JPH0881498A - ペプチド類 - Google Patents
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- JPH0881498A JPH0881498A JP7227906A JP22790695A JPH0881498A JP H0881498 A JPH0881498 A JP H0881498A JP 7227906 A JP7227906 A JP 7227906A JP 22790695 A JP22790695 A JP 22790695A JP H0881498 A JPH0881498 A JP H0881498A
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ソマトスタチンペプチド、その製造法、それ
らを含む医薬調合剤および放射性医薬として、例えばソ
マトスタチン受容体陽性癌の放射治療のための使用を提
供すること。 【解決方法】 遊離形、塩形または放射性核種との錯体
である、式Ｉ 【化１】 〔式中、ＭはカチオンおよびＡはＰheまたはＴyrであ
る。〕で示される化合物。
らを含む医薬調合剤および放射性医薬として、例えばソ
マトスタチン受容体陽性癌の放射治療のための使用を提
供すること。 【解決方法】 遊離形、塩形または放射性核種との錯体
である、式Ｉ 【化１】 〔式中、ＭはカチオンおよびＡはＰheまたはＴyrであ
る。〕で示される化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はソマトスタチンペプ
チド、その製造法、それらを含む医薬調合剤および、例
えばソマトスタチン受容体陽性癌の放射治療のための放
射性医薬としての使用に関する。
チド、その製造法、それらを含む医薬調合剤および、例
えばソマトスタチン受容体陽性癌の放射治療のための放
射性医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】放射活性化合物による癌の放射治療は、
癌およびその転移が選択的標的となり、それにより正常
組織への放射用量を限定する利点がある。放射性医薬
は、体全部の放射用量を限定するために、標的器官、例
えば癌への急速な蓄積および高い保持および循環系から
の早い***を有しなければならない。キレート化放射性
金属を基本にした放射性医薬はまた、放射金属の損失に
対して、熱力学的および／または動態的に安定でなけれ
ばならない。
癌およびその転移が選択的標的となり、それにより正常
組織への放射用量を限定する利点がある。放射性医薬
は、体全部の放射用量を限定するために、標的器官、例
えば癌への急速な蓄積および高い保持および循環系から
の早い***を有しなければならない。キレート化放射性
金属を基本にした放射性医薬はまた、放射金属の損失に
対して、熱力学的および／または動態的に安定でなけれ
ばならない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】英国特許第Ａ−２,２
２５,５７９−Ａ号は、インビボ診断および治療適用の
ための放射能標識し得るキレート基を少なくとも１種を
有するソマトスタチンペプチドを開示する。これらの化
合物は、例えば癌または転移により発現または過発現す
るソマトスタチン受容体への結合が可能である。欧州特
許第Ａ２−６０７,１０３号は、スペーサー基によりア
ミノ末端に結合した二機能性ポリアミノポリカルボン酸
キレート基を含むソマトスタチンペプチドを開示する。
しかしながら、二機能性キレート基(オクタデンテート)
およびスペーサー基の存在が得られる結合にある種の特
性の改善をもたらすとしても、特に腎臓への放射用量を
少なくするために、高標的／動態比に関して更に改善さ
れた特性を有する放射性医薬の強い必要性がある。
２５,５７９−Ａ号は、インビボ診断および治療適用の
ための放射能標識し得るキレート基を少なくとも１種を
有するソマトスタチンペプチドを開示する。これらの化
合物は、例えば癌または転移により発現または過発現す
るソマトスタチン受容体への結合が可能である。欧州特
許第Ａ２−６０７,１０３号は、スペーサー基によりア
ミノ末端に結合した二機能性ポリアミノポリカルボン酸
キレート基を含むソマトスタチンペプチドを開示する。
しかしながら、二機能性キレート基(オクタデンテート)
およびスペーサー基の存在が得られる結合にある種の特
性の改善をもたらすとしても、特に腎臓への放射用量を
少なくするために、高標的／動態比に関して更に改善さ
れた特性を有する放射性医薬の強い必要性がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】以後記載する、ソマトス
タチンの末端アミノ基に直接、すなわちスペーサー基非
存在下で結合した一機能性ＤＯＴＡ(１,４,７,１０−テ
トラ−アザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢
酸)を含むソマトスタチンペプチドが、改善された特性
を有することを、本発明により発見した。特に、それら
は改善された癌／腎臓比を有し、したがって低い放射量
が腎臓に到達する。
タチンの末端アミノ基に直接、すなわちスペーサー基非
存在下で結合した一機能性ＤＯＴＡ(１,４,７,１０−テ
トラ−アザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢
酸)を含むソマトスタチンペプチドが、改善された特性
を有することを、本発明により発見した。特に、それら
は改善された癌／腎臓比を有し、したがって低い放射量
が腎臓に到達する。
【０００５】本発明により、遊離形、塩形または放射性
核種との錯体である、式Ｉ
核種との錯体である、式Ｉ
【化２】 〔式中、ＭはカチオンおよびＡはＰheまたはＴyrであ
る。〕で示される化合物が提供される。
る。〕で示される化合物が提供される。
【０００６】認識されるように、上記の式ＤＯＴＡ中
の、２つの窒素を結合する各々の結合［は、エチレンを
意味する。ＡがＰheである場合、式Ｉで示される化合物
のペプチド分子はオクトレオチドに対応する。ＡがＴyr
である場合、ペプチド分子は[Ｔyr]3−オクトレオチド
に対応する。
の、２つの窒素を結合する各々の結合［は、エチレンを
意味する。ＡがＰheである場合、式Ｉで示される化合物
のペプチド分子はオクトレオチドに対応する。ＡがＴyr
である場合、ペプチド分子は[Ｔyr]3−オクトレオチド
に対応する。
【０００７】Ａは好ましくはＴyrである。ＭはＨ+また
はカルボキシ基との塩を形成する任意のカチオン、例え
ば一価または一等量の多価カチオン、例えばナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属イオンもしくは置換
または非置換アンモニウムイオンであり得る。
はカルボキシ基との塩を形成する任意のカチオン、例え
ば一価または一等量の多価カチオン、例えばナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属イオンもしくは置換
または非置換アンモニウムイオンであり得る。
【０００８】式Ｉで示される化合物は、例えばＭがＨ+
である場合、内部塩または酸付加塩の形でまた存在し得
る。酸付加塩は、例えば有機、重合または無機酸、例え
ば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または乳酸の付加によ
り得られる塩を含む。
である場合、内部塩または酸付加塩の形でまた存在し得
る。酸付加塩は、例えば有機、重合または無機酸、例え
ば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または乳酸の付加によ
り得られる塩を含む。
【０００９】放射性核種は、α−またはβ−放射性核種
またはオージェ(Auger)−ｅ-−カスケードを伴う核種を
意味する。好適な核種は、例えば64Ｃu、67Ｃuまたは放
射性ランタニド、特に90Ｙ、140Ｌa、161Ｔb、169Ｅr、
153Ｓm、177Ｌu、166Ｄy、16 6Ｈoまたは175Ｙbを意味
し、説くに好ましくは161Ｔbおよび90Ｙ、最も好ましく
は90Ｙである。
またはオージェ(Auger)−ｅ-−カスケードを伴う核種を
意味する。好適な核種は、例えば64Ｃu、67Ｃuまたは放
射性ランタニド、特に90Ｙ、140Ｌa、161Ｔb、169Ｅr、
153Ｓm、177Ｌu、166Ｄy、16 6Ｈoまたは175Ｙbを意味
し、説くに好ましくは161Ｔbおよび90Ｙ、最も好ましく
は90Ｙである。
【００１０】本発明はまた式Ｉで示される化合物の製造
法を含む。それらは既知の方法と類似の方法で製造し得
る。式Ｉで示される化合物は、例えば下記のように製造
し得る： ａ）保護形の式Ｉで示される化合物に存在する保護基を
少なくとも１つ除去する、または ｂ）２個のペプチド単位をアミド結合により結合させ、
その中の一方は保護または非保護形でアミノアルコール
を少なくとも１つ含み、他方はＤＯＴＡ基を含み、アミ
ド結合は、式Ｉで示される所望のアミノ酸配列が得られ
るようなものであり、工程ａ）の方法をを次いで所望に
より行う、または ｃ）ＤＯＴＡと、保護または非保護形の所望のソマトス
タチンペプチドを、ＤＯＴＡ由来の基がペプチドの末端
アミノ基に固定するように結合し、ついて所望により工
程ａ）を行う、または ｄ）Ｃys基のメルカプト基が遊離形で存在する、式Ｉで
述べたようなアミノ酸配列を有するＤＯＴＡ−ペプチド
を、２個のＣys基が−Ｓ−Ｓ−架橋により結合している
式Ｉで示される化合物を製造するために酸化し、このよ
うにして得られた、遊離形、塩形または放射性核種との
錯体である式Ｉで示される化合物を回収する。
法を含む。それらは既知の方法と類似の方法で製造し得
る。式Ｉで示される化合物は、例えば下記のように製造
し得る： ａ）保護形の式Ｉで示される化合物に存在する保護基を
少なくとも１つ除去する、または ｂ）２個のペプチド単位をアミド結合により結合させ、
その中の一方は保護または非保護形でアミノアルコール
を少なくとも１つ含み、他方はＤＯＴＡ基を含み、アミ
ド結合は、式Ｉで示される所望のアミノ酸配列が得られ
るようなものであり、工程ａ）の方法をを次いで所望に
より行う、または ｃ）ＤＯＴＡと、保護または非保護形の所望のソマトス
タチンペプチドを、ＤＯＴＡ由来の基がペプチドの末端
アミノ基に固定するように結合し、ついて所望により工
程ａ）を行う、または ｄ）Ｃys基のメルカプト基が遊離形で存在する、式Ｉで
述べたようなアミノ酸配列を有するＤＯＴＡ−ペプチド
を、２個のＣys基が−Ｓ−Ｓ−架橋により結合している
式Ｉで示される化合物を製造するために酸化し、このよ
うにして得られた、遊離形、塩形または放射性核種との
錯体である式Ｉで示される化合物を回収する。
【００１１】上記の反応は、既知の方法に類似して、例
えば下記の実施例に記載のように行い得る。望ましい場
合、これらの反応中でペプチドまたはＤＯＴＡキレート
基に使用するのが好適な保護基を、反応に関係しない官
能基に使用し得る。保護基の語は、官能基を含むポリマ
ー樹脂をまた含み得る。ＤＯＴＡは、工程ｃ）中で、無
水物または活性エステルとして遊離酸形で、例えばＮ−
ヒドロキシサクシンイミドと共に使用し得る。
えば下記の実施例に記載のように行い得る。望ましい場
合、これらの反応中でペプチドまたはＤＯＴＡキレート
基に使用するのが好適な保護基を、反応に関係しない官
能基に使用し得る。保護基の語は、官能基を含むポリマ
ー樹脂をまた含み得る。ＤＯＴＡは、工程ｃ）中で、無
水物または活性エステルとして遊離酸形で、例えばＮ−
ヒドロキシサクシンイミドと共に使用し得る。
【００１２】放射核種での錯体化は、当分野で既知の方
法により、例えば式Ｉの非錯体化合物を、所望の放射性
核種を産生する塩と反応させることにより室温で行い得
る。
法により、例えば式Ｉの非錯体化合物を、所望の放射性
核種を産生する塩と反応させることにより室温で行い得
る。
【００１３】好ましくは式Ｉの非錯体化合物の放射性核
種産生塩での錯体化は、６０〜１２０℃、更に好ましく
は８０〜１００℃で行う。錯体化が温度＞１００℃で行
われた場合、オートクレーブ中で行い得る。加熱下の錯
体化は、簡便には短時間、例えば１０〜２０分で行い得
る。放射性核種が90Ｙである場合、90Ｙ−産生塩は好ま
しくは90ＹＣl3である。
種産生塩での錯体化は、６０〜１２０℃、更に好ましく
は８０〜１００℃で行う。錯体化が温度＞１００℃で行
われた場合、オートクレーブ中で行い得る。加熱下の錯
体化は、簡便には短時間、例えば１０〜２０分で行い得
る。放射性核種が90Ｙである場合、90Ｙ−産生塩は好ま
しくは90ＹＣl3である。
【００１４】上記反応は、簡便には微量金属混入を避け
る条件下で行い得る。好ましくは、蒸留脱イオン水、超
純粋試薬、非担体付加放射活性等を使用し、微量金属の
影響を減少させる。
る条件下で行い得る。好ましくは、蒸留脱イオン水、超
純粋試薬、非担体付加放射活性等を使用し、微量金属の
影響を減少させる。
【００１５】式Ｉで示される化合物は、放射性核種で錯
体化した場合、薬理学的活性を示し、従って、標準試験
で示唆されるように、ソマトスタチン受容体陽性癌のイ
ンビボ処置のための放射性医薬として有用である。
体化した場合、薬理学的活性を示し、従って、標準試験
で示唆されるように、ソマトスタチン受容体陽性癌のイ
ンビボ処置のための放射性医薬として有用である。
【００１６】特に、式Ｉで示される化合物は、ソマトス
タチン受容体に対して親和性を有し、それはＪ・Ｃ・ル
ービ、Life Sc.３６、１８２９(１９８５)およびＣ・ブ
ランスら、Biochem.J.２６５、３９(１９９０)に記載の
ように行う結合測定によりインビトロで評価できる。
タチン受容体に対して親和性を有し、それはＪ・Ｃ・ル
ービ、Life Sc.３６、１８２９(１９８５)およびＣ・ブ
ランスら、Biochem.J.２６５、３９(１９９０)に記載の
ように行う結合測定によりインビトロで評価できる。
【００１７】式Ｉで示される化合物、例えば90Ｙまたは
161Ｔbで錯体化した式Ｉで示される化合物は、ソマトス
タチンへ高い親和性で、ｐＫD値約８.０から１０.０の
特異性で結合することが観察される。
161Ｔbで錯体化した式Ｉで示される化合物は、ソマトス
タチンへ高い親和性で、ｐＫD値約８.０から１０.０の
特異性で結合することが観察される。
【００１８】実施例１の化合物は、ラット皮質またはＡ
Ｒ４２Ｊ膵臓癌細胞に発現するソマトスタチン受容体
に、高い親和性で結合する：[125Ｉ][Ｔyr3]−オクトレ
オチドを特異的リガンドとして使用して、ｐＫｉは８.
９±０.１を有する。実施例２の化合物は、オクトレオ
チドによりソマトスタチン受容体から離れるソマトスタ
チン受容体特異的リガンドである：ｐＩＣ50＝９.０±
０.３。
Ｒ４２Ｊ膵臓癌細胞に発現するソマトスタチン受容体
に、高い親和性で結合する：[125Ｉ][Ｔyr3]−オクトレ
オチドを特異的リガンドとして使用して、ｐＫｉは８.
９±０.１を有する。実施例２の化合物は、オクトレオ
チドによりソマトスタチン受容体から離れるソマトスタ
チン受容体特異的リガンドである：ｐＩＣ50＝９.０±
０.３。
【００１９】ソマトスタチン受容体に対する式Ｉで示さ
れる錯体化合物の親和性は、例えば英国特許第Ａ−２,
２２５,５７９号に開示のような標準試験法によるイン
ビボ試験によりまた示すことができる。例えば、一つの
実験において、実施例２の化合物は、外分泌膵臓癌のあ
るマウスに、５μＣiの量でｉ.ｐ.注射した２時間後に
明白な癌蓄積をする：９.５３±０.７０％ＩＤ／ｇがソ
マトスタチン受容体陽性癌内に存在するが、明白に少な
い放射活性が、ソマトスタチン受容体陽性正常組織に、
例えば膵臓で濃度１.５２±０.０８％ＩＤ／ｇで蓄積さ
れる。％ＩＤ／ｇは、組織ｇ当たりの注射放射活性用量
のパーセントを意味する。実施例２の化合物は、注射後
２４時間で高い癌／腎臓比だけでなく、高い癌／肝臓お
よび癌／大腿骨比をまた提供する。骨髄は最も放射能感
受性の器官であると見なされているため、骨への低い放
射活性蓄積は特に有利である。
れる錯体化合物の親和性は、例えば英国特許第Ａ−２,
２２５,５７９号に開示のような標準試験法によるイン
ビボ試験によりまた示すことができる。例えば、一つの
実験において、実施例２の化合物は、外分泌膵臓癌のあ
るマウスに、５μＣiの量でｉ.ｐ.注射した２時間後に
明白な癌蓄積をする：９.５３±０.７０％ＩＤ／ｇがソ
マトスタチン受容体陽性癌内に存在するが、明白に少な
い放射活性が、ソマトスタチン受容体陽性正常組織に、
例えば膵臓で濃度１.５２±０.０８％ＩＤ／ｇで蓄積さ
れる。％ＩＤ／ｇは、組織ｇ当たりの注射放射活性用量
のパーセントを意味する。実施例２の化合物は、注射後
２４時間で高い癌／腎臓比だけでなく、高い癌／肝臓お
よび癌／大腿骨比をまた提供する。骨髄は最も放射能感
受性の器官であると見なされているため、骨への低い放
射活性蓄積は特に有利である。
【００２０】放射性核種と結合した式Ｉで示される化合
物は、例えばヌードマウス試験で示唆されるように、ソ
マトスタチン受容体を有する癌細胞において抗増殖作用
を有する。
物は、例えばヌードマウス試験で示唆されるように、ソ
マトスタチン受容体を有する癌細胞において抗増殖作用
を有する。
【００２１】ＡＲ４２Ｊラット膵臓癌細胞をトリプシン
処理し、１×１０7癌細胞(０.２ml中)をヌードマウスの
両横腹に皮下注射する。癌が０.１−２mlの明白な容量
まで到達した場合、動物を対照および処理群に無作為に
分ける。式Ｉで示される非錯体化合物か、または対応す
る式Ｉのコールド錯体化合物の何れかを、処理群の最も
高い用量に対応する量でｉ.ｐ.注射することにより対照
動物に投与する。０.８mＣi〜４０mＣi／kg／１００μl
までの量をマウス当たりに投与する。癌の大きさは、カ
リパスにより測定する。ml当たりの癌の容量を計算する
ために、方程式「容量(楕円面)＝長さ×深さ×高さ×
０.５２」を使用する。統計的計算のために、スチュー
デントのｔ検定を適用する。本試験において、実施例２
の化合物の単一適用において、７０％までの一時的癌収
縮が一週間後に見られ、２週間癌成育が遅れる。比較し
て、対照群は癌増殖を続け、７日目で容量が倍になる。
処理群の生存率は、明白に増加する。
処理し、１×１０7癌細胞(０.２ml中)をヌードマウスの
両横腹に皮下注射する。癌が０.１−２mlの明白な容量
まで到達した場合、動物を対照および処理群に無作為に
分ける。式Ｉで示される非錯体化合物か、または対応す
る式Ｉのコールド錯体化合物の何れかを、処理群の最も
高い用量に対応する量でｉ.ｐ.注射することにより対照
動物に投与する。０.８mＣi〜４０mＣi／kg／１００μl
までの量をマウス当たりに投与する。癌の大きさは、カ
リパスにより測定する。ml当たりの癌の容量を計算する
ために、方程式「容量(楕円面)＝長さ×深さ×高さ×
０.５２」を使用する。統計的計算のために、スチュー
デントのｔ検定を適用する。本試験において、実施例２
の化合物の単一適用において、７０％までの一時的癌収
縮が一週間後に見られ、２週間癌成育が遅れる。比較し
て、対照群は癌増殖を続け、７日目で容量が倍になる。
処理群の生存率は、明白に増加する。
【００２２】他の型の癌、例えば乳癌、小細胞肺癌を持
つマウスまたはラットを実施例２の化合物で処置した場
合も同様の結果が得られる。
つマウスまたはラットを実施例２の化合物で処置した場
合も同様の結果が得られる。
【００２３】したがって、具体的または代替態様の一連
において、本発明は： １．ソマトスタチン受容体陽性癌および転移癌のインビ
ボ処置のための放射性医薬としての放射性核種で錯体化
した式Ｉで示される化合物または医薬的に許容可能なそ
の塩の使用： ２．放射性核種と結合した式Ｉで示される化合物または
医薬的に許容可能なその塩の治療的有効量を患者に投与
することを含む、処置が必要な患者における、ソマトス
タチン陽性癌および転移癌のインビボ処置、例えばこの
ような癌の浸潤またはこのような癌の成育に関連する症
状の処置の方法： ３．放射性医薬組成物の製造における式Ｉで示される化
合物または医薬的に許容可能なその塩の使用：を提供す
る。
において、本発明は： １．ソマトスタチン受容体陽性癌および転移癌のインビ
ボ処置のための放射性医薬としての放射性核種で錯体化
した式Ｉで示される化合物または医薬的に許容可能なそ
の塩の使用： ２．放射性核種と結合した式Ｉで示される化合物または
医薬的に許容可能なその塩の治療的有効量を患者に投与
することを含む、処置が必要な患者における、ソマトス
タチン陽性癌および転移癌のインビボ処置、例えばこの
ような癌の浸潤またはこのような癌の成育に関連する症
状の処置の方法： ３．放射性医薬組成物の製造における式Ｉで示される化
合物または医薬的に許容可能なその塩の使用：を提供す
る。
【００２４】本発明で使用する放射性医薬を実際用いる
用量は、例えば処置すべき具体的な状態、例えば癌型の
既知の放射能感受性、癌の容量および所望の治療に依存
してもちろん変化する。一般に、容量は各々の器官への
放射能分布および観察される標的取り込みを基本にして
計算する。式Ｉのβ−放射性錯体は、例えば１〜３週間
またはそれより長い期間にわたって、数回投与し得る。
示唆される用量範囲は、例えば１０〜１００mＣi放射性
核種、例えば90Ｙまたは161Ｔbで錯体化している式Ｉで
示される化合物５〜１００μgであり、161Ｔbは、高い
放射活性範囲が好ましい。
用量は、例えば処置すべき具体的な状態、例えば癌型の
既知の放射能感受性、癌の容量および所望の治療に依存
してもちろん変化する。一般に、容量は各々の器官への
放射能分布および観察される標的取り込みを基本にして
計算する。式Ｉのβ−放射性錯体は、例えば１〜３週間
またはそれより長い期間にわたって、数回投与し得る。
示唆される用量範囲は、例えば１０〜１００mＣi放射性
核種、例えば90Ｙまたは161Ｔbで錯体化している式Ｉで
示される化合物５〜１００μgであり、161Ｔbは、高い
放射活性範囲が好ましい。
【００２５】放射性核で錯体化している式Ｉで示される
化合物は、任意の既知の経路で、特に静脈内に、例えば
注射可能溶液または懸濁液の形で投与し得る。注入によ
り、例えば３０〜６０分の注入により有利にまた投与し
得る。癌の部位に依存して、癌部位のできるだけ近く
に、例えばカテーテルにより投与し得る。分割用量で繰
り返しまた投与し得る。
化合物は、任意の既知の経路で、特に静脈内に、例えば
注射可能溶液または懸濁液の形で投与し得る。注入によ
り、例えば３０〜６０分の注入により有利にまた投与し
得る。癌の部位に依存して、癌部位のできるだけ近く
に、例えばカテーテルにより投与し得る。分割用量で繰
り返しまた投与し得る。
【００２６】放射性核種で錯体化した式Ｉで示される化
合物で処置し得る癌は、例えば下垂体、胃腸膵臓癌、中
枢神経系、乳、前立腺、卵巣または結腸癌、小細胞肺
癌、パラガングリオーマ、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、
褐色細胞腫、髄様甲状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキ
ンおよび非ホジキン病、骨癌およびそれらの転移癌であ
る。
合物で処置し得る癌は、例えば下垂体、胃腸膵臓癌、中
枢神経系、乳、前立腺、卵巣または結腸癌、小細胞肺
癌、パラガングリオーマ、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、
褐色細胞腫、髄様甲状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキ
ンおよび非ホジキン病、骨癌およびそれらの転移癌であ
る。
【００２７】放射性化合物の***は、本質的に腎臓を経
由して行われる。リジンまたはアルギニンもしくはリジ
ンおよび／またはアルギニンの高い含量を有するアミノ
酸溶液、例えばバミナ(登録商標(Vamina))１８ＥＦまた
はシンタンミン(登録商標(Synthamin))−１４または−
１０のような商業的に入手可能なアミノ酸溶液を、式Ｉ
で示される化合物の注射の前または同時に投与すること
により、放射活性蓄積から腎臓を更に守ることができ
る。
由して行われる。リジンまたはアルギニンもしくはリジ
ンおよび／またはアルギニンの高い含量を有するアミノ
酸溶液、例えばバミナ(登録商標(Vamina))１８ＥＦまた
はシンタンミン(登録商標(Synthamin))−１４または−
１０のような商業的に入手可能なアミノ酸溶液を、式Ｉ
で示される化合物の注射の前または同時に投与すること
により、放射活性蓄積から腎臓を更に守ることができ
る。
【００２８】放射性核種で錯体化した式Ｉで示される化
合物は、遊離酸形または、錯体として遊離酸形と同等の
活性を示す医薬的に許容可能な塩の形で存在し得る。90
Ｙで錯体化した実施例１の化合物が好ましい。
合物は、遊離酸形または、錯体として遊離酸形と同等の
活性を示す医薬的に許容可能な塩の形で存在し得る。90
Ｙで錯体化した実施例１の化合物が好ましい。
【００２９】本発明の更なる実施態様により、式Ｉで示
される化合物または放射性核種で錯体化した式Ｉで示さ
れる化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩と、
１種またはそれ以上の医薬的に許容可能な担体または希
釈剤を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は
既知の方法により製造し得る。
される化合物または放射性核種で錯体化した式Ｉで示さ
れる化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩と、
１種またはそれ以上の医薬的に許容可能な担体または希
釈剤を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は
既知の方法により製造し得る。
【００３０】本発明の好ましい実施態様により、放射性
核種で錯体化した式Ｉで示される化合物を基本にした医
薬組成物は、ペプチド分子の自己放射線分解を阻害する
安定化剤、例えば遊離基スカベンジャーを更に含み得
る。好適な安定化剤は、血清アルブミン、アスコルビン
酸、レチノール、ゲンチシン酸またはその誘導体、また
は例えば非経口タンパク質給食に使用し、好ましくは電
解質およびグルコースを含まない、例えば商業的に入手
可能なプロテインステリル(登録商標(Proteinxsteril))
ＫＥ Ｎephroのようなアミノ酸注入物を含む。アスコ
ルビン酸が好ましい。安定化剤は、簡便には式Ｉで示さ
れる非錯体化合物に対する重量比１,０００〜１０,００
０：１、好ましくは４,０００〜７,０００：１で使用し
得る。医薬組成物は、更に添加剤、例えばｐＨを７.２
から７.４の間に調整するための試薬、例えば酢酸ナト
リムまたは酢酸アンモニウムまたはＮａ2ＨＰＯ4を含み
得る。好ましくは、安定化剤を式Ｉで示される非錯体化
合物に添加し、放射性核種での錯体化を安定化剤の存在
下、室温または好ましくは６０〜１２０℃の間の温度で
行う。錯体化は、簡便には無酸素条件下、例えばＮ2ま
たはＡｒ下で行い得る。更に安定化剤を錯体化の後に組
成物に添加し得る。
核種で錯体化した式Ｉで示される化合物を基本にした医
薬組成物は、ペプチド分子の自己放射線分解を阻害する
安定化剤、例えば遊離基スカベンジャーを更に含み得
る。好適な安定化剤は、血清アルブミン、アスコルビン
酸、レチノール、ゲンチシン酸またはその誘導体、また
は例えば非経口タンパク質給食に使用し、好ましくは電
解質およびグルコースを含まない、例えば商業的に入手
可能なプロテインステリル(登録商標(Proteinxsteril))
ＫＥ Ｎephroのようなアミノ酸注入物を含む。アスコ
ルビン酸が好ましい。安定化剤は、簡便には式Ｉで示さ
れる非錯体化合物に対する重量比１,０００〜１０,００
０：１、好ましくは４,０００〜７,０００：１で使用し
得る。医薬組成物は、更に添加剤、例えばｐＨを７.２
から７.４の間に調整するための試薬、例えば酢酸ナト
リムまたは酢酸アンモニウムまたはＮａ2ＨＰＯ4を含み
得る。好ましくは、安定化剤を式Ｉで示される非錯体化
合物に添加し、放射性核種での錯体化を安定化剤の存在
下、室温または好ましくは６０〜１２０℃の間の温度で
行う。錯体化は、簡便には無酸素条件下、例えばＮ2ま
たはＡｒ下で行い得る。更に安定化剤を錯体化の後に組
成物に添加し得る。
【００３１】放射性核種で錯体化している式Ｉで示され
る化合物は、ソマトスタチン受容体を発現する自己免疫
または炎症性疾患、例えば間接リウマチの処置にまた使
用し得る。
る化合物は、ソマトスタチン受容体を発現する自己免疫
または炎症性疾患、例えば間接リウマチの処置にまた使
用し得る。
【００３２】本発明の更なる実施態様により、放射性核
種で錯体化している式Ｉで示される化合物は、静細胞治
療のための添加剤またはアジバントとして、例えば細胞
静止剤、好ましくは放射線増感剤として作用することに
より放射線療法効果を促進する細胞静止剤と組み合わせ
て使用し得る。好適な静細胞または放射線増感剤の例
は、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシル、シク
ロホスファミドおよびドキソルビシンを含む。
種で錯体化している式Ｉで示される化合物は、静細胞治
療のための添加剤またはアジバントとして、例えば細胞
静止剤、好ましくは放射線増感剤として作用することに
より放射線療法効果を促進する細胞静止剤と組み合わせ
て使用し得る。好適な静細胞または放射線増感剤の例
は、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシル、シク
ロホスファミドおよびドキソルビシンを含む。
【００３３】前述にしたがって、本発明は更に別の態様
を提供する： ４．ａ）放射性核種と結合した式Ｉで示される化合物ま
たは医薬的に許容可能なその塩およびｂ）細胞静止剤で
ある第２医薬物質の治療的有効量を患者に投与すること
を含む、処置が必要な患者における、ソマトスタチン受
容体陽性癌浸潤またはこのような癌の成育に関する症状
の処置法： ５．放射性核種と結合した式Ｉで示される化合物または
医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物および更に
細胞静止剤を含む少なくとも１つの医薬組成物を含むも
のである、癌浸潤または癌の成育に関する症状の処置に
使用する治療用組み合わせ、例えばキット。
を提供する： ４．ａ）放射性核種と結合した式Ｉで示される化合物ま
たは医薬的に許容可能なその塩およびｂ）細胞静止剤で
ある第２医薬物質の治療的有効量を患者に投与すること
を含む、処置が必要な患者における、ソマトスタチン受
容体陽性癌浸潤またはこのような癌の成育に関する症状
の処置法： ５．放射性核種と結合した式Ｉで示される化合物または
医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物および更に
細胞静止剤を含む少なくとも１つの医薬組成物を含むも
のである、癌浸潤または癌の成育に関する症状の処置に
使用する治療用組み合わせ、例えばキット。
【００３４】細胞静止剤は、静細胞または放射線増感有
効量として知られている任意の量で使用し得る。細胞静
止剤は、式Ｉで示される放射性医薬と同時にまたは連続
的体制により添加し得る。
効量として知られている任意の量で使用し得る。細胞静
止剤は、式Ｉで示される放射性医薬と同時にまたは連続
的体制により添加し得る。
【００３５】以下の実施例は本発明を説明する。すべて
の温度は℃である。以下の略語を使用する： Ｆmoc ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｂoc ＝第３級ブトキシカルボニル ＤＯＴＡ＝１,４,７,１０−テトラ−アザシクロロデカ
ン−１,４,７,１０−テトラ酢酸 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
の温度は℃である。以下の略語を使用する： Ｆmoc ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｂoc ＝第３級ブトキシカルボニル ＤＯＴＡ＝１,４,７,１０−テトラ−アザシクロロデカ
ン−１,４,７,１０−テトラ酢酸 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
【化３】
【００３６】
【実施例】実施例１：
【化４】 ＤＯＴＡ×２Ｈ2Ｏ(遊離酸)６ｇを水(ｐＨ〜３.７)５０
mlに溶解する。ＤＭＦ６０mlで希釈した後、Ｎ−ヒドロ
キシ−サクシンイミド１ｇ、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(ＤＣＣＩ)２.７ｇおよび[Ｔyr3,ε−Ｂ
oc−Ｌys5]−オクトレオチドを直ちに加える。反応を７
２時間撹拌しながら室温に保持する。ε−Ｌys5保護化
合物を、塩化メチレン／メタノール／５０％酢酸(９／
１／０.１２５)を移動層として使用するシリカゲル６０
カラムで精製して単離する。
mlに溶解する。ＤＭＦ６０mlで希釈した後、Ｎ−ヒドロ
キシ−サクシンイミド１ｇ、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(ＤＣＣＩ)２.７ｇおよび[Ｔyr3,ε−Ｂ
oc−Ｌys5]−オクトレオチドを直ちに加える。反応を７
２時間撹拌しながら室温に保持する。ε−Ｌys5保護化
合物を、塩化メチレン／メタノール／５０％酢酸(９／
１／０.１２５)を移動層として使用するシリカゲル６０
カラムで精製して単離する。
【００３７】続くトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、１００％)
による１０分にわたる室温でのＬys5保護基の開裂およ
びシリカゲル６０カラム(移動層：塩化メチレン／メタ
ノール／５０％酢酸(７／３／１〜７／５／２))および
水／アセトニトリル／１％酢酸を緩衝系として使用する
ＲＰ１８−ＨＰＬＣカラムでの精製により、純粋で均質
な標題化合物がその酢酸塩形で得られる。ＦＡＢ−ＭＨ
+：１４２１[α]22 D＝−１４.７５°(９５％ＡｃＯＨ；
ｃ＝０.５２)。
による１０分にわたる室温でのＬys5保護基の開裂およ
びシリカゲル６０カラム(移動層：塩化メチレン／メタ
ノール／５０％酢酸(７／３／１〜７／５／２))および
水／アセトニトリル／１％酢酸を緩衝系として使用する
ＲＰ１８−ＨＰＬＣカラムでの精製により、純粋で均質
な標題化合物がその酢酸塩形で得られる。ＦＡＢ−ＭＨ
+：１４２１[α]22 D＝−１４.７５°(９５％ＡｃＯＨ；
ｃ＝０.５２)。
【００３８】実施例２：実施例１の90Ｙ標識化合物 ５０μMの実施例１の化合物２０μL(０.１５Ｍ ＮＨ4
ＯＡｃ、０.３ＢＳＡ、ｐＨ４.５)に90Ｙ(１.２mＣi、
０.０４Ｍ ＨＣｌ)２０μｌを加えることにより、90Ｙ
標識キレートを製造する。本溶液を１００°で１５分イ
ンキュベーションする。アリコートを除去し、４mM Ｄ
ＴＰＡ(ｐＨ４.５)で希釈し、その後Ｃ１８逆相ＨＰＬ
Ｃで分析し、反応混合物中の遊離非キレート化90Ｙの量
を測定する([90ＹＤＴＰＡ]2-の存在として表示)。放射
化学的純度は、典型的には＞９９.５％であり、産生し
たキレートは、動態的に４mM ＤＴＰＡ(実施例１の化
合物４nM、ｐＨ４.５)中で７日間にわたり安定である。
ＯＡｃ、０.３ＢＳＡ、ｐＨ４.５)に90Ｙ(１.２mＣi、
０.０４Ｍ ＨＣｌ)２０μｌを加えることにより、90Ｙ
標識キレートを製造する。本溶液を１００°で１５分イ
ンキュベーションする。アリコートを除去し、４mM Ｄ
ＴＰＡ(ｐＨ４.５)で希釈し、その後Ｃ１８逆相ＨＰＬ
Ｃで分析し、反応混合物中の遊離非キレート化90Ｙの量
を測定する([90ＹＤＴＰＡ]2-の存在として表示)。放射
化学的純度は、典型的には＞９９.５％であり、産生し
たキレートは、動態的に４mM ＤＴＰＡ(実施例１の化
合物４nM、ｐＨ４.５)中で７日間にわたり安定である。
【００３９】実施例３：実施例１の90Ｙ−標識化合物 １２０μlの０.２３Ｍアスコルビン酸、０.１５Ｍ酢酸
アンモニウム(ｐＨ４.８)、１mMの実施例１の化合物６
μlおよび90Ｙ(８５mＣi／ml、０.０４Ｍ ＨＣｌ)１２
０μlをバイアル中で１５分間沸騰浴中で加熱する。得
られる溶液を、０.２３Ｍアスコルビン酸と０.１５Ｍ
ＮＨ4ＯＡｃまたはプロテインステリル(登録商標)ＫＥ
Ｎephroアミノ酸注入溶液の何れかで１mlまで希釈
し、環境温度で長期間保存する。プロテインステリル
(登録商標)ＫＥ Ｎephroアミノ酸溶液は：Ｌeu１１.４
ｇ／ｌ、Ｌys９.６３ｇ／ｌ、Ｖal９.５３ｇ／ｌ、Ｐhe
７.７６ｇ／ｌ、Ｉle７.５２ｇ／ｌ、Ｔhr６.７８ｇ／
ｌ、Ｍet６.５９ｇ／ｌ、Ｈis４.９ｇ／ｌおよびＴrp
２.１９ｇ／ｌを含む。
アンモニウム(ｐＨ４.８)、１mMの実施例１の化合物６
μlおよび90Ｙ(８５mＣi／ml、０.０４Ｍ ＨＣｌ)１２
０μlをバイアル中で１５分間沸騰浴中で加熱する。得
られる溶液を、０.２３Ｍアスコルビン酸と０.１５Ｍ
ＮＨ4ＯＡｃまたはプロテインステリル(登録商標)ＫＥ
Ｎephroアミノ酸注入溶液の何れかで１mlまで希釈
し、環境温度で長期間保存する。プロテインステリル
(登録商標)ＫＥ Ｎephroアミノ酸溶液は：Ｌeu１１.４
ｇ／ｌ、Ｌys９.６３ｇ／ｌ、Ｖal９.５３ｇ／ｌ、Ｐhe
７.７６ｇ／ｌ、Ｉle７.５２ｇ／ｌ、Ｔhr６.７８ｇ／
ｌ、Ｍet６.５９ｇ／ｌ、Ｈis４.９ｇ／ｌおよびＴrp
２.１９ｇ／ｌを含む。
【００４０】実施例４：
【化５】 ε−Ｂoc−Ｌys5−オクトレオチドを使用して、実施例
１を繰り返して標題化合物を得る。 ＭＳ(鉄スプレー)：１４０３(Ｍ−Ｈ)
１を繰り返して標題化合物を得る。 ＭＳ(鉄スプレー)：１４０３(Ｍ−Ｈ)
【００４１】実施例５：実施例４の90Ｙ標識化合物 実施例２の標識工程を繰り返し、このように90Ｙキレー
トを産生する。
トを産生する。
【００４２】実施例６：実施例１または４の161Ｔb標識
化合物90 Ｙ産生塩の代わりに161Ｔb産生塩を使用して、実施例
２の標識工程を繰り返し、このように161Ｔbキレートを
産生する。
化合物90 Ｙ産生塩の代わりに161Ｔb産生塩を使用して、実施例
２の標識工程を繰り返し、このように161Ｔbキレートを
産生する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーター・スミス−ジョーンズ スイス、ツェーハー−4058バーゼル、グラ イフェンガッセ11番 (72)発明者 バルバラ・ストルツ ドイツ連邦共和国デー−79108フライブル ク、ザイラーヴェーク12番 (72)発明者 ギスベルト・ヴックベッカー スイス、ツェーハー−4105ビール−ベンケ ン、レーリリング31番
Claims (9)
- 【請求項１】 遊離形、塩形または放射性核種との錯体
である、式Ｉ 【化１】 〔式中、ＭはカチオンおよびＡはＰheまたはＴyrであ
る。〕で示される化合物。 - 【請求項２】 ＡがＴyrである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 化合物が90Ｙまたは161Ｔbとの錯体であ
る、請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 ＭがＨ+である、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物Ｉと放射性核種と
の錯体またはその医薬的に許容可能な塩を、１種または
それ以上の医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に
含む、ソマトスタチン陽性癌(somatostatin positive t
umors)および転移癌の処置のための医薬組成物。 - 【請求項６】 更に安定化剤を含む、請求項５記載の組
成物。 - 【請求項７】 安定化剤が、血清アルブミン、アスコル
ビン酸、レチノール、ゲンチシン酸またはその誘導体、
およびアミノ酸溶液からなる群から選ばれたものであ
る、請求項５記載の組成物。 - 【請求項８】 温度が６０〜１２０℃で、所望により安
定化剤の存在下で、式Ｉで示される化合物を放射性核種
産生化合物と反応させることを特徴とする、式Ｉで示さ
れる化合物を放射性核種で錯体化させる方法。 - 【請求項９】 と請求項１記載の化合物Ｉ放射性核種と
の錯体またはその医薬的に許容可能な塩と、細胞静止剤
を含む少なくとも１つの医薬組成物を含むことを特徴と
する、癌浸潤または癌成育に関連する症状の処置に使用
する、治療用組み合わせ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417873A GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Organic compounds |
| GB9417873 | 1994-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0881498A true JPH0881498A (ja) | 1996-03-26 |
| JP3054346B2 JP3054346B2 (ja) | 2000-06-19 |
Family
ID=10760870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7227906A Expired - Lifetime JP3054346B2 (ja) | 1994-09-06 | 1995-09-05 | ペプチド類 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6183721B1 (ja) |
| EP (1) | EP0714911B1 (ja) |
| JP (1) | JP3054346B2 (ja) |
| KR (1) | KR100364111B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE199561T1 (ja) |
| AU (1) | AU703057B2 (ja) |
| BR (1) | BR9503936A (ja) |
| CA (1) | CA2157530C (ja) |
| CO (1) | CO4410344A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ287012B6 (ja) |
| DE (1) | DE69520256T2 (ja) |
| DK (1) | DK0714911T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157309T3 (ja) |
| FI (1) | FI117424B (ja) |
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| GR (1) | GR3035997T3 (ja) |
| HU (1) | HU218284B (ja) |
| IL (1) | IL115154A (ja) |
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| NZ (1) | NZ272919A (ja) |
| PE (1) | PE41496A1 (ja) |
| PL (1) | PL182434B1 (ja) |
| PT (1) | PT714911E (ja) |
| RU (1) | RU2156774C2 (ja) |
| SG (1) | SG50356A1 (ja) |
| SI (1) | SI0714911T1 (ja) |
| SK (1) | SK283774B6 (ja) |
| TR (1) | TR199501094A2 (ja) |
| TW (1) | TW387898B (ja) |
| ZA (1) | ZA957475B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021527682A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-14 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． | 放射性医薬品用のソマトスタチンアナログを含む組成物 |
| JP2021527681A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-14 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． | 放射性医薬品用のソマトスタチンアナログを含む組成物 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| AT405906B (de) * | 1997-03-14 | 1999-12-27 | Irene Dr Virgolini | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
| US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
| ES2705016T3 (es) | 2001-02-19 | 2019-03-21 | Novartis Int Pharmaceutical Ag | Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón |
| MXPA03007595A (es) | 2001-02-26 | 2003-12-04 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Analogos de acido ascorbico para metalorradiofarmaceuticos. |
| ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
| SI1530482T1 (sl) | 2002-07-18 | 2014-03-31 | Helix Biopharma Corp. | Uporaba ureaze za inhibiranje rasti rakavih celic |
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