反応させる。反応温度は160−170℃で反
応時間は約72時間である。

反応混合物は室温に冷却し、メチレンクロライドで希
釈し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。単
離した生成物は適当な塩、例えば塩酸のメタノール性溶
液に添加することによって塩酸塩に変換す。再結晶によ
りさらなる精製を行うことができる。

得られた塩の水溶液または懸濁液を少なくとも１当量
の有機または無機の塩基で処理したのち、遊離の塩基生
成物をエチルアセテートまたはメチレンクロライドのよ
うな水不溶性の溶媒で抽出することにより、酸付加塩か
ら遊離塩基を容易に生成させることができる。溶媒を除
去すると所望の塩基を得ることができる。

式Ｉ−IVの化合物類は、Ｐ−グリコプロテイン、特に
ヒトmdrl蛋白またはＰ−グリコプロテイン関連蛋白、な
らびに生体異物または膜、例えば真核生物やプロユーカ
リオテイック（proeukariotic）起源の細胞膜を透過す
る蛋白の輸送をになう膜関連蛋白、例えばpmfdr、の機
能の抑制剤である。ただし、これらの例は排他的なもの
でなく、これらに限定されるものではない。

一般式Ｉ−IVに含まれる化合物類は癌、マラニア、エ
イズのようなウイルス感染の併用化学療法に有用であ
り、敗血症性のショック症候群または炎症の治療に有用
であり、またＰ−グリコプロテインまたはＰ−グリコプ
ロテイン関連機能性蛋白の存在による特定の生体異物の
増加に有用である可能性がある。Ｉ−IVの化合物類はア
ドリアマイシン、ダウノマイシ、エトポサイド、エピポ
ドフィロトキシン類縁体、アクチノマイシンＤ、エメチ
ン、ダキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ク
ロロキン、アントラサイクリン抗生物質、および前記例
示物と構造上または機能上関連する薬剤の活性／効能を
高める。特に、これらの薬剤の活性がＰ−グリコプロテ
イン、例えばヒトmdrl蛋白、またはＰ−グリコプロテイ
ン関連蛋白の存在および機能によって制限されているこ
とを示している場合において有効である。

本発明の化合物類はCDRS（Cellular Drug Retention
Assay）を用いて化学療法剤の増強剤として評価され
る。この検定は放射性同位元素で標識された薬剤の細胞
の保持に対する化合物類の効果を測定するために考えら
れた。この場合、多剤耐性ヒトカルシノーマ細胞、KBV1
による14C−アドリアマイシンの保持が測定される。

KBV1細胞は、１μg/mlのビンブラスチン、10％の熱失
活牛胎児血清を含み、グルタミン、ペニシリン−ストレ
プトマイシン（Pen−strep）およびガラマインを添加さ
れたDMEM高グルコース培地で組織培養により単層として
定型的に生育する。

検定のプルトコル（後述）は若干の変更で組織培養で
生育する広い種類の細胞株に適用可能である。

検定プロトコル （１）種を６ウエルの組織培養プレートにビンブラス
チン欠乏で１ウエル2mlあたり1.2×10E6細胞で複製す
る； （２）湿潤インキュベーター（５％CO₂）中で37℃で2
4時間インキュベートする； （３）消費された培地を吸引し、２μＭのアドリアマ
イシン（２μＭの無標識のアドリアマイシン＋20000cpm
の14C−アドリアマイシン）および０〜100μＭの範囲の
種々の濃度の試験薬を含む新鮮な培地2ml/ウエルで単層
で重塁する； （４）引続き、湿潤インキュベーター中で37℃で３時
間インキュベートし、培地を除去し、2mlの氷冷緩衝食
塩水で単層で２回洗浄する； （５）0.5mlのトリプシン/EDTAを用いて単層を分離
し、分離した細胞を集めてシンチレーションバイアルに
移す。ウエルを0.5mlの緩衝食塩水で１回洗浄し、細胞
を収容したバイアルに添加する； （６）5mlのベックマン（Beckman）Ready−Safeシン
チレーション用流体をバイアル、ボルテックスに添加
し、シンチレーションカウンター（サンプルあたり10分
間）を用いてサンプルあたりの放射活性を測定する； （７）背景コントロールとして：単層を４℃で15分間
プレーインキュベートしたのち、培地を除去し、新鮮な
前記（３）のアドリアマイシン含有氷冷培地を添加す
る。引続き４℃で３時間インキュベートし、培地を除去
し、2mlの氷冷緩衝食塩水で２回単層を洗浄し、前記
（５）のとおりに行う； （８）結果は下記に定義するT/CおよびED3x値として
表現する。

T/C＝試験薬で処理された10E6細胞あたりのｐモルア
ドリアマイシン／対照 ED3x＝放射性同位元素で標識されたアドリアマイシン
の細胞内蓄積を３倍増加させる、すなわちT/C＝３にす
る試験薬の濃度 計算 特有のcpm＝〔サンプルのcpm−背景のcpm〕 特有の活性＝〔cpm/アドリアマイシンの総濃度〕 ｐモルアドリアマイシン＝〔特有のcpm/特有の活性〕 10E6細胞あたりのｐモルアドリアマイシン＝〔（ウエ
ル当たりのｐモルアドリアマイシン／ウエル当たりの細
胞数）×10E6細胞〕 前述のとおり、本発明の化合物類およびそれらの塩類
は化学療法剤の抗癌効果の増強に有用である。このよう
な薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイシン、
アクラシノマイシンＡ、アクチノマイシンＣ、アクチノ
マイシンＤ、ミスラマイシン、ビンブラスチン、マイタ
ンシン、ブルセアンチン、ホモハリントニン、アンギン
デイン、ネオカルシノスタチン、ミトマイシンＣおよび
アンスラマイシンを包含する。

本発明の化合物類は化学療法剤の投与の24時間前から
投与後72時間までに投与されることができる。前記薬剤
とともに投与されるとき、同様な方式で別々にでもまた
は同時のいずれかで投与されることができる。

抗癌剤とは別々であろうち併用であろうと、本発明の
化合物類は一般に、式Ｉ−IVの化合物の少なくとも１つ
および任意に化学療法剤、薬学上許容しうる担体または
希釈剤からなる医薬組成物の形で投与される。そのよう
な組成物は、一般に、所望の投与形態：経口投与には錠
剤、硬軟のゲルの形、非経口投与には注入可能な懸濁液
の形など、に適した固体または液体の担体または希釈剤
を用いて通常の方法で製造される。

ヒトを包含する哺乳類における抗癌剤の増強用とし
て、式Ｉ−IVの化合物は、約0.5−100mg/kg/日の量を、
１度にまたは分割して投与される。さらに好適な投薬範
囲は２−50mg/kg/日であり、特別な場合には、担当医師
の裁量により、範囲を超えてより広く投薬される。好適
な投与経路は一般に経口投与であるが、例えば経口吸収
が病気により阻害さている場合や患者が飲み込むことが
できない場合、などの特殊な場合において、非経口投与
（例えば、筋肉内、静脈内、皮内）が好適である。

本発明の下記実施例によって説明するが、それらの詳
細または範囲によって限定されるものではない。

実施例１ ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）プリン 塩酸塩 A.2−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7
−ジメトキシイソキノル−２−イル）プリン 5.67gの2,6−ジクロロプリン、6.89gの1,2,3,4−テト
ラハイドロイソキノリン塩酸塩および40mlのジメチルア
セトアミドに溶解した6gのトリエチルアミンの混合物を
窒素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。該混合物を500
mlの水に注ぎ、30分撹拌した。固形物を濾過し、水で洗
浄し、粉砕乾燥して、熱メタノール中で１時間撹拌し
た。懸濁液を熱い間に濾過し、固形物を乾燥した。9.85
g（収率95％）、m.p.271−276℃（分解） B.2−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）プリン塩酸塩 692mgの実施例1Aの生成物、362mgの3,4−ジメチルフ
ェネチルアミンおよび6mlの２−（２−エトキシエトキ
シ）−エタノールに溶解した258mgのジイソプロピルエ
チルアミンの混合物を窒素雰囲気下、165℃で５時間撹
拌した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、
固形物を濾過した。瀘液を90gのシリカゲル／クロロホ
ルムに詰め、２％メタノールクロロホルムで溶出させ
た。生成物を含む分画を合わせて濃縮乾燥させて84mgを
得た。残留物をメタノール中1N塩酸で処理し、続いてメ
タノールから再結晶させて、61mgの所望の生成物、m.p.
152−154℃を得た。

実施例２ ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−９−メチルプリン塩酸塩 A.2−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7
−ジメトキシイソキノル−２−イル）−９−メチルプリ
ン 1.76gの実施例1Aの生成物、930mgの炭酸カリおよび10
0mlジメチルスルホキサイドに溶解した950mgの沃化メチ
ルの懸濁液をプリンが溶解するまで温めた。反応液を室
温に冷却し、一夜撹拌した。混合液を氷に注ぎ、酢酸で
pHを５に調整し、生成物をメチレンクロライドで抽出し
た。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、黄色い油になるまで真空下に濃縮した。残留物をク
ロロホルム中メタノール０％から２％（V:V）までを用
いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。
生成物を含む分画を合わせて濃縮して乾燥させた。残留
した発泡体をメタノールと粉砕して、2.09gの所望の生
成物、m.p.182−184℃を得た。

B.2−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−９−メチルプリン塩酸塩 実施例1Bの手順に従い、1.44gの実施例2Aの生成物、7
24mgの3,4−ジメトキシフェネチルアミンおよび2gの２
−（２−エトキシエトキシ）エタノール中516mgのジイ
ソプロピルエチルアミンで反応を開始させて、115mgの
所望の生成物、m.p.179−181℃を得た。

実施例３−９ 実施例1Bの手順を採用し、適当な試薬で反応を開始さ
せて、下記の化合物を製造した： ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−９−ベンジルプリン塩酸塩,m.p.152−
154℃； ２−（3,4−ジメトキシフェネルアミノ）−６−（1,
2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−
２−イル）−７−ベンジルプリン塩酸塩,m.p.139−141
℃； ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−７−メチルアミノプリン塩酸塩,m.p.1
59−164℃； ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−７−（１−フェニルエチルアミノ）プ
リン塩酸塩,m.p.128−132℃； ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−９−（１−フェニルエチルアミノ）プ
リン塩酸塩,m.p.108−114℃； ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−１−〔3,4−ジメトキシベ
ンジル〕−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イル）−
７−ベンジルプリン塩酸塩,m.p.139−141℃； ２−（3,4−ジメトキフェネチルアミノ）−６−（1,
2,3,4−テトラハイドロ−１−〔3,4−ジメトキシベンジ
ル〕−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イル）−９−
メチルプリン塩酸塩,m.p.148−150℃； 実施例10 ２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）チエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン塩酸塩 A.2−クロロ−４−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7
−ジメトキシイソキノル−２−イル）チエノ〔3,2−
ｄ〕ピリミジン 1.381gの2,4−ジクロロチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン、1.55gの1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキ
シイソキノリン塩酸塩および40mlのジメチルアセトアミ
ドに溶解した1.41gのトリエチルアミンの混合物を室温
で72時間撹拌した。反応混合物を300mlの水に注ぎ、固
形物を濾過し、乾燥し、メタノールから再結晶させて1.
7gを得た。m.p.173−175℃。

B.2−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）チエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン塩酸塩 1.08gの実施例8Aの生成物、543mgの3,4−ジメトキシ
フェネチルアミンおよび1.25gの２−（２−エトキシエ
トキシ）エタノール中の387mgのジイソプラピルアミン
の混合物を窒素雰囲気下、170℃で24時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却し、5mlのクロロホルムで希釈し
た。得られた溶液をクロロホルム中メタノール濃度０％
から２％までを溶出液として用いて、シリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を合わせ
てオレンジ色の油状になるまで濃縮した。油状物をメタ
ノール中1N塩酸塩溶液15mlで処理して、1.04gの所望の
生成物、m.p.210−212℃を得た。

実施例11 ３−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−５−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−6,7,8,9−（テトラハイドロベンゾチ
エノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン塩酸塩 A.3−クロロ−５−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7
−ジメトキシイソキノル−２−イル）−6,7,8,9−テト
ラハイドロベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 623mgの3,5−ジクロロ−6,7,8,9−テトラハイドロベ
ンゾチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン、554mgの1,2,3,4−
テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノン塩酸塩お
よび40mlのメチレンクロライドに溶解した4mlのトリエ
チルアミンの溶液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌し
た。適当なテトラハイドロイソキノリン塩酸塩をさらに
275mgおよびトリエチルアミン1mlを追加し、さらに９時
間撹拌を継続した。反応混合物を100mlのメチレンクロ
ライドで希釈し、1N塩酸（３×75ml）、水（１×75ml）
およびブライン（１×75ml）で抽出した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油状にした。残留油
状物をメタノールに溶解し、得られる沈澱物を濾過、乾
燥して、740mg、m.p.158−160℃の化合物を得た。

B.3−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−５−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
ル−２−イル）−6,7,8,9−テトラハイドロベンゾチエ
ノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン塩酸塩 666mgの実施例9Aの生成物、290mgの3,4−ジメトキシ
フェネチルアミンおよび800mgの２−（２−エトキシエ
トキシ）エタノール中の206mgのジイソプロピルエチル
アミンを窒素雰囲気下、170℃で24時間加熱した。反応
混合物を室温にまで冷却し、3mlのクロロホルムで希釈
し、溶出液としてクロロホルムを用いて40gのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画
を合わせて、真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムを
溶出液として、45cm（18インチ）×25mmのカラム中、25
gのシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、6mlの分
画を得た。分画９−20を合わせ、濃縮し、残留物を1Nメ
タノール性塩酸に添加した。得られた固形物を濾過し、
乾燥して211mg、m.p.195−198℃の化合物を得た。

製造例Ａ 2,6−ジクロロ−７−ベンジルプリンおよび2,6−ジク
ロロ−９−ベンジルプリン 4.56gの炭酸カリウムおよび40mlのジメチルスルホキ
サイドに溶解した5.67gの2,6−ジクロロプリンの懸濁液
に、5.64gの臭化ベンジルを添加した。得られた混合物
を窒素下室温で45分間撹拌したのち、砕氷の上に注い
だ。酢酸で混合液のpHを５に調整し、メチレンクロライ
ド（２×400ml）で抽出した。抽出液を合わせて水（６
×400ml）およびブライン（１×400ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロロ
ホルム−メタノール（9:1−V:V）を溶出液として、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて、3.59gの2,6−
ジクロロ−９−ベンジルプリン、m.p.152−152.5℃、お
よび1.32gの2,6−ジクロロ−７−ベンジルプリン、m.p.
151−151.5℃を得た。

製造例Ｂ ２−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−
ジメトキシイソキノル−２−イル）−７−ベンジルプリ
ン 950mgの2,6−ジクロロ−７−ベンジルプリン、780mg
の1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノ
リン塩酸塩および80mlのジメチルアセトアミド中の700m
gのトリエチルアミンの混合物を窒素下室温で72時間撹
拌した。反応混合物を水（300ml）に注ぎ、生じた固形
物を濾過し、乾燥させ、メタノールから再結晶して、1.
25gのm.p.195−197℃の化合物を得た。

同様にして、1.4gの2,6−ジクロロ−９−ベンジルプ
リンから1.87gの２−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハ
イドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イル）−９
−ベンジルプリン,m.p.151−153℃を得た。

製造例Ｃ 2,6−ジクロロ−７−メチルプリンおよび2,6−ジクロ
ロ−９−メチルプリン 製造例Ａと同様の方法で、9.52gの2,6−ジクロロプリ
ン、7.65gの炭酸カリウムおよび65mlのジメチルスルホ
キサイド中の7.86gの沃化メチルの混合物から、1.54gの
2,6−ジクロロ−７−メチルプリンおよび4.7gの2,6−ジ
クロロ−９−メチルプリンを得た。

製造例Ｄ ２−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−
ジメトキシイソキノル−２−イル）−７−メチルプリン 1.44gの2,6−ジクロロ−７−メチルプリン、1.63gの
1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノリ
ン塩酸塩および25mlのメチレンクロライド中1.5gのトリ
エチルアミンの溶液を窒素下室温で15時間撹拌した。反
応混合物を1N塩酸溶液（３×150ml）、水（３×150ml）
およびブライン溶液（１×100ml）で洗浄したのち、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して、150gのシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1.3gの生成物
を得た。

製造例Ｅ 2,5−ジクロロ−７−（１−フェニルニチル）プリン
および2,6−ジクロロ−９−（１−フェニルエチル）プ
リン 製造例Ａの手順と同様にして、4.12gの2,6−ジクロロ
プリン、3.32gの炭酸カリウムおよび4.44gの１−ブロモ
エチルベンゼンから、830mgの2,6−ジクロロ−７−（１
−フェニルエチル）プリンおよび1.3gの2,6−ジクロロ
−９−（１−フェニルエチル）プリンを得た。

製造例Ｆ ２−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハイドロ−6,7−
ジメトキシイソキノル−２−イル）−７−（１−フェニ
ルエチル）プリン 製造例Ｂの手順を採用して、730mgの2,6−ジクロロ−
７−（１−フェニルエチル）プリン、573mgの1,2,3,4−
テトラハイドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン塩酸塩
および25mlのジメチルアセトアミド中505mgのトリエチ
ルアミンから、430mgの所望の中間体を得た。

同様にして、２−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハ
イドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イル）−９
−（１−フェニルエチル）プリンを収率76％で製造し
た。

製造例Ｇ ２−クロロ−６−（1,2,3,4−テトラハイドロ−１−
〔3,4−ジメトキシベンジル〕−6,7−ジメトキシイソキ
ノル−２−イル）−９−メチルプリン 製造例Ｄの手順を用いて、2.01gの2,6−ジクロロプリ
ン、3.76gの1,2,3,4−テトラハイドロ−１−（3,4−ジ
メトキシベンジル）−6,7−ジメトキシイソキノリン塩
酸塩および20mlのメチレンクロライド中、4gのトリエチ
ルアミンから、2.31gの標記生成物を得た。

同様にして、1.42gの2,6−ジクロロ−９−ベンジルプ
リン、1.93gの1,2,3,4−テトラハイドロ−１−（3,4−
ジメトキシベンジル）−6,7−ジメトキシイソキノリン
塩酸塩および40mlのメチレンクロライド中2.12gのトリ
エチルアミンから、1.98gの２−クロロ−６−（1,2,3,4
−１−〔3,4−ジメトキシベンジル〕−6,7−ジメトキシ
イソキノル−２−イル）−９−ベンジルプリンを得た。

製造例Ｈ 3,5−ジクロロ−6,7,8,9−テトラハイドロベンゾ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン 1. 3,5−ジヒドロキシ−6,7,8,9−テトラハイドロベ
ンゾ〔2,3−ｄ〕ピリミジン 22.53gの２−アミノ−4,5,6,7−テトラハイドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルお
よび39.04gの尿素を窒素下180−190℃で３時間融解させ
た。混合物を室温まで冷却し、600mlの6N水酸化カリウ
ム溶液で処理した。得られた懸濁液を濾過し、冷却した
瀘液を濃縮塩酸でpH2に調整した。沈澱した固形物を濾
過し、還流している水に懸濁化した。生じた懸濁液を熱
い間に濾過し、固形分を乾燥して標記生成物を得た。

2. 3,5−ジクロロ−6,7,8,9−テトラハイドロベンゾ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン 製造例Ｈ−１の生成物（4.44g）を40mlのオキシ塩化
第一リンに添加し、反応混合物を72時間還流した。反応
液を冷却し、500mlの温水に注意深く添加した。冷却し
た混合液をクロロホルム（３×500ml）で抽出したの
ち、抽出液を合わせて水（２×500ml）およびブライン
溶液（１×300ml）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾
燥させた後、真空下に溶媒を除去し、残留物をクロマト
グラフにかけた。生成分を含む分画を合わせて濃縮し
た。残留物をメタノールから再結晶して、m.p.175−178
℃の生成物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カネコ，タクシ アメリカ合衆国コネチカット州06437，ギ ルフォード，ノースウッド・ドライブ398 (72)発明者 ラーソン・エリック・アール アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ランターン・ヒル・ロード 162

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式の化合物 およびそれらの薬学上許容しうる酸付加塩。式中、Ｒは
   水素原子、炭素数１−３のアルキルまたは炭素数７−10
   のフェニルアルキル;R₁およびR₃はそれぞれ水素原子ま
   たは炭素数１−３のアルキル;R₂およびR₄はそれぞれ下
   記式のアラルキル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ水素原子、炭素数１−３
   のアルキル、炭素数１−３のアルコキシ、ヒドロキシ、
   フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素
   数１−３のアルキルアミノまたは炭素数２−６のジアル
   キルアミノであるか、ＸおよびX¹がいっしょになってメ
   チレンジオキシまたはエチレンジオキシ、ｎは０または
   １の整数、Ｗは化学結合、Ａは炭素数２−４のアルキレ
   ン）;R₁およびR₂またはR₃およびR₄はそれらが結合して
   いる窒素原子といっしょになったときは、それぞれ下記
   式の部分を形成する。 〔式中、R₆は水素原子、炭素数１−３のアルキルまたは
   ジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキシはそ
   れぞれ炭素数１−３であり、アルキルは炭素数１−
   ３）、ＹおよびY¹はそれぞれ水素原子、炭素数１−３の
   アルキル、炭素数１−３のアルコキシ、フルオロ、クロ
   ロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３のアル
   キルアミノ、または炭素数２−６のジアルキルアミノを
   示す〕。
2. 【請求項２】式Ｉにおいて、Ｒが炭素数７−10のフェニ
   ルアルキル;R₁およびR₂がそれらが結合している窒素原
   子といっしょになって下記式の部分を形成しており、 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY¹はそれぞれ炭素数１
   −３のアルコキシ）;R₃が水素原子;R₄が下記式のアラル
   キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
   シ、ｎは０、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】Ｒが１−フェニルエチル;Yが６−メトキシ
   でY¹が７−メトキシ;Xが３−メトキシでX¹が４−メトキ
   シである請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒがベンジル;Yが６−メトキシでY¹が７−
   メトキシ;Xが３−メトキシでX¹が４−メトキシである請
   求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】式IIにおいて、Ｒが炭素数１−３のアルキ
   ルまたは炭素数７−10のフェニルアルキル;R₁およびR₂
   がそれぞれ結合している窒素原子といっしょになって下
   記式の部分を構成し、 〔式中、R₆は水素原子またはジアルコキシフェニルアル
   キル（ここでアルコキシはそれぞれ炭素数１−３であ
   り、アルキルは炭素数１−３）、ＹおよびY¹はそれぞれ
   炭素数１−３のアルコキシ〕;R₃が水素原子;R₄が下記式
   のアラルキル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
   シ、ｎは０、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】Ｒが１−フェニルエチル;R₆が水素原子、
   Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メトキシ
   でX¹が４−メトキシである請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒがベンジル;R₆が3,4−ジメトキシベンジ
   ル、Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メト
   キシでX¹が４−メトキシである請求項５に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】Ｒがメチル;R₆が3,4−ジメトキシベンジ
   ル、Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メト
   キシでX¹が４−メトキシである請求項５に記載の化合
   物。
9. 【請求項９】式IIIにおいて、R₁およびR₂がそれらが結
   合している窒素原子といっしょになって下記式の部分を
   形成し、 （式中、R₆は水素原子、ＹおよびY₁はそれぞれ炭素数１
   −３のアルコキシ）;R₃が水素原子;R₄が下記式のアラル
   キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
   シ、ｎは０、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;X
    が３−メトキシでX¹が４−メトキシである請求項９に記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】式IVにおいて、R₁およびR₂がそれらが結
    合している窒素原子といっしょになって下記式の部分を
    形成し、 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY₁はそれぞれ炭酸数１
    −３のアルコキシ）;R₃が水素原子;R₄が下記式のアラル
    キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
    シ、ｎは０、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;X
    が３−メトキシでX¹が４−メトキシである請求項11に記
    載の化合物。
13. 【請求項１３】下記式 ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１−３のアルキルまたは
    炭素数７−10のフェニルアルキル;R₁およびR₃はそれぞ
    れ水素原子または炭素数１−３のアルキル;R₂およびR₄
    はそれぞれ下記式のアラルキル 〔式中、ＸおよびX¹はそれぞれ水素原子、炭素数１−３
    のアルキル、炭素数１−３のアルコキシ、ヒドロキシ、
    フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素
    数１−３のアルキルアミノもしくは炭素数２−６のジア
    ルキルアミノであるかまたは、ＸおよびX¹がいっしょに
    なってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ、ｎは
    ０または１の整数、Ｗは化学結合、Ａは炭素数２−４の
    アルキレン〕;R₁およびR₂またはR₃およびR₄はそれらが
    結合している窒素原子といっしょになるときは、それぞ
    れ下記式の部分 〔式中、R₆は水素原子、炭素数１−３のアルキルまたは
    ジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキシはそ
    れぞれ炭素数１−３、アルキル炭素数１−３）、Ｙおよ
    びY¹はそれぞれ水素原子、炭素数１−３のアルキル、炭
    素数１−３のアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフル
    オロメチル、アミノ、炭素数１−３のアルキルアミノ、
    または炭素数２−６のジアルキルアミノ〕である｝の化
    合物およびそれらの薬学上許容しうる酸付加塩の下記工
    程よりなる製造方法。 （ａ）式ＩまたはIIの化合物の製造には、適当な２−ク
    ロロ−６−アミノプリン誘導体を反応不活性溶媒中でR₃
    R₄NH HCl塩および第３級アミンと、反応温度160−170
    ℃で、反応が実質的に完了するまで反応させ、任意に薬
    学上許容しうるそれらの塩をそれ自体公知の方法で形成
    させ； （ｂ）式IIIの化合物の製造には、適当な２−クロロ−
    ４−アミノ−チエノ〔3,2,d〕ピリミジン誘導体を反応
    不活性溶媒中でR₃R₄NH HCl塩および第３級アミンと、
    反応温度160−170℃で、反応が実質的に完了するまで反
    応させ、任意に薬学上許容しうるそれらの塩をそれ自体
    公知の方法で形成させ； （ｃ）式IVの化合物類の製造には、適当な２−クロロ−
    ５−アミノ−6,7,8,9−テトラハイドロベンゾ〔ｂ〕チ
    オフェン〔2,3−ｄ〕ピリミジン誘導体を、反応不活性
    溶媒中でR₃R₄NH HCl塩および第３級アミンと、反応温
    度160−170℃で、反応が実質的に完了するまで反応さ
    せ、任意に薬学上許容しうるそれらの塩をそれ自体公知
    の方法で形成させる。
14. 【請求項１４】Ｒが炭素数７−10のフェニルアルキル:R
    ₁およびR₂がそれらが結合している窒素原子といっしょ
    になって下記式の部分 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY¹はそれぞれ炭素数１
    −３のアルコキシ）;R₃が水素原子;R₄が下記式のアラル
    キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
    シ、ｎは０、Ａはエチレン）である式Ｉの化合物の製造
    のための請求項13に記載の方法。
15. 【請求項１５】Ｒが１−フェニルエチルまたはベンジ
    ル;Yが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メトキ
    シでX¹が４−メトキシである請求項14に記載の方法。
16. 【請求項１６】Ｒが炭素数１−３のアルキルまたは炭素
    数７−10のフェニルアルキル;R₁およびR₂がそれらが結
    合している窒素原子といっしょになって下記式の部分 〔式中、R₆は水素原子またはジアルコキシフェニルアル
    キル（ここで２ケのアルコキシはそれぞれ炭素数１−３
    でアルキルは炭素数１−３）、ＹおよびY¹はそれぞれ炭
    素数１−３のアルコキシ〕;R₃が水素原子;R₄が下記式の
    アラルキル 〔式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
    シ、ｎは０、Ａはエチレン〕である式IIの化合物の製造
    のための請求項13に記載の方法。
17. 【請求項１７】Ｒが１−フェニルエチル;R₆が水素原
    子、Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;Xが３−メト
    キシでX¹が４−メトキシである請求項16に記載の方法。
18. 【請求項１８】Ｒがベンジルまたはメチル;R₆が3,4−ジ
    メトキシベンジル、Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキ
    シ;Xが３−メトキシでX¹が４−メトキシである請求項16
    に記載の方法。
19. 【請求項１９】R₁およびR₂がそれらと結合している窒素
    原子といっしょになって下記式の部分 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY¹はそれぞれ炭素数１
    −３のアルコキシ）;R₃が水素原子;R₄が下記式のアラル
    キル 〔式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
    シ、ｎは０、Ａはエチレン〕である式IIIの化合物の製
    造のための請求項13に記載の方法。
20. 【請求項２０】Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;X
    が３−メトキシでX¹が４−メトキシである請求項19に記
    載の方法。
21. 【請求項２１】R₁およびR₂がそれらと結合している窒素
    原子といっしょになって下記式の部分 （式中、R₆は水素原子でＹおよびY¹はそれぞれ炭素数１
    −３のアルコキシ）;R₃が水素原子;R₄が下記式のアラル
    キル （式中、ＸおよびX¹はそれぞれ炭素数１−３のアルコキ
    シ、ｎは０、Ａはエチレン〕である式IVの化合物の製造
    のための請求項13に記載の方法。
22. 【請求項２２】Ｙが６−メトキシでY¹が７−メトキシ;X
    が３−メトキシでX¹が４−メトキシである請求項21に記
    載の方法。