JPH0867632A - Neutral metalloendopeptidase-inhibiting agent - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain an indole-containing peptide having an excellent neutral metalloendopeptidase-inhibiting action and useful as an antihypertensive agent, a diuretic agent and/or a cardiac failure or renal insufficiency-preventing or therapeutic agent. CONSTITUTION: A compound of formula I (R is H, lower alkyl, formyl; X is O,S), its ester or their pharmacologically acceptable salts, e.g. 4- carboxy-5- 2-[N-((1S)-1-carboxy-2-(3-indolyl)ethyl)-(L)-phenylalanyl] aminoethyl} oxazole. The compound is obtained by condensing a carboxylic acid compound of formula II (R<1> is a carboxyl-protecting group) or its salt with an amine compound of formula III (R<2> is a carboxyl-protecting group) or its salt in the presence of a dehydrating agent by a conventional peptide-synthesizing method. The compound is useful as an agent for preventing and treating congestive heart failure, pulmonary edema, hepatic edema, hepatic hydrocele, ascites disease, and interstitial nephritis or as a hypertension-treating agent.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a neutral metalloendopeptidase inhibitor.

【０００２】[0002]

【従来の技術】心臓から分泌されて強力な利尿作用、ナ
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン系の抑制作用を有する心房性
ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧症及び心
不全の治療に有効であることが知られている。しかしＡ
ＮＰ自体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪い
ため、投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮ
Ｐは生体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分
解されるため、この酵素を阻害する薬物もＡＮＰの血中
濃度を高め、高血圧症及び／又は心不全の治療剤として
利用しうることが知られている。BACKGROUND OF THE INVENTION Atrial natriuretic peptide (ANP), which is secreted from the heart and has a strong diuretic action, natriuretic action, vasodilatory action, and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitory action, is used for the treatment of hypertension and heart failure. Is known to be effective. But A
Since NP itself is a polypeptide and its absorption in the digestive tract is poor, the route of administration is limited to parenteral. On the other hand, AN
Since P is decomposed in vivo by a neutral metalloendopeptidase, it is known that a drug that inhibits this enzyme can also increase the blood concentration of ANP and be used as a therapeutic agent for hypertension and / or heart failure. Has been.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規インド
ール含有ペプチドを有効成分としてなる中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a neutral metalloendopeptidase inhibitor containing a novel indole-containing peptide as an active ingredient.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]

【０００５】[0005]

【化２】 Embedded image

【０００６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又
はホルミル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で
示されるインドール含有ペプチド、そのエステル又はそ
れらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性
メタロエンドペプチダーゼ阻害剤に関する。[Wherein R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a formyl group, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] The present invention relates to a neutral metalloendopeptidase inhibitor comprising an indole-containing peptide, an ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００７】本発明の有効成分であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容
しうる塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
作用を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ
Ｐ）の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、Ｎａ排
泄促進作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、アル
ドステロン分泌抑制作用等を示す。The indole-containing peptide [I], the ester thereof and the pharmacologically acceptable salts thereof, which are the active ingredients of the present invention, have an excellent neutral metalloendopeptidase inhibitory action, and their atrial natriuretic peptide. (AN
It exhibits excellent diuretic action, Na excretion promoting action, vasodilatory action, renin secretion inhibiting action, aldosterone secretion inhibiting action and the like based on the decomposition inhibiting effect of P).

【０００８】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示すとともに、心筋肥大の抑制・改善効果をも有
し、心筋肥大による心筋収縮力の低下を防止・改善する
ことができる。Further, the active ingredient of the present invention has an excellent antihypertensive action and also has an effect of suppressing / improving myocardial hypertrophy, and can prevent / improve a decrease in myocardial contraction force due to myocardial hypertrophy.

【０００９】このため、本発明の有効成分は、降圧剤、
利尿剤あるいは、心不全や腎機能不全の予防・治療剤と
して有用である。Therefore, the active ingredient of the present invention is an antihypertensive agent,
It is useful as a diuretic or a preventive / therapeutic agent for heart failure and renal insufficiency.

【００１０】本発明の有効成分であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕の具体例は、Ｒが水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等の炭素数１〜６の低級アルキル基又はホルミル基で
あり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物である。Specific examples of the indole-containing peptide [I] which is the active ingredient of the present invention are as follows: R is hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group and the like having 1 to 6 carbon atoms Is a lower alkyl group or a formyl group, and X is an oxygen atom or a sulfur atom.

【００１１】これらのうち薬効上好ましい化合物は、Ｒ
が水素原子、メチル基又はホルミル基、とりわけ水素原
子である化合物である。他の薬効上好ましい化合物は、
Ｘが酸素原子である化合物である。さらに他の薬効上好
ましい化合物は、一般式〔Ｉ−ａ〕Of these, the compounds which are preferable in terms of medicinal effects are R
Is a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, especially a hydrogen atom. Other compounds that are preferable in terms of efficacy are
A compound in which X is an oxygen atom. Still another compound which is preferable in terms of efficacy is represented by the general formula [Ia]

【００１２】[0012]

【化３】 [Chemical 3]

【００１３】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物である。[However, the symbols have the same meanings as described above. ] It is a compound shown by these.

【００１４】インドール含有ペプチド〔Ｉ〕のエステル
におけるエステル残基としては、薬理的に許容しうるも
のであれば、いずれも用いることができ、例えば、置換
基を有していてもよい低級アルキル基があげられ、より
具体的には、例えば、低級アルキル基、ハロゲン置換低
級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ジ（低級アル
キル）アミノカルボニル低級アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルオキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基又はフェナシル基を用いる
ことができる。エステル化された化合物の具体例として
は、例えば、モノ低級アルキルエステル、ジ低級アルキ
ルエステル、モノ（フェニル低級アルキル）エステル、
ジ（フェニル低級アルキル）エステル、モノ低級アルキ
ル−モノ（フェニル低級アルキル）エステル等があげら
れる。このうち、モノもしくはジ低級アルキルエステル
が好ましく、中でもモノもしくはジエチルエステルが特
に好ましい。As the ester residue in the ester of indole-containing peptide [I], any ester residue can be used so long as it is pharmacologically acceptable. For example, a lower alkyl group which may have a substituent may be used. More specifically, for example, lower alkyl group, halogen-substituted lower alkyl group, phenyl lower alkyl group, di (lower alkyl) aminocarbonyl lower alkyl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyloxy lower group. An alkyl group, a cyclo lower alkyloxycarbonyloxy lower alkyl group or a phenacyl group can be used. Specific examples of the esterified compound include, for example, mono-lower alkyl ester, di-lower alkyl ester, mono (phenyl lower alkyl) ester,
Examples thereof include di (phenyl lower alkyl) ester and mono lower alkyl-mono (phenyl lower alkyl) ester. Of these, mono- or di-lower alkyl esters are preferable, and mono- or diethyl esters are particularly preferable.

【００１５】インドール含有ペプチド〔Ｉ〕又はそのエ
ステルの薬理的に許容しうる塩としては、例えば、臭酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩をあげることができる。Examples of the pharmacologically acceptable salt of the indole-containing peptide [I] or its ester include, for example, inorganic acid addition salts such as hydrobromide, hydrochloride, sulfate, phosphate and nitrate, and methanesulfonic acid. Salt, p-toluenesulfonate,
Examples thereof include organic acid addition salts such as oxalate, fumarate, maleate, tartrate and citrate, and alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.

【００１６】インドール含有ペプチド〔Ｉ〕は、２個の
不斉炭素原子にもとづく４種の光学異性体及びその混合
物のいずれをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原子
が共にＳ配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称する〕
が薬効上とりわけ好ましい。本発明の有効成分であるイ
ンドール含有ペプチド〔Ｉ〕、そのエステル又はそれら
の塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態及
び治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常一日
当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／
ｋｇ程度とするのが好ましい。The indole-containing peptide [I] includes any of four optical isomers based on two asymmetric carbon atoms and a mixture thereof, in which two asymmetric carbon atoms have an S configuration. What is taken [hereinafter referred to as (SS) body]
Is particularly preferable for its medicinal effect. The dose of the indole-containing peptide [I], its ester or salts thereof, which is the active ingredient of the present invention, varies depending on the administration method, the age, weight, condition of the patient and the kind of disease to be treated, but it is usually 1 About 1-100 mg / kg per day, especially 3-30 mg / kg
It is preferably about kg.

【００１７】本発明の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。The neutral metalloendopeptidase inhibitor of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous).

【００１８】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。The dosage form for oral administration may be solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders,
It may be a liquid preparation such as a solution, suspension or emulsion, and can be used as a pharmaceutical preparation together with a pharmaceutical carrier suitable for oral administration. Examples of such pharmaceutical carriers include binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit,
Tragant, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch, etc.) ) Or a wetting agent (sodium lauryl sulfate, etc.) or any other conventional one can be used.

【００１９】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。On the other hand, the dosage form for parenteral administration is preferably an injection or drip injection using, for example, distilled water for injection, physiological saline, an aqueous glucose solution or the like.

【００２０】本発明の有効成分であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕は、（１−ａ）一般式〔ＩＩ〕The indole-containing peptide [I], which is the active ingredient of the present invention, comprises (1-a) the general formula [II]

【００２１】[0021]

【化４】 [Chemical 4]

【００２２】〔但し、Ｒ¹ はカルボキシル基の保護基
（例えば、低級アルキルエステル、ハロゲン置換低級ア
ルキルエステル等）を表し、Ｒは前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩（例え
ば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）と一般式
〔ＩＩＩ〕[Wherein R ¹ represents a protecting group for a carboxyl group (eg, lower alkyl ester, halogen-substituted lower alkyl ester, etc.), and R has the same meaning as described above. ] The carboxylic acid compound or its salt (for example, alkali metal salt, alkaline earth metal salt) shown by these, and general formula [III]

【００２３】[0023]

【化５】 [Chemical 5]

【００２４】〔但し、Ｒ² はカルボキシル基の保護基
（例えば、低級アルキルエステル、ハロゲン置換低級ア
ルキルエステル等）を表し、Ｘは前記と同一意味を有す
る。〕で示されるアミン化合物又はその塩（例えば、鉱
酸塩）とをペプチド合成の常法に従い、脱水剤（例え
ば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド）の存在下、縮合反応させるか、又は化
合物〔ＩＩ〕の遊離のカルボキシル基における反応性誘
導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、混酸無水物
等）とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを脱酸剤（例えば、ト
リ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存在
下又は非存在下で縮合反応させるか、或いは（１−ｂ）
一般式〔ＩＶ〕[Wherein R ² represents a protecting group for a carboxyl group (eg, lower alkyl ester, halogen-substituted lower alkyl ester, etc.), and X has the same meaning as described above. ] With the amine compound shown by these or its salt (for example, mineral acid salt), the dehydrating agent (for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl))
Carbodiimide) in the presence of a condensation reaction, or a reactive derivative (for example, an acid halide, an active ester, a mixed acid anhydride, etc.) in the free carboxyl group of the compound [II] and an amine compound [III] as a deoxidizing agent. (Eg, tri-lower alkylamine, alkali metal hydroxide, etc.) or in the absence of condensation reaction, or (1-b)
General formula [IV]

【００２５】[0025]

【化６】 [Chemical 6]

【００２６】〔但し、Ｙ¹ は反応性残基（例えば、置換
又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子
等）又はアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を
有する。〕で示されるインドール化合物と一般式〔Ｖ〕[Wherein Y ¹ represents a reactive residue (eg, a substituted or unsubstituted benzenesulfonyloxy group, a halogen atom, etc.) or an amino group, and other symbols have the same meanings as described above. ] And an indole compound represented by the general formula [V]

【００２７】[0027]

【化７】 [Chemical 7]

【００２８】〔但し、Ｙ² は、基Ｙ¹ が反応性残基の場
合はアミノ基を、基Ｙ¹ がアミノ基の場合は反応性残基
（例えば、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ
基、ハロゲン原子等）を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。〕で示されるフェニルアラニンアミド化合
物又はその塩（例えば、鉱酸塩）とを脱酸剤（例えば、
トリ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存
在下又は非存在下で縮合反応させた後、（２）所望によ
り保護基Ｒ¹ 及び／又はＲ² を該保護基の種類に応じ
て、例えば、接触還元、酸加水分解等の常法により除去
し、（３）さらに要すれば、生成物をそのエステル又は
薬理的に許容し得る塩とすることにより製造することが
できる。[0028] [However, Y ² is an amino group if group Y ¹ is a reactive residue, if group Y ¹ is an amino group reactive residue (e.g., a substituted or unsubstituted benzenesulfonyloxy group, Halogen atom) and other symbols have the same meanings as described above. ] The phenylalanine amide compound or its salt (for example, mineral acid salt) shown by these, and a deoxidizing agent (for example,
After the condensation reaction in the presence or absence of (tri-lower alkylamine, alkali metal hydroxide, etc.), (2) if desired, a protecting group R ¹ and / or R ² may be added depending on the type of the protecting group, for example, It can be produced by removing the product by a conventional method such as catalytic reduction, acid hydrolysis or the like, and (3) if necessary, converting the product to an ester or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【００２９】尚、本発明の有効成分であるインドール含
有ペプチド〔Ｉ〕の原料化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕及
び〔Ｖ〕は、新規化合物であり、カルボン酸化合物〔Ｉ
Ｉ〕は、インドール化合物〔ＩＶ〕（Ｙ¹ ＝ＮＨ₂ ）と
一般式〔ＶＩ〕The starting compounds [II], [III] and [V] of the indole-containing peptide [I], which is the active ingredient of the present invention, are novel compounds and are carboxylic acid compounds [I].
[I] is an indole compound [IV] (Y ¹ = NH ₂ ) and a compound of the general formula [VI]

【００３０】[0030]

【化８】 Embedded image

【００３１】〔但し、Ｙ³ は反応性残基、Ｚ¹ はカルボ
キシル基の保護基を表す。〕で示されるアミノ酢酸化合
物とを脱酸剤の存在下で反応させた後、保護基Ｚ¹ を除
去させて製造することができる。[Wherein Y ³ represents a reactive residue and Z ¹ represents a protecting group for a carboxyl group]. ] The protective group Z ¹ can be removed after the reaction with an aminoacetic acid compound represented by the formula (1) in the presence of a deoxidizing agent.

【００３２】また、アミン化合物〔ＩＩＩ〕において、
基Ｘが酸素原子である化合物は例えば、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕In the amine compound [III],
The compound in which the group X is an oxygen atom is, for example, one represented by the general formula
I]

【００３３】[0033]

【化９】 [Chemical 9]

【００３４】〔但し、Ｚ² はアミノ基の保護基を表
す。〕で示されるアミノプロピオン酸化合物と一般式
〔ＶＩＩＩ〕[However, Z ² represents a protecting group for an amino group. ] The aminopropionic acid compound shown by these and general formula [VIII]

【００３５】[0035]

【化１０】 [Chemical 10]

【００３６】〔但し、Ｒ² は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイソシアノ酢酸化合物とを脱酸剤の存
在下で反応させ、その後、保護基Ｚ² を除去させて製造
することができ、一方、基Ｘが硫黄原子であるアミン化
合物〔ＩＩＩ〕は、基Ｘが酸素原子であるアミン化合物
〔ＩＩＩ〕のオキサゾ−ル環を開環した後、さらに硫化
剤（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフ
ィド）で処理して製造することができる。また、フェニ
ルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕は一般式〔ＩＸ〕[However, R ² has the same meaning as described above. And an isocyanoacetic acid compound represented by the following formula (1) can be produced by reacting in the presence of a deoxidizing agent and then removing the protecting group Z ² , while the amine compound [III] in which the group X is a sulfur atom is After opening the oxazole ring of the amine compound [III] in which the group X is an oxygen atom, a sulfurizing agent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-
Dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide). The phenylalanine amide compound [V] has the general formula [IX]

【００３７】[0037]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３８】〔但し、Ｚ³ は水酸基又は保護されたアミ
ノ基を表す。〕で示されるフェニルプロピオン酸化合物
又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とアミン
化合物〔ＩＩＩ〕とを常法により縮合反応させた後、基
Ｚ³ が水酸基の場合、例えば、トシル化などにより反応
性残基とし、一方、基Ｚ³ が保護されたアミノ基の場
合、該保護基を除去して製造することができる。[However, Z ³ represents a hydroxyl group or a protected amino group. ] After the condensation reaction of the phenylpropionic acid compound represented by the formula [1] or its reactive derivative at the carboxyl group with the amine compound [III] is carried out by a conventional method, when the group Z ³ is a hydroxyl group, a reactive residue is formed by, for example, tosylation. On the other hand, when the group Z ³ is a protected amino group, it can be produced by removing the protecting group.

【００３９】本明細書に於いて、低級アルキル基とは炭
素数１〜６のアルキル基を意味し、好ましくは、炭素数
１〜４のアルキル基を意味する。In the present specification, the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

【００４０】[0040]

【作用】[Action]

実験例１ 〔中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性〕
Ｍａｌｆｒｏｙらの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２５９巻、第１４３６５−１４３７０頁、１９８４
年〕に準じ、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腎皮質から部
分精製したＮＥＰ画分を実験に供した。Experimental Example 1 [Neutral metalloendopeptidase (NEP) inhibitory activity]
The method of Malfroy et al. [The Journal of Biological Chemistry (The Journal
of Biological Chemistry),
Volume 259, pp 14365-14370, 1984
The NEP fraction partially purified from the renal cortex of male Wistar rats was subjected to the experiment.

【００４１】ＮＥＰ活性の測定はＳｐｉｌｌａｎｔｉｎ
ｉらの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１２５巻、第１４７
−１５０頁、１９８６年〕に準じた。すなわち酵素溶液
に合成基質サクシニルーアラニルーアラニルーフェニル
アラニルー７−アミド−４−メチルクマリン（Ｓｕｃ−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ）を添加し、生成され
るＰｈｅ−ＡＭＣをさらにアミノペプチダーゼＭで加水
分解し、生じたＡＭＣを定量することにより、ＮＥＰ活
性を測定した。被験化合物のＮＥＰ阻害活性は濃度阻害
曲線より５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）として求めた。結果
は下記第１表に示す通りである。The NEP activity was measured by Spillantin.
i et al. [European Journal of Pharmacology
Pharmacology), Volume 125, Volume 147
-150, 1986]. That is, a synthetic substrate succinyl-alanyl-alanyl-phenylalanyl-7-amido-4-methylcoumarin (Suc-
Ala-Ala-Phe-AMC) was added, the produced Phe-AMC was further hydrolyzed with aminopeptidase M, and the resulting AMC was quantified to measure the NEP activity. The NEP inhibitory activity of the test compound was determined as a 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) from the concentration inhibition curve. The results are as shown in Table 1 below.

【００４２】[0042]

【表１】 [Table 1]

【００４３】実験例２ 〔急性降圧作用〕左腎を摘出した雄性ＳＤ系ラットに酢
酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を混入したシ
リコン樹脂を背部皮下に埋め込み、０．５％ＮａＣｌ、
０．２％ＫＣｌ溶液を飲水として与えることによりＤＯ
ＣＡ食塩高血圧ラットを作成した。ＤＯＣＡ埋め込みか
ら少なくとも４週間以上経過してから非観血法（ｔａｉ
ｌｃｕｆｆ法）により収縮期血圧を測定し、１７５ｍｍ
Ｈｇ以上の個体を高血圧動物として実験に供した。Experimental Example 2 [Acute antihypertensive action] A male SD rat from which the left kidney was removed was implanted with a silicone resin containing deoxycorticosterone acetate (DOCA) in the back subcutaneously, and 0.5% NaCl,
DO by giving 0.2% KCl solution as drinking water
CA saline hypertensive rats were prepared. At least 4 weeks after implantation of DOCA, non-invasive method (tai
175 mm by measuring systolic blood pressure by lcuff method)
Individuals with Hg or higher were used as experiments in hypertensive animals.

【００４４】一晩絶食したラット（１群４匹）に被験薬
物を経口投与もしくは皮下投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、
投与前および５時間後の収縮期血圧を測定した。対照群
は、少量のツイーン８０を含むイオン交換水もしくは生
理食塩液を投与し、同様に収縮期血圧を測定した。なお
被験化合物は少量のツイーン８０（ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート）を用いてイオン交換水もしく
は生理食塩液に懸濁した。降圧作用は５時間後の収縮期
血圧から投与前のそれをひいた値で表した。結果は下記
第２表に示す通りである。Rats fasted overnight (4 animals per group) were orally or subcutaneously (30 mg / kg) administered with the test drug,
The systolic blood pressure was measured before and 5 hours after administration. In the control group, ion-exchanged water or physiological saline containing a small amount of Tween 80 was administered, and systolic blood pressure was measured in the same manner. The test compound was suspended in ion-exchanged water or physiological saline using a small amount of Tween 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate). The antihypertensive effect was represented by the value obtained by subtracting the systolic blood pressure after 5 hours from that before administration. The results are shown in Table 2 below.

【００４５】[0045]

【表２】 [Table 2]

【００４６】[0046]

【製造例】[Production example]

製造例１ （１）（Ｌ）−トリプトファンベンジルエステル３．５
ｇ、（２Ｒ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピオン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
３．５ｇ、ジ（イソプロピル）エチルアミン２．１ｍｌ
及びヘキサメチルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合
物を７０℃で２０時間かくはんする。反応液を冷却後、
酢酸エチル−飽和塩化ナトリウム混液に加え、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニン ｐ−メトキシベンジルエス
テル２．６ｇを油状物として得る。Production Example 1 (1) (L) -Tryptophan benzyl ester 3.5
g, (2R) -3-phenyl-2-p-toluenesulfonyloxypropionic acid p-methoxybenzyl ester 3.5 g, di (isopropyl) ethylamine 2.1 ml
And a mixture of 5 ml of hexamethylphosphoric triamide is stirred at 70 ° C. for 20 hours. After cooling the reaction solution,
Add ethyl acetate-saturated sodium chloride mixture and separate the organic layer. After washing and drying the organic layer, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel to give N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-2- (3-indolyl) ethyl)-.
2.6 g of (L) -phenylalanine p-methoxybenzyl ester are obtained as an oil.

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．９０（ｄ，２
Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、
３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．８
２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜
７．５６（ｍ，１９Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.90 (d, 2)
H), 3.10 (m, 2H), 3.61 (t, 1H),
3.71 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.8
2 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.77-
7.56 (m, 19H), 7.88 (s, 1H).

【００４８】（２）本品０．４４ｇ、トリフルオロ酢酸
１０ｍｌ及びアニソール０．５ｍｌを室温で１時間かく
はん後、溶媒を留去し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナト
リウム混液に加える。反応液をクエン酸でｐＨ６〜７と
し、有機層を分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をエタノール−ヘキサンで固化し、ろ取す
ることにより、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−
フェニルアラニン２９０ｍｇを得る。(2) 0.44 g of this product, 10 ml of trifluoroacetic acid and 0.5 ml of anisole were stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off, and the mixture was added to a mixed solution of ethyl acetate-saturated sodium hydrogen carbonate. The reaction solution is adjusted to pH 6 to 7 with citric acid, and the organic layer is separated. After washing and drying the organic layer, the solvent was distilled off, and the residue was solidified with ethanol-hexane and collected by filtration to give N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-2- (3-indolyl). Ethyl)-(L)-
290 mg of phenylalanine are obtained.

【００４９】Ｍ．Ｐ．１４７〜１５０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．８５〜３．６０（ｍ，５
Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、
６．８２〜７．４５（ｍ，１５Ｈ）、８．０３（ｂｓ，
１Ｈ）。M. P. 147-150 ° C NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.85-3.60 (m, 5
H), 3.78 (t, 1H), 5.02 (m, 2H),
6.82-7.45 (m, 15H), 8.03 (bs,
1H).

【００５０】（３）本品２７０ｍｇ、４−ベンジルオキ
シカルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール
・臭酸塩３００ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・１水和物９５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ
に加え、冷却下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１４０ｍｇ及びト
リエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で３時間かくは
んする。溶媒を減圧留去し、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール２７０ｍｇを油状物として
得る。(3) 270 mg of this product, 300 mg of 4-benzyloxycarbonyl-5- (2-aminoethyl) oxazole.hydrobromide and 95 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate were added to 3 ml of dimethylformamide.
In addition, under cooling, 140 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 0.1 ml of triethylamine are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue,
After washing and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel to give 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-
((1S) -1-benzyloxycarbonyl-2- (3
-Indolyl) ethyl)-(L) -phenylalanyl]
270 mg of aminoethyl} oxazole are obtained as an oil.

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．２２〜２．３
４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、
２．９３〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、５．０２，（ｍ，２
Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｂｔ，１
Ｈ）、６．９０〜７．５５（ｍ，２０Ｈ）、７．６８
（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ）。NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.22 to 2.3
4 (m, 1H), 2.50 to 2.75 (m, 3H),
2.93 to 3.35 (m, 6H), 5.02 (m, 2)
H), 5.43 (s, 2H), 6.46 (bt, 1
H), 6.90 to 7.55 (m, 20H), 7.68
(S, 1H), 8.30 (bs, 1H).

【００５２】製造例２〜３ （１）対応原料化合物を製造例１−（１）と同様に処理
して、下記第３表記載の化合物を得る。Production Examples 2-3 (1) The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 1- (1) to obtain the compounds shown in Table 3 below.

【００５３】[0053]

【表３】 [Table 3]

【００５４】（２）製造例１−（２）〜１−（３）と同
様にして、下記第４表記載の化合物を得る。(2) In the same manner as in Production Example 1- (2) to 1- (3), the compounds shown in Table 4 below are obtained.

【００５５】[0055]

【表４】 [Table 4]

【００５６】製造例４〜５ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第５
表記載の化合物を得る。Production Examples 4 to 5 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 1 to give the following 5th compound.
The compounds listed are obtained.

【００５７】[0057]

【表５】 [Table 5]

【００５８】製造例６ （１）（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸１．６７ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−５
−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．２
９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．６２ｇのジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに−２
０℃でトリエチルアミン１．５４ｍｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩２．１２ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶
媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−（（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）ア
ミノエチル｝オキサゾール３．８０ｇを得る。Production Example 6 (1) (2R) -2-hydroxy-3-phenylpropionic acid 1.67 g, 4-benzyloxycarbonyl-5
-(2-Aminoethyl) oxazole monohydrobromide 3.2
2 g of a solution of 9 g and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.62 g) in dimethylformamide-2
1.54 ml of triethylamine and 1-ethyl-at 0 ° C.
3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
Add 2.12 g of the hydrochloride salt and stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and after washing and drying,
The solvent was distilled off, and the obtained residue was crystallized from hexane to give 4-benzyloxycarbonyl-5- {2-((2
3.80 g of R) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl) aminoethyl} oxazole are obtained.

【００５９】Ｍ．Ｐ．１０６〜１０８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．７０〜２．９１（ｍ，２
Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜
３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３
９（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｂｔ，１Ｈ）、７．１６〜
７．４５（ｍ，１０Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。M. P. 106-108 ° C NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.70-2.91 (m, 2
H), 3.12 to 3.25 (m, 3H), 3.43 to
3.67 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 5.3
9 (s, 2H), 6.86 (bt, 1H), 7.16-
7.45 (m, 10H), 7.70 (s, 1H).

【００６０】（２）本品のピリジン溶液９ｍｌに氷冷
下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．５０ｇを加
え、室温で一晩かくはんする。さらに酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られる残査をヘキ
サンから結晶化して、４−ベンジルオキシカルボニル−
５−｛２−（（２Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオニル）アミノエチル｝オキ
サゾールを得る。(2) To 9 ml of a pyridine solution of this product was added 1.50 g of p-toluenesulfonyl chloride under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Further ethyl acetate was added, washed and dried, the solvent was distilled off, and the obtained residue was crystallized from hexane to give 4-benzyloxycarbonyl-
5- {2-((2R) -2-p-toluenesulfonyloxy-3-phenylpropionyl) aminoethyl} oxazole is obtained.

【００６１】Ｍ．Ｐ．９６〜９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８
６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，
２Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７
（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｔ，１Ｈ）、６．９４〜
７．５１（ｍ，１４Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）。M. P. 96-98 ° C NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.40 (s, 3H), 2.8
6 to 3.30 (m, 4H), 3.47 to 3.56 (m,
2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 5.37.
(S, 2H), 6.60 (bt, 1H), 6.94-
7.51 (m, 14H), 7.77 (s, 1H).

【００６２】（３）対応原料化合物を製造例１−（１）
と同様に処理して、本品１．６４ｇ及び（Ｌ）−１−メ
チルトリプトファンベンジルエステル９２０ｍｇより、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１
−メチル−３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．５ｇを得
る。(3) Production Example 1- (1) of the corresponding starting material compound
Is treated in the same manner as in 1.64 g of this product and 920 mg of (L) -1-methyltryptophan benzyl ester,
4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-
((1S) -1-benzyloxycarbonyl-2- (1
1.5 g of -methyl-3-indolyl) ethyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole are obtained.

【００６３】Ｍ．Ｐ．６８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．４０〜２．８３（ｍ，５
Ｈ）、２．９６〜３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．６４
（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，
２Ｈ）、６．６１（ｂｔ，１Ｈ）、７．０１〜７．４９
（ｍ，１９Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。M. P. 68 ° C. (decomposition) NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.40 to 2.83 (m, 5
H), 2.96 to 3.40 (m, 5H), 3.64.
(S, 3H), 4.98 (m, 2H), 5.36 (s,
2H), 6.61 (bt, 1H), 7.01 to 7.49.
(M, 19H), 7.64 (s, 1H).

【００６４】製造例７ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在
下、３気圧で３時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶
媒を留去し、得られる残査をイソプロピルエーテルから
結晶化して、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチ
ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキ
サゾール８６５ｍｇを得る。Production Example 7 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-
((1S) -1-benzyloxycarbonyl-2- (3
-Indolyl) ethyl)-(L) -phenylalanyl]
Aminoethyl} oxazole (1.1 g) is catalytically reduced in 20 ml of dimethylformamide in the presence of 100 mg of palladium-black at 3 atm for 3 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off, and the obtained residue was crystallized from isopropyl ether to give 4-carboxy-5- {2- [N-((1
865 mg of S) -1-carboxy-2- (3-indolyl) ethyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole are obtained.

【００６５】Ｍ．Ｐ．７７℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：２．８０〜３．７０（ｍ，
１０Ｈ）、６．９３〜７．５３（ｍ，１１Ｈ）、８．２
６（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。M. P. 77 ° C (decomposition) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.80 to 3.70 (m,
10H), 6.93 to 7.53 (m, 11H), 8.2
6 (s, 1H), 10.9 (bs, 1H).

【００６６】製造例８〜１２ 製造例２〜６で得た生成物を製造例７と同様に処理し
て、下記第６〜７表記載の化合物を得る。Production Examples 8 to 12 The products obtained in Production Examples 2 to 6 are treated in the same manner as in Production Example 7 to obtain the compounds shown in Tables 6 to 7 below.

【００６７】[0067]

【表６】 [Table 6]

【００６８】[0068]

【表７】 [Table 7]

【００６９】製造例１３ 製造例１１で得た生成物４−エトキシカルボニル−５−
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−
インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノエチル｝チアゾール５３５ｍｇ、２規定水酸化ナト
リウム１．５ｍｌ及びメタノール２ｍｌの混合物を氷冷
下で２時間かくはんする。溶媒を留去し、残査に２規定
塩酸１．５ｍｌを加え、得られた固体をろ取し、水、エ
ーテルで順次洗浄し、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝チアゾール２８５ｍｇを得る。Production Example 13 The product 4-ethoxycarbonyl-5 obtained in Production Example 11
{2- [N-((1S) -1-carboxy-2- (3-
A mixture of indolyl) ethyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} thiazole 535 mg, 2N sodium hydroxide 1.5 ml and methanol 2 ml is stirred under ice cooling for 2 hours. The solvent was evaporated, 2N hydrochloric acid (1.5 ml) was added to the residue, and the obtained solid was collected by filtration and washed successively with water and ether to give 4-carboxy-5- {2- [N
285 mg of-((1S) -1-carboxy-2- (3-indolyl) ethyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} thiazole are obtained.

【００７０】Ｍ．Ｐ．１３１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：２．６５〜３．６５（ｍ，
１０Ｈ）、６．９１〜７．５３（ｍ，１１Ｈ）、８．８
８（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。M. P. 131 ° C. (decomposition) NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.65 to 3.65 (m,
10H), 6.91 to 7.53 (m, 11H), 8.8
8 (s, 1H), 10.9 (bs, 1H).

【００７１】[0071]

【発明の効果】本発明の有効成分であるインドール含有
ペプチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許
容しうる塩は、前記実験例の通り、優れた中性メタロエ
ンドペプチダーゼ阻害作用を有し、その心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解抑制効果にもとづき優
れた利尿作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、ア
ルドステロン分泌抑制作用等を示す。このため、本発明
の有効成分は、うっ血性心不全、肺、肝等各種臓器の浮
腫、肺水腫、腹水症、胸水症、間質性腎炎、腎機能不全
等の疾患の治療・予防に使用することができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The indole-containing peptide [I], the ester thereof and the pharmacologically acceptable salts thereof, which are the active ingredients of the present invention, have an excellent neutral metalloendopeptidase inhibitory action as in the above-mentioned experimental examples. However, it exhibits excellent diuretic action, vasodilatory action, renin secretion inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action and the like based on the inhibitory effect on the degradation of atrial natriuretic peptide (ANP). Therefore, the active ingredient of the present invention is used for the treatment / prevention of diseases such as congestive heart failure, edema of various organs such as lung and liver, pulmonary edema, ascites, pleural effusion, interstitial nephritis, renal insufficiency and the like. be able to.

【００７２】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示し、本態性高血圧症あるいは二次性高血圧症（腎
性高血圧症、内分泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊
娠に伴う高血圧症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤
性又はアルコール性その他の高血圧症等）の治療・予防
に用いることができる。特に高血圧症の治療としては、
現在カプトプリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用され
ているが、本発明の有効成分であるインドール含有ペプ
チド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、
低レニン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を
具備するものである。Further, the active ingredient of the present invention exhibits an excellent antihypertensive effect, and has essential hypertension or secondary hypertension (renal hypertension, endocrine hypertension, cardiovascular hypertension, hypertension associated with pregnancy). , Hypertension associated with acute stress, drug- or alcohol-related hypertension, etc.). Especially for the treatment of hypertension,
Currently, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) such as captopril and delapril hydrochloride are clinically used, but indole-containing peptide [I], its ester and their pharmacologically acceptable which are the active ingredients of the present invention. Possible salts are relatively ineffective with these ACE inhibitors,
It has excellent characteristics that it is effective for low renin hypertension.

【００７３】更に、本発明の有効成分は、心筋肥大の抑
制・改善効果をも有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるため、上記で挙げた心
不全、各種浮腫などの他、心不全に伴う肺、肝等の臓器
のうっ血、呼吸困難、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、
夜間発作性呼吸困難、心臓喘息などの症状の治療にも用
いることができる。また浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては、心
不全の予防のために用いることができる。Furthermore, the active ingredient of the present invention also has an effect of suppressing / improving myocardial hypertrophy, and can prevent / improve a decrease in myocardial contraction force due to myocardial hypertrophy. Other than that, congestion of organs such as lungs and liver associated with heart failure, dyspnea, systemic edema, peripheral cyanosis,
It can also be used to treat conditions such as nocturnal paroxysmal dyspnea and cardiac asthma. Further, various symptoms such as edema, pulmonary circulatory insufficiency, hypertension, and valvular heart disease easily cause heart failure due to myocardial hypertrophy. Therefore, it can be used for prevention of heart failure in patients having such symptoms.

【００７４】また、本発明の有効成分は、毒性が低く医
薬として安全性が高い。The active ingredient of the present invention has low toxicity and high safety as a medicine.

【００７５】なお、既知のＡＮＰ増強薬には中性メタロ
エンドペプチダーゼ阻害活性と共にアンギオテンシン変
換酵素阻害活性を併有するものもあるが、本発明の有効
成分であるインドール含有ペプチド〔Ｉ〕はアンギオテ
ンシン変換酵素阻害活性が弱く、より選択的な中性メタ
ロエンドペプチダーゼ阻害活性を有するという特長を併
せ持つ。Some known ANP enhancers have both an inhibitory activity against angiotensin converting enzyme together with an inhibitory activity against neutral metalloendopeptidase. However, the indole-containing peptide [I] which is an active ingredient of the present invention is an angiotensin converting enzyme. It has weak inhibitory activity and also has the feature of having more selective neutral metalloendopeptidase inhibitory activity.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０９ 417/12 ２０９ Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 413/12 209:20 263:34） (Ｃ０７Ｄ 417/12 277:56） 209:20 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/425 ACD ACS ACX C07D 413/12 209 417/12 209 C12N 9/99 // (C07D 413 / 12 209: 20 263: 34) (C07D 417/12 277: 56) 209: 20

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はホルミル
基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で示されるイ
ンドール含有ペプチド、そのエステル又はそれらの薬理
的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤。1. A compound represented by the general formula [I]: [However, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a formyl group, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] The neutral metallo endopeptidase inhibitor which uses the indole containing peptide shown by these, its ester, or those pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. 【請求項２】 エステルがモノもしくはジ低級アルキル
エステルである請求項１記載の中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤。2. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein the ester is a mono- or di-lower alkyl ester. 【請求項３】 Ｒが水素原子、メチル基又はホルミル基
であり、エステルがモノもしくはジエチルエステルであ
る請求項１記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
剤。3. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein R is a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, and the ester is a mono- or diethyl ester. 【請求項４】 Ｒが水素原子、Ｘが酸素原子であり、エ
ステルがモノエチルエステルである請求項３記載の中性
メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。4. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 3, wherein R is a hydrogen atom, X is an oxygen atom, and the ester is a monoethyl ester. 【請求項５】 ２個の不斉炭素原子が共にＳ配置の絶対
配置をとる請求項１〜４記載の中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤。5. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein the two asymmetric carbon atoms each have an absolute S configuration. 【請求項６】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）
エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール、そのエステル又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる中性メタロエンドペプチダー
ゼ阻害剤。6. 4-carboxy-5- {2- [N-
((1S) -1-Carboxy-2- (3-indolyl)
Ethyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl}
A neutral metalloendopeptidase inhibitor comprising an oxazole, an ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項７】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）
エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール、そのモノもしくはジエチルエステル又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性メ
タロエンドペプチダーゼ阻害剤。7. 4-carboxy-5- {2- [N-
((1S) -1-Carboxy-2- (3-indolyl)
Ethyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl}
A neutral metalloendopeptidase inhibitor comprising an oxazole, its mono- or diethyl ester or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項８】 降圧剤、利尿剤及び／又は心不全もしく
は腎機能不全の予防・治療剤である請求項１〜７記載の
中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。8. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, which is a hypotensive agent, a diuretic agent, and / or a prophylactic / therapeutic agent for heart failure or renal insufficiency. 【請求項９】 うっ血性心不全、肺浮腫、肝浮腫、肺水
腫、腹水症、胸水症、間質性腎炎、腎機能不全の予防・
治療剤である請求項１〜７記載の中性メタロエンドペプ
チダーゼ阻害剤。9. Prevention of congestive heart failure, pulmonary edema, liver edema, pulmonary edema, ascites, pleural effusion, interstitial nephritis, renal insufficiency
The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, which is a therapeutic agent. 【請求項１０】 本態性高血圧症、腎性高血圧症、内分
泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊娠に伴う高血圧
症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤性高血圧症、ア
ルコール性高血圧症、低レニン性高血圧症の予防・治療
剤である請求項１〜７記載の中性メタロエンドペプチダ
ーゼ阻害剤。10. Essential hypertension, renal hypertension, endocrine hypertension, cardiovascular hypertension, hypertension associated with pregnancy, hypertension associated with acute stress, drug-induced hypertension, alcoholic hypertension, low The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, which is a prophylactic / therapeutic agent for renin hypertension.