JPH08798B2 - アミノジオール - Google Patents
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- JPH08798B2 JPH08798B2 JP5129480A JP12948093A JPH08798B2 JP H08798 B2 JPH08798 B2 JP H08798B2 JP 5129480 A JP5129480 A JP 5129480A JP 12948093 A JP12948093 A JP 12948093A JP H08798 B2 JPH08798 B2 JP H08798B2
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はレニンを阻止する新規な
有機化合物の製造方法で使用する合成中間体に関する。
有機化合物の製造方法で使用する合成中間体に関する。
【0002】
【発明の背景】レニン(renin)は傍系球体装置と
呼ばれる腎臓の特定部分で合成及び貯蔵される蛋白分解
酵素である。3つの異なった生理学的環境:(a)腎臓
に入るか又は腎臓自身内の血圧の低下;(b)体内の血
液容積の減少;又は(c)腎臓の遠位尿細管中のナトリ
ウム濃度の低下、のいずれかで(全身)循環中にレニン
が分泌される。
呼ばれる腎臓の特定部分で合成及び貯蔵される蛋白分解
酵素である。3つの異なった生理学的環境:(a)腎臓
に入るか又は腎臓自身内の血圧の低下;(b)体内の血
液容積の減少;又は(c)腎臓の遠位尿細管中のナトリ
ウム濃度の低下、のいずれかで(全身)循環中にレニン
が分泌される。
【0003】腎臓からレニンが血液中に放出されると、
レニン−アンギオテンシン系が励起されて血管収縮とナ
トリウムの維持を起こし、そのいずれもが血圧の増加を
招来する。レニンは循環蛋白質、アンギオテンシノーゲ
ンに作用して、アンギオテンシンI(AI)と呼ぶフラ
グメントに開裂させる。AI自身はごく僅かの薬理活性
しか有していないが、第2の酵素、アンギオテンシン変
換酵素(ACE)による更なる開裂後、強力な分子アン
ギオテンシンII(AII)を形成する。AIIの主要薬理作
用は血管収縮と、ナトリウム保持を起すホルモン、アル
ドステロンを分泌させる副腎皮質刺戟とである。AIIは
アミノペプチダーゼで開裂してアンギオテンシンIII
(AIII )を形成する。これはAIIに比して強力性が少
ない血管収縮剤であるが、アルドステロン分泌のより強
力なインデューサー(誘導物質)である。
レニン−アンギオテンシン系が励起されて血管収縮とナ
トリウムの維持を起こし、そのいずれもが血圧の増加を
招来する。レニンは循環蛋白質、アンギオテンシノーゲ
ンに作用して、アンギオテンシンI(AI)と呼ぶフラ
グメントに開裂させる。AI自身はごく僅かの薬理活性
しか有していないが、第2の酵素、アンギオテンシン変
換酵素(ACE)による更なる開裂後、強力な分子アン
ギオテンシンII(AII)を形成する。AIIの主要薬理作
用は血管収縮と、ナトリウム保持を起すホルモン、アル
ドステロンを分泌させる副腎皮質刺戟とである。AIIは
アミノペプチダーゼで開裂してアンギオテンシンIII
(AIII )を形成する。これはAIIに比して強力性が少
ない血管収縮剤であるが、アルドステロン分泌のより強
力なインデューサー(誘導物質)である。
【0004】レニンの阻止剤は高血圧症の調節剤及びレ
ニン過剰に起因する高血圧症の場合の同定用診断剤とし
て追求されて来た。
ニン過剰に起因する高血圧症の場合の同定用診断剤とし
て追求されて来た。
【0005】これらの目的を銘記しつつ、ACE阻止剤
を用いてこれ迄、レニン−アンギオテンシン系が変調又
は操作されて来た。然しACEはアンギオテンシンI
(AI)以外のいくつかの基質に、最も注目すべきはキ
ニン〔これは痛み、“漏れ易い”毛細血管、プロスタグ
ランジン分泌及びさまざまの習性的及び神経的作用の様
な望ましからざる副作用を起こす〕に作用する。更にA
CE阻止はAIの集積を招く。AIはAIIよりも血管収
縮活性は遥かに低いが、その存在はAII合成の阻止によ
る低血圧化効果をある程度打消す。
を用いてこれ迄、レニン−アンギオテンシン系が変調又
は操作されて来た。然しACEはアンギオテンシンI
(AI)以外のいくつかの基質に、最も注目すべきはキ
ニン〔これは痛み、“漏れ易い”毛細血管、プロスタグ
ランジン分泌及びさまざまの習性的及び神経的作用の様
な望ましからざる副作用を起こす〕に作用する。更にA
CE阻止はAIの集積を招く。AIはAIIよりも血管収
縮活性は遥かに低いが、その存在はAII合成の阻止によ
る低血圧化効果をある程度打消す。
【0006】レニン−アンギオテンシン系の他の目標、
例えばAIIのサララシンの様な化合物を用いての阻止は
AII活性をブロック出来るが、AIII の高血圧化作用は
弱められておらず多分強められよう。
例えばAIIのサララシンの様な化合物を用いての阻止は
AII活性をブロック出来るが、AIII の高血圧化作用は
弱められておらず多分強められよう。
【0007】他方、レニンがその基質に作用するのを阻
止した時に生ずる副作用は知られていない。有効なレニ
ン阻止剤開発のためにかなりの研究的努力が払われてい
る。これ迄の研究努力はレニン抗体、ペプスタチン、リ
ン脂質及び基質類似体例えばテトラペプチド及びオクタ
ペプチド乃至トリデカペプチドに向けられていた。これ
らの阻止剤はレニン生産に対して貧弱な活性か、又はレ
ニンだけを阻止するという特異性に欠けている。しかし
ボジャー等(Boger et.al.)は、スタチン
含有ペプチドが強力且つ特異性のあるレニン阻止活性を
有することを報告した(Nature,Vol.30
3,p.81,1983)。更にスゼルケ(Szelk
e)と共同研究者は、これも強力なレニン阻止を起こし
且つこの酵素に対して高い特異性を示す非ペプチド−リ
ンクを持つポリペプチド類似体を記載している(Nat
ure,Vol.299,p.555,1982)。
止した時に生ずる副作用は知られていない。有効なレニ
ン阻止剤開発のためにかなりの研究的努力が払われてい
る。これ迄の研究努力はレニン抗体、ペプスタチン、リ
ン脂質及び基質類似体例えばテトラペプチド及びオクタ
ペプチド乃至トリデカペプチドに向けられていた。これ
らの阻止剤はレニン生産に対して貧弱な活性か、又はレ
ニンだけを阻止するという特異性に欠けている。しかし
ボジャー等(Boger et.al.)は、スタチン
含有ペプチドが強力且つ特異性のあるレニン阻止活性を
有することを報告した(Nature,Vol.30
3,p.81,1983)。更にスゼルケ(Szelk
e)と共同研究者は、これも強力なレニン阻止を起こし
且つこの酵素に対して高い特異性を示す非ペプチド−リ
ンクを持つポリペプチド類似体を記載している(Nat
ure,Vol.299,p.555,1982)。
【0008】
【発明の構成】本発明によれば、式:
【0009】
【化4】
【0010】〔式中、Rはシクロアルキルメチルであ
り、R′は低級アルキル、ビニル又はアリールアルキル
であり、P2 及びP3 は独立に水素及びO−保護基から
選ばれ、そしてP1 は水素又はN−保護基である〕の化
合物、又はその酸付加塩が提供される。
り、R′は低級アルキル、ビニル又はアリールアルキル
であり、P2 及びP3 は独立に水素及びO−保護基から
選ばれ、そしてP1 は水素又はN−保護基である〕の化
合物、又はその酸付加塩が提供される。
【0011】本発明の化合物のキラル中心は“R”また
は“S”のいずれかの配置をもつが、特記する場合を除
いて好ましくは“S”配置をもつ。“S”配置および
“R”配置なる用語はIUPAC 1974 Reco
mmendation forSection E,F
undamental Stereochemistr
y,Pune Appl.Chem.(1976)4
5,13−30に定義されているとおりである。
は“S”のいずれかの配置をもつが、特記する場合を除
いて好ましくは“S”配置をもつ。“S”配置および
“R”配置なる用語はIUPAC 1974 Reco
mmendation forSection E,F
undamental Stereochemistr
y,Pune Appl.Chem.(1976)4
5,13−30に定義されているとおりである。
【0012】ここに使用する「N保護基」または「N保
護」なる用語は合成操作中の望ましくない反応に対して
窒素原子を保護すること又は最終化合物に及ぼすエキソ
ペプチダーゼの攻撃を防ぐこと又は最終化合物の溶解度
を増大させることを意図する基をいい、ホルミル、アセ
チル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、t-ブチルオキシ
カルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(C
bz)またはベンゾイルの基から選ばれる。
護」なる用語は合成操作中の望ましくない反応に対して
窒素原子を保護すること又は最終化合物に及ぼすエキソ
ペプチダーゼの攻撃を防ぐこと又は最終化合物の溶解度
を増大させることを意図する基をいい、ホルミル、アセ
チル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、t-ブチルオキシ
カルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(C
bz)またはベンゾイルの基から選ばれる。
【0013】ここに使用する「低級アルキル」なる用語
は1〜6個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ鎖のア
ルキル基をいい、例としてメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2級ブチ
ル、2-メチルヘキシル、n-ペンチル、1-メチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチル
プロピル、n-ヘキシルなどがあげられるが、これらに限
定されない。
は1〜6個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ鎖のア
ルキル基をいい、例としてメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第2級ブチ
ル、2-メチルヘキシル、n-ペンチル、1-メチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチル
プロピル、n-ヘキシルなどがあげられるが、これらに限
定されない。
【0014】ここに使用する「低級アルケニル」なる用
語は少なくとも1個の炭素−炭素2重結合を含む低級ア
ルキル基をいう。
語は少なくとも1個の炭素−炭素2重結合を含む低級ア
ルキル基をいう。
【0015】ここに使用する「アリールアルキル」なる
用語はアルキル残基に結合する置換または非置換の芳香
族環をいい、例としてベンジル、1-および2-ナフチルメ
チル、ハロベンジルおよびアルコキシベンジルがあげら
れるが、これらに限定されない。
用語はアルキル残基に結合する置換または非置換の芳香
族環をいい、例としてベンジル、1-および2-ナフチルメ
チル、ハロベンジルおよびアルコキシベンジルがあげら
れるが、これらに限定されない。
【0016】ここに使用する「アミノアルキル」なる用
語は低級アルキル残基に結合する−NH2 をいう。
語は低級アルキル残基に結合する−NH2 をいう。
【0017】ここに使用する「シアノアルキル」なる用
語は低級アルキル残基に結合する−CNをいう。
語は低級アルキル残基に結合する−CNをいう。
【0018】ここに使用する「ヒドロキシアルキル」な
る用語は低級アルキル残基に結合する−OHをいう。
る用語は低級アルキル残基に結合する−OHをいう。
【0019】ここに使用する「アルキルアミノ」なる用
語はNH基に結合する低級アルキル基をいう。
語はNH基に結合する低級アルキル基をいう。
【0020】ここに使用する「シクロアルキル」なる用
語は4〜7個の炭素原子をもつ脂環基をいう。
語は4〜7個の炭素原子をもつ脂環基をいう。
【0021】ここに使用する「シクロアルキルメチル」
はメチル残基に結合するシクロアルキル基をいい、例と
してシクロヘキシルメチルがあげられるが、これに限定
されない。
はメチル残基に結合するシクロアルキル基をいい、例と
してシクロヘキシルメチルがあげられるが、これに限定
されない。
【0022】ここに使用する「アリール」なる用語は置
換されたまたは非置換の芳香族環基をいい、例としてフ
ェニル、ナフチル、ハロフェニルおよびアルコキシフェ
ニルがあげられるが、これらに限定されない。
換されたまたは非置換の芳香族環基をいい、例としてフ
ェニル、ナフチル、ハロフェニルおよびアルコキシフェ
ニルがあげられるが、これらに限定されない。
【0023】ここに使用する「アルコキシ」および「チ
オアルコキシ」なる用語はR14O−およびR14S−をそ
れぞれいう。ただしR14は低級アルキル基である。
オアルコキシ」なる用語はR14O−およびR14S−をそ
れぞれいう。ただしR14は低級アルキル基である。
【0024】ここに使用する「アルケニルオキシ」はR
15O−をいう。ただしR15は不飽和アルキル基である。
15O−をいう。ただしR15は不飽和アルキル基である。
【0025】ここに使用する「ヒドロキシアルコキシ」
なる用語はアルコキシ残基に結合した−OHをいう。
なる用語はアルコキシ残基に結合した−OHをいう。
【0026】ここに使用する「ジヒドロキシアルコキ
シ」なる用語は2つの−OH基で置換されたアルコキシ
基をいう。
シ」なる用語は2つの−OH基で置換されたアルコキシ
基をいう。
【0027】ここに使用する「アリールアルコキシ」な
る用語はアルコキシ残基に結合したアリールをいう。
る用語はアルコキシ残基に結合したアリールをいう。
【0028】ここに使用する「アリールアルコキシアル
キル」なる用語は低級アルキル残基に結合したアリール
アルコキシをいう。
キル」なる用語は低級アルキル残基に結合したアリール
アルコキシをいう。
【0029】ここに使用する「(チオアルコキシ)アル
キル」なる用語は低級アルキル残基に結合したチオアル
コキシをいう。
キル」なる用語は低級アルキル残基に結合したチオアル
コキシをいう。
【0030】ここに使用する「ジアルキルアミノ」なる
用語は−NR16R17(ただしR16とR17は独立に低級ア
ルキルからえらばれる)をいう。
用語は−NR16R17(ただしR16とR17は独立に低級ア
ルキルからえらばれる)をいう。
【0031】ここに使用する「[(アルコキシ)アルコ
キシ]アルキル」なる用語は低級アルキル残基に結合す
るアルコキシに結合したアルコキシ基をいう。
キシ]アルキル」なる用語は低級アルキル残基に結合す
るアルコキシに結合したアルコキシ基をいう。
【0032】ここに使用する「(ヒドロキシアルキル)
(アルキル)アミノ」なる用語は−NR18R19ただしR
18はヒドロキシアルキルであり、R19は低級アルキルで
ある)をいう。
(アルキル)アミノ」なる用語は−NR18R19ただしR
18はヒドロキシアルキルであり、R19は低級アルキルで
ある)をいう。
【0033】ここに使用する「N保護アミノアルキル」
なる用語は低級アルキル残基に結合したNHR20(ただ
しR20はN保護基である)をいう。
なる用語は低級アルキル残基に結合したNHR20(ただ
しR20はN保護基である)をいう。
【0034】ここに使用する「アルキルアミノアルキ
ル」なる用語は低級アルキル残基に結合したNHR
21(ただしR21は低級アルキル基である)をいう。
ル」なる用語は低級アルキル残基に結合したNHR
21(ただしR21は低級アルキル基である)をいう。
【0035】ここに使用する「(N保護)(アルキル)
アミノアルキル」なる用語は低級アルキル残基に結合し
たNR20R21(ただしR20およびR21は前記定義のとお
りである)をいう。
アミノアルキル」なる用語は低級アルキル残基に結合し
たNR20R21(ただしR20およびR21は前記定義のとお
りである)をいう。
【0036】ここに使用する「ジアルキルアミノアルキ
ル」なる用語は低級アルキル残基に結合したNR22R23
(ただしR22およびR23は独立に低級アルキルからえら
ばれる)である。
ル」なる用語は低級アルキル残基に結合したNR22R23
(ただしR22およびR23は独立に低級アルキルからえら
ばれる)である。
【0037】ここに使用する「(複素環基)アルキル」
なる用語は低級アルキル残基に結合した複素環基をい
い、例としてイミダゾイルアルキルがあげられるが、こ
れに限定されない。
なる用語は低級アルキル残基に結合した複素環基をい
い、例としてイミダゾイルアルキルがあげられるが、こ
れに限定されない。
【0038】ここに使用するO−保護基なる用語はヒド
ロキシ基を保護する置換基をいう。かかるO−保護基と
それが結合すべき酸素原子は、置換メチルエーテルたと
えばメトキシメチルオキシ、ベンジルオキシメチルオキ
シ、2-メトキシエトキシメチルオキシ、2-(トリメチル
シリル)エトキシメチルオキシ、およびテトラヒドロピ
ラニルオキシ;置換エチルエーテルたとえば2,2,2-トリ
クロロエチルオキシ、t-ブチルオキシ、ベンジルオキ
シ、およびトリフェニルメチルオキシ;又はシリルエー
テルたとえばトリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ、およびt-ブチルジフェニルシリルオキ
シを形成するか;或いは−OP2 及び−OP3 がそれら
が結合する炭素原子と一緒になって環状アセタールおよ
び環状ケタールたとえばメチルアセタール、アセトナイ
ドおよびベンジリデンアセタール;環状オルソエステル
[−OP2 及び−OP3 が一緒になって−OCH(OC
H3)O−をなす];環状カーボネート;又は環状ボロ
ネートを形成する。
ロキシ基を保護する置換基をいう。かかるO−保護基と
それが結合すべき酸素原子は、置換メチルエーテルたと
えばメトキシメチルオキシ、ベンジルオキシメチルオキ
シ、2-メトキシエトキシメチルオキシ、2-(トリメチル
シリル)エトキシメチルオキシ、およびテトラヒドロピ
ラニルオキシ;置換エチルエーテルたとえば2,2,2-トリ
クロロエチルオキシ、t-ブチルオキシ、ベンジルオキ
シ、およびトリフェニルメチルオキシ;又はシリルエー
テルたとえばトリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ、およびt-ブチルジフェニルシリルオキ
シを形成するか;或いは−OP2 及び−OP3 がそれら
が結合する炭素原子と一緒になって環状アセタールおよ
び環状ケタールたとえばメチルアセタール、アセトナイ
ドおよびベンジリデンアセタール;環状オルソエステル
[−OP2 及び−OP3 が一緒になって−OCH(OC
H3)O−をなす];環状カーボネート;又は環状ボロ
ネートを形成する。
【0039】ここに使用する「複素環」または「複素環
基」は窒素、酸素および硫黄から成る群からえらばれる
1〜3個のヘテロ原子を含み、種々の程度の不飽和度を
もつ5員、6員、9員または10員の環をいい、この窒素
および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されていてもよ
く、またこの窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていて
もよく、そしてこの環は上記の複素環の任意のものがベ
ンゼン環に縮合している2環基をも包含する。窒素がヘ
テロ原子である複素環が好ましい。十分に飽和した複素
環も好ましい。好ましい複素環基はピリル、ピロリニ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリ
ジニル、モルホリニル、チアキソリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、
チエニル、およびベンゾチエニルである。
基」は窒素、酸素および硫黄から成る群からえらばれる
1〜3個のヘテロ原子を含み、種々の程度の不飽和度を
もつ5員、6員、9員または10員の環をいい、この窒素
および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されていてもよ
く、またこの窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていて
もよく、そしてこの環は上記の複素環の任意のものがベ
ンゼン環に縮合している2環基をも包含する。窒素がヘ
テロ原子である複素環が好ましい。十分に飽和した複素
環も好ましい。好ましい複素環基はピリル、ピロリニ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリ
ジニル、モルホリニル、チアキソリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、
チエニル、およびベンゾチエニルである。
【0040】飽和複素環は非置換でもよく、あるいはヒ
ドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノまたは低級アルキルでモノ置換されていてもよ
い。不飽和複素環は非置換でもよく、あるいはヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは
低級アルキルでモノ置換されていてもよい。
ドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノまたは低級アルキルでモノ置換されていてもよ
い。不飽和複素環は非置換でもよく、あるいはヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは
低級アルキルでモノ置換されていてもよい。
【0041】最も好ましい複素環基は
【0042】
【化5】
【0043】〔ただし式中のnは1または2であり、X
はN、NH、O、またはSであるが、XがNである場合
にのみXは接続点である〕、
はN、NH、O、またはSであるが、XがNである場合
にのみXは接続点である〕、
【0044】
【化6】
【0045】〔YはNH、N−低級アルキル、O、Sま
たはSO2 である〕、または
たはSO2 である〕、または
【0046】
【化7】
【0047】〔Z1 はN、O、またはSであって接続点
ではなく、Z2 は接続点であるときはNであり、接続点
でないときはNH、O、またはSである〕 ここで使用する「Ala」、「His」、「Leu」、
「Phr」、「Tyr」、「Cys」、「Gly」、
「Lys」、「Sar」および「Pro」はそれぞれア
ラニン、ヒスチジン、ロイシン、フェニルアラニン、チ
ロシン、システイン、グリシン、リジン、ザルコシン、
およびプロリンをいう。
ではなく、Z2 は接続点であるときはNであり、接続点
でないときはNH、O、またはSである〕 ここで使用する「Ala」、「His」、「Leu」、
「Phr」、「Tyr」、「Cys」、「Gly」、
「Lys」、「Sar」および「Pro」はそれぞれア
ラニン、ヒスチジン、ロイシン、フェニルアラニン、チ
ロシン、システイン、グリシン、リジン、ザルコシン、
およびプロリンをいう。
【0048】本発明の化合物の大部分は反応式Iに示す
ようにして製造することができる。
ようにして製造することができる。
【0049】
【化8】
【0050】更に詳しくは、反応式Iに示すプロセスは
N保護アミノアルデヒド1(P1 はN保護基である)を
イリドで処理して対応するアリルアミン2とすることを
述べている。これを酸化するとジオール3(P2 とP3
は共に水素である)になる。N−脱保護すると4とな
り、遊離塩基にするとアミン5になる。中間体4または
5のいずれかは標準ペプチド結合法によって7に転化さ
せることができる。同じ反応系列(3→7)はヒドロキ
シ保護基を存在させたままで行なうことができる(この
場合P2 および/またはP3 はO−保護基である)、そ
して最終工程でO−脱保護を行なう。あるいはまた、ア
リルアミン2はN−脱保護され、標準の方法を使用して
ペプチド結合されて6になり、次いで酸化されて所望の
ペプチドジオール7になる。
N保護アミノアルデヒド1(P1 はN保護基である)を
イリドで処理して対応するアリルアミン2とすることを
述べている。これを酸化するとジオール3(P2 とP3
は共に水素である)になる。N−脱保護すると4とな
り、遊離塩基にするとアミン5になる。中間体4または
5のいずれかは標準ペプチド結合法によって7に転化さ
せることができる。同じ反応系列(3→7)はヒドロキ
シ保護基を存在させたままで行なうことができる(この
場合P2 および/またはP3 はO−保護基である)、そ
して最終工程でO−脱保護を行なう。あるいはまた、ア
リルアミン2はN−脱保護され、標準の方法を使用して
ペプチド結合されて6になり、次いで酸化されて所望の
ペプチドジオール7になる。
【0051】保護されたアミノジオール片は別法として
反応式IIに示すようにして製造することもできる。アル
デヒド9(例えばアルコール8の酸化によって製造され
る)はそのシアンヒドリン10に転化せしめられる。有
機金属試剤(たとえばグリニア試薬)の添加と酸性での
操作はケトン12を与える。次いでケトン12を還元す
ると所望の保護されたアミノジオール13がえられる。
反応式IIに示すようにして製造することもできる。アル
デヒド9(例えばアルコール8の酸化によって製造され
る)はそのシアンヒドリン10に転化せしめられる。有
機金属試剤(たとえばグリニア試薬)の添加と酸性での
操作はケトン12を与える。次いでケトン12を還元す
ると所望の保護されたアミノジオール13がえられる。
【0052】
【化9】
【0053】
【実施例】以下の実施例により本発明の新規化合物の製
造を更に具体的に説明する。さらに本発明の新規化合物
からペプチジルアミノジオールを合成する手順について
は、特開昭62−234052号公報を参照されたい。
造を更に具体的に説明する。さらに本発明の新規化合物
からペプチジルアミノジオールを合成する手順について
は、特開昭62−234052号公報を参照されたい。
【0054】実施例1 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-6- メチルヘプト-3- エン 無水トルエン(250ml)中のBoc−シクロヘキシ
ルアラニン・メチルエーテル(40g,140ミリモ
ル)の撹拌−78℃溶液にジイソブチルアルミニウムハ
イドライド(130M%、トルエン中の1.5M溶液、
121.4ml)を−60℃以下の初期温度を保つよう
な速度で加えた。−78℃で更に20分間撹拌後、該ア
ルデヒド溶液を直ちに下記のように使用した。
シル-6- メチルヘプト-3- エン 無水トルエン(250ml)中のBoc−シクロヘキシ
ルアラニン・メチルエーテル(40g,140ミリモ
ル)の撹拌−78℃溶液にジイソブチルアルミニウムハ
イドライド(130M%、トルエン中の1.5M溶液、
121.4ml)を−60℃以下の初期温度を保つよう
な速度で加えた。−78℃で更に20分間撹拌後、該ア
ルデヒド溶液を直ちに下記のように使用した。
【0055】乾燥N2 下の無水THF/DMSO(10
00ml/200ml)の0℃混合物中の水素化カリウ
ム(油中35%分散液、32.09g)の懸濁液に、1,
1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(209M%、4
9.07g)を加えた。0℃で1時間撹拌後、生成溶液
をカニューレを介してイソペンチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(209M%、125.66g)を含
む0℃フラスコに加えた。この混合物を激しく1時間撹
拌し、このときの混合物を−78℃に冷却した。上記の
ようにして調製した−78℃のアルデヒド溶液を次いで
カニューレを介して加えた。−78℃で15分間撹拌
後、混合物を室温に徐々に加温し、次いで40℃に12
時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、メタノール
で、次いで水性ロッシェル塩(100mlの飽和溶液お
よび500mlの水)で反応を停止させた。混合物を次
いでエチルアセテート(2×)で抽出した。集めた抽出
液を水および塩水で洗浄した。脱水(MgSO4 )およ
び蒸発を行なって粗アルケンを得た。これをシリカゲル
上でクロマトグラフ処理(エーテル/ヘキサン)して1
6.5g(38%)の所望化合物を85:15のシス:
トランス異性体混合物としてえた。
00ml/200ml)の0℃混合物中の水素化カリウ
ム(油中35%分散液、32.09g)の懸濁液に、1,
1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(209M%、4
9.07g)を加えた。0℃で1時間撹拌後、生成溶液
をカニューレを介してイソペンチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(209M%、125.66g)を含
む0℃フラスコに加えた。この混合物を激しく1時間撹
拌し、このときの混合物を−78℃に冷却した。上記の
ようにして調製した−78℃のアルデヒド溶液を次いで
カニューレを介して加えた。−78℃で15分間撹拌
後、混合物を室温に徐々に加温し、次いで40℃に12
時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、メタノール
で、次いで水性ロッシェル塩(100mlの飽和溶液お
よび500mlの水)で反応を停止させた。混合物を次
いでエチルアセテート(2×)で抽出した。集めた抽出
液を水および塩水で洗浄した。脱水(MgSO4 )およ
び蒸発を行なって粗アルケンを得た。これをシリカゲル
上でクロマトグラフ処理(エーテル/ヘキサン)して1
6.5g(38%)の所望化合物を85:15のシス:
トランス異性体混合物としてえた。
【0056】融点53〜55℃:マス スペクトルM+
=309 元素分析:C19H35NO2 :C,73.7;H.11.
4;N,4.5。実測値:C,73.8;H,11.
4;N,4.5。
=309 元素分析:C19H35NO2 :C,73.7;H.11.
4;N,4.5。実測値:C,73.8;H,11.
4;N,4.5。
【0057】実施例2 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3,4- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタン:3(R)4
(S),3(S)4(S),3(R)4(R)および3(S)4(R)のジアステレ
オマー 乾燥THF(150ml)中の実施例1の生成化合物
(8.50g、27.5ミリモル)の溶液にOsO
4 (t-ブタノール中の2.5%溶液2.8ml)および
N−メチルモルホリン−N−オキサイド(9.28g、
68.7ミリモル)を加えた。4日後にこの混合物をエ
ーテル(200ml)と塩水(100ml)との間で分
配した。水性層をエーテル(2×100ml)で逆抽出
し、集めた有機物を10%Na2 SO3 、0.1MのH
3 PO4 および塩水で洗浄した。脱水(MgSO4 )お
よび蒸発してえた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
処理して溶離し、次の順序で4種のジオールを60%収
率でえた。
シル-3,4- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタン:3(R)4
(S),3(S)4(S),3(R)4(R)および3(S)4(R)のジアステレ
オマー 乾燥THF(150ml)中の実施例1の生成化合物
(8.50g、27.5ミリモル)の溶液にOsO
4 (t-ブタノール中の2.5%溶液2.8ml)および
N−メチルモルホリン−N−オキサイド(9.28g、
68.7ミリモル)を加えた。4日後にこの混合物をエ
ーテル(200ml)と塩水(100ml)との間で分
配した。水性層をエーテル(2×100ml)で逆抽出
し、集めた有機物を10%Na2 SO3 、0.1MのH
3 PO4 および塩水で洗浄した。脱水(MgSO4 )お
よび蒸発してえた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
処理して溶離し、次の順序で4種のジオールを60%収
率でえた。
【0058】3(R),4(S)質量分析:(M+H)
+ =344。
+ =344。
【0059】元素分析:C19H37NO4 :計算値:C,
66.4;H,10.9:N,4.1。実測値:C,6
6.4;H,10.8;N,3.9。
66.4;H,10.9:N,4.1。実測値:C,6
6.4;H,10.8;N,3.9。
【0060】3(S),4(S)質量分析:(M+H)
+ =344。
+ =344。
【0061】元素分析C19H37NO4 :計算値:C,6
6.4;H,10.9;N,5.1。実測値:C,6
6.4;H,11.1;N,4.0。
6.4;H,10.9;N,5.1。実測値:C,6
6.4;H,11.1;N,4.0。
【0062】3(R),4(R)質量分析:(M+H)
+ =344。
+ =344。
【0063】3(S),4(R)質量分析:(M+H)
+ =344。
+ =344。
【0064】元素分析C19H37NO4 :計算値:C,6
6.4;H,10.9;N,4.1。実測値:C,6
6.0;H,10.7;N,4.0。
6.4;H,10.9;N,4.1。実測値:C,6
6.0;H,10.7;N,4.0。
【0065】実施例3 2(S)- アミノ-1- シクロヘキシル-3(R),4(S)- ジヒドロ
キシ-6- メチルヘプタンのBoc−Phe−Hisアミ
ド 実施例2の3(R),4(S)ジアステレオマーをHC
l/メタノールで脱保護し、生成物を1-ヒドロキシペン
ゾトリアゾールおよび1,3−ジシクロヘキシカルボジ
イミドを使用してBoc−Phe−Hisに結合させ
た。所望の生成物が40〜60%収率でえられた。
キシ-6- メチルヘプタンのBoc−Phe−Hisアミ
ド 実施例2の3(R),4(S)ジアステレオマーをHC
l/メタノールで脱保護し、生成物を1-ヒドロキシペン
ゾトリアゾールおよび1,3−ジシクロヘキシカルボジ
イミドを使用してBoc−Phe−Hisに結合させ
た。所望の生成物が40〜60%収率でえられた。
【0066】質量分析(M+H)+ =628。
【0067】元素分析C34H53N5 O6 H2 O:計算
値:C,63.2;H,8.6;N,10.8。実測
値:C,63.2;H,8.4;N,10.5。
値:C,63.2;H,8.6;N,10.8。実測
値:C,63.2;H,8.4;N,10.5。
【0068】融点185−186℃(転移105℃)。
【0069】実施例4 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-7- メチルオクト-3- エン イソペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイドをイ
ソヘキシルトリフェニルホスホニウムブロマイドに置き
換えた以外は実施例1の操作を使用して所望の生成物を
えた。
シル-7- メチルオクト-3- エン イソペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイドをイ
ソヘキシルトリフェニルホスホニウムブロマイドに置き
換えた以外は実施例1の操作を使用して所望の生成物を
えた。
【0070】実施例5 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-7- メチルオクテン 実施例1の生成化合物を実施例4の生成化合物に置き換
えた以外は実施例2の操作を使用して所望の化合物をえ
た。
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-7- メチルオクテン 実施例1の生成化合物を実施例4の生成化合物に置き換
えた以外は実施例2の操作を使用して所望の化合物をえ
た。
【0071】実施例6 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-5- メチルヘキセ-3- エン イソペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイドをイ
ソブチルトリフエニルホスホニウムブロマイドで置き換
えた以外は実施例1の操作を使用して所望の生成物を得
た。
シル-5- メチルヘキセ-3- エン イソペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイドをイ
ソブチルトリフエニルホスホニウムブロマイドで置き換
えた以外は実施例1の操作を使用して所望の生成物を得
た。
【0072】質量分析M+ =295 元素分析:C18H33NO2 l/4H2 O:計算値:C,
72.0;H,11.3;N,4.7。実測値:C,7
1.7;H,11.1;N,4.5。
72.0;H,11.3;N,4.7。実測値:C,7
1.7;H,11.1;N,4.5。
【0073】実施例7 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-5- メチルヘキサン 実施例1の生成化合物を実施例6の生成化合物に置き換
えた以外は実施例2の操作を使用して所望の生成物をえ
た。
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-5- メチルヘキサン 実施例1の生成化合物を実施例6の生成化合物に置き換
えた以外は実施例2の操作を使用して所望の生成物をえ
た。
【0074】実施例8 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(S)-ヒドロキシヘキセ-5- エン 無水トルエン(200ml)中のBoc−シクロヘキシ
ルアラニンメチルエステル(35.0g、123ミリモ
ル)の撹拌−78℃溶液に、ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド(140M%、トルエン中の1.5M溶
液、117ml)を内部温度が−60℃に保たれるよう
な割合で加えた。−78℃で更に20分間撹拌後に、ア
リルマグネシウムクロライド(THF中の2.0M溶液
184ml)を加えた。この混合物を0℃で16時間放
置し、次いでメタノールで反応停止した。この混合物を
エーテルで希釈し、次いでクエン酸(水溶液)および塩
水で順次に洗浄した。脱水(MgSO4 )および蒸発を
行なって油状物をえた。この油状物をゲル・クロマトグ
ラフで精製して所望の化合物を40%の収率でえた。
シル-3(S)-ヒドロキシヘキセ-5- エン 無水トルエン(200ml)中のBoc−シクロヘキシ
ルアラニンメチルエステル(35.0g、123ミリモ
ル)の撹拌−78℃溶液に、ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド(140M%、トルエン中の1.5M溶
液、117ml)を内部温度が−60℃に保たれるよう
な割合で加えた。−78℃で更に20分間撹拌後に、ア
リルマグネシウムクロライド(THF中の2.0M溶液
184ml)を加えた。この混合物を0℃で16時間放
置し、次いでメタノールで反応停止した。この混合物を
エーテルで希釈し、次いでクエン酸(水溶液)および塩
水で順次に洗浄した。脱水(MgSO4 )および蒸発を
行なって油状物をえた。この油状物をゲル・クロマトグ
ラフで精製して所望の化合物を40%の収率でえた。
【0075】実施例9 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシヘキセ-5- エン 化学量論量のSeO2 とt-ブチルハイドロパーオキサイ
ドを使用するアリル酸化(Umbriet,M.A.お
よびSharpless,K.B.J.Am.Che
m.Soc.(1977)99,5526)を実施例8
の生成物について行ない、シリカゲル・クロマトグラフ
処理後に所望の生成物をえた。
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシヘキセ-5- エン 化学量論量のSeO2 とt-ブチルハイドロパーオキサイ
ドを使用するアリル酸化(Umbriet,M.A.お
よびSharpless,K.B.J.Am.Che
m.Soc.(1977)99,5526)を実施例8
の生成物について行ない、シリカゲル・クロマトグラフ
処理後に所望の生成物をえた。
【0076】実施例10 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタン THF(10ml)中の2(S)−t-ブチルオキシカル
ボニルアミノ−1-シクロヘキシル−3(R)−ヒドロキ
シ−6−メチルヘプタン−4−オン(200mg、0.
586ミリモル)の撹拌溶液に、NaBH4 (22m
g、0.586モル)を加えた。2時間後に溶媒を蒸発
させ、残渣をエチルアセテートと塩水との間で分配し
た。有機相を洗浄(塩水)、脱水(MgSO4 )、瀘過
および蒸発した。残渣をメチルシクロヘキサンから再結
晶させて76mg(38%)の所望生成物をえた。融点
130〜131℃。母液をクロマトグラフ処理(シリカ
ゲル、エーテル/ヘキサン)して更に43mg(21
%)をえた。
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタン THF(10ml)中の2(S)−t-ブチルオキシカル
ボニルアミノ−1-シクロヘキシル−3(R)−ヒドロキ
シ−6−メチルヘプタン−4−オン(200mg、0.
586ミリモル)の撹拌溶液に、NaBH4 (22m
g、0.586モル)を加えた。2時間後に溶媒を蒸発
させ、残渣をエチルアセテートと塩水との間で分配し
た。有機相を洗浄(塩水)、脱水(MgSO4 )、瀘過
および蒸発した。残渣をメチルシクロヘキサンから再結
晶させて76mg(38%)の所望生成物をえた。融点
130〜131℃。母液をクロマトグラフ処理(シリカ
ゲル、エーテル/ヘキサン)して更に43mg(21
%)をえた。
【0077】本発明の化合物は無機酸または有機酸から
誘導される塩の形態で使用することができる。これらの
塩の例として次のものがあげられるが、これらに限定さ
れない:アセテート、アジペート、アルギネート、シト
レート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスル
ホネート、ビサルフエート、ブチレート、カンホレー
ト、カンフアースルホネート、ジグルコネート、シクロ
ペンタンプロピオネート、ドデシルサルフエート、エタ
ンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホス
フエート、ヘミサルフエート、ヘプトネート、ヘキサノ
エート、フマレート、HCl塩、HBr塩、HI塩、2-
ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエー
ト、オキザレート、パモエート、ペクチネート、パーサ
ルフエート、3-フエニルプロピオネート、ピクレート、
ピバレート、プロピオネート、サクシネート、タートレ
ート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノ
エート。また塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド
(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルのク
ロライド、ブロマイドおよびヨーダイド)、ジアルキル
サルフエート(たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル
およびジアミルのサルフエート)、長鎖ハライド(たと
えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル
のクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド)、アラル
キルハライド(たとえばベンジルおよびフエネチルのブ
ロマイドなど)のような試剤で4級化される。水溶性、
油溶性または分散性の生成物がそれによってえられる。
誘導される塩の形態で使用することができる。これらの
塩の例として次のものがあげられるが、これらに限定さ
れない:アセテート、アジペート、アルギネート、シト
レート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスル
ホネート、ビサルフエート、ブチレート、カンホレー
ト、カンフアースルホネート、ジグルコネート、シクロ
ペンタンプロピオネート、ドデシルサルフエート、エタ
ンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホス
フエート、ヘミサルフエート、ヘプトネート、ヘキサノ
エート、フマレート、HCl塩、HBr塩、HI塩、2-
ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエー
ト、オキザレート、パモエート、ペクチネート、パーサ
ルフエート、3-フエニルプロピオネート、ピクレート、
ピバレート、プロピオネート、サクシネート、タートレ
ート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノ
エート。また塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド
(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルのク
ロライド、ブロマイドおよびヨーダイド)、ジアルキル
サルフエート(たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル
およびジアミルのサルフエート)、長鎖ハライド(たと
えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル
のクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド)、アラル
キルハライド(たとえばベンジルおよびフエネチルのブ
ロマイドなど)のような試剤で4級化される。水溶性、
油溶性または分散性の生成物がそれによってえられる。
【0078】製薬上許容される酸付加塩を作るのに使用
しうる酸の例として、塩酸、硫酸およびリン酸のような
無機酸、およびシウ酸、マレイン酸、コハク酸およびク
エン酸のような有機酸があげられる。他の塩としてアル
カリ金属またはアルカル土類金属たとえばナトリウム、
カリウム、またはマグネシウムとの塩あるいは有機塩基
との塩があげられる。
しうる酸の例として、塩酸、硫酸およびリン酸のような
無機酸、およびシウ酸、マレイン酸、コハク酸およびク
エン酸のような有機酸があげられる。他の塩としてアル
カリ金属またはアルカル土類金属たとえばナトリウム、
カリウム、またはマグネシウムとの塩あるいは有機塩基
との塩があげられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイル ジヨン ケンプ アメリカ合衆国イリノイ州 60046 レー ク ビラ チエルシー サークル 205
Claims (7)
- 【請求項1】 式: 【化1】 〔式中、Rはシクロアルキルメチルであり、R′は低級
アルキル、ビニル又はアリールアルキルであり、P2 及
びP3 は独立に水素及びO−保護基から選ばれ、O−保
護基とそれが結合する酸素原子は、置換メチルエーテ
ル、置換エチルエーテル又はシリルエーテルを形成する
か、或いは−OP2 及び−OP3 がそれらが結合する炭
素原子と一緒になって環状アセタール、環状ケタール、
環状オルソエステル、環状カーボネート又は環状ボロネ
ートを形成し、そしてP1 は水素或いはホルミル、アセ
チル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、t-ブチルオキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はベンゾイル
の基から選ばれるN−保護基である〕の化合物、又はそ
の酸付加塩。 - 【請求項2】 Rがシクロヘキシルメチルであり、R′
が -CH2 CH(CH3 )2 である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 式: 【化2】 〔式中、R′は低級アルキル、ビニル又はアリールアル
キルであり、P2 及びP3 は独立に水素及びO−保護基
から選ばれ、O−保護基とそれが結合する酸素原子は、
置換メチルエーテル、置換エチルエーテル又はシリルエ
ーテルを形成するか、或いは−OP2 及び−OP3 がそ
れらが結合する炭素原子と一緒になって環状アセター
ル、環状ケタール、環状オルソエステル、環状カーボネ
ート又は環状ボロネートを形成し、そしてP1 は水素或
いはホルミル、アセチル、ピバロイル、t-ブチルアセチ
ル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル又はベンゾイルの基から選ばれるN−保護基であ
る〕の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項4】 R′が -CH2 CH(CH3 )2 である請求項
3記載の化合物。 - 【請求項5】 式: 【化3】 〔式中、P1 は水素又はN−保護基であり、そしてP2
及びP3 は独立に水素及びO−保護基から選ばれ、O−
保護基とそれが結合する酸素原子は、置換メチルエーテ
ル、置換エチルエーテル又はシリルエーテルを形成する
か、或いは−OP2 及び−OP3 がそれらが結合する炭
素原子と一緒になって環状アセタール、環状ケタール、
環状オルソエステル、環状カーボネート又は環状ボロネ
ートを形成する〕の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項6】 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ
-1- シクロヘキシル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-6- メチ
ルヘプタンである請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 2(S)- アミノ-1- シクロヘキシル-3(R),
4(S)- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタンである請求項5
記載の化合物、又はその酸付加塩。
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ID=27420129
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CA (4) | CA1340940C (ja) |
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