JPH06234630A - Neutral metalloendopeptidase inhibitor - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a new dicarboxylic acid derivative having excellent neutral metalloendopeptidase inhibiting action and useful as an agent for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency. CONSTITUTION:The compound of formula I [R is H, lower alkyl, phenyl or OH; R'' is 1-10C alkyl or lower alkyl substituted with aryl, sulfur-containing or nitrogen-containing heterocyclic monocyclic group, etc.; R<2> is (substitutedaryl, 4-8C cycloalkyl or sulfur-containing or nitrogen-containing heterocyclic group; X is O, S or (substituted)imino; Y<1> is imino, O or S and Y<2> is N, or Y<1> is vinylene and Y<2> is CH; (m) is 0-3; (n) is 0 or 1], its ester or their salt, e.g. 4- carboxy-5-{2-[N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)-(L)- phenylalanyl]aminoethyl}thiazole. This compound can be produced by condensing a carboxylic acid of formula II (R<3> is carboxyl-protecting group) or its salt with an amino compound of formula III (R<4> is carboxyl-protecting group) or its salt in the presence of a dehydration agent and optionally removing the protecting group from the condensation product.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a neutral metalloendopeptidase inhibitor.

【０００２】[0002]

【従来の技術】心臓から分泌されて強力な利尿作用、ナ
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン系の抑制作用を有する心房性
ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧及び心不
全の治療に有効であることが知られている。しかしＡＮ
Ｐ自体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪いた
め、投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮＰ
は生体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分解
されるため、この酵素阻害薬もＡＮＰの血中濃度を高
め、高血圧症及び／又は心不全の治療剤として利用しう
ることが知られている。BACKGROUND OF THE INVENTION Atrial natriuretic peptide (ANP), which is secreted from the heart and has a strong diuretic action, natriuretic action, vasodilatory action and inhibitory action on the renin-angiotensin-aldosterone system, is used for the treatment of hypertension and heart failure. It is known to be effective. But AN
Since P itself is a polypeptide and its absorption in the digestive tract is poor, the route of administration is limited to parenteral. On the other hand, ANP
Is decomposed in vivo by neutral metalloendopeptidase, and it is known that this enzyme inhibitor also increases the blood concentration of ANP and can be used as a therapeutic agent for hypertension and / or heart failure. .

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規ジカル
ボン酸誘導体を有効成分としてなる中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a neutral metalloendopeptidase inhibitor containing a novel dicarboxylic acid derivative as an active ingredient.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]

【０００５】[0005]

【化２】 [Chemical 2]

【０００６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、
フェニル基又は水酸基、Ｒ¹ は炭素数１〜１０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、又はアリール基、含硫もしくは含
窒素複素単環式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基
から選ばれる基で置換された低級アルキル基、Ｒ² は置
換基を有していてもよいアリール基、炭素数４〜８のシ
クロアルキル基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘ
は硫黄原子、酸素原子、又は置換基を有していてもよい
イミノ基、Ｙ¹ 及びＹ² はＹ¹ がイミノ基、酸素原子又
は硫黄原子でありＹ² が窒素原子であるか、又はＹ¹ が
ビニレン基でありＹ² が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎ
は０又は１を表す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、
そのエステル又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤に
関する。[Wherein R is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Phenyl group or hydroxyl group, R ¹ is selected from linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or aryl group, sulfur-containing or nitrogen-containing heteromonocyclic group, and cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms A lower alkyl group substituted with a group, R ² is an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, or a sulfur-containing or nitrogen-containing heterocyclic group, X
Is a sulfur atom, an oxygen atom, or an optionally substituted imino group, Y ¹ and Y ² are Y ¹ being an imino group, an oxygen atom or a sulfur atom, and Y ² is a nitrogen atom, or Y ¹ is a vinylene group and Y ² is a group: -CH =, m is 0 to 3, n
Represents 0 or 1. ] A dicarboxylic acid derivative represented by
The present invention relates to a neutral metalloendopeptidase inhibitor containing the ester or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００７】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容しう
る塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害作用
を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）
の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、Ｎａ***促
進作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、アルドス
テロン分泌抑制作用等を示す。The dicarboxylic acid derivative [I], its ester and the pharmacologically acceptable salt thereof, which are the active ingredients of the present invention, have an excellent neutral metalloendopeptidase inhibitory action, and their atrial natriuretic peptide. (ANP)
It exhibits excellent diuretic action, Na excretion promoting action, vasodilatory action, renin secretion inhibiting action, aldosterone secretion inhibiting action and the like based on its decomposition inhibiting effect.

【０００８】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示すとともに、心筋肥大の抑制・改善効果をも有
し、心筋肥大による心筋収縮力の低下を防止・改善する
ことができる。このため、本発明の有効成分は降圧剤、
利尿剤あるいは、心不全や腎機能不全の予防・治療剤と
して有用である。Further, the active ingredient of the present invention has an excellent antihypertensive action and also has an effect of suppressing / improving myocardial hypertrophy, and can prevent / improve a decrease in myocardial contraction force due to myocardial hypertrophy. Therefore, the active ingredient of the present invention is an antihypertensive agent,
It is useful as a diuretic or a preventive / therapeutic agent for heart failure and renal insufficiency.

【０００９】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ¹ が炭素数１〜１０の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル基置換低級アルキル
基、チエニル基置換低級アルキル基又はシクロヘキシル
基置換低級アルキル基、Ｒ²がフェニル基、低級アルコ
キシ基置換フェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基
又はインドリル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又は低級ア
ルキル基置換イミノ基である化合物があげられる。Specific examples of the dicarboxylic acid derivative [I] which is the active ingredient of the present invention include R ¹ having a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group-substituted lower alkyl group and a thienyl group-substituted group. Compounds in which a lower alkyl group or a cyclohexyl group-substituted lower alkyl group, R ² is a phenyl group, a lower alkoxy group-substituted phenyl group, a cyclohexyl group, a thienyl group or an indolyl group, and X is a sulfur atom, an imino group or a lower alkyl group-substituted imino group Can be given.

【００１０】これらのうち薬効上好ましい化合物として
は、Ｒ¹ が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニル基置換
低級アルキル基、Ｒ² がフェニル基又は低級アルコキシ
基置換フェニル基、Ｘがイミノ基又は低級アルキル基置
換イミノ基、Ｙ¹ がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
Ｙ² が窒素原子、ｍが２、ｎが０である化合物があげら
れ、更に好ましい化合物としては、Ｒが水素原子、Ｒ¹
が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又はフェ
ニル基置換低級アルキル基、Ｒ² がフェニル基、Ｘがイ
ミノ基、Ｙ¹ が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ² が窒素原
子、ｍが２、ｎが０である化合物があげられる。Of these, preferred compounds in view of their medicinal effects are as follows: R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group-substituted lower alkyl group or a thienyl group-substituted lower alkyl group, and R ² is a phenyl group. Or a phenyl group substituted with a lower alkoxy group, X is an imino group or an imino group substituted with a lower alkyl group, Y ¹ is an imino group, an oxygen atom or a sulfur atom,
Examples thereof include compounds in which Y ² is a nitrogen atom, m is 2 and n is 0, and more preferable compounds are R is a hydrogen atom and R ¹
Is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl group-substituted lower alkyl group, R ² is a phenyl group, X is an imino group, Y ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, Y ² is a nitrogen atom, m 2 and n is 0.

【００１１】また、他の好ましい化合物としては、Ｒが
水素原子、Ｒ¹ がｎ−オクチル基又はフェニルエチル
基、Ｒ² がフェニル基、Ｘがイミノ基、Ｙ¹ が酸素原子
又は硫黄原子、Ｙ² が窒素原子、ｍが２、ｎが０である
化合物があげられる。Further, as other preferable compounds, R is a hydrogen atom, R ¹ is an n-octyl group or a phenylethyl group, R ² is a phenyl group, X is an imino group, Y ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, and Y is Y. ^{An example} is a compound in which ² is a nitrogen atom, m is 2 and n is 0.

【００１２】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕は、遊離カルボン酸が優れた薬理活性を有し、
一方そのエステルは、生体内で代謝を受け、遊離のカル
ボン酸に加水分解されて活性を発揮するプロ・ドラッグ
となるものである。このため、かかるエステル残基は、
生体内で加水分解された際、薬効発現に関与せず、薬理
的に許容しうるものであれば、いずれも用いることがで
きる。エステル化合物の具体例としては、例えば、モノ
Ｃ_1-8 アルキルエステル、ジＣ_1-8 アルキルエステル、
モノ（フェニル低級アルキル）エステル、ジ（フェニル
低級アルキル）エステル、モノＣ_1-8 アルキル−モノ
（フェニル低級アルキル）エステル等があげられる。ま
たこのうち、好ましいエステル化合物は、モノもしくは
ジＣ_1-8 アルキルエステル化合物であり、モノもしくは
ジエチルエステル化合物が特に好ましい。The dicarboxylic acid derivative [I], which is the active ingredient of the present invention, has a free carboxylic acid having excellent pharmacological activity,
On the other hand, the ester is metabolized in vivo and hydrolyzed into a free carboxylic acid to be a prodrug that exerts its activity. Therefore, the ester residue is
When hydrolyzed in vivo, any of those that are pharmacologically acceptable without being involved in the manifestation of drug effects can be used. Specific examples of the ester compound include, for example, mono C _1-8 alkyl ester, di C _1-8 alkyl ester,
Examples thereof include mono (phenyl lower alkyl) ester, di (phenyl lower alkyl) ester, mono C _1-8 alkyl-mono (phenyl lower alkyl) ester and the like. Of these, preferred ester compounds are mono- or di-C _1-8 alkyl ester compounds, and mono- or diethyl ester compounds are particularly preferred.

【００１３】また、ジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕又はその
エステルは、その薬理的に許容しうる塩の形でも本発明
の目的に用いることができる。このような塩としては、
例えば、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等
の無機酸付加塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩等の有機付加塩をあげることがで
きる。The dicarboxylic acid derivative [I] or its ester can be used for the purpose of the present invention in the form of its pharmacologically acceptable salt. As such salt,
For example, inorganic acid addition salts such as hydrobromide, hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, fumarate, maleate,
Examples thereof include organic addition salts such as tartrate and citrate.

【００１４】更に、ジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕は、２個
の不斉炭素原子にもとづく４種の光学活性体及びその混
合物のいずれをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原
子が共にＳ配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称す
る〕が薬効上とりわけ好ましい。Further, the dicarboxylic acid derivative [I] includes any of four types of optically active compounds based on two asymmetric carbon atoms and a mixture thereof, in which two asymmetric carbon atoms are both S. Those having a configuration [hereinafter referred to as (S-S) form] are particularly preferable in terms of efficacy.

【００１５】またジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕に於いて、
低級アルキル基及び低級アルコキシ基とは炭素数１〜６
のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基を意味す
る。In the dicarboxylic acid derivative [I],
The lower alkyl group and the lower alkoxy group have 1 to 6 carbon atoms.
Means an alkyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.

【００１６】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕、そのエステル又はそれらの塩の投与量は、投
与方法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の
種類によっても異なるが、通常一日当り約１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが
好ましい。The dose of the dicarboxylic acid derivative [I], its ester or salts thereof, which is the active ingredient of the present invention, varies depending on the administration method, age of the patient, body weight, condition and kind of disease to be treated. , Usually about 1-100m per day
It is preferably g / kg, especially about 3 to 30 mg / kg.

【００１７】本発明の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。The neutral metalloendopeptidase inhibitor of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous).

【００１８】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。The dosage form for oral administration may be solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders,
It may be a liquid preparation such as a solution, suspension or emulsion, and can be used as a pharmaceutical preparation together with a pharmaceutical carrier suitable for oral administration. Examples of such pharmaceutical carriers include binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit,
Tragant, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch, etc.) ) Or a wetting agent (sodium lauryl sulfate, etc.) or any other conventional one can be used.

【００１９】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。On the other hand, the dosage form for parenteral administration is preferably an injection or drip injection using, for example, distilled water for injection, physiological saline, an aqueous glucose solution or the like.

【００２０】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕は、（１）一般式〔ＩＩ〕The dicarboxylic acid derivative [I], which is the active ingredient of the present invention, comprises (1) the general formula [II]

【００２１】[0021]

【化３】 [Chemical 3]

【００２２】〔但し、Ｒ³ はカルボキシル基の保護基，
Ｘ¹ は硫黄原子、酸素原子又は置換基を有していてもよ
いイミノ基を表し、Ｒ¹ 、及びＲ² は前記と同一意味を
有する。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩（例
えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）と一般式
〔ＩＩＩ〕[Wherein R ³ is a protecting group for a carboxyl group,
X ¹ represents a sulfur atom, an oxygen atom or an imino group which may have a substituent, and R ¹ and R ² have the same meaning as described above. ] The carboxylic acid compound or its salt (for example, alkali metal salt, alkaline earth metal salt) shown by these, and general formula [III]

【００２３】[0023]

【化４】 [Chemical 4]

【００２４】〔但し、Ｒ⁴ はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｒ、Ｙ¹ 、Ｙ² 、ｍ及びｎは前記と同一意味を有
する。〕で示されるアミン化合物又はその塩（例えば、
鉱酸塩）とを、ペプチド合成の常法に従い、脱水剤（例
えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド）の存在下、縮合反応させるか、又
は化合物〔ＩＩ〕のカルボキシル基における反応性誘導
体（例えば、酸ハライド、活性エステル、混酸無水物
等）とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを脱酸剤（例えば、ト
リ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存在
下又は非存在下で縮合反応させるか、或いは（２）一般
式〔ＩＶ〕[Wherein R ⁴ represents a protecting group for a carboxyl group, and R, Y ¹ , Y ² , m and n have the same meanings as described above. ] The amine compound shown by these or its salt (for example,
Mineral acid salt) is subjected to a condensation reaction in the presence of a dehydrating agent (for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) or a carboxyl group of compound [II] according to a conventional method for peptide synthesis. The reactive derivative in the group (eg, acid halide, active ester, mixed acid anhydride, etc.) and amine compound [III] in the presence or absence of a deoxidizing agent (eg, tri-lower alkylamine, alkali metal hydroxide, etc.) Or conduct the condensation reaction below, or (2) the general formula [IV]

【００２５】[0025]

【化５】 [Chemical 5]

【００２６】〔但し、Ｚ¹ は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。〕で示される酢酸化合物
と一般式〔Ｖ〕[Wherein Z ¹ represents a reactive residue, and other symbols have the same meanings as described above. ] And an acetic acid compound represented by the general formula [V]

【００２７】[0027]

【化６】 [Chemical 6]

【００２８】〔但し、Ｘ² はチオール基、水酸基、又は
置換基を有していてもよいアミノ基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。〕で示される化合物又はその
塩（例えば、鉱酸塩）とを脱酸剤（例えば、トリ低級ア
ルキルアミン、水酸化アルカリ金属）の存在下又は非存
在下で縮合反応させた後、（３）Ｘ¹ が非置換イミノ基
又はＸ² が非置換アミノ基の場合は、所望により該生成
物を、例えば低級アルキルハライドと反応させて低級ア
ルキル化し、（４）更に所望により保護基Ｒ³ 及び／又
はＲ⁴ を該保護基の種類に応じて、例えば、接触還元、
酸加水分解等の常法により除去して製造することができ
る。[However, X ² represents a thiol group, a hydroxyl group, or an amino group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound represented by or a salt thereof (for example, a mineral acid salt) is subjected to a condensation reaction in the presence or absence of a deoxidizing agent (for example, tri-lower alkylamine, alkali metal hydroxide), and then (3) When X ¹ is an unsubstituted imino group or X ² is an unsubstituted amino group, the product is optionally lower alkylated by reacting with, for example, a lower alkyl halide, and (4) if desired, a protecting group R ³ and / or Alternatively, R ⁴ is, for example, catalytically reduced, depending on the kind of the protecting group,
It can be produced by removing it by a conventional method such as acid hydrolysis.

【００２９】実験例 １ 〔中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性〕
Ｍａｌｆｒｏｙらの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２５９巻、第１４３６５−１４３７０頁、１９８４
年〕に準じ、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腎皮質から部
分精製したＮＥＰ画分を実験に供した。Experimental Example 1 [Neutral metalloendopeptidase (NEP) inhibitory activity]
The method of Malfroy et al. [The Journal of Biological Chemistry (The Journal
of Biological Chemistry),
Volume 259, pp 14365-14370, 1984
The NEP fraction partially purified from the renal cortex of male Wistar rats was subjected to the experiment.

【００３０】ＮＥＰ活性の測定はＳｐｉｌｌａｎｔｉｎ
ｉらの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１２５巻、第１４７
−１５０頁、１９８６年〕に準じた。すなわち酵素溶液
に合成基質サクシニル−アラニル−アラニル−フェニル
アラニル−アミドメチルクマリン（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ）を添加し、生成されるＰｈｅ−
ＡＭＣをさらにアミノペプチダーゼで加水分解し、生じ
たＡＭＣを定量することにより、ＮＥＰ活性を測定し
た。被験化合物のＮＥＰ阻害活性は濃度阻害曲線より５
０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）として求めた。結果は下記第１
表に示す通りである。NEP activity was measured by Spillantin.
i et al. [European Journal of Pharmacology
Pharmacology), Volume 125, Volume 147
-150, 1986]. That is, a synthetic substrate succinyl-alanyl-alanyl-phenylalanyl-amidomethylcoumarin (Suc-Ala-A) was added to the enzyme solution.
la-Phe-AMC) is added to produce Phe-
NEP activity was measured by further hydrolyzing AMC with aminopeptidase and quantifying the resulting AMC. The NEP inhibitory activity of the test compound was 5 from the concentration inhibition curve.
It was determined as a 0% inhibitory concentration (IC ₅₀ ). The result is the first
As shown in the table.

【００３１】[0031]

【表１】 [Table 1]

【００３２】実験例 ２ 〔外因性ＡＮＰ利尿作用増強作用〕一晩絶食した雄性Ｓ
Ｄ系ラットをウレタンで麻酔して実験に供した（一群８
匹）。０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）液に懸濁した被験化合物を十二指腸内投与（１００
ｍｇ／ｋｇ）し、２時間後にＡＮＰを静脈内投与した。
膀胱に挿入したカテーテルより採尿し、ＡＮＰ投与によ
る尿量およびＮａ***量の増加を求めた。なお、対照群
には０．２５％ＣＭＣ液を投与した。結果は下記第２表
に示す通りである。Experimental Example 2 [Enhancement of exogenous ANP diuretic action] Male S fasted overnight
D rats were anesthetized with urethane and used for the experiment (8 per group).
). 0.25% carboxymethyl cellulose (CM
C) A test compound suspended in the liquid is administered intraduodenally (100
mg / kg), and 2 hours later, ANP was intravenously administered.
Urine was collected from a catheter inserted into the bladder, and an increase in urine volume and Na excretion amount due to ANP administration was determined. The 0.25% CMC solution was administered to the control group. The results are shown in Table 2 below.

【００３３】[0033]

【表２】 [Table 2]

【００３４】実験例 ３ 〔急性降圧作用〕左腎を摘出した雄性ＳＤ系ラットに酢
酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を混入したシ
リコン樹脂を背部皮下に埋め込み、０．５％ＮａＣｌ、
ＫＣｌ溶液を飲水として与えることにより作成したＤＯ
ＣＡ食塩高血圧ラット（ＤＯＣＡ−ＨＲ）を実験に供し
た。Experimental Example 3 [Acute antihypertensive action] A male SD rat from which the left kidney was removed was implanted with a silicone resin containing deoxycorticosterone acetate (DOCA) under the skin of the back, and 0.5% NaCl,
DO prepared by giving KCl solution as drinking water
CA saline hypertensive rats (DOCA-HR) were subjected to the experiment.

【００３５】一晩絶食したＤＯＣＡ−ＨＲ（一群４−６
匹）に被験化合物を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、投
与前および２時間後の収縮期血圧を非観血法（ｔａｉｌ
−ｃｕｆｆ法）により測定し、変化値を求めた。なお被
験化合物は少量のツイーン８０（ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート）を用いてイオン交換水に懸濁し
た。結果は下記第３表に示す通りである。DOCA-HR fasted overnight (group 4-6
The test compound was orally administered (30 mg / kg) to 2 animals and the systolic blood pressure before and 2 hours after the administration was measured by a non-invasive method (tail).
-Cuff method) to determine the change value. The test compound was suspended in ion-exchanged water using a small amount of Tween 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate). The results are shown in Table 3 below.

【００３６】[0036]

【表３】 [Table 3]

【００３７】実験例 ４ 〔心筋肥大抑制作用〕雄性脳卒中易発症自然発症高血圧
ラット（一群１０匹）を８％食塩を含む固形飼料（高Ｎ
ａ食）で飼育した。被験化合物は少量のツイーン８０を
用いてイオン交換水に懸濁し、１日２回、３２日間経口
投与（２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）した。３３日目に心
臓を摘出して心室重量を測定し、体重１００ｇ当たりの
重量（相対心室重量）を算出した。被験化合物には、４
−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾールを用い
た。結果は、下記第４表に示す通りである。Experimental Example 4 [Inhibitory effect on myocardial hypertrophy] Male stroke-prone spontaneously hypertensive rats (10 per group) were treated with a solid feed containing 8% sodium chloride (high N).
(a food). The test compound was suspended in ion-exchanged water using a small amount of Tween 80 and orally administered (200 mg / kg / day) twice a day for 32 days. On the 33rd day, the heart was removed and the ventricular weight was measured, and the weight per 100 g of body weight (relative ventricular weight) was calculated. 4 for the test compound
-Carboxy-5- {2- [N-((1S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole was used. The results are as shown in Table 4 below.

【００３８】[0038]

【表４】 [Table 4]

【００３９】製造例１ （１）２−ブロモ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル
３３ｇ、（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル２２．１ｇ、炭酸カリウム１３．８ｇ及びヘキサ
メチルホスホリックトリアミド３０ｍｌの混合物を、室
温で終夜かくはん後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去
する。ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリ
カゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇ及びＮ
−（（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ
−ブチルエステル９．９ｇをそれぞれ油状物として得
る。Production Example 1 (1) A mixture of 33 g of 2-bromo-4-phenylbutyric acid benzyl ester, 22.1 g of (L) -phenylalanine tert-butyl ester, 13.8 g of potassium carbonate and 30 ml of hexamethylphosphoric triamide was added. After stirring overnight at room temperature, ethyl acetate is added and the insoluble matter is filtered off. The filtrate was washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel to obtain N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanine tert-butyl ester. 16.6g and N
-((1R) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanine tert
9.9 g of butyl ester are each obtained as an oil.

【００４０】（Ｓ−Ｓ）体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．７
６〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ，
２Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜
３．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．０
７〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ） （２）上記（Ｓ−Ｓ）体４．７３ｇ及びトリフルオロ酢
酸３０ｍｌを氷冷下で１０分間、さらに室温で５０分間
かくはん後、溶媒を留去する。残査に１０％炭酸カリウ
ム水溶液を加えて中和し、生じる結晶をろ取して、Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニン３．０９ｇ
を得る。(SS) form NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.31 (s, 9H), 1.7
6 to 2.06 (m, 3H), 2.51 to 2.70 (m,
2H), 2.78 to 2.97 (m, 2H), 3.30 to
3.49 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.0
7 to 7.28 (m, 10H), 7.34 (s, 5H) (2) 4.73 g of the (S-S) compound and 30 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling for 10 minutes, and further at room temperature for 50 minutes. After stirring, the solvent is distilled off. The residue was neutralized with 10% aqueous potassium carbonate solution, and the resulting crystals were collected by filtration to give N-
((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanine 3.09 g
To get

【００４１】Ｍ．Ｐ．１４１〜１４３．５℃ （３）本品４．２ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−
５−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．
２７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．５３ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌ、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩１．９ｇ及びジメチルホルムアミド３０ｍｌの
混合物を、−２０℃で１時間、その後室温で終夜かくは
んする。M. P. 141-143.5 ° C (3) 4.2 g of this product, 4-benzyloxycarbonyl-
5- (2-aminoethyl) oxazole monohydrobromide salt 3.
27 g, 1-hydroxybenzotriazole monohydrate 1.53 g, triethylamine 1.4 ml, a mixture of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1.9 g and dimethylformamide 30 ml, Stir at 20 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight.

【００４２】溶媒を留去後、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチ
ル）で精製して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾ−ル４．５２ｇを無色油状
物として得る。After distilling off the solvent, ethyl acetate was added to the residue,
After washing and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate) to give 4-benzyloxycarbonyl-5-.
4.52 g of {2- [N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole is obtained as a colorless oil.

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．６８〜１．９
７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、
２．９７〜３．５９（ｍ，７Ｈ）、４．９５，５．０６
（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、７．０２〜
７．４２（ｍ，２０Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ） 製造例２〜４ （１） 対応原料化合物〔ＩＶ〕及び〔ＶＩ〕を製造例
１−（１）と同様に処理して、下記第５表記載の化合物
を得る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.68 to 1.9
7 (m, 2H), 2.38 to 2.76 (m, 3H),
2.97 to 3.59 (m, 7H), 4.95, 5.06
(ABq, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.02 ~
7.42 (m, 20H), 7.67 (s, 1H) Production Examples 2 to 4 (1) The corresponding raw material compounds [IV] and [VI] are treated in the same manner as in Production Example 1- (1), The compounds listed in Table 5 below are obtained.

【００４４】[0044]

【表５】 [Table 5]

【００４５】（２）上記（１）で得た（Ｓ−Ｓ）配置の
生成物を製造例１−（２）と同様に処理して、下記第６
表記載の（Ｓ−Ｓ）体化合物を得る。(2) The product of the (S-S) configuration obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Production Example 1- (2) to give the following sixth product.
The (S-S) compound shown in the table is obtained.

【００４６】[0046]

【表６】 [Table 6]

【００４７】（３）上記（２）で得た生成物を製造例１
−（３）と同様に処理して、下記第７表記載の（Ｓ−
Ｓ）体化合物を得る。(3) Production Example 1 using the product obtained in (2) above
-The same treatment as in (3) is performed, and (S-
S) form compound is obtained.

【００４８】[0048]

【表７】 [Table 7]

【００４９】製造例５〜１４ 対応原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＩＩ〕を製造例１−
（３）と同様に処理して、下記第８〜１０表記載の（Ｓ
−Ｓ）体の目的物を得る。Production Examples 5-14 The corresponding raw material compounds [II] and [III] were produced in Production Example 1-
The same treatment as in (3) is carried out, and the (S
-S) Obtain the target object of the body.

【００５０】[0050]

【表８】 [Table 8]

【００５１】[0051]

【表９】 [Table 9]

【００５２】[0052]

【表１０】 [Table 10]

【００５３】製造例１５ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド５
０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在下、３気圧
で５時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶媒を留去
し、得られる結晶をメタノ−ルから再結晶して、４−カ
ルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇを得る。Production Example 15 4-Benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-
1.8 g of ((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole was added to dimethylformamide 5
Catalytic reduction is carried out in the presence of 100 mg of palladium-black in 0 ml at 3 atm for 5 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off, and the obtained crystals were recrystallized from methanol to give 4-carboxy-5- {2- [N-((1S) -1-carboxy-3-phenylpropyl]. )-(L) -Phenylalanyl] aminoethyl} oxazole 1.1 g is obtained.

【００５４】Ｍ．Ｐ．１７９〜１８１℃（分解） 製造例１６〜２２ 製造例３〜６、８、９及び１３で得た生成物を製造例１
５と同様に処理して、下記第１１及び１２表記載の（Ｓ
−Ｓ）体の目的物を得る。M. P. 179 to 181 ° C. (decomposition) Production Examples 16 to 22 Production Products 1 to 3 obtained in Production Examples 3 to 6, 8, 9 and 13
The same process as in No. 5 is carried out, and the (S
-S) Obtain the target object of the body.

【００５５】[0055]

【表１１】 [Table 11]

【００５６】[0056]

【表１２】 [Table 12]

【００５７】製造例２３ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
チアゾール２．２ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液３０
ｍｌの混合物を室温で１日間かくはんする。溶媒留去
後、１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、得られる結晶
をメタノ−ル−イソプロピルエ−テル混液から再結晶し
て４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）
−フェニルアラニル〕アミノエチル｝チアゾール１．２
７ｇを得る。Production Example 23 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-
((1S) -1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl}
2.2 g of thiazole and 25% hydrogen bromide-acetic acid solution 30
The ml mixture is stirred at room temperature for 1 day. After distilling off the solvent, the solution was neutralized with a 10% aqueous potassium carbonate solution, and the obtained crystals were recrystallized from a mixed solution of methanol-isopropyl ether to give 4-carboxy-5- {2- [N-((1S)- 1-
Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L)
-Phenylalanyl] aminoethyl} thiazole 1.2
7 g are obtained.

【００５８】Ｍ．Ｐ．１２１〜１２４℃ 製造例２４及び２５ 製造例１１及び１４で得た生成物を製造例２３と同様に
処理して、下記第１３表記載の（Ｓ−Ｓ）体の目的物を
得る。M. P. 121-124 degreeC Preparative Examples 24 and 25 The products obtained in Preparative Examples 11 and 14 are treated in the same manner as in Preparative Example 23 to obtain the (SS) -form target product shown in Table 13 below.

【００５９】[0059]

【表１３】 [Table 13]

【００６０】製造例２６〜３５ （１）（２Ｒ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−プロピオン酸エチル５．１９ｇ、（Ｌ）
−フェニルアラニンベンジルエステル１５．７４ｇ、ジ
（イソプロピル）エチルアミン２．９１ｇ及びヘキサメ
チルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合物を７０℃で
２日間かく拌後、酢酸エチルを加える。Production Examples 26-35 (1) 5.19 g of (2R) -3-phenyl-2-p-toluenesulfonyloxy-ethyl propionate, (L)
After stirring a mixture of 15.74 g of phenylalanine benzyl ester, 2.91 g of di (isopropyl) ethylamine and 5 ml of hexamethylphosphoric triamide for 2 days at 70 ° C., ethyl acetate is added.

【００６１】混合物を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル＝９：１）を精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−２−フェニルエチル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニンベンジルエステル４．４５ｇを油状物と
して得る。After washing and drying the mixture, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane-ethyl acetate = 9: 1) to give N-((1S) -1-ethoxycarbonyl. 2-Phenylethyl)-(L) -phenylalanine benzyl ester 4.45 g is obtained as an oil.

【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．０８（ｔ，３
Ｈ）、２．９５（ｔ，４Ｈ）、３．５５〜３．６９
（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、５．０１（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、７．０８〜７．３３（ｍ，１５Ｈ） 対応原料化合物を上記と同様に処理して、下記第１４表
記載の化合物を得る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.08 (t, 3
H), 2.95 (t, 4H), 3.55 to 3.69.
(M, 2H), 3.99 (q, 2H), 5.01 (AB
q, 2H), 7.08 to 7.33 (m, 15H) The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as above to obtain the compounds shown in Table 14 below.

【００６３】[0063]

【表１４】 [Table 14]

【００６４】（２）上記で得た生成物を製造例１−
（２）又は製造例１５と同様に処理して、下記第１５表
記載の化合物を得る。(2) Production Example 1-Production of the Product Obtained Above
(2) or treated in the same manner as in Production Example 15 to obtain the compounds shown in Table 15 below.

【００６５】[0065]

【表１５】 [Table 15]

【００６６】（３）上記で得た生成物を製造例１−
（３）と同様に処理して、下記第１６〜１９表記載の化
合物を得る。(3) Production Example 1-Production of the Product Obtained Above
Treated in the same manner as (3), the compounds shown in Tables 16 to 19 below are obtained.

【００６７】[0067]

【表１６】 [Table 16]

【００６８】[0068]

【表１７】 [Table 17]

【００６９】[0069]

【表１８】 [Table 18]

【００７０】[0070]

【表１９】 [Table 19]

【００７１】製造例３６〜４７ 対応原料化合物を製造例１−（３）と同様に処理して、
下記第２０〜２３表記載の化合物を得る。Production Examples 36 to 47 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example 1- (3),
The compounds shown in Tables 20 to 23 below are obtained.

【００７２】[0072]

【表２０】 [Table 20]

【００７３】[0073]

【表２１】 [Table 21]

【００７４】[0074]

【表２２】 [Table 22]

【００７５】[0075]

【表２３】 [Table 23]

【００７６】製造例４８ （１）（２Ｓ）−３−（２−チエニル）−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２．５６ｇ、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・臭化水素酸塩２．３９ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・水和物１．４２ｇ及びジメ
チルホルムアミド３０ｍｌの混合物を−２０℃に冷却
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１．７７ｇを加える。１０分
後、トリエチルアミン０．９３ｇを加え、徐々に室温に
もどした後、終夜攪拌する。溶媒を留去し、残査に酢酸
エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム
−酢酸エチル＝１９：１）で精製して、４−ベンジルオ
キシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール
３．５ｇをシロップとして得る。Production Example 48 (1) 2.56 g of (2S) -3- (2-thienyl) -2- (benzyloxycarbonylamino) propionic acid,
A mixture of 2.39 g of 4-benzyloxycarbonyl-5- (2-aminoethyl) oxazole-hydrobromide, 1.42 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 30 ml of dimethylformamide was cooled to -20 ° C. , 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)
Add 1.77 g of carbodiimide hydrochloride. After 10 minutes, 0.93 g of triethylamine was added, the temperature was gradually returned to room temperature, and the mixture was stirred overnight. The solvent is distilled off, and ethyl acetate is added to the residue. After washing and drying the mixture, the solvent is distilled off,
The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate = 19: 1) and 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-((2S) -3-
3.5 g of (2-thienyl) -2- (benzyloxycarbonylamino) propionyl) amino] ethyl} oxazole are obtained as a syrup.

【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：３．１５〜３．２
８（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、
４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．３
１（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７５
（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．
０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２
（ｍ，１０Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ） （２）本品２．６７ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液２
０ｍｌの混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去
し、残査にエチルエーテルを加えて粉末化する。NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.15 to 3.2
8 (m, 4H), 3.46 to 3.59 (m, 2H),
4.35 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.3
1 (s, 3H), 6.47 (brs, 1H), 6.75
(M, 1H), 6.83 to 6.88 (m, 1H), 7.
09 to 7.12 (m, 1H), 7.32 to 7.42
(M, 10H), 7.69 (s, 1H) (2) 2.67 g of this product and 25% hydrogen bromide-acetic acid solution 2
After stirring 0 ml of the mixture at room temperature for 10 minutes, the solvent is distilled off, and ethyl ether is added to the residue for pulverization.

【００７８】得られた粉末１．６７ｇ、（１Ｒ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−３−フェニルプロパン１．６７ｇ、トリ
エチルアミン１．７５ｍｌ及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド２０ｍｌの混合物を７５℃で終夜攪拌後、
酢酸エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホ
ルム−酢酸エチル＝９８：２）で精製し、４−ベンジル
オキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ）
プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール２．１ｇ
を得る。1.67 g of the powder obtained, (1R) -1-
After stirring a mixture of benzyloxycarbonyl-1- (p-toluenesulfonyloxy) -3-phenylpropane 1.67 g, triethylamine 1.75 ml and hexamethylphosphoric triamide 20 ml at 75 ° C. overnight,
Add ethyl acetate. After washing and drying the mixture, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate = 98: 2) to give 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-(( 2S) -3-
(2-thienyl) -2- (N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino)
Propionyl) amino] ethyl} oxazole 2.1 g
To get

【００７９】Ｍ．Ｐ．８１〜８３℃ 製造例４９〜５１ （１）対応原料化合物を製造例４８−（１）と同様に処
理して、次の化合物を得る。M. P. 81 to 83 ° C. Production Examples 49 to 51 (1) The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 48- (1) to obtain the following compounds.

【００８０】４９−（１）：４−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル）アミノエチル｝オキサゾー
ル Ｍ．Ｐ．１４８〜１４９℃ ５０−（１）：３−ベンジルオキシカルボニル−１−
｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニル
アラニル）アミノ｝ベンゼン Ｍ．Ｐ．１４１〜１４３℃ ５１−（１）：４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェ
ニルアラニル）アミノ｝チアゾール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：３．０３〜３．３８（ｍ，２
Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、４．７３〜４．８９
（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．
１４（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．４１（ｓ，１
Ｈ） （２）上記（１）で得た化合物及び対応原料化合物をそ
れぞれ製造例４８−（２）と同様に処理して、次の化合
物を得る。49- (1): 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- (N-benzyloxycarbonyl-
(L) -Phenylalanyl) aminoethyl} oxazole M.I. P. 148-149 ° C. 50- (1): 3-benzyloxycarbonyl-1-
{(N-benzyloxycarbonyl- (L) -phenylalanyl) amino} benzene M.I. P. 141-143 ° C. 51- (1): 4-benzyloxycarbonylmethyl-
2-{(N-benzyloxycarbonyl- (L) -phenylalanyl) amino} thiazole NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.03 to 3.38 (m, 2
H), 3.69 (s, 2H), 4.73 to 4.89.
(M, 1H), 5.07 to 5.09 (m, 2H), 5.
14 (s, 2H), 5.55 to 5.70 (m, 1H),
6.78 (s, 1H), 7.04 to 7.41 (s, 1
H) (2) The compound obtained in (1) above and the corresponding starting material compound are treated in the same manner as in Production Example 48- (2) to obtain the following compound.

【００８１】４９−（２）：４−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−（２−チエニル）プロピル）−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾー
ル 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、
１．５０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３９
（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３〜
３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，２
Ｈ）、５．０２及び５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３
５（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８５
（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．
５２（ｍ，１６Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ） ５０−（２）：３−ベンジルオキシカルボニル−１−
｛〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノ｝ベンゼン 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．６０〜２．２５（ｍ，４
Ｈ）、２．５１〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜
３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９８及び５．０８（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、５．３２及び５．４１（ＡＢｑ，２Ｈ）、
６．８５〜７．４４（ｍ，２４Ｈ）、７．７０〜８．０
１（ｍ，１Ｈ） ５１−（２）：４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−｛（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル）アミノ｝チアゾール 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．８５〜２．０６（ｍ，２
Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜
２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．００（ｍ，１
Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７６
（ｓ，２Ｈ）、５．１５〜５．１７（ｍ，４Ｈ）、６．
８０〜７．４２（ｍ，２１Ｈ） 製造例５２〜６８ 製造例２６〜３２、３６〜３９、４１〜４３、４６〜４
７、４９で得た生成物をそれぞれ製造例１５と同様に処
理して、下記第２４〜２８表記載の化合物を得る。49- (2): 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3- (2-thienyl) propyl)-
(L) -Phenylalanyl] aminoethyl} oxazole Property: Syrup NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.66 (brs, 1H),
1.50 to 1.90 (m, 2H), 2.31 to 2.39
(M, 2H), 2.60 (dd, 1H), 3.13 ~
3.33 (m, 5H), 3.33 to 3.49 (m, 2
H), 5.02 and 5.11 (ABq, 2H), 5.3.
5 (s, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.85
(M, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.16 to 7.
52 (m, 16H), 7.69 (s, 1H) 50- (2): 3-benzyloxycarbonyl-1-
{[N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-
3-Phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl]
Amino} benzene Property: syrup NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.60 to 2.25 (m, 4
H), 2.51 to 3.02 (m, 2H), 3.13 to
3.45 (m, 2H), 4.98 and 5.08 (AB
q, 2H), 5.32 and 5.41 (ABq, 2H),
6.85-7.44 (m, 24H), 7.70-8.0
1 (m, 1H) 51- (2): 4-benzyloxycarbonylmethyl-
2-{(N-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl) amino} thiazole Property: Syrup NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.85-2. 06 (m, 2
H), 2.07 to 2.28 (m, 2H), 2.53 to
2.76 (m, 2H), 2.81 to 3.00 (m, 1
H), 3.44 to 3.56 (m, 1H), 3.76.
(S, 2H), 5.15 to 5.17 (m, 4H), 6.
80 to 7.42 (m, 21H) Production Examples 52 to 68 Production Examples 26 to 32, 36 to 39, 41 to 43, 46 to 4
The products obtained in Nos. 7 and 49 are treated in the same manner as in Production Example 15 to obtain the compounds shown in Tables 24 to 28 below.

【００８２】[0082]

【表２４】 [Table 24]

【００８３】[0083]

【表２５】 [Table 25]

【００８４】[0084]

【表２６】 [Table 26]

【００８５】[0085]

【表２７】 [Table 27]

【００８６】[0086]

【表２８】 [Table 28]

【００８７】製造例６９ 製造例１で得た化合物２．６ｇ、ヨウ化メチル０．４ｍ
ｌ、炭酸カリウム０．８３ｇ及びヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド３ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌後、酢
酸エチルを加える。不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル＝９５：５）で精製
して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−フェニルアラ
ニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．８１ｇを油状物
として得る。Production Example 69 2.6 g of the compound obtained in Production Example 1 and 0.4 m of methyl iodide
After stirring a mixture of 1, 1, 0.83 g of potassium carbonate and 3 ml of hexamethylphosphoric triamide overnight at room temperature, ethyl acetate is added. The insoluble matter is filtered off, the filtrate is washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-ethyl acetate = 95: 5), and 4-benzyloxycarbonyl-5- {2- [N
1.81 g of-((1S) -1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N-methyl- (L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole are obtained as an oil.

【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．６５（ｓ，１
Ｈ）、１．６５〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３５
（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．
６５〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．５６
（ｍ，７Ｈ）、４．９２〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．
３２（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．４３（ｍ，２０
Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ） 製造例７０〜７１ 製造例５０及び６９で得た化合物を製造例１５と同様に
処理して、次の化合物を得る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65 (s, 1
H), 1.65 to 1.97 (m, 2H), 2.35.
(S, 3H), 2.35 to 2.54 (m, 2H), 2.
65-2.82 (m, 1H), 3.00-3.56
(M, 7H), 4.92 to 5.17 (m, 2H), 5.
32 (s, 2H), 6.99 to 7.43 (m, 20)
H), 7.65 (s, 1H) Production Examples 70 to 71 The compounds obtained in Production Examples 50 and 69 are treated in the same manner as in Production Example 15 to obtain the following compounds.

【００８９】７０：３−カルボキシ−１−｛〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ｝ベンゼンを得
る。70: 3-carboxy-1-{[N-
((1S) -1-carboxy-3-phenylpropyl)
-(L) -phenylalanyl] amino} benzene is obtained.

【００９０】Ｍ．Ｐ．２０１〜２０２℃（分解） ７１：４−カルボキシ−５−｛２−（Ｎ−（（１Ｓ）−
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール Ｍ．Ｐ．１０４〜１０６℃ 製造例７２〜７３ 製造例４９及び５１で得た化合物を製造例２３と同様に
処理して、次の化合物を得る。M. P. 201-202 ° C. (decomposition) 71: 4-carboxy-5- {2- (N-((1S)-
1-carboxy-3-phenylpropyl) -N-methyl- (L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole M.I. P. 104 to 106 ° C Production Examples 72 to 73 The compounds obtained in Production Examples 49 and 51 are treated in the same manner as in Production Example 23 to obtain the following compounds.

【００９１】７２：４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−（２−チエニル）プ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール Ｍ．Ｐ．１２５〜１２７℃（分解） ７３：４−カルボキシメチル−２−｛〔Ｎ−（（１Ｓ）
−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−
フェニルアラニル〕アミノ｝チアゾール Ｍ．Ｐ．１７８℃（分解） 製造例７４ 製造例３５で得た化合物０．３５ｇ、２Ｎ−ＮａＯＨ
０．８８ｍｌ及びメタノール２０ｍｌを室温で終夜かく
拌後、混合物に水を加える。メタノールを留去し、残査
をエチルエーテル抽出後、水層を１Ｎ−ＨＣｌで中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え、粉末化する
ことにより、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−（Ｏ−
メチル）−（Ｌ）−チロシル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール０．１８ｇを得る。72: 4-carboxy-5- {2- [N-
((1S) -1-Carboxy-3- (2-thienyl) propyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl}
Oxazole M. P. 125-127 ° C. (decomposition) 73: 4-carboxymethyl-2-{[N-((1S)
-1-Carboxy-3-phenylpropyl)-(L)-
Phenylalanyl] amino} thiazole M. P. 178 ° C (decomposition) Production Example 74 Compound obtained in Production Example 35 0.35 g, 2N-NaOH
After stirring 0.88 ml and 20 ml of methanol at room temperature overnight, water is added to the mixture. Methanol is distilled off, the residue is extracted with ethyl ether, the aqueous layer is neutralized with 1N-HCl, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed and dried, the solvent was evaporated, isopropyl ether was added, and the mixture was pulverized to give 4-carboxy-5- {2- [N-((1
S) -1-carboxy-2-phenylethyl)-(O-
0.18 g of methyl)-(L) -tyrosyl] aminoethyl} oxazole is obtained.

【００９２】Ｍ．Ｐ．１０３〜１０６℃ 製造例７５〜８０ 製造例２６、３３〜３５及び４６で得た化合物を製造例
７４を同様に処理して、下記第２９表記載の化合物を得
る。M. P. 103 to 106 ° C Production Examples 75 to 80 The compounds obtained in Production Examples 26, 33 to 35 and 46 are treated in the same manner as in Production Example 74 to obtain the compounds shown in Table 29 below.

【００９３】[0093]

【表２９】 [Table 29]

【００９４】製造例８１ （１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニ
ルエタンチオール１．２ｇ、水素化ナトリウム（６０％
オイル）０．２２ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍｌ
の混合物を室温で３０分間攪拌後、氷冷下２−ブロモ−
４−フェニル酪酸ベンジルエステル１．７ｇのジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌す
る。混合物にエチルエーテルを加え、洗浄後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲルクロマト（溶媒：ヘキサン−エ
チルエーテル＝９５：５）で精製して、２−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）チオ−
３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．２５ｇを油状物として得る。Production Example 81 (1) 1.2 g of 1-tert-butoxycarbonyl-2-phenylethanethiol, sodium hydride (60%
Oil) 0.22 g and dimethylformamide 20 ml
The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled with ice under 2-bromo-.
A solution of 4-phenylbutyric acid benzyl ester (1.7 g) in dimethylformamide (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl ether was added to the mixture, and after washing, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane-ethyl ether = 95: 5) to give 2- (1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropene). Le) Thio
1.25 g of 3-phenylpropionic acid tert-butyl ester are obtained as an oil.

【００９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．３０（ｍ，９
Ｈ）、１．９６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜
３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．６６（ｍ，２
Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．３６
（ｍ，１５Ｈ） （２）本品１．４７ｇ、アニソール１．７１ｇ及びトリ
フルオロ酢酸１０ｍｌの混合物を室温で１時間かく拌
後、溶媒を留去する。残査にトルエンを加え再び溶媒を
留去する。該操作を２回繰り返す。得られる生成物０．
８６ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
０．５５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．６９ｇ及びトリエ
チルアミン０．５ｍｌを−２０℃で混合した後、室温ま
で徐々にもどしながら終夜攪拌する。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (m, 9
H), 1.96 to 2.24 (m, 2H), 2.59 to
3.14 (m, 4H), 3.35 to 3.66 (m, 2
H), 5.12 (m, 2H), 7.06 to 7.36.
(M, 15H) (2) A mixture of 1.47 g of this product, 1.71 g of anisole and 10 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent was distilled off. Toluene is added to the residue and the solvent is distilled off again. The operation is repeated twice. The product obtained
86 g, 1-hydroxybenzotriazole hydrate 0.55 g, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 0.69 g and triethylamine 0.5 ml were mixed at -20 ° C and then room temperature Stir overnight while gradually returning to.

【００９６】溶媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマ
ト（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛〔（２Ｓ）
−３−フェニル−２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピルチオ）プロピオニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．１３ｇを油状物として得る。The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue,
After washing and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane-ethyl acetate = 5: 1) to give 4-benzyloxycarbonyl-5-{[(2S).
1.13 g of -3-phenyl-2- (1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylthio) propionyl] aminoethyl} oxazole is obtained as an oil.

【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．８９（ｍ，１
Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、
２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．５２（ｍ，７
Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、
６．９３〜７．４１（ｍ，２０Ｈ）、７．６５（ｓ，１
Ｈ） （３）本品１．００ｇ、パラジウムブラック２ｇ及びメ
タノール５０ｍｌの混合物を水素雰囲気（３気圧）下で
終夜攪拌する。触媒をろ別後、溶媒を留去して、４−カ
ルボキシ−５−｛〔（２Ｓ）−３−フェニル−２−（１
−カルボキシ−３−フェニルプロピルチオ）プロピオニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール０．６９ｇを油状物と
して得る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.89 (m, 1
H), 2.12 (m, 1H), 2.60 (m, 2H),
2.82 (m, 1H), 2.99 to 3.52 (m, 7
H), 5.10 (m, 2H), 5.30 (m, 2H),
6.93 to 7.41 (m, 20H), 7.65 (s, 1
H) (3) A mixture of 1.00 g of this product, 2 g of palladium black and 50 ml of methanol is stirred overnight under a hydrogen atmosphere (3 atm). After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off to give 4-carboxy-5-{[(2S) -3-phenyl-2- (1
0.69 g of -carboxy-3-phenylpropylthio) propionyl] aminoethyl} oxazole is obtained as an oil.

【００９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．７５〜１．９
８（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、
２．５０〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８９
（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．
３６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３７
（ｍ，１０Ｈ）、８．２５及び８．２６（ｓ，ｓ，１
Ｈ） 〔原料化合物の調整〕 参考例１ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン３
３．５ｇ、イソシアノ酢酸メチルエステル１５ｇ、ジエ
チルホスホリルシアニド３１．８ｇ、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン２３ｇ、トリ
エチルアミン４２ｍｌ及びジメチルホルムアミド３００
ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはんする。その後溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲル精製し、イソプロピルエーテル
で結晶化後、酢酸エチル−イソプロピルエ−テル混液よ
り再結晶して、４−メトキシカルボニル−５−｛２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾ
ール２２．６ｇを得る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75 to 1.9
8 (m, 2H), 2.22 to 2.39 (m, 1H),
2.50 to 2.62 (m, 2H), 2.73 to 2.89
(M, 2H), 3.01 to 3.36 (m, 5H), 3.
36-3.66 (m, 1H), 7.15-7.37
(M, 10H), 8.25 and 8.26 (s, s, 1
H) [Preparation of raw material compound] Reference Example 1 (1) N-benzyloxycarbonyl-β-alanine 3
3.5 g, methyl isocyanoacetate 15 g, diethylphosphoryl cyanide 31.8 g, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene 23 g, triethylamine 42 ml and dimethylformamide 300.
The ml mixture is stirred overnight at room temperature. After that, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and after washing and drying, the solvent was distilled off, the residue was purified with silica gel, crystallized with isopropyl ether, and recrystallized from an ethyl acetate-isopropyl ether mixed liquid. , 4-methoxycarbonyl-5- {2-
22.6 g of (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole are obtained.

【００９９】Ｍ．Ｐ．６８〜７０℃ （２）本品５ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液５０ｍｌ
を室温で１５分間かくはんし、その後溶媒を留去する。
残査をジエチルエ−テルで結晶化して、４−メトキシカ
ルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール・１
臭酸塩を粗結晶として得、精製することなく次反応に用
いる。M. P. 68-70 ° C (2) 5 g of this product and 50 ml of 25% hydrogen bromide-acetic acid solution
Is stirred for 15 minutes at room temperature and then the solvent is distilled off.
The residue was crystallized with diethyl ether to give 4-methoxycarbonyl-5- (2-aminoethyl) oxazole.
The hydrobromide salt is obtained as crude crystals and used in the next reaction without purification.

【０１００】参考例２ （１） 対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処
理して、次の化合物を得る。Reference Example 2 (1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 1- (1) to obtain the following compound.

【０１０１】４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル｝
オキサゾール Ｍ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２） 本品を参考例１−（２）と同様に処理して、４
−ベンジルオキシカルボニル−５−（３−アミノプロピ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を得る。4-benzyloxycarbonyl-5- {3
-(Tert-Butoxycarbonylamino) propyl}
Oxazole M. P. 124-126 ° C (2) This product was treated in the same manner as in Reference Example 1- (2), and 4
-Benzyloxycarbonyl-5- (3-aminopropyl) oxazole monohydrobromide is obtained.

【０１０２】参考例３〜９ （１） 対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処
理して、下記第３０表記載の化合物を得る。Reference Examples 3 to 9 (1) The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 1- (1) to obtain the compounds shown in Table 30 below.

【０１０３】[0103]

【表３０】 [Table 30]

【０１０４】（２） （１）で得た化合物を参考例１−
（２）と同様に処理して、下記第３１表記載の化合物を
得る。(2) The compound obtained in (1) was used in Reference Example 1-
Treated in the same manner as (2), the compounds shown in Table 31 below are obtained.

【０１０５】[0105]

【表３１】 [Table 31]

【０１０６】参考例１０ （１）４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３０
ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌの混合物を、室温で３時間かくはんする。メ
タノールを留去後、氷冷下１Ｎ塩酸を滴下し、得られる
結晶をろ取して、４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２
５．８ｇを得、精製することなく次反応に用いる。Reference Example 10 (1) 4-Methoxycarbonyl-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole 30
g, a mixture of 75 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 75 ml of methanol is stirred at room temperature for 3 hours. After distilling off methanol, 1N hydrochloric acid was added dropwise under ice cooling, and the obtained crystals were collected by filtration to give 4-carboxy-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole 2
5.8 g are obtained and used in the next reaction without purification.

【０１０７】（２）本品２．９ｇ、ジシクロヘキシルア
ミン１．８１ｇ、ヨウ化エチル２．３３ｇ及びジメチル
ホルムアミド２０ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはん
する。溶媒留去後、残査に酢酸エチル３０ｍｌを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製
後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液より再結晶して、４−エトキシカルボニ
ル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル｝オキサゾール２．８９ｇを得る。(2) A mixture of 2.9 g of this product, 1.81 g of dicyclohexylamine, 2.33 g of ethyl iodide and 20 ml of dimethylformamide is stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent, 30 ml of ethyl acetate was added to the residue,
After washing and drying, the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel and crystallized with isopropyl ether, and ethyl acetate-n
It is recrystallized from a mixed solution of hexane to obtain 2.89 g of 4-ethoxycarbonyl-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole.

【０１０８】Ｍ．Ｐ．４６〜４８℃ （３）本品３．１８ｇを参考例１−（２）と同様に処理
して、４−エトキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を粗結晶として得、精製す
ることなく次反応に用いる。M. P. 46-48 ° C (3) 3.18 g of this product was treated in the same manner as in Reference Example 1- (2) to give 4-ethoxycarbonyl-5- (2-aminoethyl) oxazole monohydrochloride as crude crystals. Obtained and used in the next reaction without purification.

【０１０９】参考例１１ （１）４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３６．
５ｇ、濃塩酸９０ｍｌ及びメタノール２７０ｍｌの混合
物を、５５℃で６時間かくはんする。溶媒留去後、残査
をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン２１
ｍｌで中和する。さらに溶液を０℃に冷却し、ギ酸４５
０ｍｌを加え、同温度で無水酢酸１５０ｍｌを滴下す
る。１０℃で３時間かくはん後、氷水を加え、溶媒留去
後、残査を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をシリカゲルで精製し、３−オキソ−５−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ホルミル
アミノ）ペンタン酸メチルエステル２０ｇを無色油状物
として得る。Reference Example 11 (1) 4-methoxycarbonyl-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole 36.
A mixture of 5 g, 90 ml of concentrated hydrochloric acid and 270 ml of methanol is stirred at 55 ° C. for 6 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in tetrahydrofuran and triethylamine 21
Neutralize with ml. The solution is further cooled to 0 ° C. and formic acid 45
0 ml is added and 150 ml of acetic anhydride is added dropwise at the same temperature. After stirring at 10 ° C for 3 hours, ice water was added, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified on silica gel to give 3-oxo-5. −
20 g of (benzyloxycarbonylamino) -2- (formylamino) pentanoic acid methyl ester are obtained as a colorless oil.

【０１１０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：２．８６〜３．１
３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、
３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．２
９（ｄ，１Ｈ）、５．１〜５．５（ｂｒ，１Ｈ）、６．
８〜７．０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，５Ｈ）、８．２
２（ｓ，１Ｈ） （２）本品２０ｇ、２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド１２．５ｇ及びトルエン３００ｍｌの
混合物を３０分間還流する。溶媒留去後、残査をシリカ
ゲルで精製後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混液より再結晶して、４
−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝チアゾール１０．５ｇを得
る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.86 to 3.1
3 (m, 2H), 3.45 to 3.53 (m, 2H),
3.79 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.2
9 (d, 1H), 5.1-5.5 (br, 1H), 6.
8 to 7.0 (m, 1H) 7.34 (s, 5H), 8.2
2 (s, 1H) (2) 20 g of this product, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,
A mixture of 12.5 g of 4-disulfide and 300 ml of toluene is refluxed for 30 minutes. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel, crystallized with isopropyl ether, and recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-isopropyl ether to give 4
10.5 g of -methoxycarbonyl-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} thiazole are obtained.

【０１１１】Ｍ．Ｐ．１０８〜１１０℃ （３）本品を参考例１０−（１）と同様に処理して、４
−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝チアゾールを粗結晶として得、精製す
ることなく次反応に用いる。M. P. 108-110 ° C (3) This product was treated in the same manner as in Reference Example 10- (1), and 4
-Carboxy-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} thiazole is obtained as crude crystals and used in the next reaction without purification.

【０１１２】参考例１２〜１６ （１）対応化合物を参考例１１−（１）〜（２）と同様
に処理して、下記第３２表記載の化合物を得る。Reference Examples 12 to 16 (1) The corresponding compounds are treated in the same manner as in Reference Examples 11- (1) and (2) to obtain the compounds shown in Table 32 below.

【０１１３】[0113]

【表３２】 [Table 32]

【０１１４】（２）対応化合物を参考例１−（２）と同
様に処理して、下記第３３表記載の化合物を得る。(2) The corresponding compound is treated in the same manner as in Reference Example 1- (2) to obtain the compounds shown in Table 33 below.

【０１１５】[0115]

【表３３】 [Table 33]

【０１１６】参考例１７ （１） 対応原料化合物を参考例１１−（１）と同様に
処理して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾールを得る。Reference Example 17 (1) The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example 11- (1) to give 1-tert-butoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonyl-4- {2- (tert-butoxycarbonyl). Amino) ethyl} imidazole is obtained.

【０１１７】Ｍ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２） 本品を参考例１−（２）と同様に処理して、５
−ベンジルオキシカルボニル−４−｛２−アミノエチ
ル｝イミダゾール・２臭酸塩を得る。M. P. 124-126 ° C (2) This product was treated in the same manner as in Reference Example 1- (2), and 5
-Benzyloxycarbonyl-4- {2-aminoethyl} imidazole dihydrobromide is obtained.

【０１１８】参考例１８ （１）４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２．９ｇ、ピリ
ジン４．９ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール６ｍｌ及び
クロロホルム５０ｍｌの混合物に、−１０℃でホスホリ
ルクロリド１．８４ｇを滴下し、同温度で１時間、さら
に室温で終夜かくはんする。洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲル精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝オキサゾール２．８５ｇを無色油状物
として得る。Reference Example 18 (1) -10 g of a mixture of 4-carboxy-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole (2.9 g), pyridine (4.9 g), tert-butyl alcohol (6 ml) and chloroform (50 ml) was used. Phosphoryl chloride (1.84 g) was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hr and at room temperature overnight. After washing and drying, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel to obtain 2.85 g of 4-tert-butoxycarbonyl-5- {2- (benzyloxycarbonylamino) ethyl} oxazole as a colorless oil.

【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)δ：１．５８（ｓ，９
Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜
３．５９（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、７．３
３（ｓ，５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ） （２）本品３．４５ｇ及びシュウ酸０．９ｇを参考例１
−（２）と同様に処理後、得られる結晶をテトラヒドロ
フラン−イソプロピルエーテル混液から再結晶して、４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−アミノエ
チル）オキサゾール・１シュウ酸塩２．８ｇを得る。NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.58 (s, 9
H), 3.22 to 3.28 (m, 2H), 3.50
3.59 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.3
3 (s, 5H), 7.74 (s, 1H) (2) 3.45 g of this product and 0.9 g of oxalic acid were used as Reference Example 1.
-After the same treatment as in (2), the obtained crystals were recrystallized from a tetrahydrofuran-isopropyl ether mixed solution to give 4
2.8 g of -tert-butoxycarbonyl-5- (2-aminoethyl) oxazole.1 oxalate are obtained.

【０１２０】Ｍ．Ｐ．１１６〜１２０℃M. P. 116-120 ° C

【０１２１】[0121]

【発明の効果】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘
導体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、前記実験例の通り、優れた中性メタロエンド
ペプチダ−ゼ阻害作用を有し、その心房性ナトリウム利
尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解抑制効果にもとづき優れた
利尿作用、Ｎａ***促進作用、血管拡張作用、レニン分
泌抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用等を示す。こ
のため、本発明の有効成分は、うっ血性心不全、肺、肝
等各種臓器の浮腫、肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性
腎炎、腎機能不全等の疾患の治療・予防に使用すること
ができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The dicarboxylic acid derivative [I], its ester and the pharmacologically acceptable salt thereof, which are the active ingredients of the present invention, have excellent neutral metalloendopeptidase inhibition as described in the above-mentioned Experimental Examples. It has an action, and exhibits an excellent diuretic action, Na excretion promoting action, vasodilatory action, renin secretion inhibiting action, aldosterone secretion inhibiting action and the like based on its atrial natriuretic peptide (ANP) degradation inhibiting effect. Therefore, the active ingredient of the present invention is used for the treatment / prevention of diseases such as congestive heart failure, edema of various organs such as lung and liver, pulmonary edema, ascites, pleural effusion, interstitial nephritis, renal insufficiency and the like. be able to.

【０１２２】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示し、本態性高血圧症あるいは二次性高血圧症（腎
性高血圧症、内分泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊
娠に伴う高血圧症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤
性又はアルコール性その他の高血圧症等）の治療・予防
に用いることができる。特に高血圧症の治療としては、
現在カプトプリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用され
ているが、本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導体
〔Ｉ〕、エステル及びそれらの薬理的に許容し得る塩
は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、低レニ
ン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を具備す
るものである。Further, the active ingredient of the present invention exhibits an excellent antihypertensive effect and exhibits essential hypertension or secondary hypertension (renal hypertension, endocrine hypertension, cardiovascular hypertension, hypertension associated with pregnancy). , Hypertension associated with acute stress, drug- or alcohol-related hypertension, etc.). Especially for the treatment of hypertension,
Currently, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) such as captopril and delapril hydrochloride are clinically used, but the dicarboxylic acid derivatives [I], esters and their pharmacologically acceptable which are the active ingredients of the present invention are acceptable. The obtained salt has excellent properties that it is relatively ineffective with these ACE inhibitors and is effective for hyporenic hypertension.

【０１２３】更に、本発明の有効成分は、心筋肥大の抑
制・改善効果をも有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるため、上記で挙げた心
不全、各種浮腫などの他、心不全に伴う肺、肝等の臓器
のうっ血、呼吸困難、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、
夜間発作性呼吸困難、心臓喘息などの症状の治療にも用
いることができる。また浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては、心
不全の予防のために用いることができる。Furthermore, the active ingredient of the present invention also has an effect of suppressing / improving myocardial hypertrophy, and can prevent / improve a decrease in myocardial contractile force due to myocardial hypertrophy. Therefore, the above-mentioned heart failure and various edemas are described. Other than that, congestion of organs such as lungs and liver associated with heart failure, dyspnea, systemic edema, peripheral cyanosis,
It can also be used to treat conditions such as nocturnal paroxysmal dyspnea and cardiac asthma. Further, various symptoms such as edema, pulmonary circulatory insufficiency, hypertension, and valvular heart disease easily cause heart failure due to myocardial hypertrophy. Therefore, it can be used for prevention of heart failure in patients having such symptoms.

【０１２４】また、本発明の有効成分は、毒性が低く医
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る５−カルボキシ−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾールを１００
０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに４週間連続経口投与し
てもラットの死亡例は認められなかった。Further, the active ingredient of the present invention has low toxicity and high safety as a medicine. For example, 5-carboxy- {2- [N-((1S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole which is the active ingredient of the present invention is 100
No rat death was observed even when the rats were orally administered at a dose of 0 mg / kg for 4 consecutive weeks.

【０１２５】なお、既知のＡＮＰ増強薬には中性メタロ
エンドペプチダーゼ阻害活性と共にアンギオテンシン変
換酵素阻害活性を併有するものもあるが、本発明の有効
成分であるジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害活性が弱く、より選択的な中性メタロエ
ンドペプチダーゼ阻害活性を有するという特長を併せ持
つ。Some known ANP enhancers have both an inhibitory activity against angiotensin converting enzyme in addition to an inhibitory activity against neutral metalloendopeptidase, but the dicarboxylic acid derivative [I] which is the active ingredient of the present invention is an angiotensin converting enzyme. It has weak inhibitory activity and also has the feature of having more selective neutral metalloendopeptidase inhibitory activity.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/425 ＡＣＸ 7431−4Ｃ ＡＥＤ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 235/34 7106−4Ｈ 237/20 7106−4Ｈ 321/10 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 277/28 417/12 9051−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 263/32 263/34 (72)発明者 矢野 浩二 東京都保谷市ひばりが丘３丁目５番72− 307 (72)発明者 米田 光 埼玉県大宮市北袋町２−385 田辺製薬大 宮寮─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/42 ABU 7431-4C 31/425 ACX 7431-4C AED 7431-4C C07C 235/34 7106- 4H 237/20 7106-4H 321/10 7419-4H C07D 233/64 105 277/28 417/12 9051-4C // C07D 263/32 263/34 (72) Inventor Koji Yano 3 Hibarigaoka, Hoya-shi, Tokyo No. 5 72-307 (72) Inventor Hikaru Yoneda 2-385 Kitabukuro-cho, Omiya-shi, Saitama Tanabe Seiyaku Ohmiya Dormitory

Claims (14)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ¹ は炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、又はアリール基、含硫もしくは含窒素複素単環
式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基から選ばれる
基で置換された低級アルキル基、Ｒ² は置換基を有して
いてもよいアリール基、炭素数４〜８のシクロアルキル
基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘは硫黄原子、
酸素原子又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｙ¹
及びＹ² はＹ¹ がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子であ
りＹ² が窒素原子であるか、又はＹ¹ がビニレン基であ
りＹ² が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を表
す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、そのエステル又
はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。1. A compound represented by the general formula [I]: [Wherein R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a hydroxyl group, R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aryl group, a sulfur-containing or nitrogen-containing heteromonocyclic group and A lower alkyl group substituted with a group selected from a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, R ² is an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, or a sulfur-containing or sulfur-containing group. Nitrogen heterocyclic group, X is a sulfur atom,
An imino group which may have an oxygen atom or a substituent, Y ¹
And Y ² is Y ¹ is an imino group, or is Y ² is oxygen atom or sulfur atom is a nitrogen atom, or Y ¹ is a vinylene group Y ² is a group: -CH =, m is 0 to 3, n Represents 0 or 1. ] The neutral metallo endopeptidase inhibitor which uses the dicarboxylic acid derivative shown by these, its ester, or those pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. 【請求項２】 Ｒ¹ が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖
アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基、チエニル
基置換低級アルキル基又はシクロヘキシル基置換低級ア
ルキル基、Ｒ² がフェニル基、低級アルコキシ基置換フ
ェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基又はインドリ
ル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又は低級アルキル基置換
イミノ基である請求項１記載の中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤。2. R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group-substituted lower alkyl group, a thienyl group-substituted lower alkyl group or a cyclohexyl group-substituted lower alkyl group, and R ² is a phenyl group, The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein a lower alkoxy group-substituted phenyl group, a cyclohexyl group, a thienyl group or an indolyl group, and X is a sulfur atom, an imino group or a lower alkyl group-substituted imino group. 【請求項３】 Ｒ² がフェニル基、低級アルコキシ基置
換フェニル基、チエニル基又はインドリル基である請求
項２記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。3. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 2, wherein R ² is a phenyl group, a lower alkoxy group-substituted phenyl group, a thienyl group or an indolyl group. 【請求項４】 Ｒ¹ が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖
アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニ
ル基置換低級アルキル基、Ｒ² がフェニル基又は低級ア
ルコキシ基置換フェニル基、Ｘがイミノ基又は低級アル
キル基置換イミノ基、Ｙ¹ がイミノ基、酸素原子又は硫
黄原子、Ｙ² が窒素原子、ｍが２、ｎが０である請求項
３記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。Wherein R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl-substituted lower alkyl group or thienyl group substituted lower alkyl group, R ² is a phenyl group or a lower alkoxy-substituted phenyl group, The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 3, wherein X is an imino group or a lower alkyl group-substituted imino group, Y ¹ is an imino group, an oxygen atom or a sulfur atom, Y ² is a nitrogen atom, m is 2 and n is 0. Agent. 【請求項５】 Ｒが水素原子、Ｒ¹ が炭素数１〜１０の
直鎖又は分枝鎖アルキル基又はフェニル基置換低級アル
キル基、Ｒ² がフェニル基、Ｘがイミノ基、Ｙ¹ が酸素
原子又は硫黄原子、Ｙ² が窒素原子である請求項４記載
の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。5. R is a hydrogen atom, R ¹ is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl group-substituted lower alkyl group, R ² is a phenyl group, X is an imino group, and Y ¹ is oxygen. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 4, wherein the atom or sulfur atom and Y ² are nitrogen atoms. 【請求項６】 Ｒが水素原子、メチル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ¹ がｓｅｃ−ブチル基、ｓｅｃ−ペンチル
基、ｎ−オクチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、
チエニルエチル基又はシクロヘキシルエチル基、Ｒ² が
フェニル基、メトキシフェニル基、チエニル基又はイン
ドリル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又はメチルイミノ基
である請求項３記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤。6. R is hydrogen atom, methyl group, phenyl group or hydroxyl group, R ¹ is sec-butyl group, sec-pentyl group, n-octyl group, benzyl group, phenylethyl group,
The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 3, wherein R ² is a phenyl group, a methoxyphenyl group, a thienyl group or an indolyl group, and X is a sulfur atom, an imino group or a methylimino group. 【請求項７】 Ｒが水素原子、メチル基又はフェニル
基、Ｒ¹ がｎ−オクチル基、フェニルエチル基又はチエ
ニルエチル基、Ｒ² がフェニル基又はメトキシフェニル
基、Ｘがイミノ基又はメチルイミノ基である請求項６記
載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。7. R is a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, R ¹ is an n-octyl group, a phenylethyl group or a thienylethyl group, R ² is a phenyl group or a methoxyphenyl group, and X is an imino group or a methylimino group. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 6. 【請求項８】 Ｒが水素原子、Ｒ¹ がｎ−オクチル基又
はフェニルエチル基、Ｒ² がフェニル基、Ｘがイミノ
基、Ｙ¹ が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ² が窒素原子であ
る請求項７記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
剤。8. A hydrogen atom, R ¹ is an n-octyl group or a phenylethyl group, R ² is a phenyl group, X is an imino group, Y ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, and Y ² is a nitrogen atom. Item 9. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to Item 7. 【請求項９】 ジカルボン酸誘導体の炭素数１〜１０の
直鎖又は分子鎖アルキルエステル又はフェニル低級アル
キルエステルである請求項１〜８記載の中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤。9. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, which is a linear or molecular chain alkyl ester having 1 to 10 carbon atoms or a phenyl lower alkyl ester of a dicarboxylic acid derivative. 【請求項１０】 モノもしくはジ低級アルキルエステル
である請求項９記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤。10. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 9, which is a mono- or di-lower alkyl ester. 【請求項１１】 ２個の不斉炭素原子が共にＳ配置の絶
対配置をとる請求項１〜１０記載の中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤。11. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein the two asymmetric carbon atoms each have an absolute configuration of S configuration. 【請求項１２】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝チアゾー
ル、そのエステル又はその薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。12. 4-carboxy-5- {2- [N-
((1S) -1-carboxy-3-phenylpropyl)
A neutral metalloendopeptidase inhibitor comprising-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} thiazole, its ester or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項１３】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール、そのエステル又はその薬理的に許容しうる塩を有
効成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
剤。13. 4-carboxy-5- {2- [N-
((1S) -1-carboxy-3-phenylpropyl)
A neutral metalloendopeptidase inhibitor comprising-(L) -phenylalanyl] aminoethyl} oxazole, an ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項１４】 降圧剤、利尿剤及び／又は心不全の予
防・治療剤である請求項１〜１３記載の中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤。14. The neutral metalloendopeptidase inhibitor according to claim 1, which is a hypotensive agent, a diuretic agent, and / or a prophylactic / therapeutic agent for heart failure.