JPH0873462A - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents
新規カルバペネム誘導体Info
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- JPH0873462A JPH0873462A JP7141832A JP14183295A JPH0873462A JP H0873462 A JPH0873462 A JP H0873462A JP 7141832 A JP7141832 A JP 7141832A JP 14183295 A JP14183295 A JP 14183295A JP H0873462 A JPH0873462 A JP H0873462A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】グラム陽性菌からグラム陰性菌に対する強い抗
菌力およびβ−ラクタマーゼやＤＨＰ−Ｉに対する優れ
た安定性並びに人体への優れた安全性を有する化合物を
提供する。 【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、
それらの製造方法および当該化合物を有効成分とする抗
菌剤。 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2
およびＲ5は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水
素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原
子、低級アルキル基等を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護
されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミ
ドイル基，アセトイミドイル基、低級アミノ基で置換さ
れていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕
菌力およびβ−ラクタマーゼやＤＨＰ−Ｉに対する優れ
た安定性並びに人体への優れた安全性を有する化合物を
提供する。 【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、
それらの製造方法および当該化合物を有効成分とする抗
菌剤。 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2
およびＲ5は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水
素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4は水素原
子、低級アルキル基等を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護
されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミ
ドイル基，アセトイミドイル基、低級アミノ基で置換さ
れていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として有用な新
規カルバペネム誘導体またはその塩、およびそれらの製
造方法に関する。
規カルバペネム誘導体またはその塩、およびそれらの製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム系抗生物質は、１９７６年
のチエナマイシン（特開昭５１−７３１９１号）の発見
に始まり、今までに多くの研究開発が進められてきた。
特にグラム陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗
菌スペクトルを示すとともに、多くのβ−ラクタマーゼ
に極めて安定であるという性質を有し、現在も多くの化
合物が合成研究されている。
のチエナマイシン（特開昭５１−７３１９１号）の発見
に始まり、今までに多くの研究開発が進められてきた。
特にグラム陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗
菌スペクトルを示すとともに、多くのβ−ラクタマーゼ
に極めて安定であるという性質を有し、現在も多くの化
合物が合成研究されている。
【０００３】例えば、田浦らは特開平６−１５７５４４
号公報において、カルバペネム骨格の１位にβ−配置の
メチル基を有し、かつ、２位に（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ〔１，２−α〕〔１，２，４〕トリアゾリ
ウム−６−イル）〕チオ基を有し、さらに６位に１−置
換ヒドロキシエチル基を有するカルバペネム化合物を報
告している。その他にも特開平６−１７９１号公報，特
開平６−１６６７１号公報，特開平５−３３９２６９号
公報など多くの化合物が報告されている。
号公報において、カルバペネム骨格の１位にβ−配置の
メチル基を有し、かつ、２位に（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ〔１，２−α〕〔１，２，４〕トリアゾリ
ウム−６−イル）〕チオ基を有し、さらに６位に１−置
換ヒドロキシエチル基を有するカルバペネム化合物を報
告している。その他にも特開平６−１７９１号公報，特
開平６−１６６７１号公報，特開平５−３３９２６９号
公報など多くの化合物が報告されている。
【０００４】本発明化合物と構造的に類似するカルバペ
ネム骨格の２位にアミノアルキルピロリジニルチオ基を
有する誘導体は特開平６−８７８５８号公報に開示され
ている。該公報には、カルバペネム骨格の２位の側鎖
が、２−置換−ピロリジン−４−イルチオ基であり、か
つ該置換基が、その末端に第１級、第２級若しくは第３
級アミノ基またはアンモニオ基を有し、かつ分岐構造を
有するアルキレン基であるカルバペネム化合物が一般的
に記載されている。しかし、カルバペネム骨格の２位の
ピロリジニルチオ基の側鎖として環状アミンまたはラク
タム置換ヒドロキシメチル基を有するものは、一般的な
記載もなく、またそれを示唆する記載もない。
ネム骨格の２位にアミノアルキルピロリジニルチオ基を
有する誘導体は特開平６−８７８５８号公報に開示され
ている。該公報には、カルバペネム骨格の２位の側鎖
が、２−置換−ピロリジン−４−イルチオ基であり、か
つ該置換基が、その末端に第１級、第２級若しくは第３
級アミノ基またはアンモニオ基を有し、かつ分岐構造を
有するアルキレン基であるカルバペネム化合物が一般的
に記載されている。しかし、カルバペネム骨格の２位の
ピロリジニルチオ基の側鎖として環状アミンまたはラク
タム置換ヒドロキシメチル基を有するものは、一般的な
記載もなく、またそれを示唆する記載もない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】現在までに広い抗菌ス
ペクトルを有するペニシリン系，セファロスポリン系抗
生物質が多用されてきた結果、耐性菌の出現、特にメチ
シリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や耐性緑膿菌が
出現し社会問題となっている。これまで、これらの耐性
菌に対して有効な薬剤がなく、新しい薬物が待望されて
いた。カルバペネム系抗生物質は上述したようにグラム
陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗菌スペクト
ル示すとともに、β−ラクタマーゼに対し安定である。
多くのペニシリン系，セファロスポリン系抗生物質に耐
性を示す菌種に対しても有効性を示すが、これらの耐性
菌に対する抗菌活性は必ずしも十分とはいえなかった。
またカルバペネム系抗生物質は化学的安定性の低さに加
え、腎臓に局在するデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ
−Ｉ）などによって極めて容易に代謝を受け体内で短時
間に抗菌活性を失ってしまい、医薬としての有用性は必
ずしも高いものとはいえなかった。さらに中枢神経系に
対する副作用や分解産物による腎毒性など人体への安全
性の点や、チエナマイシンやイミペネムなどのカルバペ
ネム系抗生物質の多用による耐性菌の増加においても問
題が残されていた。
ペクトルを有するペニシリン系，セファロスポリン系抗
生物質が多用されてきた結果、耐性菌の出現、特にメチ
シリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や耐性緑膿菌が
出現し社会問題となっている。これまで、これらの耐性
菌に対して有効な薬剤がなく、新しい薬物が待望されて
いた。カルバペネム系抗生物質は上述したようにグラム
陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗菌スペクト
ル示すとともに、β−ラクタマーゼに対し安定である。
多くのペニシリン系，セファロスポリン系抗生物質に耐
性を示す菌種に対しても有効性を示すが、これらの耐性
菌に対する抗菌活性は必ずしも十分とはいえなかった。
またカルバペネム系抗生物質は化学的安定性の低さに加
え、腎臓に局在するデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ
−Ｉ）などによって極めて容易に代謝を受け体内で短時
間に抗菌活性を失ってしまい、医薬としての有用性は必
ずしも高いものとはいえなかった。さらに中枢神経系に
対する副作用や分解産物による腎毒性など人体への安全
性の点や、チエナマイシンやイミペネムなどのカルバペ
ネム系抗生物質の多用による耐性菌の増加においても問
題が残されていた。
【０００６】従って、現在、数種類のカルバペネム系抗
生物質が感染症の治療に利用されているが、抗菌力に優
れ、幅広い抗菌スペクトラムを有すると同時に、体内で
の安定性及びその毒性の回避による人体への安全性など
の点について満足できるものはまだない。本発明者ら
は、これらの問題点を解決すべくカルバペネム誘導体の
合成研究を鋭意重ねた結果、カルバペネム骨格の２位に
各種の置換基がついた２−置換ピロリジニルチオ基を有
する以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が強力な抗菌
活性を有し、しかも人体に対する安全性が高く、医薬と
して有用な化合物であることを見い出し本発明を完成し
た。
生物質が感染症の治療に利用されているが、抗菌力に優
れ、幅広い抗菌スペクトラムを有すると同時に、体内で
の安定性及びその毒性の回避による人体への安全性など
の点について満足できるものはまだない。本発明者ら
は、これらの問題点を解決すべくカルバペネム誘導体の
合成研究を鋭意重ねた結果、カルバペネム骨格の２位に
各種の置換基がついた２−置換ピロリジニルチオ基を有
する以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が強力な抗菌
活性を有し、しかも人体に対する安全性が高く、医薬と
して有用な化合物であることを見い出し本発明を完成し
た。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式
式
【０００８】
【化１６】
【０００９】〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチ
ル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル
基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)
保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルム
イミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチ
ル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル
基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)
保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルム
イミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００１０】
【化１７】
【００１１】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される抗菌剤として有用な新規カルバペネム誘導体もし
くはその塩またはそれらのエステル、およびそれらの製
造方法に関する。以下本発明の内容および本明細書中に
使用されている語句等について詳細に説明する。
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される抗菌剤として有用な新規カルバペネム誘導体もし
くはその塩またはそれらのエステル、およびそれらの製
造方法に関する。以下本発明の内容および本明細書中に
使用されている語句等について詳細に説明する。
【００１２】まず、本願発明に含まれる化合物は次の一
般式
般式
【００１３】
【化１８】
【００１４】〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基
を、＊は不斉炭素をそれぞれ示す。〕に示されるよう
に、カルバペネム骨格の１，５，６，８位の不斉炭素に
基づく光学異性体および立体異性体が存在し、これらの
異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、本発
明はこれらの各不斉炭素原子に基づくすべての異性体お
よび異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定され
るものではない。また、カルバペネム骨格２位側鎖上の
置換基における不斉炭素によっても異性体が存在する
が、これら全ての光学異性体および立体異性体も本発明
に含まれる。
を、＊は不斉炭素をそれぞれ示す。〕に示されるよう
に、カルバペネム骨格の１，５，６，８位の不斉炭素に
基づく光学異性体および立体異性体が存在し、これらの
異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、本発
明はこれらの各不斉炭素原子に基づくすべての異性体お
よび異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定され
るものではない。また、カルバペネム骨格２位側鎖上の
置換基における不斉炭素によっても異性体が存在する
が、これら全ての光学異性体および立体異性体も本発明
に含まれる。
【００１５】但し、抗菌力の点からは次の一般式
【００１６】
【化１９】
【００１７】〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチ
ル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル
基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)
保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルム
イミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチ
ル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル
基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)
保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルム
イミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００１８】
【化２０】
【００１９】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される化合物またはその塩が好ましい。
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される化合物またはその塩が好ましい。
【００２０】Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、好
適にはメチル基が用いられる。Ｒ2およびＲ5は同一また
は異なる水素原子または水酸基の保護基を示す。
適にはメチル基が用いられる。Ｒ2およびＲ5は同一また
は異なる水素原子または水酸基の保護基を示す。
【００２１】ここで水酸基の保護基としての具体例を挙
げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られ
ている基であればいかなる基でもよく特に限定されない
が、例えばトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル
基、2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメ
チル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジ
ル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル
基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチ
ル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基
等のアシル基；例えばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨー
ドエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカ
ルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば2-
プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニ
ルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロ
ペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオ
キシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シ
ンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカル
ボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p-メト
キシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られ
ている基であればいかなる基でもよく特に限定されない
が、例えばトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル
基、2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメ
チル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジ
ル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル
基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチ
ル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基
等のアシル基；例えばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨー
ドエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカ
ルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば2-
プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニ
ルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロ
ペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオ
キシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シ
ンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカル
ボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p-メト
キシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２２】Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を示す。
護基を示す。
【００２３】カルボキシル基の保護基としての具体例を
挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基と
して知られている基であればいかなる基でもよく特に限
定されないが、例えばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、t-ブチル基のような直鎖状若しくは分岐鎖状の炭
素数１〜４の低級アルキル基、例えば2-ヨウ化エチル
基、2,2,2-トリクロロエチル基のようなハロゲノ低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチ
ル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチ
ル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例え
ば、1-メトキシカルボニルオキシエチル基、1-エトキシ
カルボニルオキシエチル基のような1-低級アルコキシカ
ルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p-メトキシ
ベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基
のようなアラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリ
ジル基等を挙げることができる。
挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基と
して知られている基であればいかなる基でもよく特に限
定されないが、例えばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、t-ブチル基のような直鎖状若しくは分岐鎖状の炭
素数１〜４の低級アルキル基、例えば2-ヨウ化エチル
基、2,2,2-トリクロロエチル基のようなハロゲノ低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチ
ル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチ
ル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例え
ば、1-メトキシカルボニルオキシエチル基、1-エトキシ
カルボニルオキシエチル基のような1-低級アルコキシカ
ルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p-メトキシ
ベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基
のようなアラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリ
ジル基等を挙げることができる。
【００２４】Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基ま
たはアミノ基の保護基を示す。
たはアミノ基の保護基を示す。
【００２５】低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブ
チル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-
ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペン
チル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジ
メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシ
ル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペ
ンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル
基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,
3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメ
チルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、
1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピ
ル基、1-エチル-1−メチルプロピル基、1-エチル-2−メ
チルプロピル基などを意味する。
もしくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブ
チル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-
ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペン
チル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジ
メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシ
ル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペ
ンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル
基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,
3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメ
チルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、
1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピ
ル基、1-エチル-1−メチルプロピル基、1-エチル-2−メ
チルプロピル基などを意味する。
【００２６】また、アミノ基の保護基としての具体例を
挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知
られている基であればいかなる基でもよく特に限定され
ないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニ
ルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチ
ル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベ
ンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、
p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または
非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブ
チル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メ
トキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメ
チル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アル
キル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル
基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリデン
基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン
基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン
基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換また
は非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応
じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知
られている基であればいかなる基でもよく特に限定され
ないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニ
ルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチ
ル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベ
ンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、
p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または
非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブ
チル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メ
トキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメ
チル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アル
キル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル
基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリデン
基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン
基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン
基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換また
は非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応
じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
【００２７】Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていても
よい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，ア
セトイミドイル基もしくは一般式
よい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，ア
セトイミドイル基もしくは一般式
【００２８】
【化２１】
【００２９】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を示す。
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を示す。
【００３０】保護されていてもよい水酸基における水酸
基の保護基とは、前記した水酸基の保護基が例示され
る。Ｒ7、Ｒ8における低級アルキル基およびアミノ基の
保護基もそれぞれ前記の定義と同様である。
基の保護基とは、前記した水酸基の保護基が例示され
る。Ｒ7、Ｒ8における低級アルキル基およびアミノ基の
保護基もそれぞれ前記の定義と同様である。
【００３１】Ｒ6におけるアミノ基の保護基もしくはイ
ミノ基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機
合成上アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基とし
て知られている基であればいかなる基でもよく特に限定
されないが、例えばホルミル基、アセチル基、クロロア
セチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェ
ニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセ
チル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；
ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル
基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換ま
たは非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、
t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、
p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級
アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシ
リル基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリ
デン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデ
ン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデ
ン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換ま
たは非置換のベンジリデン基などを挙げることができ
る。これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に
応じ、加水分解、還元など常法により行うことができ
る。
ミノ基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機
合成上アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基とし
て知られている基であればいかなる基でもよく特に限定
されないが、例えばホルミル基、アセチル基、クロロア
セチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェ
ニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセ
チル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；
ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル
基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換ま
たは非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、
t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、
p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級
アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシ
リル基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリ
デン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデ
ン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデ
ン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換ま
たは非置換のベンジリデン基などを挙げることができ
る。これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に
応じ、加水分解、還元など常法により行うことができ
る。
【００３２】従ってＲ6として具体的に例示するとすれ
ば、水素原子の他；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなどの保護
されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基；
カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバ
モイルプロピル基、カルバモイルブチル基などのカルバ
モイル基で置換された低級アルキル基；ホルムイミドイ
ルメチル基、ホルムイミドイルエチル基、ホルムイミド
イルプロピル基、ホルムイミドイルブチル基などのホル
ムイミドイル基で置換された低級アルキル基；アセトイ
ミドイルメチル基、アセトイミドイルエチル基、アセト
イミドイルプロピル基、アセトイミドイルブチル基など
のアセトイミドイル基で置換された低級アルキル基；ア
ミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、ア
ミノブチル基、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−メチル
アミノエチル基、Ｎ−メチルアミノプロピル基、Ｎ−メ
チルアミノブチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル
基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−エ
チルメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミ
ノプロピル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノブチル基な
どの置換アミノ低級アルキル基；その他前記のアミノ基
の保護基もしくはイミノ基の保護基などが挙げられる
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
ば、水素原子の他；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなどの保護
されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基；
カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバ
モイルプロピル基、カルバモイルブチル基などのカルバ
モイル基で置換された低級アルキル基；ホルムイミドイ
ルメチル基、ホルムイミドイルエチル基、ホルムイミド
イルプロピル基、ホルムイミドイルブチル基などのホル
ムイミドイル基で置換された低級アルキル基；アセトイ
ミドイルメチル基、アセトイミドイルエチル基、アセト
イミドイルプロピル基、アセトイミドイルブチル基など
のアセトイミドイル基で置換された低級アルキル基；ア
ミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、ア
ミノブチル基、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−メチル
アミノエチル基、Ｎ−メチルアミノプロピル基、Ｎ−メ
チルアミノブチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル
基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−エ
チルメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミ
ノプロピル基、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノブチル基な
どの置換アミノ低級アルキル基；その他前記のアミノ基
の保護基もしくはイミノ基の保護基などが挙げられる
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】ｍは０または１を示す。
【００３４】また、塩としては種類は限定されないがた
とえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩な
どの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒ
ドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ
カイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチル
グルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加
塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付
加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土
類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、
グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの
アミノ酸の付加塩などを挙げることができる。薬理学的
に許容できる塩とは、医薬の製造において通常用いられ
る慣用的なものを意味する。
とえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩な
どの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒ
ドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ
カイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチル
グルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加
塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付
加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土
類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、
グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの
アミノ酸の付加塩などを挙げることができる。薬理学的
に許容できる塩とは、医薬の製造において通常用いられ
る慣用的なものを意味する。
【００３５】前記一般式（Ｉ）におけるエステルとはカ
ルバペネム骨格の３位のカルボキシル基におけるエステ
ルを意味し、生理学上許容されそして生理的条件下で加
水分解されるエステル基を含むもので、例えば炭素数１
から６のアルキル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル
基、アルカノイルオキシアルキル基、例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基又はピバロキシ
メチル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例
えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカル
ボニルオキシメチル基又は2-メトキシカルボニルオキシ
エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル)-
メチル基等を挙げることができる。
ルバペネム骨格の３位のカルボキシル基におけるエステ
ルを意味し、生理学上許容されそして生理的条件下で加
水分解されるエステル基を含むもので、例えば炭素数１
から６のアルキル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル
基、アルカノイルオキシアルキル基、例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基又はピバロキシ
メチル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例
えばメトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカル
ボニルオキシメチル基又は2-メトキシカルボニルオキシ
エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル)-
メチル基等を挙げることができる。
【００３６】環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有す
る３ないし７員環を意味し、Ｒ6以外の置換基を有して
いてもよい。１以上の窒素原子を有する３ないし７員環
としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン
環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、イミダゾリジン
環、ピラゾリジン環、ピペラジン環、ピロリン環、イミ
ダゾリン環、ピラゾリン環などを挙げることができる。
る３ないし７員環を意味し、Ｒ6以外の置換基を有して
いてもよい。１以上の窒素原子を有する３ないし７員環
としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン
環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、イミダゾリジン
環、ピラゾリジン環、ピペラジン環、ピロリン環、イミ
ダゾリン環、ピラゾリン環などを挙げることができる。
【００３７】また、Ｒ6以外の置換基を有していてもよ
いとは、例えば水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲ
ン原子、ニトリル基、アジド基、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル
基、グアニジノ基、ホルムイミドイル基、アセトイミド
イル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、カルバ
モイルアルキル基、カルバミド基、アルカノイル基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミ
ノアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキル
アミノアルキル基、およびアルキルカルボニルオキシ
基、第四級アンモニオ基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、フェニル基、アルキルチオ基、フェニルチ
オ基、ベンジル基、ベンゾイル基、ハロゲノアリール基
等の置換基を１以上有していてもよいことを意味する。
いとは、例えば水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲ
ン原子、ニトリル基、アジド基、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル
基、グアニジノ基、ホルムイミドイル基、アセトイミド
イル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、カルバ
モイルアルキル基、カルバミド基、アルカノイル基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミ
ノアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキル
アミノアルキル基、およびアルキルカルボニルオキシ
基、第四級アンモニオ基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、フェニル基、アルキルチオ基、フェニルチ
オ基、ベンジル基、ベンゾイル基、ハロゲノアリール基
等の置換基を１以上有していてもよいことを意味する。
【００３８】本発明者らは、特にカルバペネム骨格の２
位のピロリジニルチオ基の側鎖として、以下の一般式
位のピロリジニルチオ基の側鎖として、以下の一般式
【００３９】
【化２２】
【００４０】〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ5は水素原子または水酸
基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていて
もよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，
アセトイミドイル基もしくは一般式
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ5は水素原子または水酸
基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていて
もよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，
アセトイミドイル基もしくは一般式
【００４１】
【化２３】
【００４２】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される基を有するカルバペネム誘導体が優れた抗菌活性
を有することを見いだし、本発明を完成したものであ
る。
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される基を有するカルバペネム誘導体が優れた抗菌活性
を有することを見いだし、本発明を完成したものであ
る。
【００４３】本発明においては、カルバペネム骨格の２
位の側鎖であるピロリジニルチオ基のピロリジン環の２
位に環状アミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基
を有する構造に特徴があり、環状アミンまたはラクタム
置換ヒドロキシメチル基を具体的に例示するならば、Ｒ
6以外の置換基を有していてもよい、アジリジニルヒド
ロキシメチル基，アゼチジニルヒドロキシメチル基，ピ
ロリジニルヒドロキシメチル基，ピペリジニルヒドロキ
シメチル基，ホモピペリジニルヒドロキシメチル基，２
−アジリジノニルヒドロキシメチル基，２−アゼチジノ
ニルヒドロキシメチル基，２−ピロリジノニルヒドロキ
シメチル基，２−ピペリジノニルヒドロキシメチル基，
２−ホモピペリジノニルヒドロキシメチル基等を挙げる
ことができる。
位の側鎖であるピロリジニルチオ基のピロリジン環の２
位に環状アミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基
を有する構造に特徴があり、環状アミンまたはラクタム
置換ヒドロキシメチル基を具体的に例示するならば、Ｒ
6以外の置換基を有していてもよい、アジリジニルヒド
ロキシメチル基，アゼチジニルヒドロキシメチル基，ピ
ロリジニルヒドロキシメチル基，ピペリジニルヒドロキ
シメチル基，ホモピペリジニルヒドロキシメチル基，２
−アジリジノニルヒドロキシメチル基，２−アゼチジノ
ニルヒドロキシメチル基，２−ピロリジノニルヒドロキ
シメチル基，２−ピペリジノニルヒドロキシメチル基，
２−ホモピペリジノニルヒドロキシメチル基等を挙げる
ことができる。
【００４４】従って、本発明における好適なカルバペネ
ム誘導体を例示すれば、式
ム誘導体を例示すれば、式
【００４５】
【化２４】
【００４６】で表される化合物もしくはその塩またはそ
れらのエステル、式
れらのエステル、式
【００４７】
【化２５】
【００４８】で表される化合物もしくはその塩またはそ
れらのエステル、式
れらのエステル、式
【００４９】
【化２６】
【００５０】で表される化合物もしくはその塩またはそ
れらのエステル、式
れらのエステル、式
【００５１】
【化２７】
【００５２】で表される化合物もしくはその塩またはそ
れらのエステルなどが挙げられる。
れらのエステルなどが挙げられる。
【００５３】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。すなわち一般式
る。すなわち一般式
【００５４】
【化２８】
【００５５】〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチ
ル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル
基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)
保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルム
イミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチ
ル基を、Ｒ2およびＲ5は同一または異なる水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル
基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)
保護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルム
イミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００５６】
【化２９】
【００５７】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
される化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式
【００５８】
【化３０】
【００５９】〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基
を、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素
原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕
で表される化合物またはその反応性誘導体と、一般式
を、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素
原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕
で表される化合物またはその反応性誘導体と、一般式
【００６０】
【化３１】
【００６１】〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低
級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原
子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保
護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイ
ミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低
級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原
子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保
護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイ
ミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００６２】
【化３２】
【００６３】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて、次い
で必要により脱保護反応に付すことにより本発明化合物
である前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその
塩またはそれらのエステルを製造することができる。
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて、次い
で必要により脱保護反応に付すことにより本発明化合物
である前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその
塩またはそれらのエステルを製造することができる。
【００６４】特に、抗菌力に優れる前記一般式(II)で表
される化合物を合成するには、前記中間体(III)および
(IV)の代わりに次の一般式
される化合物を合成するには、前記中間体(III)および
(IV)の代わりに次の一般式
【００６５】
【化３３】
【００６６】および
【００６７】
【化３４】
【００６８】で表される中間体を用いることにより行う
ことができる。
ことができる。
【００６９】詳細には一般式
【００７０】
【化３５】
【００７１】〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基
を、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素
原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕
で表される化合物の反応性誘導体は以下の方法によって
得ることができる。すなわち当該化合物を不活性有機溶
媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、一般式
を、Ｒ2は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素
原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕
で表される化合物の反応性誘導体は以下の方法によって
得ることができる。すなわち当該化合物を不活性有機溶
媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、一般式
【００７２】
【化３６】
【００７３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に
同じ基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される反
応性誘導体を得る。
同じ基を、Ｌは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される反
応性誘導体を得る。
【００７４】溶媒としては本反応を阻害しない限りいか
なるものでもよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチ
レン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチル、1,2-ジメトキシエタン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラ
ミド、アセトン、アセトニトリル、水などの一種もしく
は二種以上の混合溶媒を挙げることができる。
なるものでもよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチ
レン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチル、1,2-ジメトキシエタン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラ
ミド、アセトン、アセトニトリル、水などの一種もしく
は二種以上の混合溶媒を挙げることができる。
【００７５】塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシ
カリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノ
リン、イソキノリン等が挙げられる。
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシ
カリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノ
リン、イソキノリン等が挙げられる。
【００７６】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ
る。上記一般式中Ｌは脱離基を示し、例えばトリフルオ
ロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等が挙げ
られる。反応は一般に−４０〜５０℃、好ましくは−２
０〜２０℃の温度範囲で行う。
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ
る。上記一般式中Ｌは脱離基を示し、例えばトリフルオ
ロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基等が挙げ
られる。反応は一般に−４０〜５０℃、好ましくは−２
０〜２０℃の温度範囲で行う。
【００７７】この反応性誘導体と一般式
【００７８】
【化３７】
【００７９】〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低
級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原
子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保
護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイ
ミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
子を有する３ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の
置換基を有していてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低
級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原
子または水酸基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保
護されていてもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイ
ミドイル基，アセトイミドイル基もしくは一般式
【００８０】
【化３８】
【００８１】（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
されるメルカプタン化合物との反応は、前述の不活性有
機溶媒中で塩基を用いて行われ、次いで必要により脱保
護反応に付すことにより前記一般式（Ｉ）で表される化
合物もしくはその塩またはそれらのエステルを得ること
ができる。この反応は、前記と同様一般に−４０〜５０
℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲で行うことが
でき、得られた化合物は精製することなく脱保護反応に
付すことも可能であるが、シリカゲル等によるカラムク
ロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反
応に付すことが好ましい。保護基の除去は、その種類に
より異なるが通常の条件により、接触還元その他の還元
反応または加溶媒分解反応に付す等して行うことができ
る。
水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護
基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級
アルキル基または(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ
基の保護基を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表
されるメルカプタン化合物との反応は、前述の不活性有
機溶媒中で塩基を用いて行われ、次いで必要により脱保
護反応に付すことにより前記一般式（Ｉ）で表される化
合物もしくはその塩またはそれらのエステルを得ること
ができる。この反応は、前記と同様一般に−４０〜５０
℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲で行うことが
でき、得られた化合物は精製することなく脱保護反応に
付すことも可能であるが、シリカゲル等によるカラムク
ロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反
応に付すことが好ましい。保護基の除去は、その種類に
より異なるが通常の条件により、接触還元その他の還元
反応または加溶媒分解反応に付す等して行うことができ
る。
【００８２】本発明に係る抗菌剤の投与量は症状の程
度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により
異なるが、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇであり
1〜数回に分けて投与する。本発明に係る抗菌剤の投与
形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口
または非経口的に投与することができる。
度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により
異なるが、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇであり
1〜数回に分けて投与する。本発明に係る抗菌剤の投与
形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口
または非経口的に投与することができる。
【００８３】これら製剤化には通常用いられる賦形剤，
結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要に
より安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使
用することができ、常法により製剤化される。特に本発
明化合物の製剤化にあたって、シラスタチン等のＤＨＰ
−Ｉ阻害剤などを用いてもよい。
結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要に
より安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使
用することができ、常法により製剤化される。特に本発
明化合物の製剤化にあたって、シラスタチン等のＤＨＰ
−Ｉ阻害剤などを用いてもよい。
【００８４】本発明化合物は、各種のグラム陽性，陰性
菌に優れた抗菌活性を示す。以下に本発明化合物の有用
性を示すために、特に近年臨床上問題となっている緑膿
菌（P.aeruginosa）に対する抗菌活性を中心に示す。
菌に優れた抗菌活性を示す。以下に本発明化合物の有用
性を示すために、特に近年臨床上問題となっている緑膿
菌（P.aeruginosa）に対する抗菌活性を中心に示す。
【００８５】
【表１】
【００８６】上記の表に示すように本発明化合物は優れ
た抗菌力を有し、種々の細菌感染症の予防及び治療に有
用である。以下に本発明を更に詳しく説明するためにい
くつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定
されるものではない。また、実施例中 1Ｈ Ｎ. Ｍ. Ｒ.
スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。
た抗菌力を有し、種々の細菌感染症の予防及び治療に有
用である。以下に本発明を更に詳しく説明するためにい
くつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定
されるものではない。また、実施例中 1Ｈ Ｎ. Ｍ. Ｒ.
スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。
【００８７】
製造例１(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-(N-tert-ブチルジメチルシリル-2-オ
キソアゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン
メチルシロキシ-2-(N-tert-ブチルジメチルシリル-2-オ
キソアゼチジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン
【００８８】
【化３９】
【００８９】-30℃下、ジイソプロピルアミン(2.6ml,19
mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に1.6M n-ブチル
リチウムのヘキサン溶液(10.6ml,17.0mmol)を加え、同
温で20分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液にN
-tert-ブチルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン(2.62
g,14.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し-
78℃で20分間撹拌した。この溶液に(2S,4R)-N-tert-ブ
トキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-
ホルミルピロリジン(4.66g,14.2mmol)のテトラヒドロフ
ラン(10ml)溶液を滴下し、同温で40分間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を加えた後、室
温に戻した。反応液に水(50ml)を加えた後、ジエチルエ
ーテル(150ml)で抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wak
ogelC-200,100g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜4:1)]に付
し、標記化合物(3.38g,35.5%)を得た。
mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に1.6M n-ブチル
リチウムのヘキサン溶液(10.6ml,17.0mmol)を加え、同
温で20分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液にN
-tert-ブチルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン(2.62
g,14.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し-
78℃で20分間撹拌した。この溶液に(2S,4R)-N-tert-ブ
トキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-
ホルミルピロリジン(4.66g,14.2mmol)のテトラヒドロフ
ラン(10ml)溶液を滴下し、同温で40分間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を加えた後、室
温に戻した。反応液に水(50ml)を加えた後、ジエチルエ
ーテル(150ml)で抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wak
ogelC-200,100g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜4:1)]に付
し、標記化合物(3.38g,35.5%)を得た。
【００９０】NMR(CDCl3) δ:0.05,0.06(6H,each s),0.2
0,0.23(6H,each s),0.86(9H,s),0.95,0.96(9H,each s),
1.46(9H,s),1.70〜2.26(2H,m),3.15〜3.60(5H,m),3.76
〜4.46(3H,m),5.11(1H,d,J=9Hz)
0,0.23(6H,each s),0.86(9H,s),0.95,0.96(9H,each s),
1.46(9H,s),1.70〜2.26(2H,m),3.15〜3.60(5H,m),3.76
〜4.46(3H,m),5.11(1H,d,J=9Hz)
【００９１】製造例２(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-(2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロ
キシメチル)ピロリジン
メチルシロキシ-2-(2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロ
キシメチル)ピロリジン
【００９２】
【化４０】
【００９３】氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(N-tert-ブチ
ルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロキ
シメチル)ピロリジン(3.34g,6.50mmol)のテトラヒドロ
フラン(35ml)溶液に、酢酸(0.52ml,9.1mmol)及び1Mテト
ラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン
溶液(9.1ml,9.1mmol)を加え、同温で25分間撹拌した。
この溶液に、飽和食塩水(35ml)を加えた後、ジエチルエ
ーテル(150ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー[Wakogel C-200,25g,ヘキサン−酢酸エチル(3:1
〜1:2)]に付し、標記化合物(2.30g,88.5%)を得た。
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(N-tert-ブチ
ルジメチルシリル-2-オキソアゼチジン-3-イルヒドロキ
シメチル)ピロリジン(3.34g,6.50mmol)のテトラヒドロ
フラン(35ml)溶液に、酢酸(0.52ml,9.1mmol)及び1Mテト
ラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン
溶液(9.1ml,9.1mmol)を加え、同温で25分間撹拌した。
この溶液に、飽和食塩水(35ml)を加えた後、ジエチルエ
ーテル(150ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー[Wakogel C-200,25g,ヘキサン−酢酸エチル(3:1
〜1:2)]に付し、標記化合物(2.30g,88.5%)を得た。
【００９４】NMR(CDCl3) δ：0.05,0.06(6H,each s),0.
86,0.87(9H,each s),1.47(9H,s),1.70〜2.18(2H,m),3.1
4〜3.46(4H,m),3.48〜3.59(1H,m),3.89〜4.10(1H,m),4.
20〜4.46(2H,m),5.15(1H,d,J=8Hz),5.75(1H,br s)
86,0.87(9H,each s),1.47(9H,s),1.70〜2.18(2H,m),3.1
4〜3.46(4H,m),3.48〜3.59(1H,m),3.89〜4.10(1H,m),4.
20〜4.46(2H,m),5.15(1H,d,J=8Hz),5.75(1H,br s)
【００９５】製造例３(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
メチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【００９６】
【化４１】
【００９７】氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(2-オキソアゼ
チジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン(1.84g,4.6
0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にボラン・メチ
ルスルフィド錯体(2.3ml,23mmol)を加え、同温で30分間
撹拌した後、8.5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、
メタノール(15ml)を加え、同温で15分間撹拌した後、溶
媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール(20ml)を加え
室温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下トリエチ
ルアミン(0.77ml,5.5mmol)、およびp-ニトロベンジルク
ロロホルメイト(1.09g,5.06mmol)のテトラヒドロフラン
(5ml)溶液を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に酢酸
エチル(150ml)を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー[Wakogel C-200,30g,ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜3:
1)]に付し、標記化合物(450mg,17.3%)を得た。
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-(2-オキソアゼ
チジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロリジン(1.84g,4.6
0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にボラン・メチ
ルスルフィド錯体(2.3ml,23mmol)を加え、同温で30分間
撹拌した後、8.5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、
メタノール(15ml)を加え、同温で15分間撹拌した後、溶
媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール(20ml)を加え
室温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下トリエチ
ルアミン(0.77ml,5.5mmol)、およびp-ニトロベンジルク
ロロホルメイト(1.09g,5.06mmol)のテトラヒドロフラン
(5ml)溶液を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に酢酸
エチル(150ml)を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー[Wakogel C-200,30g,ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜3:
1)]に付し、標記化合物(450mg,17.3%)を得た。
【００９８】NMR(CDCl3) δ:0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.
46,1.47(9H,each s),1.58〜2.06(2H,m),2.60〜2.76(1H,
m),3.08〜3.27(1H,m),3.45〜3.59(1H,m),3.63〜3.73(1
H,m),3.74〜4.50(6H,m),5.16(1H,d,J=19Hz),5.17(1H,d,
J=19Hz),7.50,7.55(2H,each d,J=8Hz),8.20,8.23(2H,ea
ch d,J=8Hz)
46,1.47(9H,each s),1.58〜2.06(2H,m),2.60〜2.76(1H,
m),3.08〜3.27(1H,m),3.45〜3.59(1H,m),3.63〜3.73(1
H,m),3.74〜4.50(6H,m),5.16(1H,d,J=19Hz),5.17(1H,d,
J=19Hz),7.50,7.55(2H,each d,J=8Hz),8.20,8.23(2H,ea
ch d,J=8Hz)
【００９９】製造例４(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０１００】
【化４２】
【０１０１】氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキ
シメチル]ピロリジン(527mg,0.933mmol)の塩化メチレン
(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、同温で5分
間さらに室温で50分間撹拌した。溶媒、トリフルオロ酢
酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン
(7.5ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.53ml,3.8mm
ol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(221mg,
1.03mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に酢酸
エチル(60ml)を加え、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(6.5ml)溶
液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド
のテトラヒドロフラン溶液(1.9ml,1.9mmol)を加え、同
温で30分間さらに室温で3.0時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層
を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-2
00,9g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(215mg,43.5%)を
得た。
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキ
シメチル]ピロリジン(527mg,0.933mmol)の塩化メチレン
(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、同温で5分
間さらに室温で50分間撹拌した。溶媒、トリフルオロ酢
酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン
(7.5ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.53ml,3.8mm
ol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(221mg,
1.03mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に酢酸
エチル(60ml)を加え、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(6.5ml)溶
液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド
のテトラヒドロフラン溶液(1.9ml,1.9mmol)を加え、同
温で30分間さらに室温で3.0時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層
を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-2
00,9g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(215mg,43.5%)を
得た。
【０１０２】NMR(CDCl3) δ:1.75〜2.25(2H,m),2.50〜
2.76(1H,m),3.44(1H,dd,J=3,11Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),
3.83〜4.31(6H,m),4.46(1H,br s),5.14(2H,s),5.21(1H,
d,J=19Hz),5.22(1H,d,J=19Hz),7.43〜7.53(4H,m),8.16
(4H,d,J=8Hz)
2.76(1H,m),3.44(1H,dd,J=3,11Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),
3.83〜4.31(6H,m),4.46(1H,br s),5.14(2H,s),5.21(1H,
d,J=19Hz),5.22(1H,d,J=19Hz),7.43〜7.53(4H,m),8.16
(4H,d,J=8Hz)
【０１０３】製造例５(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０１０４】
【化４３】
【０１０５】氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(208mg,0.392mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液にトリエチルアミン(0.10ml,0.72mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.053ml,0.68mmol)を加え、同温で1
時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残
渣のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、チオ酢酸カリ
ウム(150mg,1.18mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加え
た。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー[Wakogel C-200,3g,酢酸エチル−ヘ
キサン(1:1)]に付し、標記化合物(129mg,56.0%)を得
た。
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(208mg,0.392mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液にトリエチルアミン(0.10ml,0.72mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.053ml,0.68mmol)を加え、同温で1
時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残
渣のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、チオ酢酸カリ
ウム(150mg,1.18mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加え
た。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー[Wakogel C-200,3g,酢酸エチル−ヘ
キサン(1:1)]に付し、標記化合物(129mg,56.0%)を得
た。
【０１０６】NMR(CDCl3) δ:1.82〜1.96(1H,m),2.30(1
H,td,J=7,13Hz),2.34(3H,s),2.63〜2.76(1H,m),3.09(1
H,t,J=11Hz),3.50〜4.09(6H,m),4.13〜4.27(2H,m),5.17
(2H,s),5.22(2H,s),7.50(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8H
z),8.18〜8.27(4H,m)
H,td,J=7,13Hz),2.34(3H,s),2.63〜2.76(1H,m),3.09(1
H,t,J=11Hz),3.50〜4.09(6H,m),4.13〜4.27(2H,m),5.17
(2H,s),5.22(2H,s),7.50(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8H
z),8.18〜8.27(4H,m)
【０１０７】実施例１p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-
イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-
イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
【０１０８】
【化４４】
【０１０９】氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(129mg,0.219mmol)のメタノール(1.5ml)-
テトラヒドロフラン(1.5ml)混合溶液に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(0.28ml,0.28mmol)を加え、同温で50分間撹
拌した。反応液に1N塩酸(0.30ml,0.30mmol)を加えた
後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(25ml)を
加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。得られた残渣のアセトニトリル(2ml)溶液に、氷冷
下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホス
ホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカ
ルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(118mg,1.99mmol)
およびジイソプロピルエチルアミン(0.036ml,0.21mmol)
を加え、同温で10分間さらに室温で1時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル(50ml)を加え、有機層を水、半飽和食
塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,3g,5%メタノ
ール−クロロホルム)に付し、標記化合物(137mg,70.3%)
を得た。
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(129mg,0.219mmol)のメタノール(1.5ml)-
テトラヒドロフラン(1.5ml)混合溶液に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(0.28ml,0.28mmol)を加え、同温で50分間撹
拌した。反応液に1N塩酸(0.30ml,0.30mmol)を加えた
後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(25ml)を
加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。得られた残渣のアセトニトリル(2ml)溶液に、氷冷
下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホス
ホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカ
ルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(118mg,1.99mmol)
およびジイソプロピルエチルアミン(0.036ml,0.21mmol)
を加え、同温で10分間さらに室温で1時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル(50ml)を加え、有機層を水、半飽和食
塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,3g,5%メタノ
ール−クロロホルム)に付し、標記化合物(137mg,70.3%)
を得た。
【０１１０】NMR(CDCl3) δ:1.27(3H,d,J=7Hz),1.35(3
H,d,J=7Hz),1.85〜2.40(2H,m),2.52〜2.80(1H,m),3.15
〜3.26(1H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.35(1H,dq,J=7,7H
z),3.45〜3.65(1H,m),3.83〜4.32(9H,m),5.10〜5.30(5
H,m),5.49(1H,d,J=13Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,
J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),8.19(6H,d,J=8Hz)
H,d,J=7Hz),1.85〜2.40(2H,m),2.52〜2.80(1H,m),3.15
〜3.26(1H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.35(1H,dq,J=7,7H
z),3.45〜3.65(1H,m),3.83〜4.32(9H,m),5.10〜5.30(5
H,m),5.49(1H,d,J=13Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,
J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),8.19(6H,d,J=8Hz)
【０１１１】実施例２(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(アゼチジン-3-イルヒドロキ
シメチル)ピロリジン- 4-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸・
酢酸塩
シメチル)ピロリジン- 4-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸・
酢酸塩
【０１１２】
【化４５】
【０１１３】p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート(137mg,0.154mmol)の0.1M pH 7.0リン酸緩衝液
(5ml)-テトラヒドロフラン(5ml)混合溶液に20%水酸化パ
ラジウム−炭素(0.14g)を加え、パールマン振盪機を用
い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で2時間おこなった。
触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下
に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再
び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層
のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整し
た後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマ
トグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−2.5%
メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾
燥した。得られたジアステレオ混合物を再度逆相シリカ
ゲルクロマトグラフィー(YMCSH-343-7 AM ODS,0.02%酢
酸アンモニウム−5〜20%メタノール水溶液)に付し、ジ
アステレオマーを分離した。各々の目的画分を濃縮後、
各々を再度逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-
343-7 AM ODS,0.005M酢酸−3%メタノール水溶液)に付
し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化
合物ジアステレオマーＡ(7.9mg,11.2%,高極性化合物)、
およびジアステレオマーＢ(5.8mg,8.2%,低極性化合物)
を得た。
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-アゼチジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート(137mg,0.154mmol)の0.1M pH 7.0リン酸緩衝液
(5ml)-テトラヒドロフラン(5ml)混合溶液に20%水酸化パ
ラジウム−炭素(0.14g)を加え、パールマン振盪機を用
い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で2時間おこなった。
触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下
に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄後再
び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層
のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整し
た後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマ
トグラフィー(YMC SH-343-7 AM ODS,0.005M酢酸−2.5%
メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾
燥した。得られたジアステレオ混合物を再度逆相シリカ
ゲルクロマトグラフィー(YMCSH-343-7 AM ODS,0.02%酢
酸アンモニウム−5〜20%メタノール水溶液)に付し、ジ
アステレオマーを分離した。各々の目的画分を濃縮後、
各々を再度逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-
343-7 AM ODS,0.005M酢酸−3%メタノール水溶液)に付
し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化
合物ジアステレオマーＡ(7.9mg,11.2%,高極性化合物)、
およびジアステレオマーＢ(5.8mg,8.2%,低極性化合物)
を得た。
【０１１４】ジアステレオマーＡ NMR(D2O) δ:1.15(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.74
(1H,td,J=10,14Hz),1.87(3H,s),2.72(1H,ddd,J=7,7,14H
z),2.97〜3.21(3H,m),3.23〜3.37(2H,m),3.42(1H,dd,J=
2,6Hz),3.52(2H,d,J=10Hz),3.73〜3.83(1H,m),4.07(1H,
dd,J=6,12Hz),4.15〜4.30(3H,m),4.44(1H,d,J=4Hz) M.S.(m/e):398(MH+)
(1H,td,J=10,14Hz),1.87(3H,s),2.72(1H,ddd,J=7,7,14H
z),2.97〜3.21(3H,m),3.23〜3.37(2H,m),3.42(1H,dd,J=
2,6Hz),3.52(2H,d,J=10Hz),3.73〜3.83(1H,m),4.07(1H,
dd,J=6,12Hz),4.15〜4.30(3H,m),4.44(1H,d,J=4Hz) M.S.(m/e):398(MH+)
【０１１５】ジアステレオマーＢ NMR(D2O) δ:1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.88
(3H,s),2.16〜2.25(1H,m),2.52〜2.65(1H,m),2.72(1H,d
dd,J=7,7,14Hz),3.18(1H,dd,J=7,13Hz),3.24〜3.39(4H,
m),3.46(1H,dd,J=2,6Hz),3.77(1H,dd,J=6,13Hz),3.98〜
4.14(3H,m),4.15〜4.25(2H,m),4.43(1H,dd,J=8,9Hz) MS(m/e):398(MH+)
(3H,s),2.16〜2.25(1H,m),2.52〜2.65(1H,m),2.72(1H,d
dd,J=7,7,14Hz),3.18(1H,dd,J=7,13Hz),3.24〜3.39(4H,
m),3.46(1H,dd,J=2,6Hz),3.77(1H,dd,J=6,13Hz),3.98〜
4.14(3H,m),4.15〜4.25(2H,m),4.43(1H,dd,J=8,9Hz) MS(m/e):398(MH+)
【０１１６】製造例６(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イルヒドロキシメ
チル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
シカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イルヒドロキシメ
チル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
【０１１７】
【化４６】
【０１１８】氷冷下、ヘキサメチルジシラザン(42.3ml,
200mmol)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に1.7M n-ブ
チルリチウムのヘキサン溶液(113ml,192mmol)を加え、
同温で25分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液
にN-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン(33.
7g,182mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を滴下し
-78℃で45分間撹拌した。この溶液を、-78℃に冷却した
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(60.0g,182mmol)
のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に滴下し、同温で25
分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1
20ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフラン
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(900ml)を加え
た。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー[Merck,kieselgel 60,1.4k
g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜7:3)]に付し、標記化合
物 ジアステレオマーＡ(8.22g,8.8%,低極性化合物)、
ジアステレオマーＢ(28.3g,30.2%,中極性化合物)および
ジアステレオマーＣ(24.1g,25.7%,高極性化合物)を得
た。
200mmol)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に1.7M n-ブ
チルリチウムのヘキサン溶液(113ml,192mmol)を加え、
同温で25分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液
にN-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン(33.
7g,182mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液を滴下し
-78℃で45分間撹拌した。この溶液を、-78℃に冷却した
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(60.0g,182mmol)
のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に滴下し、同温で25
分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1
20ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフラン
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(900ml)を加え
た。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー[Merck,kieselgel 60,1.4k
g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜7:3)]に付し、標記化合
物 ジアステレオマーＡ(8.22g,8.8%,低極性化合物)、
ジアステレオマーＢ(28.3g,30.2%,中極性化合物)および
ジアステレオマーＣ(24.1g,25.7%,高極性化合物)を得
た。
【０１１９】ジアステレオマーＡ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.88(9H,s),1.45,1.53(18
H,each s),1.80〜2.13(3H,m),2.40〜2.50(1H,m),2.55(1
H,dd,J=9,16Hz),3.31(1H,dd,J=4,11Hz),3.48〜3.68(3H,
m),3.77〜3.85(1H,m),4.32〜4.43(2H,m),5.62(1H,br s) ジアステレオマーＢ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.53(18
H,each s),1.64〜1.70(1H,m),1.83〜2.13(2H,m),2.24(1
H,td,J=5,13Hz),2.40(1H,dd,J=11,20Hz),3.28〜3.62(3
H,m),3.77〜3.98(2H,m),4.13〜4.54(3H,m) ジアステレオマーＣ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.53(18
H,each s),1.82〜1.92(1H,m),1.94〜2.05(2H,m),2.15〜
2.27(1H,m),2.54(1H,t,J=10Hz),3.23(1H,dd,J=4,11Hz),
3.51(1H,d,J=12Hz),3.56(1H,td,J=8,11Hz),3.74〜3.82
(1H,m),4.18〜4.48(3H,m)
H,each s),1.80〜2.13(3H,m),2.40〜2.50(1H,m),2.55(1
H,dd,J=9,16Hz),3.31(1H,dd,J=4,11Hz),3.48〜3.68(3H,
m),3.77〜3.85(1H,m),4.32〜4.43(2H,m),5.62(1H,br s) ジアステレオマーＢ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.53(18
H,each s),1.64〜1.70(1H,m),1.83〜2.13(2H,m),2.24(1
H,td,J=5,13Hz),2.40(1H,dd,J=11,20Hz),3.28〜3.62(3
H,m),3.77〜3.98(2H,m),4.13〜4.54(3H,m) ジアステレオマーＣ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45,1.53(18
H,each s),1.82〜1.92(1H,m),1.94〜2.05(2H,m),2.15〜
2.27(1H,m),2.54(1H,t,J=10Hz),3.23(1H,dd,J=4,11Hz),
3.51(1H,d,J=12Hz),3.56(1H,td,J=8,11Hz),3.74〜3.82
(1H,m),4.18〜4.48(3H,m)
【０１２０】製造例７(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＡ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＡ
【０１２１】
【化４７】
【０１２２】室温下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジ
ン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン ジアステレオマーＡ(1.10g,2.14mmo
l)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にボラン・メチルス
ルフィド錯体(0.64ml,6.4mmol)を加えた後、1.5時間加
熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(3ml)を加
え、同温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[WakogelC-20
0,15g,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、標記化合物
(825mg,77.1%)を得た。
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジ
ン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン ジアステレオマーＡ(1.10g,2.14mmo
l)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にボラン・メチルス
ルフィド錯体(0.64ml,6.4mmol)を加えた後、1.5時間加
熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(3ml)を加
え、同温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[WakogelC-20
0,15g,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、標記化合物
(825mg,77.1%)を得た。
【０１２３】NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),
1.46(18H,s),1.53〜1.73(1H,m),1.76〜1.89(1H,m),1.91
〜2.23(3H,m),3.14〜3.27(2H,m),3.30〜3.75(5H,m),3.9
6(1H,q,J=8Hz),4.08〜4.32(1H,m),5.36,5.44(1H,each b
rs)
1.46(18H,s),1.53〜1.73(1H,m),1.76〜1.89(1H,m),1.91
〜2.23(3H,m),3.14〜3.27(2H,m),3.30〜3.75(5H,m),3.9
6(1H,q,J=8Hz),4.08〜4.32(1H,m),5.36,5.44(1H,each b
rs)
【０１２４】製造例８(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＡ
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＡ
【０１２５】
【化４８】
【０１２６】氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＡ(815mg,1.63mmol)の塩化
メチレン(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、同
温で10分間さらに室温で1.5時間撹拌した。溶媒、トリ
フルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒド
ロフラン(13ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(1.4m
l,10mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト
(0.74g,3.4mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を加
え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン
(15ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのテトラヒドロフラン溶液(2.25ml,2.25mmol)
を加え、同温で10分間さらに室温で2.5時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加え
た。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧
下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(W
akogel C-200,8g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(393m
g,44.3%)を得た。
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＡ(815mg,1.63mmol)の塩化
メチレン(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、同
温で10分間さらに室温で1.5時間撹拌した。溶媒、トリ
フルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒド
ロフラン(13ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(1.4m
l,10mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト
(0.74g,3.4mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を加
え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣に酢酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン
(15ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのテトラヒドロフラン溶液(2.25ml,2.25mmol)
を加え、同温で10分間さらに室温で2.5時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(40ml)を加え
た。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧
下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(W
akogel C-200,8g,酢酸エチル)に付し、標記化合物(393m
g,44.3%)を得た。
【０１２７】NMR(CDCl3) δ：1.71〜2.18(5H,m),2.19〜
2.35(1H,m),3.24〜3.72(6H,m),3.78〜3.91(1H,m),4.05
〜4.31(1H,m),4.42〜4.50(1H,m),4.81〜4.98(1H,m),5.2
2(2H,s),5.25,5.26(2H,each s),7.48〜7.55(4H,m),8.19
〜8.25(4H,m)
2.35(1H,m),3.24〜3.72(6H,m),3.78〜3.91(1H,m),4.05
〜4.31(1H,m),4.42〜4.50(1H,m),4.81〜4.98(1H,m),5.2
2(2H,s),5.25,5.26(2H,each s),7.48〜7.55(4H,m),8.19
〜8.25(4H,m)
【０１２８】製造例９(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＡ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＡ
【０１２９】
【化４９】
【０１３０】氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(384mg,0.71mmol)
の塩化メチレン(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.13ml,
0.93mmol)および塩化メタンスルホニル(0.07ml,0.90mmo
l)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(5ml)溶
液に、チオ酢酸カリウム(242mg,2.12mmol)を加え、70℃
で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢
酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-2
00,5g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合物
(203mg,47.8%)を得た。
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(384mg,0.71mmol)
の塩化メチレン(5ml)溶液にトリエチルアミン(0.13ml,
0.93mmol)および塩化メタンスルホニル(0.07ml,0.90mmo
l)を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(5ml)溶
液に、チオ酢酸カリウム(242mg,2.12mmol)を加え、70℃
で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢
酸エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-2
00,5g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合物
(203mg,47.8%)を得た。
【０１３１】NMR(CDCl3) δ：1.67〜1.77(1H,m),1.85〜
2.13(2H,m),2.20〜2.47(1H,m),2.35,2.36(3H,each s),
2.47〜2.61(1H,m),3.17(1H,ddd,J=2,10,12Hz),3.26〜3.
54(3H,m),3.56〜3.75(2H,m),3.80(1H,ddd,J=7,9,15Hz),
3.91〜4.03(1H,m),4.19〜4.27(1H,m),4.69〜4.81(1H,
m),5.18〜5.29(4H,m),7.52(4H,d,J=8Hz),8.19〜8.27(4
H,m)
2.13(2H,m),2.20〜2.47(1H,m),2.35,2.36(3H,each s),
2.47〜2.61(1H,m),3.17(1H,ddd,J=2,10,12Hz),3.26〜3.
54(3H,m),3.56〜3.75(2H,m),3.80(1H,ddd,J=7,9,15Hz),
3.91〜4.03(1H,m),4.19〜4.27(1H,m),4.69〜4.81(1H,
m),5.18〜5.29(4H,m),7.52(4H,d,J=8Hz),8.19〜8.27(4
H,m)
【０１３２】実施例３p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＡ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＡ
【０１３３】
【化５０】
【０１３４】氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(196mg,0.33mmol)
のメタノール(3ml)テトラヒドロフラン(3ml)混合溶液に
1N水酸化ナトリウム水溶液(0.34ml,0.34mmol)を加え、
同温で20分間撹拌した。反応液に1N塩酸(0.36ml,0.36mm
ol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チル(30ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(4ml)
溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフ
ェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(1
77mg,0.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.0
55ml,0.32mmol)を加え、同温で40分間さらに室温で1.5
時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(40ml)を加え、有機
層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C
-200,5g,1%メタノール−クロロホルム)に付し、標記化
合物(204mg,73.0%)を得た。
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(196mg,0.33mmol)
のメタノール(3ml)テトラヒドロフラン(3ml)混合溶液に
1N水酸化ナトリウム水溶液(0.34ml,0.34mmol)を加え、
同温で20分間撹拌した。反応液に1N塩酸(0.36ml,0.36mm
ol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チル(30ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(4ml)
溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフ
ェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラート(1
77mg,0.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.0
55ml,0.32mmol)を加え、同温で40分間さらに室温で1.5
時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(40ml)を加え、有機
層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel C
-200,5g,1%メタノール−クロロホルム)に付し、標記化
合物(204mg,73.0%)を得た。
【０１３５】NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=7Hz),1.38(3
H,d,J=6Hz),1.69〜1.82(1H,m),1.79(1H,d,J=4Hz),1.88
〜2.15(2H,m),2.20〜2.40(1H,m),2.41〜2.64(1H,m),3.2
1〜3.80(9H,m),3.92〜4.07(1H,m),4.07〜4.21(1H,m),4.
23〜4.30(2H,m),5.15〜5.30(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),
7.52(4H,d,J=8Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),8.18〜8.27(6H,m)
H,d,J=6Hz),1.69〜1.82(1H,m),1.79(1H,d,J=4Hz),1.88
〜2.15(2H,m),2.20〜2.40(1H,m),2.41〜2.64(1H,m),3.2
1〜3.80(9H,m),3.92〜4.07(1H,m),4.07〜4.21(1H,m),4.
23〜4.30(2H,m),5.15〜5.30(5H,m),5.50(1H,d,J=13Hz),
7.52(4H,d,J=8Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),8.18〜8.27(6H,m)
【０１３６】実施例４(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＡ
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＡ
【０１３７】
【化５１】
【０１３８】p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーＡ(204mg,0.127mmol)の0.1
M pH 7.0 リン酸緩衝液(5ml)-テトラヒドロフラン(5ml)
混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(205mg)を加え、
パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室
温で２時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾
液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエ
チルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下
に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶
液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液
を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM
ODS,0.005M酢酸−3%メタノール水溶液)に付し、目的画
分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(41.7m
g,40.7%)を得た。
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーＡ(204mg,0.127mmol)の0.1
M pH 7.0 リン酸緩衝液(5ml)-テトラヒドロフラン(5ml)
混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(205mg)を加え、
パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室
温で２時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾
液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエ
チルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下
に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶
液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液
を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM
ODS,0.005M酢酸−3%メタノール水溶液)に付し、目的画
分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(41.7m
g,40.7%)を得た。
【０１３９】NMR(D2O) δ：1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,
d,J=6Hz),1.68〜1.89(2H,m),1.86(3H,s),2.10〜2.23(1
H,m),2.46〜2.58(1H,m),2.65(1H,td,J=7,16Hz),3.13〜
3.46(7H,m),3.60(1H,dd,J=7,12Hz),3.67(1H,q,J=8Hz),
3.92(1H,dd,J=6,7Hz),3.94〜4.03(1H,m),4.14〜4.24(2
H,m) M.S.(m/e):412(MH+)
d,J=6Hz),1.68〜1.89(2H,m),1.86(3H,s),2.10〜2.23(1
H,m),2.46〜2.58(1H,m),2.65(1H,td,J=7,16Hz),3.13〜
3.46(7H,m),3.60(1H,dd,J=7,12Hz),3.67(1H,q,J=8Hz),
3.92(1H,dd,J=6,7Hz),3.94〜4.03(1H,m),4.14〜4.24(2
H,m) M.S.(m/e):412(MH+)
【０１４０】製造例１０(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＢ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＢ
【０１４１】
【化５２】
【０１４２】(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N
-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＢ(4.51g,8.77mmol),ボラ
ン・メチルスルフィド錯体(2.6ml,26mmol)を用いて、製
造例７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(3.5
2g,80.3%)を得た。
-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＢ(4.51g,8.77mmol),ボラ
ン・メチルスルフィド錯体(2.6ml,26mmol)を用いて、製
造例７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(3.5
2g,80.3%)を得た。
【０１４３】NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),
1.45,1.46(18H,each s),1.65〜2.20(5H,m),3.08〜3.73
(6H,m),3.90〜4.20(2H,m),4.24〜4.38(1H,m)
1.45,1.46(18H,each s),1.65〜2.20(5H,m),3.08〜3.73
(6H,m),3.90〜4.20(2H,m),4.24〜4.38(1H,m)
【０１４４】製造例１１(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＢ
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＢ
【０１４５】
【化５３】
【０１４６】(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N
-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキ
シメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
ジアステレオマーＢ(17.2g,34.4mmol)を製造例８と同
様の反応を行うことにより、標記化合物(11.4g,61.0%)
を得た。
-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキ
シメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
ジアステレオマーＢ(17.2g,34.4mmol)を製造例８と同
様の反応を行うことにより、標記化合物(11.4g,61.0%)
を得た。
【０１４７】NMR(CDCl3) δ：1.71〜2.00(4H,m),2.09〜
2.39(2H,m),3.27(1H,t,J=8Hz),3.36(1H,td,J=7,10Hz),
3.48(1H,dd,J=3,10Hz),3.56〜3.88(3H,m),4.12〜4.25(2
H,m),4.48〜4.54(1H,brs),5.13〜5.29(4H,m),7.50(4H,
d,J=8Hz),8.19(2H,d,J=8Hz),8,20(2H,d,J=8Hz)
2.39(2H,m),3.27(1H,t,J=8Hz),3.36(1H,td,J=7,10Hz),
3.48(1H,dd,J=3,10Hz),3.56〜3.88(3H,m),4.12〜4.25(2
H,m),4.48〜4.54(1H,brs),5.13〜5.29(4H,m),7.50(4H,
d,J=8Hz),8.19(2H,d,J=8Hz),8,20(2H,d,J=8Hz)
【０１４８】製造例１２(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＢ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＢ
【０１４９】
【化５４】
【０１５０】(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＢ(10.3g,19.0mmol)を製造例９と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(5.93g,51.9
%)を得た。
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＢ(10.3g,19.0mmol)を製造例９と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(5.93g,51.9
%)を得た。
【０１５１】NMR(CDCl3) δ：1.82〜2.42(5H,m),2.35(3
H,s),3.05〜3.17(1H,m),3.21〜3.32(1H,m),3.35(1H,dt,
J=7,10Hz),3.52〜3.88(3H,m),3.93〜4.27(3H,m),5.21(4
H,s),7.51(4H,d,J=8Hz),8.17〜8.28(4H,m)
H,s),3.05〜3.17(1H,m),3.21〜3.32(1H,m),3.35(1H,dt,
J=7,10Hz),3.52〜3.88(3H,m),3.93〜4.27(3H,m),5.21(4
H,s),7.51(4H,d,J=8Hz),8.17〜8.28(4H,m)
【０１５２】実施例５p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＢ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＢ
【０１５３】
【化５５】
【０１５４】(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン ジアステレオマーＢ(5.00g,8.30mmol)を実施例
３と同様の反応を行うことにより、標記化合物(6.40g,8
5.3%)を得た。
ジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン ジアステレオマーＢ(5.00g,8.30mmol)を実施例
３と同様の反応を行うことにより、標記化合物(6.40g,8
5.3%)を得た。
【０１５５】NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=7Hz),1.37(3
H,d,J=6Hz),1.50〜2.53(5H,m),3.15〜3.45(5H,m),3.47
〜3.82(3H,m),3.90〜4.32(5H,m),5.14〜5.29(5H,m),5.5
0(1H,d,J=13Hz),7.45〜7.55(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),
8.17〜8.26(6H,m)
H,d,J=6Hz),1.50〜2.53(5H,m),3.15〜3.45(5H,m),3.47
〜3.82(3H,m),3.90〜4.32(5H,m),5.14〜5.29(5H,m),5.5
0(1H,d,J=13Hz),7.45〜7.55(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),
8.17〜8.26(6H,m)
【０１５６】実施例６(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＢ
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＢ
【０１５７】
【化５６】
【０１５８】p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]
ピロリジン-4-イルチオ}カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーＢ(6.37g,7.05mmol)を実施
例４と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1.25
g,37.7%)を得た。
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]
ピロリジン-4-イルチオ}カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーＢ(6.37g,7.05mmol)を実施
例４と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1.25
g,37.7%)を得た。
【０１５９】NMR(D2O) δ：1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,
d,J=6Hz),1.65〜1.78(1H,m),1.78〜1.90(1H,m),1.85(3
H,s),2.07〜2.18(1H,m),2.43(1H,qd,J=9,18Hz),2.57(1
H,td,J=8,14Hz),3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.20〜3.36(3
H,m),3.38〜3.47(2H,m),3.50(1H,dd,J=8,12Hz),3.63(1
H,dd,J=7,12Hz),3.80(1H,ddd,J=4,8,12Hz),3.90〜4.00
(2H,m),4.14〜4.23(2H,m) M.S.(m/e):412(MH+)
d,J=6Hz),1.65〜1.78(1H,m),1.78〜1.90(1H,m),1.85(3
H,s),2.07〜2.18(1H,m),2.43(1H,qd,J=9,18Hz),2.57(1
H,td,J=8,14Hz),3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.20〜3.36(3
H,m),3.38〜3.47(2H,m),3.50(1H,dd,J=8,12Hz),3.63(1
H,dd,J=7,12Hz),3.80(1H,ddd,J=4,8,12Hz),3.90〜4.00
(2H,m),4.14〜4.23(2H,m) M.S.(m/e):412(MH+)
【０１６０】製造例１３(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＣ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＣ
【０１６１】
【化５７】
【０１６２】(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N
-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＣ(24.1g,46.8mmol)、ボラ
ン・メチルスルフィド錯体(25.3ml,253mmol)を用いて、
製造例７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(2
0.2g,86.3%)を得た。
-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＣ(24.1g,46.8mmol)、ボラ
ン・メチルスルフィド錯体(25.3ml,253mmol)を用いて、
製造例７と同様の反応を行うことにより、標記化合物(2
0.2g,86.3%)を得た。
【０１６３】NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),
1.46(18H,s),1.56〜2.24(5H,m),2.85〜3.32(3H,m),3.34
〜3.71(3H,m),3.80〜4.20(2H,m),4.24〜4.42(1H,m)
1.46(18H,s),1.56〜2.24(5H,m),2.85〜3.32(3H,m),3.34
〜3.71(3H,m),3.80〜4.20(2H,m),4.24〜4.42(1H,m)
【０１６４】製造例１４
【０１６５】
【化５８】
【０１６６】(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＣ (2S,4S)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＣ(2.93g,5.86mmol)を製造例８と同様の反応を行う
ことにより、標記化合物(1.65g,51.8%)を得た。
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＣ (2S,4S)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＣ(2.93g,5.86mmol)を製造例８と同様の反応を行う
ことにより、標記化合物(1.65g,51.8%)を得た。
【０１６７】NMR(CDCl3) δ：1.67〜1.87(2H,m),1.89〜
2.01(1H,m),2.03〜2.37(3H,m),3.10〜3.86(6H,m),3.94
〜4.20(2H,m),4.46〜4.55(1H,m),5.15〜5.29(4H,m),7.5
1(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz)
2.01(1H,m),2.03〜2.37(3H,m),3.10〜3.86(6H,m),3.94
〜4.20(2H,m),4.46〜4.55(1H,m),5.15〜5.29(4H,m),7.5
1(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz)
【０１６８】製造例１５(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＣ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＣ
【０１６９】
【化５９】
【０１７０】(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＣ(7.93g,14.6mmol)を製造例９と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(4.57g,52.0
%)を得た。
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＣ(7.93g,14.6mmol)を製造例９と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(4.57g,52.0
%)を得た。
【０１７１】NMR(CDCl3) δ：1.67〜1.88(1H,m),1.94〜
2.24(3H,m),2.29〜2.48(1H,m),2.33,2.34(3H,each s),
3.05〜3.25(2H,m),3.27〜3.39(1H,m),3.48〜3.67(2H,
m),3.74〜3.86(1H,m),3.88〜3.98(1H,m),4.05〜4.27(2
H,m),5.21(4H,s),7.51(4H,d,J=8Hz),8.19〜8.27(4H,m)
2.24(3H,m),2.29〜2.48(1H,m),2.33,2.34(3H,each s),
3.05〜3.25(2H,m),3.27〜3.39(1H,m),3.48〜3.67(2H,
m),3.74〜3.86(1H,m),3.88〜3.98(1H,m),4.05〜4.27(2
H,m),5.21(4H,s),7.51(4H,d,J=8Hz),8.19〜8.27(4H,m)
【０１７２】実施例７p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＣ
ル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＣ
【０１７３】
【化６０】
【０１７４】(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン ジアステレオマーＣ(4.00g,6.64mmol)を実施例
３と同様の反応を行うことにより、標記化合物(5.04g,8
4.0%)を得た。
ジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン ジアステレオマーＣ(4.00g,6.64mmol)を実施例
３と同様の反応を行うことにより、標記化合物(5.04g,8
4.0%)を得た。
【０１７５】NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=7Hz),1.38(3
H,d,J=6Hz),1.50〜2.50(5H,m),3.08〜3.43(5H,m),3.46
〜3.69(3H,m),3.84〜4.31(5H,m),5.15〜5.29(5H,m),5.5
0(1H,d,J=13Hz),7.44〜7.57(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),
8.17〜8.27(6H,m)
H,d,J=6Hz),1.50〜2.50(5H,m),3.08〜3.43(5H,m),3.46
〜3.69(3H,m),3.84〜4.31(5H,m),5.15〜5.29(5H,m),5.5
0(1H,d,J=13Hz),7.44〜7.57(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),
8.17〜8.27(6H,m)
【０１７６】実施例８(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＣ
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＣ
【０１７７】
【化６１】
【０１７８】p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]
ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラート ジアステレオマーＣ(4.99g,5.50mmol)を実
施例４と同様の反応を行うことにより、標記化合物(856
mg,33.0%)を得た。
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]
ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラート ジアステレオマーＣ(4.99g,5.50mmol)を実
施例４と同様の反応を行うことにより、標記化合物(856
mg,33.0%)を得た。
【０１７９】NMR(D2O) δ：1.16(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,
d,J=6Hz),1.81〜1.94(2H,m),1.87(3H,s),2.13〜2.23(1
H,m),2.45(1H,qd,J=8,16Hz),2.60(1H,td,J=8,14Hz),3.0
1(1H,dd,J=9,11Hz),3.20〜3.35(3H,m),3.36〜3.47(3H,
m),3.63(1H,dd,J=7,12Hz),3.75(1H,ddd,J=4,9,10Hz),3.
92〜4.00(2H,m),4.15〜4.24(2H,m) M.S.(m/e):412(MH+)
d,J=6Hz),1.81〜1.94(2H,m),1.87(3H,s),2.13〜2.23(1
H,m),2.45(1H,qd,J=8,16Hz),2.60(1H,td,J=8,14Hz),3.0
1(1H,dd,J=9,11Hz),3.20〜3.35(3H,m),3.36〜3.47(3H,
m),3.63(1H,dd,J=7,12Hz),3.75(1H,ddd,J=4,9,10Hz),3.
92〜4.00(2H,m),4.15〜4.24(2H,m) M.S.(m/e):412(MH+)
【０１８０】実施例９(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・塩酸塩 ジアステレオマーB
[(2S,4S)-2-(ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・塩酸塩 ジアステレオマーB
【０１８１】
【化６２】
【０１８２】p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーB(1.05g,1.16mmol)の0.1M
pH 7.0リン酸緩衝液(15ml)-テトラヒドロフラン(15ml)
混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.05g)を加え、
パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室
温で2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾
液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエ
チルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下
に留去した。不溶物を濾去した後、水層のpHを1N水酸化
ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した。この溶液を
逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM O
DS,水〜20%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮
後、溶液のpHを1N塩酸を用いて6.0に調整した後、凍結
乾燥することにより標記化合物(147mg,28.3%)を得た。
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-ピロリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーB(1.05g,1.16mmol)の0.1M
pH 7.0リン酸緩衝液(15ml)-テトラヒドロフラン(15ml)
混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.05g)を加え、
パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室
温で2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾
液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジエ
チルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下
に留去した。不溶物を濾去した後、水層のpHを1N水酸化
ナトリウム水溶液を用いて7.5に調整した。この溶液を
逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AM O
DS,水〜20%メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮
後、溶液のpHを1N塩酸を用いて6.0に調整した後、凍結
乾燥することにより標記化合物(147mg,28.3%)を得た。
【０１８３】NMR(D2O) δ:1.17(3H,d,J=7H),1.24(3H,d,
J=6Hz),1.73(1H,qd,J=9,13Hz),1.84(1H,ddd,J=7,10,12H
z),2.07〜2.18(1H,m),2.44(1H,qd,J=9,18Hz),2.58(1H,t
d,J=8,14Hz),3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.21〜3.37(3H,
m),3.39〜3.47(2H,m),3.51(1H,dd,J=8,12Hz),3.64(1H,d
d,J=7,12Hz),3.83(1H,ddd,J=3,8,11Hz),3.92〜4.01(2H,
m),4.15〜4.23(2H,m)
J=6Hz),1.73(1H,qd,J=9,13Hz),1.84(1H,ddd,J=7,10,12H
z),2.07〜2.18(1H,m),2.44(1H,qd,J=9,18Hz),2.58(1H,t
d,J=8,14Hz),3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.21〜3.37(3H,
m),3.39〜3.47(2H,m),3.51(1H,dd,J=8,12Hz),3.64(1H,d
d,J=7,12Hz),3.83(1H,ddd,J=3,8,11Hz),3.92〜4.01(2H,
m),4.15〜4.23(2H,m)
【０１８４】製造例１６(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イルヒドロキシメ
チル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
シカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イルヒドロキシメ
チル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
【０１８５】
【化６３】
【０１８６】氷冷下、ヘキサメチルジシラザン(7.0ml,3
3mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に2.5M n-ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液(12.6ml,31.5mmol)を加え、
同温で20分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液
にN-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン(5.9
7g,30.0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し
-78℃で50分間撹拌した。この溶液を、-78℃に冷却した
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(9.87g,30.0mmo
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に滴下し、同温で4
0分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
(20ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフラン
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(220ml)を加え
た。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,150g,ヘキ
サン−酢酸エチル(9:1〜3:1)]に付し、標記化合物 ジ
アステレオマーＡ(5.50g,31.5%,低極性化合物)、ジアス
テレオマーＢ(3.62g,20.8%,高極性化合物)を得た。
3mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に2.5M n-ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液(12.6ml,31.5mmol)を加え、
同温で20分間撹拌した後、-78℃に冷却した。この溶液
にN-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン(5.9
7g,30.0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し
-78℃で50分間撹拌した。この溶液を、-78℃に冷却した
(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-ホルミルピロリジン(9.87g,30.0mmo
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に滴下し、同温で4
0分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
(20ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフラン
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(220ml)を加え
た。有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-200,150g,ヘキ
サン−酢酸エチル(9:1〜3:1)]に付し、標記化合物 ジ
アステレオマーＡ(5.50g,31.5%,低極性化合物)、ジアス
テレオマーＢ(3.62g,20.8%,高極性化合物)を得た。
【０１８７】ジアステレオマーＡ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.44(9H,s),1.
51(9H,s),1.67〜2.00(4H,m),2.17〜2.44(2H,m),3.29〜
3.80(5H,m),3.88〜4.33(3H,m),4.45〜4.53(2H,m)
51(9H,s),1.67〜2.00(4H,m),2.17〜2.44(2H,m),3.29〜
3.80(5H,m),3.88〜4.33(3H,m),4.45〜4.53(2H,m)
【０１８８】ジアステレオマーＢ NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.45(9H,s),1.
52(9H,s),1.77〜1.96(3H,m),2.09〜2.26(2H,m),2.50〜
2.63(1H,m),3.27(1H,dd,J=4,11Hz),3.37〜3.64(3H,m),
3.74〜3.84(1H,m),3.99〜4.45(4H,m)
52(9H,s),1.77〜1.96(3H,m),2.09〜2.26(2H,m),2.50〜
2.63(1H,m),3.27(1H,dd,J=4,11Hz),3.37〜3.64(3H,m),
3.74〜3.84(1H,m),3.99〜4.45(4H,m)
【０１８９】製造例１７(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＡ
シカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＡ
【０１９０】
【化６４】
【０１９１】室温下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジ
ン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン ジアステレオマーＡ(5.50g,10.4mmo
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にボラン・メチル
スルフィド錯体(5.60ml,56.0mmol)を加えた後、1.2時間
加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(26ml)を加
え、同温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-2
00,70g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜5:1)]に付し、標記
化合物(2.99g,55.9%)を得た。
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジ
ン-3-イルヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン ジアステレオマーＡ(5.50g,10.4mmo
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にボラン・メチル
スルフィド錯体(5.60ml,56.0mmol)を加えた後、1.2時間
加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール(26ml)を加
え、同温で15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-2
00,70g,ヘキサン−酢酸エチル(9:1〜5:1)]に付し、標記
化合物(2.99g,55.9%)を得た。
【０１９２】NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),
1.45(18H,brs),1.24〜2.18(7H,m),3.01〜4.46(9H,m)
1.45(18H,brs),1.24〜2.18(7H,m),3.01〜4.46(9H,m)
【０１９３】製造例１８(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＡ
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＡ
【０１９４】
【化６５】
【０１９５】氷冷下、(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボ
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＡ(2.94g,5.72mmol)の塩化
メチレン(15ml)溶液にトリフルオロ酢酸(15ml)を加え、
同温で10分間さらに室温で1.1時間撹拌した。溶媒、ト
リフルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒ
ドロフラン溶液(55ml)に、氷冷下トリエチルアミン(6.1
ml,44mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト
(2.59g,12.0mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加
え、同温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣
に酢酸エチル(100ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン
(40ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのテトラヒドロフラン溶液(11.5ml,11.5mmol)
を加え、同温で20分間さらに室温で4.0時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(100ml)を加
えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(Wakogel C-200,40g,酢酸エチル)に付し、標記化合物
(1.47g,46.1%)を得た。
ニル-2-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＡ(2.94g,5.72mmol)の塩化
メチレン(15ml)溶液にトリフルオロ酢酸(15ml)を加え、
同温で10分間さらに室温で1.1時間撹拌した。溶媒、ト
リフルオロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒ
ドロフラン溶液(55ml)に、氷冷下トリエチルアミン(6.1
ml,44mmol)、およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト
(2.59g,12.0mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加
え、同温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣
に酢酸エチル(100ml)を加えた。有機層を水、1N塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン
(40ml)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのテトラヒドロフラン溶液(11.5ml,11.5mmol)
を加え、同温で20分間さらに室温で4.0時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(100ml)を加
えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(Wakogel C-200,40g,酢酸エチル)に付し、標記化合物
(1.47g,46.1%)を得た。
【０１９６】NMR(CDCl3) δ：1.20〜2.03(6H,m),2.10〜
2.33(1H,m),2.81〜3.13(1H,m),3.33〜3.59(3H,m),3.61
〜3.86(2H,m),3.89〜4.35(2H,m),4.38〜4.59(1H,m),5.1
0〜5.33(4H,m),7.41〜7.56(4H,m),8.15〜8.26(4H,m)
2.33(1H,m),2.81〜3.13(1H,m),3.33〜3.59(3H,m),3.61
〜3.86(2H,m),3.89〜4.35(2H,m),4.38〜4.59(1H,m),5.1
0〜5.33(4H,m),7.41〜7.56(4H,m),8.15〜8.26(4H,m)
【０１９７】製造例１９(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＡ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＡ
【０１９８】
【化６６】
【０１９９】氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(1.43g,2.56mmol)
の塩化メチレン(15ml)溶液にトリエチルアミン(0.46ml,
3.3mmol)および塩化メタンスルホニル(0.25ml,3.2mmol)
を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮
した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(15ml)溶液
に、チオ酢酸カリウム(0.98g,7.7mmol)を加え、70℃で
5.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸
エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-2
00,15g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合
物(890mg,56.4%)を得た。
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(1.43g,2.56mmol)
の塩化メチレン(15ml)溶液にトリエチルアミン(0.46ml,
3.3mmol)および塩化メタンスルホニル(0.25ml,3.2mmol)
を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮
した。得られた残渣のジメチルホルムアミド(15ml)溶液
に、チオ酢酸カリウム(0.98g,7.7mmol)を加え、70℃で
5.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸
エチル(40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[Wakogel C-2
00,15g,酢酸エチル−ヘキサン(1:1)]に付し、標記化合
物(890mg,56.4%)を得た。
【０２００】NMR(CDCl3) δ：1.20〜1.63(3H,m),1.66〜
1.82(2H,m),1.87〜2.14(1H,m),2.20〜2.38(1H,m),2.35
(3H,s),2.65〜4.32(9H,m),5.08〜5.32(4H,m),7.40〜7.5
7(4H,m),8.21(4H,d,J=9Hz)
1.82(2H,m),1.87〜2.14(1H,m),2.20〜2.38(1H,m),2.35
(3H,s),2.65〜4.32(9H,m),5.08〜5.32(4H,m),7.40〜7.5
7(4H,m),8.21(4H,d,J=9Hz)
【０２０１】実施例１０p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2 S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＡ
チル]-1-メチル-2-{(2 S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＡ
【０２０２】
【化６７】
【０２０３】氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(869mg,1.41mmol)
のメタノール(8.5ml)-テトラヒドロフラン(8.5ml)混合
溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.48ml,1.48mmol)を
加え、同温で30分間撹拌した。反応液に1N塩酸(1.55ml,
1.55mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に
酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル
(10ml)溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2
-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラー
ト(829mg,1.40mmol)およびジイソプロピルエチルアミン
(0.26ml,1.5mmol)を加え、同温で10分間さらに室温で4.
5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(70ml)を加え、有
機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel
C-200,23g,2%メタノール−クロロホルム)に付し、標記
化合物(1.04g,80.3%)を得た。
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン ジアステレオマーＡ(869mg,1.41mmol)
のメタノール(8.5ml)-テトラヒドロフラン(8.5ml)混合
溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.48ml,1.48mmol)を
加え、同温で30分間撹拌した。反応液に1N塩酸(1.55ml,
1.55mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に
酢酸エチル(60ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル
(10ml)溶液に、氷冷下、p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2
-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボキシラー
ト(829mg,1.40mmol)およびジイソプロピルエチルアミン
(0.26ml,1.5mmol)を加え、同温で10分間さらに室温で4.
5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(70ml)を加え、有
機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Wakogel
C-200,23g,2%メタノール−クロロホルム)に付し、標記
化合物(1.04g,80.3%)を得た。
【０２０４】NMR(CDCl3) δ：1.15〜2.35(7H,m),1.28(3
H,d,J=7Hz),1.37(3H,d,J=6Hz),2.85〜4.35(12H,m),3.27
(1H,dd,J=2,7Hz),5.10〜5.35(5H,m),5.50(1H,d,J=13H
z),7.40〜7.60(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.21(6H,d,J=9
Hz)
H,d,J=7Hz),1.37(3H,d,J=6Hz),2.85〜4.35(12H,m),3.27
(1H,dd,J=2,7Hz),5.10〜5.35(5H,m),5.50(1H,d,J=13H
z),7.40〜7.60(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.21(6H,d,J=9
Hz)
【０２０５】実施例１１(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＡ
[(2S,4S)-2-(ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＡ
【０２０６】
【化６８】
【０２０７】p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーＡ(1.00g,1.09mmol)の0.1M
pH 7.0 リン酸緩衝液(15ml)-テトラヒドロフラン(15m
l)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.0g)を加
え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加
を室温で２時間おこなった。触媒をセライト濾去した
後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層
をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を
減圧下に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去し
た。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-
343-7 AM ODS,0.005M酢酸−4%メタノール水溶液)に付
し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化
合物(193mg,36.4%)を得た。
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート ジアステレオマーＡ(1.00g,1.09mmol)の0.1M
pH 7.0 リン酸緩衝液(15ml)-テトラヒドロフラン(15m
l)混合溶液に20%水酸化パラジウム−炭素(1.0g)を加
え、パールマン振盪機を用い、中圧(4kg/cm2)水素添加
を室温で２時間おこなった。触媒をセライト濾去した
後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層
をジエチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を
減圧下に留去した。残った水層のpHを1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いて7.5に調整した後、不溶物を濾去し
た。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(YMC SH-
343-7 AM ODS,0.005M酢酸−4%メタノール水溶液)に付
し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化
合物(193mg,36.4%)を得た。
【０２０８】NMR(D2O) δ：1.18(3H,d,J=7Hz),1.24(3H,
d,J=6Hz),1.25〜1.37(1H,m),1.58〜1.73(1H,m),1.73〜
1.89(3H,m),1.87(3H,s),1.89〜1.98(1H,m),2.58(1H,td,
J=8,14Hz),2.77(1H,t,J=12Hz),2.87(1H,dd,J=3,13Hz),
3.27〜3.40(3H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.53〜3.60(1
H,m),3.65(1H,dd,J=7,12Hz),3.80(1H,dd,J=3,9Hz),3.90
〜4.01(2H,m),4.16〜4.24(2H,m) M.S.(m/e):426(MH+)
d,J=6Hz),1.25〜1.37(1H,m),1.58〜1.73(1H,m),1.73〜
1.89(3H,m),1.87(3H,s),1.89〜1.98(1H,m),2.58(1H,td,
J=8,14Hz),2.77(1H,t,J=12Hz),2.87(1H,dd,J=3,13Hz),
3.27〜3.40(3H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.53〜3.60(1
H,m),3.65(1H,dd,J=7,12Hz),3.80(1H,dd,J=3,9Hz),3.90
〜4.01(2H,m),4.16〜4.24(2H,m) M.S.(m/e):426(MH+)
【０２０９】製造例２０(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N-tert-ブトキ
シカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＢ
シカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキシメチル)-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシピロリジン ジアステレオ
マーＢ
【０２１０】
【化６９】
【０２１１】(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N
-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＢ(3.60g,6.82mmol)、ボラ
ン・メチルスルフィド錯体(2.05ml,20.5mmol)を用い
て、製造例１７と同様の反応を行うことにより、標記化
合物(2.50g,71.3%)を得た。
-tert-ブトキシカルボニル-2-オキソピペリジン-3-イル
ヒドロキシメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピ
ロリジン ジアステレオマーＢ(3.60g,6.82mmol)、ボラ
ン・メチルスルフィド錯体(2.05ml,20.5mmol)を用い
て、製造例１７と同様の反応を行うことにより、標記化
合物(2.50g,71.3%)を得た。
【０２１２】NMR(CDCl3) δ：0.06(6H,s),0.86(9H,s),
1.46(18H,br s),1.15〜2.26(7H,m),2.46〜2.75(1H,m),
2.97〜4.44(8H,m)
1.46(18H,br s),1.15〜2.26(7H,m),2.46〜2.75(1H,m),
2.97〜4.44(8H,m)
【０２１３】製造例２１(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＢ
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジンジアステ
レオマーＢ
【０２１４】
【化７０】
【０２１５】(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-2-(N
-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキ
シメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
ジアステレオマーＢ(2.48g,4.82mmol)を製造例１８と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(778mg,28.9
%)を得た。
-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルヒドロキ
シメチル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン
ジアステレオマーＢ(2.48g,4.82mmol)を製造例１８と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(778mg,28.9
%)を得た。
【０２１６】NMR(CDCl3) δ：1.15〜2.33(7H,m),2.47〜
3.05(2H,m),3.32〜3.51(1H,m),3.63〜3.85(1H,m),3.85
〜4.12(3H,m),4.16〜4.30(1H,m),4.43〜4.51(1H,m),5.1
5〜5.29(4H,m),7.45〜7.56(4H,m),8.21(4H,d,J=9Hz)
3.05(2H,m),3.32〜3.51(1H,m),3.63〜3.85(1H,m),3.85
〜4.12(3H,m),4.16〜4.30(1H,m),4.43〜4.51(1H,m),5.1
5〜5.29(4H,m),7.45〜7.56(4H,m),8.21(4H,d,J=9Hz)
【０２１７】製造例２２(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＢ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン ジア
ステレオマーＢ
【０２１８】
【化７１】
【０２１９】(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＢ(757mg,1.36mmol)を製造例１９
と同様の反応を行うことにより、標記化合物(555mg,66.
2%)を得た。
ルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリ
ジンジアステレオマーＢ(757mg,1.36mmol)を製造例１９
と同様の反応を行うことにより、標記化合物(555mg,66.
2%)を得た。
【０２２０】NMR(CDCl3) δ：1.20〜1.56(3H,m),1.67〜
1.80(1H,m),1.90〜2.47(3H,m),2.35(3H,s),2.64〜2.98
(2H,m),3.02〜3.18(1H,m),3.66〜4.30(6H,m),5.13〜5.3
2(4H,m),7.45〜7.59(4H,m),8.18〜8.28(4H,m)
1.80(1H,m),1.90〜2.47(3H,m),2.35(3H,s),2.64〜2.98
(2H,m),3.02〜3.18(1H,m),3.66〜4.30(6H,m),5.13〜5.3
2(4H,m),7.45〜7.59(4H,m),8.18〜8.28(4H,m)
【０２２１】実施例１２p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＢ
チル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4
-イルチオ}-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ジアステレオマーＢ
【０２２２】
【化７２】
【０２２３】(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン ジアステレオマーＢ(540mg,0.877mmol)を実施
例１０と同様の反応を行うことにより、標記化合物(589
mg,73.2%)を得た。
ジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン ジアステレオマーＢ(540mg,0.877mmol)を実施
例１０と同様の反応を行うことにより、標記化合物(589
mg,73.2%)を得た。
【０２２４】NMR(CDCl3) δ：1.15〜2.48(7H,m),1.28(3
H,d,J=7Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),2.50〜2.99(2H,m),3.11
〜3.62(3H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.74〜4.32(6H,m)
4.25(1H,dd,J=2,9Hz),5.13〜5.32(5H,m),5.50(1H,d,J=1
3Hz),7.42〜7.56(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.15〜8.27
(6H,m)
H,d,J=7Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),2.50〜2.99(2H,m),3.11
〜3.62(3H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),3.74〜4.32(6H,m)
4.25(1H,dd,J=2,9Hz),5.13〜5.32(5H,m),5.50(1H,d,J=1
3Hz),7.42〜7.56(4H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.15〜8.27
(6H,m)
【０２２５】実施例１３(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＢ
[(2S,4S)-2-(ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩 ジアステレオマーＢ
【０２２６】
【化７３】
【０２２７】p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]
ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラート ジアステレオマーＢ(560mg,0.610mmol)を
実施例１１と同様の反応を行うことにより、標記化合物
(119mg,40.0%)を得た。
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-ピペリジン-3-イルヒドロキシメチル]
ピロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシラート ジアステレオマーＢ(560mg,0.610mmol)を
実施例１１と同様の反応を行うことにより、標記化合物
(119mg,40.0%)を得た。
【０２２８】NMR(D2O) δ：1.17(3H,d,J=7Hz),1.23(3H,
d,J=6Hz),1.28〜1.41(1H,m),1.58〜1.73(1H,m),1.76〜
1.93(3H,m),1.86(3H,s),1.93〜2.03(2H,m),2.60(1H,td,
J=8,14Hz),2.83(1H,t,J=12Hz),2.86(1H,dt,J=3,13Hz),
3.26〜3.40(4H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.61(1H,dd,J=
7,12Hz),3.77〜3.85(2H,m),3.92〜4.02(1H,m),4.15〜4.
24(2H,m) M.S.(m/e):426(MH+)
d,J=6Hz),1.28〜1.41(1H,m),1.58〜1.73(1H,m),1.76〜
1.93(3H,m),1.86(3H,s),1.93〜2.03(2H,m),2.60(1H,td,
J=8,14Hz),2.83(1H,t,J=12Hz),2.86(1H,dt,J=3,13Hz),
3.26〜3.40(4H,m),3.42(1H,dd,J=2,6Hz),3.61(1H,dd,J=
7,12Hz),3.77〜3.85(2H,m),3.92〜4.02(1H,m),4.15〜4.
24(2H,m) M.S.(m/e):426(MH+)
【０２２９】製造例２３(2S,4R)-2-(N-ベンジルピペリジン-4-イルヒドロキシメ
チル)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメ
チルシロキシピロリジン
チル)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメ
チルシロキシピロリジン
【０２３０】
【化７４】
【０２３１】55℃下、マグネシウム末(486mg,20.0mmol)
のテトラヒドロフラン懸濁液(4ml)に触媒量のヨウ素と
臭化エチル(0.075ml)を加えた。加温を続けながら、こ
の溶液にN-ベンシル-4-クロロピペリジン(4.61g,20.0mm
ol)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を20分間かけて滴
下した。滴下終了後、１時間加熱還流した。この溶液を
放冷後、-30℃に冷却した(2S,4R)-N-tert-ブトキシカル
ボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ホルミルピ
ロリジン(6.58g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)
溶液に滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻しながら
１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
(20ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に留去
し、残渣に酢酸エチル(120ml)を加えた。有機層を水、1
N塩酸、水、10%炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー[Wakogel C-200,100g,ヘキサン−酢酸エチル(3:1
〜1:1)]に付し、標記化合物(3.40g,33.7%)を得た。
のテトラヒドロフラン懸濁液(4ml)に触媒量のヨウ素と
臭化エチル(0.075ml)を加えた。加温を続けながら、こ
の溶液にN-ベンシル-4-クロロピペリジン(4.61g,20.0mm
ol)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を20分間かけて滴
下した。滴下終了後、１時間加熱還流した。この溶液を
放冷後、-30℃に冷却した(2S,4R)-N-tert-ブトキシカル
ボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ホルミルピ
ロリジン(6.58g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)
溶液に滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻しながら
１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
(20ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に留去
し、残渣に酢酸エチル(120ml)を加えた。有機層を水、1
N塩酸、水、10%炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー[Wakogel C-200,100g,ヘキサン−酢酸エチル(3:1
〜1:1)]に付し、標記化合物(3.40g,33.7%)を得た。
【０２３２】NMR(CDCl3) δ：0.05(6H,s),0.86(9H,s),
1.20〜1.33(1H,m),1.36〜2.00(8H,m),1.46(9H,s),2.84
〜2.99(2H,m),3.20〜3.31(1H,m),3.21(1H,dd,J=4,12H
z),3.48(1H,d,J=16Hz),3.49(1H,d,J=16Hz),3.56(1H,d,J
=12Hz)4.10(1H,q,J=8Hz),4.25(1H,brs),5.02(1H,brs),
7.19〜7.36(5H,m)
1.20〜1.33(1H,m),1.36〜2.00(8H,m),1.46(9H,s),2.84
〜2.99(2H,m),3.20〜3.31(1H,m),3.21(1H,dd,J=4,12H
z),3.48(1H,d,J=16Hz),3.49(1H,d,J=16Hz),3.56(1H,d,J
=12Hz)4.10(1H,q,J=8Hz),4.25(1H,brs),5.02(1H,brs),
7.19〜7.36(5H,m)
【０２３３】製造例２４(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジ
メチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
メチルシロキシ-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０２３４】
【化７５】
【０２３５】(2S,4R)-2-(N-ベンジルピペリジン-4-イル
ヒドロキシメチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert
-ブチルジメチルシロキシピロリジン(748mg,1.48mmol)
のメタノール(10ml)溶液に蟻酸アンモニウム(0.47g,7.5
mmol)、10%パラジウム−炭素(0.75g)を加え、15分間加
熱還流した。触媒をセライト濾去したした後、溶媒を留
去した。残渣に5%炭酸カリウム水溶液(15ml)を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷
下、トリエチルアミン(0.18ml,1.3mmol)およびp-ニトロ
ベンジルクロロホルメイト(255mg,1.18mmol)を加え、同
温で６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(60ml)を加え
た後、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して、標記粗
化合物(624mg,71.1%)を得た。
ヒドロキシメチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-4-tert
-ブチルジメチルシロキシピロリジン(748mg,1.48mmol)
のメタノール(10ml)溶液に蟻酸アンモニウム(0.47g,7.5
mmol)、10%パラジウム−炭素(0.75g)を加え、15分間加
熱還流した。触媒をセライト濾去したした後、溶媒を留
去した。残渣に5%炭酸カリウム水溶液(15ml)を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷
下、トリエチルアミン(0.18ml,1.3mmol)およびp-ニトロ
ベンジルクロロホルメイト(255mg,1.18mmol)を加え、同
温で６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(60ml)を加え
た後、有機層を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して、標記粗
化合物(624mg,71.1%)を得た。
【０２３６】NMR(CDCl3) δ：0.05(6H,s),0.86(9H,s),
1.40〜1.85(6H,m),1.46(9H,s),1.90〜2.02(1H,m),2.60
〜2.92(2H,m),3.22(1H,dd,J=4,12Hz),3.31(1H,d,J=8H
z),3.61(1H,d,J=12Hz),4.12(1H,q,J=8Hz),4.16〜4.37(3
H,m),5.15〜5.40(3H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J
=8Hz)
1.40〜1.85(6H,m),1.46(9H,s),1.90〜2.02(1H,m),2.60
〜2.92(2H,m),3.22(1H,dd,J=4,12Hz),3.31(1H,d,J=8H
z),3.61(1H,d,J=12Hz),4.12(1H,q,J=8Hz),4.16〜4.37(3
H,m),5.15〜5.40(3H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J
=8Hz)
【０２３７】製造例２５(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
ボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０２３８】
【化７６】
【０２３９】氷冷下、粗(2S,4R)-N-tert-ブトキシカル
ボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロ
キシメチル]ピロリジン(3.89g,6.56mmol)の塩化メチレ
ン(20ml)溶液にトリフルオロ酢酸(20ml)を加え、同温で
40分間さらに室温で40分間撹拌した後、溶媒、トリフル
オロ酢酸を減圧留去した。残渣に10%炭酸カリウム水溶
液(30ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。えられた残渣のテトラヒドロフラン
(30ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.94ml,6.7mmo
l)およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(1.39g,6.4
5mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加え同温で10
分間さらに室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル(120ml)を加えた後、有機層を水、1N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(40ml)
溶液に氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド
のテトラヒドロフラン溶液(8.9ml,8.9mmol)を加え、同
温で15分間さらに室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣に酢酸エチル(80ml)を加えた。有機層を
水、1N塩酸、半飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣ををシリ
カゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,35g,酢酸エ
チル)に付し、標記化合物(2.00g,54.6%)を得た。
ボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-[N-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロ
キシメチル]ピロリジン(3.89g,6.56mmol)の塩化メチレ
ン(20ml)溶液にトリフルオロ酢酸(20ml)を加え、同温で
40分間さらに室温で40分間撹拌した後、溶媒、トリフル
オロ酢酸を減圧留去した。残渣に10%炭酸カリウム水溶
液(30ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、
減圧下に濃縮した。えられた残渣のテトラヒドロフラン
(30ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(0.94ml,6.7mmo
l)およびp-ニトロベンジルクロロホルメイト(1.39g,6.4
5mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加え同温で10
分間さらに室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル(120ml)を加えた後、有機層を水、1N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(40ml)
溶液に氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド
のテトラヒドロフラン溶液(8.9ml,8.9mmol)を加え、同
温で15分間さらに室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣に酢酸エチル(80ml)を加えた。有機層を
水、1N塩酸、半飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣ををシリ
カゲルクロマトグラフィー(Wakogel C-200,35g,酢酸エ
チル)に付し、標記化合物(2.00g,54.6%)を得た。
【０２４０】NMR(CDCl3) δ：1.45〜1.76(5H,m),1.77〜
1.95(1H,m),2.06〜2.16(1H,m),2.60〜2.90(2H,m),3.30
〜3.50(2H,m),3.82(1H,d,J=12Hz),4.15〜4.35(3H,m),4.
46(1H,brs),4.65〜4.86(1H,m),5.15〜5.28(4H,m),7.50
(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),8.22(4H,d,J=8Hz)
1.95(1H,m),2.06〜2.16(1H,m),2.60〜2.90(2H,m),3.30
〜3.50(2H,m),3.82(1H,d,J=12Hz),4.15〜4.35(3H,m),4.
46(1H,brs),4.65〜4.86(1H,m),5.15〜5.28(4H,m),7.50
(2H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),8.22(4H,d,J=8Hz)
【０２４１】製造例２６(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
ルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン
【０２４２】
【化７７】
【０２４３】氷冷下、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(p-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(1.99g,3.57mmol)の塩化メチレン(20ml)
溶液に、トリエチルアミン(0.68ml,4.9mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.36ml,4.7mmol)を加え、同温で２時
間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣
のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、チオ酢酸カリウ
ム(1.22g,10.7mmol)を加え70℃で３時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(50ml)を加えた。
有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー[Wakogel C-200,20g,酢酸エチル−ヘキ
サン(1:1〜2:1)]に付し、標記化合物(1.57g,71.4%)を得
た。
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(1.99g,3.57mmol)の塩化メチレン(20ml)
溶液に、トリエチルアミン(0.68ml,4.9mmol)および塩化
メタンスルホニル(0.36ml,4.7mmol)を加え、同温で２時
間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣
のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、チオ酢酸カリウ
ム(1.22g,10.7mmol)を加え70℃で３時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(50ml)を加えた。
有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー[Wakogel C-200,20g,酢酸エチル−ヘキ
サン(1:1〜2:1)]に付し、標記化合物(1.57g,71.4%)を得
た。
【０２４４】NMR(CDCl3) δ：1.48〜2.10(6H,m),2.36(3
H,s),2.45〜2.60(1H,m),2.63〜2.93(2H,m),3.18(1H,dd,
J=9,11Hz),3.42〜3.51(1H,m),3.77〜3.88(1H,m),4.10(1
H,q,J=8Hz),4.15〜4.40(3H,m),4.50〜4.75(1H,m),5.15
〜5.29(4H,m),7.46〜7.55(4H,m),8.17〜8.26(4H,m)
H,s),2.45〜2.60(1H,m),2.63〜2.93(2H,m),3.18(1H,dd,
J=9,11Hz),3.42〜3.51(1H,m),3.77〜3.88(1H,m),4.10(1
H,q,J=8Hz),4.15〜4.40(3H,m),4.50〜4.75(1H,m),5.15
〜5.29(4H,m),7.46〜7.55(4H,m),8.17〜8.26(4H,m)
【０２４５】実施例１４p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-
イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
ル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロリジン-4-
イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート
【０２４６】
【化７８】
【０２４７】氷冷下、(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-(p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(1.56g,2.53mmol)のメタノール(15ml)-テ
トラヒドロフラン(15ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム
水溶液(2.66ml,2.66mmol)を加え同温で30分間撹拌し
た。反応液に1N塩酸(2.75ml,2.75mmol)を加えた後、溶
媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加え
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られ
た残渣のアセトニトリル(20ml)溶液に、氷冷下、p-ニト
ロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキ
シ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2
-エム-3-カルボキシラート(1.46g,2.46mmol)およびジイ
ソプロピルエチルアミン(0.45ml,2.6mmol)を加え、同温
で40分間さらに室温で40分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(100ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(Wakogel C-200,40g,1%メタノール−ク
ロロホルム)に付し、標記化合物(1.03g,44.6%)を得た。
トロベンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチ
ル]ピロリジン(1.56g,2.53mmol)のメタノール(15ml)-テ
トラヒドロフラン(15ml)混合溶液に1N水酸化ナトリウム
水溶液(2.66ml,2.66mmol)を加え同温で30分間撹拌し
た。反応液に1N塩酸(2.75ml,2.75mmol)を加えた後、溶
媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル(60ml)を加え
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られ
た残渣のアセトニトリル(20ml)溶液に、氷冷下、p-ニト
ロベンジル(1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキ
シ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2
-エム-3-カルボキシラート(1.46g,2.46mmol)およびジイ
ソプロピルエチルアミン(0.45ml,2.6mmol)を加え、同温
で40分間さらに室温で40分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(100ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(Wakogel C-200,40g,1%メタノール−ク
ロロホルム)に付し、標記化合物(1.03g,44.6%)を得た。
【０２４８】NMR(CDCl3) δ：1.28(3H,d,J=8Hz),1.38(3
H,d,J=7Hz),1.45〜2.00(6H,m),2.47〜2.60(1H,m),2.63
〜2.93(2H,m),3.18〜3.40(2H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),
3.40〜3.63(2H,m),4.05〜4.40(6H,m),5.15〜5.32(5H,
m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.47〜7.55(4H,m),7.65(2H,d,J=
8Hz),8.18〜8.27(6H,m)
H,d,J=7Hz),1.45〜2.00(6H,m),2.47〜2.60(1H,m),2.63
〜2.93(2H,m),3.18〜3.40(2H,m),3.28(1H,dd,J=2,7Hz),
3.40〜3.63(2H,m),4.05〜4.40(6H,m),5.15〜5.32(5H,
m),5.50(1H,d,J=13Hz),7.47〜7.55(4H,m),7.65(2H,d,J=
8Hz),8.18〜8.27(6H,m)
【０２４９】実施例１５(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-
[(2S,4S)-2-(ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩
[(2S,4S)-2-(ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピロ
リジン-4-イルチオ]-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
・酢酸塩
【０２５０】
【化７９】
【０２５１】p-ニトロベンジル(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート(1.03g,1.12mmol)の0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液
(20ml)-テトラヒドロフラン(20ml)混合溶液に20%水酸化
パラジウム−炭素(1.03g)を加え、パールマン振盪機を
用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で1.5時間おこなっ
た。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減
圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄
後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った
水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調
整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルク
ロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AMODS,0.005M酢酸−2%
メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾
燥することにより標記化合物(178mg,32.7%)を得た。
ドロキシエチル]-1-メチル-2-{(2S,4S)-N-(p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-2-[N-(p-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジン-4-イルヒドロキシメチル]ピ
ロリジン-4-イルチオ}-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シラート(1.03g,1.12mmol)の0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液
(20ml)-テトラヒドロフラン(20ml)混合溶液に20%水酸化
パラジウム−炭素(1.03g)を加え、パールマン振盪機を
用い、中圧(4kg/cm2)水素添加を室温で1.5時間おこなっ
た。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減
圧下に留去した。残った水層をジエチルエーテルで洗浄
後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った
水層のpHを1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて7.5に調
整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルク
ロマトグラフィー(YMC SH-343-7 AMODS,0.005M酢酸−2%
メタノール水溶液)に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾
燥することにより標記化合物(178mg,32.7%)を得た。
【０２５２】NMR(D2O) δ：1.17(3H,d,J=7Hz),1.24(3H,
d,J=6Hz),1.50〜1.90(6H,m),1.86(3H,s),2.65(1H,td,J=
8,14Hz),2.97(2H,q,J=13Hz),3.27〜3.38(2H,m),3.38〜
3.50(3H,m),3.61(1H,dd,J=6,12Hz),3.72〜3.83(2H,m),
3.95〜4.05(1H,m),4.14〜4.24(2H,m) M.S.(m/e):426(MH+)
d,J=6Hz),1.50〜1.90(6H,m),1.86(3H,s),2.65(1H,td,J=
8,14Hz),2.97(2H,q,J=13Hz),3.27〜3.38(2H,m),3.38〜
3.50(3H,m),3.61(1H,dd,J=6,12Hz),3.72〜3.83(2H,m),
3.95〜4.05(1H,m),4.14〜4.24(2H,m) M.S.(m/e):426(MH+)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 太加輝 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザイ 紫山寮207 (72)発明者 杉山 功 茨木県つくば市松代５−９−22 (72)発明者 勝 鎌政 茨城県つくば市小白硲672−197 (72)発明者 鈴木 赳 茨木県牛久市栄町１−56−107
Claims (10)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有し
ていてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2お
よびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保
護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されてい
てもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル
基，アセトイミドイル基もしくは一般式 【化２】 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もし
くは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基
を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩。 - 【請求項２】一般式 【化３】 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有し
ていてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2お
よびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保
護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されてい
てもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル
基，アセトイミドイル基もしくは一般式 【化４】 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もし
くは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基
を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩。 - 【請求項３】Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ
5およびＲ6が水素原子であり、ｍが０である請求項１ま
たは２記載のカルバペネム誘導体もしくはその塩または
それらのエステル。 - 【請求項４】Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ
5およびＲ6が水素原子であり、ｍが１である請求項１ま
たは２記載のカルバペネム誘導体もしくはその塩または
それらのエステル。 - 【請求項５】式 【化５】 で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステ
ル。 - 【請求項６】式 【化６】 で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステ
ル。 - 【請求項７】式 【化７】 で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステ
ル。 - 【請求項８】式 【化８】 で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステ
ル。 - 【請求項９】一般式 【化９】 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有し
ていてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2お
よびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保
護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されてい
てもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル
基，アセトイミドイル基もしくは一般式 【化１０】 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もし
くは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基
を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩を製造するにあたり、一般式 【化１１】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2は水素原
子または水酸基の保護基を、Ｒ3は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその反応性誘導体と、一般式 【化１２】 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有し
ていてもよい。Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基
またはアミノ基の保護基を、Ｒ5は水素原子または水酸
基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されていて
もよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル基，
アセトイミドイル基もしくは一般式 【化１３】 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もし
くは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基
を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表されるメル
カプタンを塩基の存在下に反応させて、次いで必要によ
り脱保護反応に付すことを特徴とする前記一般式（Ｉ）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステ
ルの製造方法。 - 【請求項１０】一般式 【化１４】 〔式中、環Ａは少なくとも１以上の窒素原子を有する３
ないし７員環を意味し、環ＡはＲ6以外の置換基を有し
ていてもよい。Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2お
よびＲ5は同一または異なる水素原子または水酸基の保
護基を、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、Ｒ4は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ6は(1)水素原子、(2)保護されてい
てもよい水酸基，カルバモイル基，ホルムイミドイル
基，アセトイミドイル基もしくは一般式 【化１５】 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なる水素原子もし
くは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）
で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは(3)アミノ基の保護基もしくはイミノ基の保護基
を、ｍは０または１をそれぞれ示す。〕で表される化合
物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの
エステルを有効成分とする抗菌剤。
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