JPH0853492A - 修飾グアニジノおよびアミジノトロンビンインヒビター - Google Patents

修飾グアニジノおよびアミジノトロンビンインヒビター

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JPH0853492A
JPH0853492A JP7144519A JP14451995A JPH0853492A JP H0853492 A JPH0853492 A JP H0853492A JP 7144519 A JP7144519 A JP 7144519A JP 14451995 A JP14451995 A JP 14451995A JP H0853492 A JPH0853492 A JP H0853492A
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heteroaryl
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キョン・エス・キム
Spencer D Kimball
スペンサー・ディ・キンボール
Jagabandhu Das
ジャガバンドゥー・ダス
Edwin J Iwanowicz
エドウィン・ジェイ・イワノウィッツ
Wen-Ching Han
ウェン−チン・ハン
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 血栓の形成を抑制するのに有用な化合物を提
供すること。 【構成】式(Ｉ)： 【化１】 で示される修飾グアニジノまたはアミジノ化合物(その
すべての立体異性体を含む)およびその医薬的に許容し
うる塩類であり、該化合物はトロンビンインヒビターで
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は修飾グアニジノまたはア
ミジノ化合物に関し、該化合物はトロンビンインヒビタ
ーであって、従って血栓の形成を抑制するのに有用であ
る。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明化合物はトロンビンインヒ
ビターであり、式(Ｉ)：
【化４１】 [式中、Ｚは末端部位および中央近傍部位に結合する残
基を含むトロンビンインヒビター構造である(バナー(Ba
nner)およびハドバリー(Hadvary)のJ. Biol. Chem.(199
1年),266,20085〜20093の記載を参照)；およびＲ1はシ
アノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキ
ルまたはニトロである]で示される化合物(そのすべての
立体異性体を含む)およびその医薬的に許容しうる塩類
が含まれる。たとえば、
【化４２】 で示されるすべての互変異性体も本発明化合物(Ｉ)に含
まれる。
【０００３】トロンビンインヒビター構造Ｚの例とし
て、
【化４３】 が挙げられる。したがって、本発明化合物は、式(Ｉ
Ｉ)：
【化４４】 [式中、Ｇはアミド、硫黄または
【化４５】 で示される酸素結合基であり、ＮまたはＡで
【化４６】 と結合する；ｎは０、１または２；Ｒ2およびＲ3は独立
して水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオケタール、チオ
アルキル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミ
ノ；もしくはＲ2およびＲ3はそれらが結合する炭素原子
と一緒になってシクロアルキル、アリールまたはヘテロ
アリール環を形成；Ｒ4は水素、ヒドロキシアルキル、
ヒドロキシ(アルキル)アルキル、アミノアルキル、アル
キル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アリールア
ルコキシアルキルまたは保護されていてもよいアミノ酸
残基；およびＲ5は (１)
【化４７】 (ここで、Ｒ6はアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、キノリニ
ルまたはテトラヒドロキノリニル)；もしくは (２)水素、
【化４８】 −ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は低級アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキ
ルまたはヘテロアリール）；Ｒ5はＲ7'Ｏ2Ｃ−アルキル
−、
【化４９】 (ここで、Ｒ7'は水素、低級アルキル、アリール、アリ
ールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアル
キル)であってもよい]で示される化合物(そのすべての
立体異性体を含む)およびその医薬的に許容しうる塩類
が含まれる。
【０００４】Ｇがアミド基(Ｇ１)、すなわち、
【化５０】 である本発明化合物(ＩＩ)において、ｍは０、１、２、
３または４であり、ＲはＨまたはアルキルである。Ｇが
アミド基(Ｇ２)、すなわち、
【化５１】 である本発明化合物(ＩＩ)において、ｐは０、１または
２である。Ｇが(Ｇ３)、すなわち、
【化５２】 である本発明化合物(ＩＩ)において、ＸはＮＨＣＯ、
Ｓ、ＳＯ2またはＯ；ｍは０、１、２、３または４；お
よびＲはＨまたはアルキルである。Ｇが(Ｇ４)、すなわ
ち、
【化５３】 である本発明化合物(ＩＩ)において、Ｘ1およびｐは前
記と同意義である。
【０００５】上記構造において、Ａはアリールまたはシ
クロアルキル、もしくは下記式で示される環上の炭素数
３〜７のアザシクロアルキル環Ａ１または環上の炭素数
４〜６のアザシクロヘテロアルキル環Ａ２である；
【化５４】 [ここで、ＸはＣＨ2(Ａ１を形成)もしくはＸはＯまたは
Ｓ(Ａ２を形成)；ＸがＣＨ2の場合、ｑは０、１、２、
３または４であり、ＸがＯまたはＳの場合、ｑは２、３
または４；Ｙ1およびＹ2は独立してＨ、低級アルキル、
ハロまたはオキソ；ただし、Ｘがヘテロ原子(すなわ
ち、ＡがアザシクロヘテロアルキルＡ２)である場合、
ＸとＡ２環内またはＡ２環外のいずれかのＮの間に少な
くとも２個の炭素からなる炭素鎖が存在しなければなら
ない]。
【０００６】さらに、本発明化合物(Ｉ)として、式(Ｉ
ＩＩ)：
【化５５】 [式中、Ｒ1前記と同意義；Ｒ5'は
【化５６】 [ここで、ｚは０、１または２；Ｒ10はＨ、アルキル、
シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまた
はヘテロアリール；Ｒ11はＨ、アルキル、ＣＯ2Ｒcまた
はＣＯＮＲaＲb(ここで、ＲcはＨまたはアルキル；なら
びにＲaおよびＲbは独立してＨ、アルキル、シクロアル
キル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロア
リールから選ばれる基)]；Ｒ4'はアミノ酸残基；ｔは
２、３、４または５；ＲはＨまたは低級アルキル；およ
びＲ8は−(ＣＨ2)y−Ｒ12(ここで、ｙは０、１または
２；およびＲ12はシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ
Ｏ2Ｈ、ＣＯＮＲaＲbまたはアリールであり、必要に応
じてＮＯ2、ＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、
【化５７】 ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＯ2アルキル、ＣＯ
ＮＨアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ＮＨアル
キルまたはＮＨシクロアルキルで置換される)である]で
示される化合物が挙げられる。
【０００７】さらに、式(ＩＶ)：
【化５８】 [式中、ｓは２、３または４；ｎ、Ｒ5、Ｒ2、Ｒ3、Ｒお
よびＲ1は前記と同意義；およびＲ9はＨまたはＣＯ2Ｒ
16(ここで、Ｒ16はＨまたはアルキル)である]で示され
る化合物も本発明化合物である。上記の本発明化合物
(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)のすべてにおい
て、そのすべての立体異性体およびその医薬的に許容し
うる塩類が包含される。
【０００８】本明細書で用いるＡ環(アザシクロアルキ
ルＡ１またはアザシクロヘテロアルキルＡ２)の具体例
としては、
【化５９】 などが挙げられる(ここではＮが
【化６０】 に結合する)。
【０００９】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルキル」または「アルキル」
には、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖および
分枝鎖基が含まれ、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そ
れらの種々の分枝鎖異性体など、並びに１、２または３
個のハロ置換基(たとえば、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＨ2を形
成)および／または次の１または２個の次の置換基（す
なわち、アリール置換基(たとえば、ベンジルまたはフ
ェネチルを形成)、アルキルアリール置換基、ハロアリ
ール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシクロア
ルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、
ヒドロキシもしくはカルボキシ置換基）を有する上記基
が挙げられる。
【００１０】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「シクロアルキル」には、炭素数３〜
１２、好ましくは３〜８の飽和環状炭化水素が含まれ、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルおよびシクロドデシルなどが挙げら
れ、これら基のいずれもハロゲン、低級アルキル、アル
コキシおよび／またはヒドロキシ基などの置換基で置換
することができる。
【００１１】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「アリール」または「Ａｒ」とは、フ
ェニルやナフチルなどのような、環部分の炭素数６〜１
０の単環または２環芳香族基をいう。アリール(または
Ａｒ)、フェニルまたはナフチルには、置換アリール、
置換フェニルまたは置換ナフチルが含まれ、これら置換
体はＡｒ、フェニルまたはナフチル上に、低級アルキ
ル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、
低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび／また
はアリールスルホニルなどの１または２個の置換基を有
していてよい。
【００１２】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、ベンジル
などのような、アリール置換基を有する上記低級アルキ
ル基をいう。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」また
は「アラルコキシ」とは、酸素原子に結合した上記低級
アルキル、アルキルまたはアラルキル基をいう。本明細
書においてそれ自体または他の基の一部として用いる
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
またはヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【００１３】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルケニル」または「アルケニ
ル」とは、−(ＣＨ2)ｑ−(式中、ｑは１〜１４)などの
少なくとも１個の飽和炭素部分によって「Ｎ」から隔て
られたひとつの二重結合を含有する、炭素数１６以下、
好ましくは３〜１０の炭素鎖をいい、２−プロペニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペ
ンテニルなどが挙げられ、Ｉ、Ｃｌ、またはＦなどのハ
ロゲン置換基を有していてもよい。
【００１４】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルキニル」または「アルキニ
ル」とは、−(ＣＨ2)ｑ'−(式中、ｑ'は１〜１４)など
の少なくとも１の飽和炭素残基によって「Ｎ」から隔て
られたひとつの三重結合を含有する、炭素数１６以下、
好ましくは３〜１０の炭素鎖をいい、２−プロピニル、
２−ブチニル、３−ブチニルなどが挙げられる。
【００１５】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳
香族」とは、窒素、酸素または硫黄などの１または２個
のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香環をいい、
【化６１】 などが挙げられる。これらヘテロアリール環は、上記ア
リール環と任意に縮合していてよい。ヘテロアリール環
は、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ3)、低級アル
キル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アル
キルアミノおよび／またはジ低級アルキルアミノなどの
１または２個の置換基を任意に含有していてよい。
【００１６】本明細書において用いる「シクロヘテロア
ルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１
または２のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員
飽和環をいい、
【化６２】 などが挙げられる。本明細書において用いる「シクロヘ
テロアルキルアルキル」とは、窒素、酸素および／また
は硫黄などの１または２のヘテロ原子を含有する５員、
６員または７員飽和環をいい、(ＣＨ2)x鎖(ここでｘは
１〜１２、好ましくは１〜８である)に結合した上記シ
クロヘテロアルキル環のいずれもが含まれる。
【００１７】「アミノ酸残基」とは、アルギニン、ヒス
チジン、アラニン、グリシン、リシン、グルタミン、ロ
イシン、バリン、セリン、ホモセリン、アロスレオニ
ン、ナフチルアラニン、イソロイシン、フェニルアラニ
ンなどの公知のアルファ−アミノ酸の残基を意味する。
【００１８】Ｚが(Ｚ１)；Ｇが(Ｇ２）
【化６３】 （ここで、ｐは１または２；Ａは
【化６４】 (ｑは０または１)で示されるアザシクロアルキル環)；
Ｒ1がＯＨ、ＮＨ2、ＣＮまたはアルコキシ；Ｒ5が低級
アルキルＳＯ2−、アリールアルキルＳＯ2−、Ｈまたは
ＨＯ2Ｃ−アルキル−；Ｒ4がアラルキルまたはヒドロキ
シアルキル；Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨ；ｎが０または
１である本発明化合物(Ｉ)が好ましい。
【００１９】Ｒ4がアラルキル(ベンジルが好ましい)、
アリール(フェニルが好ましい)またはアリールアルコキ
シアルキル(ベンジルオキシメチルが好ましい)；Ｒ6が
アルキル(メチル、エチル、トリフルオロエチルまたは
プロピルが好ましい)またはアリールアルキル(ベンジル
が好ましい)；およびＲ1がＯＨまたはＮＨ2である、式
(ＩＡ)：
【化６５】 で示される本発明トロンビンインヒビター(ＩＡ)(その
すべての立体異性体を含む)がさらに好ましい。
【００２０】その他の好ましい本発明化合物(Ｉ)として
は、Ｚが(Ｚ１)；Ｇが(Ｇ１)；ｎが０または１；ｐが
２；Ｒ5がアリールＳＯ2−、アルキルＳＯ2−またはＨ
Ｏ2Ｃ−アルキル−；Ｒ4がアリールアルキルまたはヒド
ロキシアルキル(ヒドロキシメチルなど)；Ｒ2が水素ま
たは低級アルキル(メチルまたはエチルなど)；Ｒ3がＨ
である化合物、および式(ＩＢ)：
【化６６】 で示される化合物(ＩＢ)が挙げられる。
【００２１】Ｚが(Ｚ１)；Ｇが(Ｇ３)(ここで、Ｘ1はＳ
またはＳＯ2)；ｎが０：ｐが１；ｍが２；Ｒ1がＯＨま
たはＮＨ2；Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨ；Ｒ4がＨまたは
−ＣＨ2ＯＨ；およびＲ5が
【化６７】 またはＨＯ2Ｃ−アルキル−である本発明化合物(Ｉ)も
また好ましい。Ｚが(Ｚ１)；Ｇが(Ｇ4)；Ｒ1がＣＮ、Ｎ
Ｈ2、ＯＨまたはＯＣＨ3；Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨ；
ｐが１；Ａがアザシクロアルキル；Ｒ4がヒドロキシメ
チルまたはベンジル；およびＲ5が
【化６８】 、Ｈ、ＢＯＣまたはＣＢＺである本発明化合物(Ｉ)もま
た好ましい。
【００２２】Ｚが(Ｚ２)である本発明化合物(Ｉ)におい
て、ｔが２、３、４または５；ｚが０または１；Ｒ４'
が必要に応じて置換されたフェニル、アルキル、ヒドロ
キシアルキルまたはアミノカルボニルアルキル；Ｒ12が
シクロアルキル、フェニルまたはＨ；ｙが０、１または
２；Ｒ11がアルコキシカルボニルまたはアルキル；Ｒ10
がアリールまたはシクロアルキル；およびＲ1がＯＨ、
ＮＨ2、ＣＮまたはＯＣＨ3である本発明化合物(Ｉ)もま
た好ましい。Ｚが(Ｚ２)である本発明化合物(Ｉ)におい
て、ｐが１：ｚが１；ｙが１；Ｒ12がｐ−ＮＯ2Ｃ
6Ｈ5、−Ｏ−ＦＣ6Ｈ5−またはＣ6Ｈ5；Ｒ4'が
【化６９】 Ｒ10がＣ6Ｈ5または
【化７０】 Ｒ11がＨＯＣＨ2−またはアルキル；Ｒ1がＣＮ、ＯＨ、
ＮＨ2またはＯＣＨ3；およびＲがＨである化合物がさら
に好ましい。Ｚが(Ｚ３)である本発明化合物(Ｉ)におい
て、Ｒ5が
【化７１】 などのヘテロアリールスルホニル；Ｒ2およびＲ3がそれ
ぞれＨ；Ｒ9がＣＯ2アルキル；ｎが１；ｐが３；Ｒが
Ｈ；およびＲ1がＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2またはＯＣＨ3であ
る化合物が好ましい。
【００２３】本発明化合物は、以下に述べる各反応工程
式にしたがって製造することができる。次の反応工程式
Ｉにしたがって、Ｚが(Ｚ１)およびＧが(Ｇ１)である本
発明化合物(Ｉ)、すなわち、式(Ｉ')：
【化７２】 で示される化合物を製造することができる。
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【００２４】上記反応工程式Ｉに示すようにして、化合
物(Ｉ)を製造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘ
キシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−メ
チルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＮ−メ
チルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、エステ
ル(ＩＩ)を保護アミノ酸(ＩＩＩ)とのカルボジイミドカ
ップリング反応に付してアミド(ＩＶ)を形成する。メタ
ノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒の存在
下、アミド(ＩＶ)をＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどのアル
カリ金属塩基で処理して加水分解する。反応混合物をＨ
Ｃｌ、ＫＨＳＯ4またはＨ2ＳＯ4で酸性化して酸(Ｖ)を
形成する。次いで、ＷＳＣまたはＤＣＣ、およびＨＯＢ
ＴならびにＮＭＭの存在下、ジメチルホルムアミド(Ｄ
ＭＦ)、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドンなどの不活
性有機溶媒の存在下、酸(Ｖ)を保護アミン(ＶＩ)と処理
するカルボジイミドカップリング反応に付してアミド
(ＶＩＩ)を形成する。次いで、該アミド(ＶＩＩ)をエタ
ノールまたはメタノールなどのアルコールに溶解し、こ
れにＨＣｌを加え、Ｐ1がカルボベンジルオキシの場
合、混合物をＰｄ−ＣまたはＰｄ(ＯＨ)2を用いて水素
添加する。粗物質を常套の手段によって分離し、所望の
異性体を臭化シアンおよび塩基、次いでメタノールまた
はエタノールなどのアルコール溶媒の存在下、アミン
(Ａ)またはシアニド(Ｂ)で処理することによりＲ5≠Ｈ
である本発明化合物(ＩＡ)を形成する。Ｒ5＝Ｈである
本発明化合物(ＩＢ)は、ジクロロメタン、クロロホルム
またはＴＨＦなどの無水不活性有機溶媒の存在または不
在下、約−１５〜２０℃の範囲の温度にてトリフルオロ
酢酸(Ｒ5がｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)の場合)ま
たはＨ2−Ｐｄ／Ｃ(Ｒ5がカルボベンジルオキシ(ＣＢ
ｚ)の場合)で処理して化合物(ＩＡ)を脱保護することに
より形成する。
【００２５】次の反応工程式ＩＩにしたがって、Ｚが
(Ｚ１)およびＧが(Ｇ２)
【化７６】 (ここで、Ａはアザシクロアルキルまたはアザシクロヘ
テロアルキルである)である本発明化合物(Ｉ)を製造す
ることができる。
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【００２６】上記反応工程式ＩＩに示すようにして、Ｚ
が(Ｚ１)およびＧが(Ｇ２)
【化８０】 (ここで、Ａはアザシクロアルキルまたはアザシクロヘ
テロアルキルである)である本発明化合物(Ｉ)を製造す
る。エチル３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジ
イミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘキシルカルボジ
イミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−メチルモルホリン
(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テ
トラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＮ−メチルピロリドン
などの不活性有機溶媒の存在下、保護酸(Ｖ)をアミン
(ＶＩＩＩ)とのカルボジイミドカップリング反応に付し
てアミド(ＩＸ)を形成する。アミド(ＩＸ)をＰ1がＣＢ
ｚの場合、混合物をＨ2／Ｐｄ−Ｃなどで処理して脱保
護し、次いで臭化シアンで処理することにより化合物
(Ｘ)を形成する。化合物(Ｘ)をエタノールなどのアルコ
ール溶媒の存在下、アミン(Ａ)またはシアニド(Ｂ)で処
理することによりＲ5≠Ｈである本発明アミン化合物(Ｉ
Ｃ)を形成する。Ｒ5＝Ｈである本発明化合物(ＩＤ)は、
ジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦなどの無水
不活性有機溶媒の存在または不在下、約−１５〜２０℃
の範囲の温度にてトリフルオロ酢酸(Ｐ1がＢＯＣの場
合)で処理して化合物(ＩＣ)を脱保護することにより製
造する。出発物質(ＶＩＩＩ)は、公知であり、常套の方
法を用いて当業者が製造することができる。
【００２７】次の反応工程式ＩＩＩにしたがって、Ｚが
(Ｚ１)およびＧが(Ｇ２)である本発明化合物(Ｉ)および
(ＩＡ)、すなわち、式(Ｉ")：
【化８１】 (ここで、Ａはアリールまたはシクロアルキルである)で
示される化合物を製造することができる。
【化８２】
【００２８】上記反応工程式ＩＩＩに示すようにして、
Ｇが
【化８３】 である本発明化合物(Ｉ)および(Ｉ")を製造する。ＷＳ
ＣまたはＤＣＣ、およびＨＯＢＴならびにＮＭＭの存在
下、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはＮ−メチルピ
ロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、保護酸(Ｖ)を
保護アミン(ＶＩＩＩＡ)と処理するカルボジイミドカッ
プリング反応に付し、Ｒ5≠Ｈである本発明化合物(Ｉ
Ｅ)を形成する。該アミド(ＩＥ)をエタノールまたはメ
タノールなどのアルコールに溶解し、これにＨＣｌを加
え、Ｒ5がカルボベンジルオキシの場合、混合物をＰｄ
−ＣまたはＰｄ(ＯＨ)2を用いて水素添加して、Ｒ5＝Ｈ
である本発明化合物(ＩＦ)を形成する。出発物質(ＶＩ
ＩＩＡ)は、公知であり、常套の方法を用いて当業者が
製造することができる。エステル(ＩＶ)をＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基で処理することにより加
水分解してアルカリ金属塩を得、これをＨＣｌまたはシ
ュウ酸などの強酸で中和して出発酸(Ｖ)を形成する。
【００２９】次の反応工程式ＩＶにしたがって、Ｚが
(Ｚ１)およびＧが(Ｇ３)[−ＣＨ2−Ｘ1−(ＣＨ2)m−Ｃ
Ｈ2ＮＲ−]である本発明化合物(Ｉ)、すなわち、式
(Ｉ"')：
【化８４】 (ここで、Ｘ1はＳ、ＳＯまたはＳＯ2である）で示され
る化合物を製造することができる。
【化８５】
【化８６】
【００３０】上記反応工程式ＩＶに示すようにして、ト
シレート（ＸＩ)[「J. Med. Chem.」,３５,２６１１(１
９９２年)を参照]を出発物質として、Ｚが(Ｚ１)、Ｇが
(Ｇ３)およびＸ1がＳまたはＳＯ2である本発明化合物
(Ｉ)を製造する。(ここで、(ＸＩ)中のＰＧは、
【化８７】 (フルオレニルメトキシカルボニル,ＦＭＯＣ)などの保
護基であり、ＢＯＣが好ましい。アセトン、ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)またはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
などの不活性有機溶媒の存在下、アルゴンなどの不活性
雰囲気下、約０〜約１００℃の範囲の温度にて、この出
発物質(ＸＩ)をチオ酢酸カリウム(ＫＳＡｃ)で処理する
置換反応に付し、チオ酢酸塩(ＸＩＩ)を形成する。次い
で、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジエチルエーテルなどの不活
性有機溶媒中、メタノールまたはエタノールなどのアル
コール溶媒の存在下、アルゴンなどの不活性雰囲気下、
約−３０〜約５０℃の範囲の温度にて、チオ酢酸塩(Ｘ
ＩＩ)を、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと反応させて
アルキル化する。得られる溶液に、Ｎ−ブロモアルキル
−フタルイミド(Ｃ)を加えてチオフタルイミド(ＸＩＩ
Ｉ)を形成する。ジクロロメタン、クロロホルムまたは
ＴＨＦなどの無水不活性有機溶媒の存在あるいは不在
下、保護基ＰＧがＢＯＣの場合トリフルオロ酢酸、ある
いは保護基ＰＧがＣＢＺの場合ＨＢｒ／酢酸などの脱保
護剤でチオフタルイミド(ＸＩＩＩ)を処理して脱保護
し、式(ＸＩＩＩＡ)：
【化８８】 で示される粗アミン塩(ＸＩＩＩＡ)を形成する。１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)、エチ
ル３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩
酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド
(ＤＣＣ)、ならびにＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存
在下、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフ
ラン(ＴＨＦ)またはＮ−メチルピロリドンなどの不活性
有機溶媒の存在下、得られる塩(ＸＩＩＩＡ)を式(Ｄ)：
【化８９】 (ここで、Ｒ5は保護基として機能する)で示される保護
アミノ酸とのカルボジイミドカップリング反応に付して
(ＸＩＶ)を形成する。次いで、ジクロロメタン、クロロ
ホルムまたはＴＨＦなどの無水溶媒およびメタノールま
たはエタノールなどのアルコール溶媒の存在下、(ＸＩ
Ｖ)を無水ヒドラジンと反応させてチオアルキルアミン
化合物(ＸＶ)を形成する。次いで、化合物(ＸＶ)を臭化
シアンと反応させ、次いで、前述したようにアミン(Ａ)
またはシアニド(Ｂ)と反応させて本発明化合物(ＩＧ)を
形成する。化合物(ＩＧ)を酸化して対応するスルホキシ
ド(ＩＪ)または対応するスルホン(ＩＫ)を得ることがで
きる。ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒の存在下、
アミド１モルに対する酸化剤のモル数を約０.９〜約１.
５にして、ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)、オキソ
ンまたは過ヨウ化ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化
を行い、対応するスルホキシドを形成する。アミド１モ
ルに対する酸化剤のモル数を約２〜約３にして酸化を行
うと、対応するスルホンを形成することができる。Ｒ5
がＨである本発明化合物(ＩＨ)は、前述のようにして
(ＩＧ)を脱保護することにより製造される。
【００３１】次の反応工程式Ｖにしたがって、Ｚが(Ｚ
１)およびＧが(Ｇ４)[−ＣＨ2−Ｘ1−(ＣＨ2)p−Ａ−]
(ここで、Ｘ1はＳ、ＳＯまたはＳＯ2およびＡはアザシ
クロアルキルまたはアザシクロヘテロアルキルである)
である本発明化合物(Ｉ)を製造することができる。
【化９０】
【化９１】
【００３２】次の反応工程式ＶＩにしたがって、Ｚが
(Ｚ１)およびＧが(Ｇ４)[−ＣＨ2−Ｘ1−(ＣＨ2)p−Ａ
−](ここで、Ｘ1はＳ、ＳＯまたはＳＯ2およびＡはアリ
ールまたはシクロアルキルである)である本発明化合物
(Ｉ)を製造することができる。
【化９２】
【化９３】
【００３３】次の反応工程式ＶＩＩにしたがって、Ｚが
(Ｚ１)およびＧが(Ｇ４)[−ＣＨ2−Ｘ1−(ＣＨ2)p−Ａ
−](ここで、Ｘ1はＯである)である本発明化合物(Ｉ)を
製造することができる。
【化９４】
【化９５】
【００３４】上記反応工程式Ｖに示すようにして、Ｚが
(Ｚ１)、Ｇが(Ｇ４)およびＡがアザシクロアルキルまた
はアザシクロヘテロアルキルである本発明化合物(Ｉ)を
製造する。まず、化合物(ＸＩＩ)をアルカリ金属アルコ
キシドで処理し、次いで、Ｂr(ＣＨ2)p−Ａ−ＰＧ'(こ
こでＰＧ'はＰＧとは異なる保護基である)で処理して、
化合物(ＸＶＩ)を得る。反応工程式ＩＶで記載した方法
を用いて化合物(ＩＬａ)、(ＩＭａ)、(ＩＮａ)および
(ＩＯａ)を製造する。
【００３５】上記反応工程式ＶＩに示すようにして、Ｚ
が(Ｚ１)、Ｇが(Ｇ４)およびＡがアリールまたはシクロ
アルキルである本発明化合物(Ｉ)を製造する。まず、化
合物(ＸＩＩ)をアルカリ金属アルコキシドで処理し、次
いで、Ｂr(ＣＨ2)p−Ａ−ＣＮで処理して、化合物(ＸＶ
ＩＩＩ)を得る。前述した方法を用いて化合物(ＩＬ
ｂ)、(ＩＭｂ)、(ＩＮｂ)および(ＩＯｂ)を製造する。
【００３６】Ｘ1が酸素である本発明化合物の製造にお
ける重点となる工程を反応工程式ＶＩＩに示す。保護ア
ルコール(ＸＸ)をキシレン中、ＫＯＨおよびメシレート
(Ｍｓ)(ＸＸＩ)で処理し[「J. Med. Chem.」,２９,２３
３５〜２３４７(１９８６年)を参照]、一連の化合物(Ｘ
ＸＩＩ)を得る。Ｘ1が酸素である化合物(Ｉ)のさらなる
製造工程としては、前述の工程式で述べた方法が同様に
有効であり、化合物(ＩＰ)、(ＩＱ)、(ＩＲ)および(Ｉ
Ｓ)を製造することができる。
【００３７】次の反応工程式ＶＩＩＩにしたがって、Ｚ
が(Ｚ１)およびＧが(Ｇ３)または(Ｇ４)ならびにＸ1が
ＮＨＣＯである式：
【化９６】 で示される本発明化合物(ＩIV)または(ＩV)を製造する
ことができる。
【化９７】
【化９８】
【００３８】上記反応工程式ＶＩＩＩに示すようにし
て、Ｚが(Ｚ１)およびＧが(Ｇ３)または(Ｇ４)ならびに
Ｘ1が−ＮＨＣＯ−である本発明化合物(Ｉ)を製造す
る。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)またはジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)などの不活性有機溶媒の存在下、約
５０〜約９０℃の範囲の温度にて、トシレート(ＸＩ)を
ナトリウムアジドで処理する置換反応に付し、アジド
(ＸＸＸＩＩＩ)を形成し、得られたアジドをＨ2／Ｐｄ
−Ｃまたはトリフェニルホスフィン／Ｈ2Ｏ、水素化リ
チウムアルミニウム(ＬＡＨ)または塩化第１スズなどの
還元剤と反応させて還元し、対応するアミン(ＸＸＩＶ)
を形成する。アミン(ＸＸＩＶ)を化合物Ｗ'ＣＯＯＨ(Ｘ
ＸＶ)とのカップリング反応に付し、化合物(ＸＸＶＩ)
[ここで、Ｇは(Ｇ３)である]または化合物(ＸＸＶＩＩ)
[ここで、Ｇは(Ｇ４)およびＡはアザシクロアルキルま
たはアザシクロヘテロアルキルである]もしくは化合物
(ＸＸＶＩＩＩＩ)[ここで、Ｇは(Ｇ４)およびＡはアリ
ールまたはシクロアルキルである]を得る。先に述べた
方法を用いて、化合物(ＸＸＶＩ)を変換し、本発明化合
物(ＩＴ)を得ることができる。先に述べた方法を用い
て、化合物(ＸＸＶＩＩ)または(ＸＸＶＩＩＩ)を変換
し、本発明化合物(ＩＵ)を得ることができる。Ｒ5が保
護基である場合、Ｒ5を除去することによって、化合物
(ＩＴ)または(ＩＵ)から、化合物(ＩＶ)および(ＩＷ)
(Ｒ5＝Ｈ)の両方を製造することができる。
【００３９】次の反応工程式ＩＸにしたがって、Ｚが
(Ｚ２)である本発明化合物(Ｉ)、すなわち、式(ＩVI)：
【化９９】 で示される化合物を製造することができる。
【化１００】
【化１０１】
【００４０】ＰＧ、ＰＧ1およびＰＧ2は、同一もしくは
異なって、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニルなどの保護基である。上記反応工程式ＩＸ
に示すようにして、Ｚが(Ｚ２)である本発明化合物(Ｉ)
を製造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)プロピル
カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘキシル
カルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−メチルモ
ルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムアミド(Ｄ
ＭＦ)またはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒の存
在下、アルゴンなどの不活性雰囲気中、アミン(ＸＸＩ
Ｘ)を保護アミノ酸(ＸＸＸ)とのカルボジイミドカップ
リング反応に付してアミド(ＸＸＸＩ)を形成する。Ｐが
ブトキシカルボニルの場合、アミド(ＸＸＸＩ)を、ジク
ロロメタンなどの無水不活性有機溶媒の存在下、アルゴ
ンなどの不活性雰囲気中、約０〜約２０℃の範囲の低い
温度にて、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で処理する脱保護
反応に付してＴＦＡ塩を形成する。ＴＦＡ塩を、アルゴ
ンなどの不活性雰囲気中、約０〜約２０℃の範囲の低い
温度にて、溶媒中の保護アミノ酸(ＸＸＸＩＩ)、ＨＯＢ
Ｔ、ＷＳＣまたはＤＣＣの混合物に加える。ＮＭＭを加
え、反応物を完全に反応させて、ジペプチド(ＸＸＸＩ
ＩＩ)を形成する。次いで、ＴＦＡを用いてジペプチド
(ＸＸＸＩＩＩ)を脱保護し、ＴＦＡ塩を形成し、これ
を、ＷＳＣまたはＤＣＣ、ＨＯＢＴおよびＮＭＭを用い
る、保護アミノ酸(ＸＸＸＩＶ)とのカップリング反応に
付して保護トリペプチド(ＸＸＸＶ)を形成する。保護ト
リペプチドを脱保護してトリペプチド(ＸＸＸＶＩ)を
得、トリペプチドを、たとえば、酢酸ナトリウムおよび
メタノールなどのアルコール溶媒の存在下、臭化シアン
と反応させる修飾グアニジン形成反応に付し、次いで、
ＨＣｌなどの酸、メタノールなどのアルコールおよび炭
酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、アミン(Ａ)または
シアニド(Ｂ)と反応させて、本発明化合物(ＩＹ)を形成
する。
【００４１】次の反応工程式Ｘにしたがって、Ｚが(Ｚ
３)である本発明化合物(Ｉ)、すなわち、式(ＩVII)：
【化１０２】 で示される化合物を製造することができる。
【化１０３】
【００４２】上記反応工程式Ｘに示すようにして、Ｚが
(Ｚ３)である本発明化合物(Ｉ)、すなわち(ＩVII)を製
造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカル
ボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−メチルモ
ルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムアミドなど
の不活性有機溶媒の存在下、酸(ＸＸＸＶＩＩ)を化合物
(ＸＸＸＶＩＩＩ)とのカップリング反応に付してアミド
(ＸＸＸＩＸ)を形成する。アミド(ＸＸＸＩＸ)をＨ2／
Ｐｄで処理して脱保護し、アミド(ＸＬ)を形成し、これ
を酢酸ナトリウムの存在下、臭化シアンで処理してシア
ニド(ＸＬＩ)を形成する。次いで、シアニド(ＸＬＩ)を
トリエチルアミンなどの塩基およびメタノールなどのア
ルコールの存在下、アミン(Ａ)またはシアニド(Ｂ)で処
理して、本発明化合物(ＩＺ)を形成する。
【００４３】本発明化合物(Ｉ)は、遊離の塩基を塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、
グルコン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの酸と反応させることにより薬理学的に許容し得る
酸付加塩として得ることができる。
【００４４】本発明化合物はセリンプロテアーゼインヒ
ビターであり、とりわけトロンビン、第Ｘａ因子および
／またはトリプシンを阻害する。本発明の化合物は、ト
ロンビンの産生および／または作用が関与する過程の治
療または予防に有用である。これには、血液凝固カスケ
ードが活性化される多数の血栓症および前血栓症状態が
含まれ、深静脈血栓症(ＤＶＴ)、散在性血管内凝固障害
(ＤＩＣ)、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心
筋梗塞、卒中、手術の血栓塞栓合併症(臀部置換および
動脈内膜切除など)および末梢動脈閉塞が挙げられるが
これらに限られるものではない。血液凝固過程に対する
作用に加えて、トロンビンは多数の細胞(好中球、線維
芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞など)を活性化すること
が示されている。それゆえ、本発明の化合物はまた、成
人呼吸障害症候群、敗血症ショック、敗血症、炎症応答
(浮腫、急性または慢性の動脈硬化症および再潅流障害
を含むがこれらに限られるものではない)の治療または
予防にも有用である。
【００４５】本発明化合物はまた、腫瘍形成／転移(と
りわけ、フィブリンを利用するもの)およびアルツハイ
マー病やパーキンソン病などの神経退行性疾患の治療に
も有用である。加えて、本発明の化合物は、内生性(動
脈硬化症斑の破裂)または外因性(侵入性心臓学的処置)
事象により誘発された動脈障害に続く再発狭窄症を防ぐ
のに有用である。本発明化合物はまた、透析および手術
(冠状動脈バイパス手術など)に必要となるような、体外
血液循環における抗凝固剤として用いることができる。
【００４６】本発明化合物はまた、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター(天然または組換えのもの)、ストレプ
トキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソ
ール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベー
ター複合体(ＡＳＰＡＣ)、動物唾液腺プラスミノーゲン
アクチベーターなどの血栓溶解剤と組み合わせて用いる
こともできる。本発明の化合物は相乗的に作用して、血
栓溶解療法が成功した後の再閉塞を防いだり、および／
または再潅流の時間を短縮したりできる。本発明の化合
物はまた、使用する血栓溶解剤の投与量を減少させるこ
とができ、それゆえ、潜在的な出血性副作用を最小にす
ることができる。
【００４７】本発明化合物はまた、トロンボキサンレセ
プターアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、ホ
スホジエステラーゼインヒビター、フィブリノーゲンア
ンタゴニストなどの他の抗血栓剤または抗凝固剤と併用
することもできる。トリプシンを阻害する本発明の化合
物はまた、膵臓炎の治療に有用である。本発明の化合物
は、そのような病気に罹ることが知られている種々の哺
乳動物種、たとえばヒト、ネコ、イヌなどに、１日１回
または２回ないし４回の分割投与にて、約０.１〜約１
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２〜約５０ｍｇ／ｋ
ｇ、さらに好ましくは約０.５〜約２５ｍｇ／ｋｇ(また
は約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００
ｍｇ)の投与量範囲の有効量にて経口または非経口で投
与することができる。
【００４８】活性物質は、化合物(Ｉ)またはその混合物
の単位投与量当たり約５〜約５００ｍｇを含有する錠
剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤などの組成物として
利用することができる。本発明化合物は、容認された製
薬実務に応じて、生理学的に許容し得るビヒクルまたは
担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香味剤など
とともに常套の手法で製剤することができる。
【００４９】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。とくに断らない限り、温度はすべて℃で表す。 実施例１ Ｎ−[[１−[(ヒドロキシアミノ)イミノメチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スル
ホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド
・トリフルオロ酢酸(１：１)塩
【化１０４】 Ａ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−
メチルアミノピペリジン ベンズアルデヒド(１４.６g、０.１３８ミリモル)、４
−(アミノメチル)ピペリジン(１４.２９g、０.１２５ミ
リモル)およびトルエン(２５０ml)を合わせ、水分を除
去しながら４.５時間加熱還流する。反応混合物を−２
５℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(２８.７
g、０.１３１ミリモル)を加える。反応混合物を室温ま
で暖め、さらに８時間撹拌する。この反応混合物に、Ｋ
ＨＳＯ４水溶液（１.０Ｍ、１２０ml)を加え、３時間撹
拌する。有機層を除去し、残りの水層をエーテル(３×
７５ml)で抽出する。ＮａＯＨ水溶液(１.０Ｍ、１３０m
l)を加えて水層を塩基性にし、エーテル(３×７５ml)で
抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、
濾過し、溶媒を減圧除去して標記化合物(２４.４g、収
率９１％)を白色固体で得る。
【００５０】Ｂ.Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンメチルエステル ＤＭＦ(３００ml)中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニ
ン(４７.３g、０.１５８ミリモル)の溶液に、Ｌ−プロ
リンメチルエステル・ＨＣｌ(２５.０g、０.１５１ミリ
モル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(２
０.２８g、０.１６６ミリモル)、エチル−３−(３−ジ
メチルアミノ)プロピルカルボジイミド・ＨＣｌ(３１.
８g、０.１６６ミリモル)および４−メチルモルホリン
(１６.０g、０.１５９ミリモル)を０℃にて加える。反
応混合物を室温まで暖めながら８時間撹拌する。反応混
合物に水(１.２Ｌ)を加え、酢酸エチル(３×３００ml)
で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＫＨＳＯ4(０.２５
Ｍ、２×２００ml)、水(１×２００ml)、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3(２×２００ml)、飽和ＮａＣｌ(１×２００ml)で洗
浄する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、溶媒を
減圧除去して標記化合物(６０.９g、収率９８％)を油状
物で得る。
【００５１】Ｃ.Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン ＭｅＯＨ(１８０ml)およびＴＨＦ(６０ml)中のＢ項の化
合物(５７.８g、０.１４１モル)の溶液に、ＮａＯＨ
(１.０Ｎ、１８３ml)水溶液を０℃にて加える。３０分
後、反応混合物を室温まで暖め、さらに４時間撹拌を継
続する。ＨＣｌ水溶液(１.０Ｎ、４２ml)を加え、有機
溶媒を減圧除去する。得られる水層を酸性(ｐＨ２〜３)
にし、酢酸エチル(２×３００ml)で抽出する。抽出物を
合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、溶媒を減圧除去
して標記化合物(４５.５３g、収率９７％)を白色固体で
得る。
【００５２】Ｄ.Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(１２０ml)中のＣ項の化合物(１９.３９g、４８.
９０ミリモル)の溶液に、Ａ項の化合物(９.９８g、４
６.５７ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物(６.２６g、５１.２３ミリモル)およびエチル−
３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・Ｈ
Ｃｌ(９.８２g、５１.２３ミリモル)を０℃にて加え
る。反応混合物を室温まで暖めながら１２時間撹拌す
る。反応混合物に水(５００ml)を加え、酢酸エチル(３
×１００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＫＨＳ
Ｏ4(０.２５Ｍ、２×５０ml)、水(１×７５ml)、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3(２×７５ml)および飽和ＮａＣｌ(１×５０m
l)で洗浄する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、
溶媒を減圧除去して標記化合物(２３.４g、収率８５％)
を油状物で得る。
【００５３】Ｅ.Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｄ
−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド ＭｅＯＨ(１５０ml)中のＤ項の化合物(１５.００g、２
５.３ミリモル)の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１.５０g)を加
え、反応混合物を１気圧の水素雰囲気下に置く。２時間
撹拌後、追加のＰｄ／Ｃ(２.５g)を加える。さらに８時
間撹拌後に反応が完了する。反応混合物を濾過し、溶媒
を減圧除去して標記化合物(１１.４１g、収率９１％)を
白色固体で得る。
【００５４】Ｆ.Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｌ−プロリンアミド クロロホルム(５.７ml)中のＥ項の化合物(１.２１g、
２.５ミリモル)およびトリエチルアミン(１.１ml、７.
９ミリモル)の溶液に、塩化ベンジルスルホニル(０.４
８２g、２.５ミリモル)をアルゴン下、０℃にて加え
る。３.２５時間後、トリエチルアミン(０.５ml、３.６
ミリモル)および塩化ベンジルスルホニル(０.３９g、
２.０ミリモル)を加える。２.７５時間後、０.２５Ｍ
ＫＨＳＯ4水溶液およびＥｔＯＡｃで混合物を希釈す
る。２層を分離後、有機層を０.２５Ｍ ＫＨＳＯ4水溶
液、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＨ2Ｏで連続
的に洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し
て標記化合物(１.３７g、収率９０％)を得る。
【００５５】Ｇ.Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−(Ｎ−シアノ)ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フ
ェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド ジクロロメタン(９.０ml)中のＦ項の化合物(１.４g、
２.２ミリモル)の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(１
４ml、２５ミリモル)を窒素下、０℃にて加える。５分
後、０℃浴を取り去る。反応物を１.５時間撹拌し、減
圧濃縮して粗Ｎ−(４−ピペリジニル)メチル−１−[Ｎ
−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩を得る。メタノール(１
０ml)中の粗ＨＣｌ塩(２.２４ミリモル)、トリエチルア
ミン(１.３ml、９.３ミリモル)および酢酸ナトリウム
(０.７４g、９.６ミリモル)の溶液に、臭化シアン(０.
７１g、６.７ミリモル)を加える。２１.５時間後、反応
混合物を減圧濃縮する。得られる物質をＥｔＯＡｃおよ
びＨ2Ｏに溶解する。層分離後、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ
4)し、濾過し、減圧濃縮して粗標記化合物を得る。
【００５６】Ｈ.Ｎ−[[１−[(ヒドロキシアミノ)イミノ
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェ
ニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド・トリフルオロ酢酸(１：１)塩 Ｇ項の粗化合物に、ヒドロキシルアミンのメタノール溶
液[メタノール(３６ml)中のヒドロキシルアミン・ＨＣ
ｌ(１.９g、２７.０ミリモル)およびＮａ2ＣＯ3(１.４
g、１３.５ミリモル)を１５分間撹拌し、沈殿を濾過す
ることにより調製]を加える。７.５時間後、沈殿を濾過
し、濾液を減圧濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにて精
製して標記化合物(０.２０g、収率１１％)を白色固体で
得る。 [α]Ｄ＝−４４.５°(ｃ＝０.５６,ＭｅＯＨ)； 元素分析(Ｃ28Ｈ38Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２ＴＦＡ・１.０５Ｈ2
Ｏとして)： 計算値：Ｃ５０.２６；Ｈ５.７３；Ｎ１１.５７；Ｓ４.
４１；Ｆ９.４１； 実測値：Ｃ５０.２６；Ｈ５.８１；Ｎ１１.５０；Ｓ４.
１０；Ｆ９.４２。
【００５７】実施例２ Ｎ−[[１−[(シアノアミノ)イミノメチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニ
ル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド
【化１０５】 ｎ−ＢｕＯＨ(１０ml)中の実施例１Ｇ項の化合物(５０
０mg、０.８９ミリモル)の撹拌混合液に、ナトリウムジ
シアナミド(１９７mg、２.２２ミリモル)をアルゴン下
で加える。この混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流
し、次いで、室温まで冷却する。混合物を減圧濃縮し、
ＥｔＯＡｃ(２４０ml)で希釈する。溶液を０.２５Ｍ
ＫＨＳＯ4溶液(２×６０ml)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１
×６０ml)および食塩水(１×６０ml)で洗浄し、有機層
を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して標記化合物(２６０mg、
収率５０％)を得る。 [α]Ｄ＝−６２.１°(ｃ＝０.９４,ＣＨＣｌ3)； 元素分析(Ｃ29Ｈ37Ｎ7Ｏ4Ｓ・０.２６Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ５９.５９；Ｈ６.４７；Ｎ１６.７８；Ｓ５.
４９； 実測値：Ｃ５９.３４；Ｈ６.５２；Ｎ１７.０３；Ｓ５.
３３； m.p.１２５〜１３０℃。
【００５８】実施例３ Ｎ−[[１−[(ヒドロキシアミノ)イミノメチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[メチルスルホニル]−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド
【化１０６】 Ａ.
【化１０７】 「Synthetic Communication」,２２(１６),ｐ２３５７
〜２３６０(１９９２年)に記載の操作に準じて、標記化
合物を得る。
【００５９】Ｂ．
【化１０８】 ＤＭＦ（６０ml)中のメチルスルホンアミド−Ｄ−フェ
ニルアラニルプロリン(３.１８g、９.３５ミリモル)、
Ａ項のアミン(２.００g、９.３５ミリモル)および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(１.５８g、９.
３５ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン
(３.２９ml、２９.９ミリモル)およびエチル−３−(３
−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(１.
７９g、９.３５ミリモル)を順に加える。反応溶液を室
温で２０時間撹拌し、４５℃で減圧濃縮する。油状残渣
をＥｔＯＡｃ(３００ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液(２
×１５０ml)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２×１５０ml)およ
び食塩水(１×１５０ml)で洗浄する。有機層を乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し、メルクシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して標記カルバメート(４.２１
g、収率８４％)を得る。
【００６０】Ｃ.Ｎ−[(４−ピペリジニル)メチル]−１
−[Ｎ−[(メチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【化１０９】 ジクロロメタン(１０ml)中のＢ項のカルバメート(１.２
５g、２.３３ミリモル)の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジ
オキサン(１５.０ml、６０.０ミリモル)を０℃にて加え
る。反応溶液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮する。油
状残渣をメタノール(４０ml)に溶解し、次いで、減圧濃
縮して標記アミン塩酸塩(１.１０g、定量的)を得る。
【００６１】Ｄ.
【化１１０】 メタノール(１０ml)中の実施例３Ｃ項のアミン・ＨＣｌ
(１.３６g、２.８８ミリモル)および無水ＮａＯＡｃ
(１.１８g、１４.４ミリモル)の撹拌溶液に、臭化シア
ン(０.６１g、５.７６ミリモル)を加える。この不均質
な混合物を室温で３.５時間撹拌し、減圧濃縮する。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製して標記アミノニトリル(１.３０g、収率９８％)
を得る。６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、Ｒｆ＝０.５５、
Ｉ2。
【００６２】Ｅ.Ｎ−[[１−[(ヒドロキシアミノ)イミノ
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド
【化１１１】 メタノール(３８ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(２.
０１g、２８.９ミリモル)の撹拌溶液に、固体炭酸ナト
リウム(１.５２g、１４.３ミリモル)を加える。この懸
濁液を室温で１５分間撹拌し、不溶性物質を濾去する。
次いで、濾液をＤ項の化合物と合わせ、反応物を室温で
３時間撹拌し、減圧濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに
より精製して標記化合物(５８０mg、収率３３％)を得
る。 [α]Ｄ＝−５７.５°(ｃ＝０.５２,ＭｅＯＨ)； 元素分析(Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・２.３０Ｃ2Ｆ3Ｏ2Ｈとし
て)： 計算値：Ｃ４２.２１；Ｈ４.８３；Ｎ１１.１０；Ｓ４.
２４；Ｆ１７.３２； 実測値：Ｃ４２.２１；Ｈ４.９８；Ｎ１０.９１；Ｓ４.
３６；Ｆ１７.１３。
【００６３】実施例４ Ｎ−[[１−[(シアノアミノ)イミノメチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(メチル)スルホニル]−Ｄ
−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド
【化１１２】 ｎ−ＢｕＯＨ(３.０ml)中の実施例３Ｄ項の化合物(２２
０mg、０.４０ミリモル)の撹拌溶液に、ナトリウムジシ
アナミド(９９.０mg、１.００ミリモル)を加える。反応
混合物を１４時間加熱還流し、減圧濃縮する。これをプ
レパラティブＨＰＬＣにより精製して標記化合物(１２
４mg、収率５７％)を得る。 元素分析(Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ4Ｓ・０.８０Ｈ2Ｏ・０.２５Ｃ
2Ｆ3Ｏ2Ｈとして)： 計算値：Ｃ５１.６５；Ｈ６.４３；Ｎ１７.９４；Ｓ５.
８７；Ｆ２.６１； 実測値：Ｃ５１.６８；Ｈ６.４５；Ｎ１８.２９；Ｓ５.
５８；Ｆ２.８１。
【００６４】実施例５ Ｎ−[[１−[(メトキシアミノ)イミノメチル]−４−ピペ
リジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(メチル)スルホニル]−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド
【化１１３】 １−メチル−２−ピロリジノン(３.０ml)中の実施例３
Ｄ項のアミノニトリル(０.３４g、０.７４ミリモル)の
撹拌溶液に、メトキシアミン・ＨＣｌ(０.１８g、２１
６ミリモル)を加える。この反応溶液を８５℃の油浴上
に置く。浴温を８０分間で１３０℃までゆっくりと上昇
させる。反応溶液を１３０℃で２時間撹拌し、次いで、
室温まで冷却する。溶液をエーテル(３０ml)で希釈し、
溶液を傾瀉する。残留油状残渣をプレパラティブＨＰＬ
Ｃにより精製して標記化合物(２５０mg、収率５１％)を
得る。 元素分析(Ｃ23Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.８０Ｈ2Ｏ・１.２５Ｃ
2Ｆ3Ｏ2Ｈとして)： 計算値：Ｃ４６.０２；Ｈ５.８８；Ｎ１２.６３；Ｓ４.
８２；Ｆ１０.７０； 実測値：Ｃ４６.０９；Ｈ５.７３；Ｎ１２.４９；Ｓ４.
９５；Ｆ１０.６９。
【００６５】実施例６ [１Ｓ[２Ｒ＊(３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−((ヒ
ドロキシアミノ)イミノメチル))−３−ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタ
レンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１１４】 Ａ.
【化１１５】 Ａ(１）．
【化１１６】 ２−アジド−Ｎ−ＢＯＣピロリジン（２.１３g、９.４
ミリモル)をジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ
酢酸(７ml)に溶解し、室温で３時間撹拌する。減圧蒸留
およびトルエンと共蒸発することにより、ＴＦＡとジク
ロロメタンを除去し、アミンをＴＦＡ塩として得る。こ
れとＮ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン(２.９５
g、１０ミリモル)をＤＭＦ(５０ml)に溶解する。ＨＯＢ
Ｔ(１.３５g、１０ミリモル)、ＷＳＣ(１.９１g、１０
ミリモル)およびＮＭＭ(３.３ml、３０ミリモル)を加え
る。反応物を室温で８時間撹拌し、酢酸エチル(５０ml)
および飽和ＫＨＳＯ4(３０ml)で希釈する。各層を分離
し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ml)および１
０％塩化リチウム溶液(３０ml)で再抽出する。酢酸エチ
ル層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮して標記Ａ(１)化
合物(３.８７g、収率１００％)を油状物で得、これをさ
らに精製することなく次工程に用いる。
【００６６】Ａ(２).
【化１１７】 Ａ(１)項のＢＯＣ−アジド(３.８５mg、９.５５ミリモ
ル)をＴＦＡ(２０ml)に溶解し、室温で１.５時間撹拌す
る。減圧蒸留およびトルエンと共蒸発することにより、
ＴＦＡを除去する。残渣をジクロロメタン(１００ml)に
溶解し、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(４.０ml、２
８.７ミリモル)および２−ナフチルスルホニルクロリド
(２.００g、１０.５ミリモル)を加える。冷却浴を取り
去り、溶液を２時間撹拌する。この溶液をＫＨＳＯ4溶
液(２×２５ml)およびＮａＨＣＯ3溶液(２×２５ml)で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して粗Ａ(２)を得、
これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してＡ(２)ス
ルホンアミド(２.６０g、収率５５％)を得る。
【００６７】Ａ(３).
【化１１８】 Ａ(２)項のアジド(２.５g、５ミリモル)を無水エタノー
ル(１００ml)に溶解し、室温にて１０％パラジウム／炭
素(３００mg)および水素ガスで一夜処理する。次いで、
触媒をセライトで濾去し、パッドをエタノールで洗浄
し、溶媒を減圧除去して標記アミン(２.２４g、収率９
６％)を泡状物で得る。
【００６８】Ｂ．
【化１１９】 Ｂ（１).エチルニペコテート・Ｄ−酒石酸塩 参考文献：ジョンストン(Johnston,G.A.R.)らの「J.Neu
rochemistry」(１９７６年),Vol２６,ｐ１０２９〜１０
３２。エチルニペコテート(５０g、３１８ミリモル)お
よびＤ−酒石酸(４７.７４g、３１８ミリモル)を熱無水
エタノール(２５０ml)に溶解する。ごく少量の不溶性物
質をセライトパッドで濾去する。濾液を冷却して結晶質
物質を得る。これを集めて無水エタノールから８回再結
晶して標記化合物(２７g)を白色固体で得る。m.p.１５
５〜１５６℃；[α]365＝−２００.７°(ｃ＝２.０,０.
２％モリブデン酸アンモニウム水溶液)。
【００６９】Ｂ(２).
【化１２０】 Ｂ(１)項の酒石酸塩(１.０g)を水(５ml)に溶解し、炭酸
カリウムの溶液を加えてｐＨを９にする。溶液を氷水浴
で冷却し、エーテル(５ml)を加える。溶液を十分撹拌し
ながら、クロロギ酸ベンジル(０.５ml)を滴下する。滴
下中、炭酸カリウム溶液を加えてｐＨ８〜９に維持す
る。滴下完了後、前記ｐＨを維持しながら、混合物をさ
らに１.５時間撹拌して冷却する。各層を分離し、水層
をエーテルで再抽出する。エーテル層を合わせ、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮する。得られるエチルエステ
ルをシリカゲルで精製し、精製した物質(９３０mg)をメ
タノール(８ml)および１Ｎ ＮａＯＨ溶液(４ml)で処理
する。室温で２時間撹拌し、メタノールを減圧除去す
る。水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酸を酢酸エチル
に抽出し(２×１０ml)、抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、減圧濃縮して標記化合物(７７３mg)を結晶質固
体で得る。[α]Ｄ＝＋４９.９°(ｃ＝１.４,ＭｅＯ
Ｈ)。(Ｓ)−(−)−ａ−メチル−ベンジルアミンとカッ
プリングさせることにより、この物質の光学的純度を測
定する。得られる物質をアナリティカルＨＰＬＣに付し
て、純度を測定すると９７.６％であった(e.e.＝９５.
２％)。
【００７０】Ｂ(３).
【化１２１】 Ａ項のアミン(８２０mg、１.７５ミリモル)およびＢ
(２)項の酸(５２６mg、２.０ミリモル)を室温にてＤＭ
Ｆ(２０ml)に溶解する。ＨＯＢＴ(２７０mg、２ミリモ
ル)、Ｎ−メチルモルホリン(１.５ml)およびＷＳＣ(４
００mg、２ミリモル)を加える。反応物を室温で２４時
間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチル(７５ml)およ
びＫＨＳＯ4溶液(３０ml)で希釈し、各層を分離する。
有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２０ml)および１０％塩
化リチウム溶液(２×２０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、減圧濃縮する。粗油状物を５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最終的にＥｔ
ＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、標記化合物(８３０mg、収率６７％)を得る。
【００７１】Ｂ(４).
【化１２２】 Ｂ(３)項の化合物(８２０mg、１.１５ミリモル)をエタ
ノール(１００ml)に溶解し、これに塩化アセチル(２.５
ml)を加え、混合物を１０％パラジウム／炭素(２５０m
g)で処理し、５５ｐｓｉで４４時間水素添加する。触媒
を濾去し、パッドをＥｔＯＨで洗浄する。濾液を減圧濃
縮して粗標記Ｂ化合物を得る。
【００７２】Ｃ.
【化１２３】 粗Ｂ項塩酸塩(５０９mg、０.９７ミリモル)をメタノー
ル(４ml)に溶解し、酢酸ナトリウム(４６３mg)を加え
る。撹拌しながら、メタノール(１５ml)中の臭化シアン
(１１７mg、１.１ミリモル)の溶液を３時間かけて滴下
する。追加の酢酸ナトリウム(６００mg)を加え、４時間
撹拌を続ける。溶媒を減圧除去し、残渣を水とジクロロ
メタンに分配する。各層を分離し、ジクロロメタン溶液
を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、溶媒を減圧除去して標
記化合物(４６４mg)を得、これを精製することなく次工
程に用いる。
【００７３】
【化１２４】 メタノール(１０ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(６
４７mg、９.３ミリモル)を炭酸ナトリウム(４９２mg、
４.６５ミリモル)で処理する。混合物を１５分間撹拌
し、濾過する。濾液を粗Ａ項のシアノ化合物(０.９３ミ
リモル)に加え、室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧除
去する。粗物質をプレパラティブＨＰＬＣにて精製し、
粗化合物を白色固体(３１５mg、収率４９％)で得る。 [α]Ｄ＝−１５.５°(ｃ＝０.５,ＭｅＯＨ)； 元素分析(１.２ＴＦＡ＋０.７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ４７.２８；Ｈ５.３０；Ｎ１２.０７；Ｆ９.
８３；Ｓ４.６１； 実測値：Ｃ４７.１６；Ｈ５.２５；Ｎ１２.４４；Ｆ９.
７９；Ｓ４.４８。
【００７４】実施例７ [１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−((ヒドロキシ
アミノ)イミノメチル))−４−フェニル]カルボニル]ア
ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメ
チル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンア
ミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】 Ａ.
【化１２６】 無水ジクロロメタン(１０ml)中の１−ＢＯＣ−２(メチ
ルアジド)ピロリドン(１２.５４g、５５.５ミリモル)の
撹拌溶液に、０℃にて４ＮＨＣｌ／ジオキサン(２５.０
ml、１００ミリモル)の溶液を加える。溶液を室温で２.
５時間撹拌し、減圧濃縮して粗アミンを油状物で得る。
このアミン溶液に、撹拌しながらＤＭＦ(２４０ml)中の
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−セリン(１１.４g、５５.５ミリモル)
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(９.
３７g、５５.５ミリモル)、次いで、Ｎ−メチルモルホ
リン(１８.３ml、１６７ミリモル)および３−(３−ジメ
チルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸エチル(１０.
６g、５５.５ミリモル)を順に加える。反応溶液を室温
で１９時間撹拌し、４５℃で減圧濃縮する。残渣をＥｔ
ＯＡｃ(１Ｌ)に溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液(３×０.５
Ｌ)、飽和ＮａＨＣＯ3(２×０.５Ｌ)および食塩水(１×
０.５Ｌ)で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮して標記Ａアミド(１４.４g、収
率８３％)を得る。
【００７５】Ｂ．
【化１２７】 無水ジクロロメタン（２０ml)中のＡ項のアミド(１４.
３g、４５.９ミリモル)の撹拌溶液に、ジオキサン中の
４Ｎ ＨＣｌ溶液(４０.０ml、１６０ミリモル)を加え
る。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮して粗アミン
を油状物で得る。無水ジクロロメタン(１００ml)中のこ
のアミンおよびトリエチルアミン(１５.４ml、１１０ミ
リモル)の撹拌溶液に、無水ジクロロメタン(６０ml)中
の２−ナフタレンスルホニルクロリドの溶液(１０.９
g、４８.２ミリモル)を０℃にて４０分かけて滴下す
る。ジクロロメタン(１Ｌ)で溶液を希釈し、１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液(３×０.５Ｌ)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２×０.５
Ｌ)および食塩水(１×０.５Ｌ)で洗浄する。ジクロロメ
タン層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートしてＢ項のアジド
(１１.５g)を得る。トリチュレートして得られた物質を
減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して標
記アジド(１.４g)を得る。
【００７６】Ｃ.
【化１２８】 ＥｔＯＨ(３００ml)およびメタノール(６００ml)中のＢ
項のアジド(１１.２g、２７.８ミリモル)の撹拌溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ(２.２４g)を加える。水素雰囲気に
置換し、反応混合物を室温で１７時間撹拌する。触媒を
濾去し、メタノールで濯ぎ、濾液を減圧濃縮して粗Ｃ項
アミン(９.９g、収率９４％)を得る。
【００７７】Ｄ.
【化１２９】 Ｃ項のアミン(１.９３g、５.１５ミリモル)、４−シア
ノ安息香酸(７５７mg、５.１５ミリモル)および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(８６９mg、６.４４ミリモ
ル)を、室温にてＤＭＦ(３０ml)に溶解する。Ｎ−メチ
ルモルホリン(１.１ml、１０ミリモル)に続いてＷＳＣ
(１.０３g、５.１５ミリモル)を滴下する。反応物を室
温で２０時間撹拌し、混合物を酢酸エチル(７５ml)およ
びＫＨＳＯ4(６０ml)の溶液で希釈し、各層を分離し、
水層を酢酸エチル(７５ml)で再抽出する。有機層を合わ
せ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(５０ml)および１０％塩化リ
チウム溶液(２×２５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、Ｄ項化合物(２.０１g、収率７８％)を得
る。
【００７８】Ｅ．
【化１３０】 メタノール（１０ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(７
００mg、１０ミリモル)を炭酸ナトリウム(５４０mg、５
ミリモル)で処理する。混合物を１５分間撹拌し、濾過
する。濾液をＤ項のシアノ化合物(１.０ミリモル)に加
え、室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。粗
物質をプレパラティブＨＰＬＣで精製して標記化合物
(３９８mg、収率５７％)を白色固体で得る。 [α]Ｄ＝−３６.５°(ｃ＝０.７,ＭｅＯＨ)； 元素分析(１.１５ＴＦＡ＋１.３Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ４８.９７；Ｈ４.７６；Ｎ１０.０９；Ｆ９.
４４；Ｓ４.６２； 実測値：Ｃ４９.２４；Ｈ４.７９；Ｎ ９.７０；Ｆ９.
２０；Ｓ４.８５。
【００７９】実施例８ (Ｓ)−Ｎ＜２−[Ｎ−[４−[(ヒドロキシアミノイミノメ
チル)アミノ]−１−オキソブチル]−４−ニトロ−Ｌ−
フェニルアラニル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)−Ｌ−
アロ−トレオニンアミド
【化１３１】 Ａ.(Ｒ)−Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]−Ｎ−(１−メチル−２−フェニルエチル)−Ｌ−ア
ロトレオニンアミド) ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アロ
トレオニン(０.３２５g、１.４８ミリモル、１.００当
量)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(０.２２１g、１.６４ミリモル、１.１１当量)の溶液
に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−２−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)(０.３１２g、１.６３ミリ
モル、１.１０当量)を０℃にて加える。０.５時間後、
ジメチルホルムアミド(３ml)中の(Ｒ)−α−メチルベン
ジルアミン(０.２０ml、１.５５ミリモル、１.０５当
量)の溶液、続いて４−メチルモルホリン(０.１６ml、
１.４６ミリモル、０.９８当量)を加える。１７時間
後、反応混合物を食塩水／水(１：１)溶液に入れ、酢酸
エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、０.２５Ｍ Ｋ
ＨＳＯ4水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、有機層を減圧濃縮
して標記化合物(０.４４８g、収率９３.９％)を得る。
【００８０】Ｂ.(Ｒ)−Ｎ2−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニ
ル]−Ｎ−(１−メチル−２−フェニルエチル)−Ｌ−ア
ロトレオニンアミド ジクロロメタン(２.２ml)中のＡ項の化合物(０.４１８
g、１.２９ミリモル、１.００当量)の溶液に、トリフル
オロ酢酸(１.５ml、１９.５ミリモル、１５.１当量)を
アルゴン下、０℃にて加える。４.０時間後、トリフル
オロ酢酸(５ml、６４.８ミリモル、５.４４当量)を加え
る。５時間後、反応混合物を減圧濃縮してＡ項の化合物
の粗ＴＦＡ塩を得る。ジメチルホルムアミド(５.０ml)
中のＢｏｃ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン(０.４
４１g、１.４２ミリモル、１.１０当量)および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(０.１９３g、１.４３
ミリモル、１.１０当量)の溶液に、１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩
(０.２７３g、１.４３ミリモル、１.１０当量)を０℃に
て加える。０.５時間後、ジメチルホルムアミド(３.０m
l)中のＡ項の化合物の粗ＴＦＡ塩(１.２９ミリモル、
１.００当量)の溶液を加え、次いで４−メチルモルホリ
ン(０.５ml、４.５５ミリモル、３.５２当量)を加え
る。２１時間後、反応混合物を食塩水／水(１：１)に入
れ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、０.
２５Ｍ硫酸水素カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および水で連続的に洗浄する。有機層を減圧濃縮し
て標記化合物(０.６５１g、収率９８.０％)を得る。
【００８１】Ｃ.(Ｒ)−Ｎ2−[Ｎ−[[(１,１−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]−１−オキソブチル]−４
−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニル]−Ｎ−(１−メチル−
２−フェニルエチル)−Ｌ−アロトレオニンアミド ジクロロメタン(２.０ml)中のＢ項の化合物(０.６１５
７g、１.２０ミリモル、１.００当量)の溶液に、アルゴ
ン下、０℃にてトリフルオロ酢酸(１.４ml、１８.２ミ
リモル、１５.１当量)を加える。５.５時間後、反応混
合物を減圧濃縮してＢ項の化合物の粗ＴＦＡ塩を得る。
ジメチルホルムアミド(４.４ml)中のＢｏｃＮＨ−(ＣＨ
2)3ＣＯ2Ｈ(０.２６８g、１.３２ミリモル、１.１０当
量)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(０.１７９g、１.３２ミリモル、１.１０当量)の溶液
に、０℃にて１−(３−ジメチルアミノプロピル)−２−
エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２５３g、１.３２ミリ
モル、１.１０当量)を加える。０.５時間後、ジメチル
ホルムアミド(２.４ml)中のＢ項の化合物の粗ＴＦＡ塩
の溶液(１.２０ミリモル、１.００当量)の溶液を加え、
次いで、Ｎ−メチルモルホリン(０.３０ml、２.７３ミ
リモル、２.２７当量)を加える。２２時間後、反応混合
物を食塩水／水(１：１)溶液に入れ、酢酸エチルで２回
抽出する。有機層を合わせ、０.２５Ｍ硫酸水素カリウ
ム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で
連続的に洗浄する。有機層を減圧濃縮し、粗固体をジエ
チルエーテルで洗浄して標記化合物(０.７１０g、収率
９８.７％)を得る。
【００８２】Ｄ.(Ｓ)−Ｎ＜２−[Ｎ−[４−[(ヒドロキ
シアミノイミノメチル)アミノ]−１−オキソブチル]−
４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニル]−Ｎ−(１−フェニ
ルエチル)−Ｌ−アロ−トレオニンアミド ジクロロメタン(１.８ml)中のＣ項の化合物(０.２０２
g、０.３３７ミリモル、１.００当量)の溶液に、アルゴ
ン下、０℃にてトリフルオロ酢酸(１.２ml)を加える。
４.０時間後、反応混合物を減圧濃縮してＣ項の化合物
の粗ＴＦＡ塩を得る。ＭｅＯＨ(１.５ml)中のＣ項の化
合物の粗ＴＦＡ塩(０.３３７ミリモル、１.０当量)の溶
液に、ＮａＯＡｃ(０.１３８g、１.６９ミリモル)およ
びＢｒＣＮ(４３mg、０.４０４ミリモル)を加える。反
応液を７時間撹拌する。この粗反応混合物にＮＨ2ＯＨ
・ＨＣｌ(３５１mg、５.０６ミリモル)およびＮａ2ＣＯ
3(２６８mg、２.５３ミリモル)を加える。反応混合物を
減圧濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにて精製して標記
化合物(０.０４５g、収率２２％)を白色固体で得る。 元素分析(Ｃ26Ｈ35Ｎ7Ｏ7・１.１０ＴＦＡ・１.５０Ｈ2
Ｏとして)： 計算値：Ｃ４７.４６；Ｈ５.５８；Ｎ１３.７４；Ｆ８.
７８； 実測値：Ｃ４７.７０；Ｈ５.２６；Ｎ１３.３７；Ｆ７.
４６。
【００８３】実施例９ [２Ｒ−[１(２Ｓ＊),２α,４β]]−１−[５−[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ]−２−[[(１,２,３,
４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリリル)スル
ホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸・エチルエステル
【化１３２】 Ａ.
【化１３３】 ＤＭＦ(２６ml)中のα−Ｂｏｃ−γ−ＣＢＺ−Ｌ−オル
ニチン(２.３５g、６.４２ミリモル)および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(０.９８g、６.４２ミリモル)
の溶液に、エチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピル
カルボジイミド塩酸塩(１.２３g、６.４２ミリモル)を
加える。３０分後、
【化１３４】 で示される２(Ｒ)−エトキシカルボニル−４(Ｒ)−メチ
ルピペリジン(１.００g、５.８４ミリモル)および４−
メチル−モルホリン(０.６４ml、５.８ミリモル)を加
え、４５分間反応させる。０.２５Ｍ ＫＨＳＯ4溶液(２
６０ml)を添加して反応を停止する。粗生成物をＥｔＯ
Ａｃ(２×１００ml)で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、
０.２５Ｍ ＫＨＳＯ4溶液(３×５０ml)、飽和ＫＨＣＯ3
溶液(３×５０ml)、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、蒸発して無色のタフィー状物(３.３１g)を得る。フ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して標記化
合物(２.６０g、収率８６％)を無色ガム状物で得る。
【００８４】Ｂ.
【化１３５】 Ａ項の化合物(２.４９g、４.７９ミリモル)に、０℃に
てトリフルオロ酢酸(３３.０ml)を加える。溶液を室温
にて１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸をトルエンで減
圧除去する。残渣をエーテルおよびヘキサンと共蒸発し
て標記化合物(２.９４g、収率約１００％)をガム状物で
得る。
【００８５】Ｃ.
【化１３６】 ＣＨ2Ｃｌ2(３６.０ml)中のＢ項の化合物(２.５６g、
４.７９ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(０.７３
ml、５.３ミリモル)、次いで３−メチル−８−クロロス
ルホニルキノリン(１.２７g、５.２７ミリモル)を加え
る。３時間後、ＣＨ2Ｃｌ2を減圧除去し、残渣をＥｔＯ
Ａｃ(３０ml)および０.２５Ｍ ＫＨＳＯ4溶液(２０ml)
に分配し、ＥｔＯＡｃ層を０.２５Ｍ ＫＨＳＯ4溶液(３
×２０ｍｌ）、飽和ＫＨＣＯ３水溶液(３×２０ml)、食
塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧蒸発してガム
状物(３.１８g)を得る。フラッシュシリカゲルクロマト
グラフィーに付してＣ項の標記化合物(２.２３g、収率
７５％)をガラス状物で得る。
【００８６】Ｄ.
【化１３７】 パラジウム／炭素(２.２２g)を加えた無水ＥｔＯＨ(３
３.０ml)中のＣ項の化合物(２.２２g、３.５５ミリモ
ル)の溶液を１気圧下で３日間水素添加する。触媒を濾
去し、濾液を濃縮し、エーテルおよびヘキサンで共蒸発
して標記化合物(１.６１g、収率９２％)をガラス状物で
得る。
【００８７】Ｅ.
【化１３８】 ＣＨ3ＯＨ(１０.０ml)中のＤ項の化合物(１.３３g、２.
６９ミリモル)およびＮＨ4ＯＡｃ(０.４６g、５.９６ミ
リモル)の溶液に、臭化シアン(０.３４g、３.２ミリモ
ル)を加える。１時間後、さらに臭化シアン(０.１１g、
１.０７ミリモル)を加え、反応を２４時間続ける。メタ
ノールを減圧除去し、Ｅ項の粗生成物をこれ以上精製す
ることなく次工程に用いる。
【００８８】Ｆ.
【化１３９】 ＣＨ3ＯＨ(３４.０ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩
(１.８７g、２６.９ミリモル)および炭酸ナトリウム
(１.４２g、１３.５ミリモル)の溶液を１５分間撹拌す
る。不溶物質を濾去し、濾液をＥ項の化合物に直接加え
る。２時間後、溶媒を減圧除去し、粗生成物をプレパラ
ティブＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物(７４８m
g、収率４０％)を無色固体で得る。 元素分析(Ｃ25Ｈ40Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.１５ＣＦ3ＣＯＯＨ・
０.６５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ４７.１４；Ｈ６.１５；Ｎ１２.０８；Ｆ９.
４２；Ｓ４.６１； 実測値：Ｃ４７.１６；Ｈ５.９６；Ｎ１１.７４；Ｆ９.
４８；Ｓ４.６０。 [α]Ｄ＝＋８４°(ｃ＝０.５,ＣＨ3ＯＨ)。
【００８９】実施例１０ Ｎ−[[[１−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[カルボキシメチル]−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド
【化１４０】 Ａ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[[[ベンジルオキシ]
カルボニル]メチル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド
【化１４１】 ０℃に冷却した無水ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例１Ｅ項の化合
物(２.５０g、５.０５ミリモル)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン(５.３０ml、３０.３ミリモ
ル)、次いで、２−ブロモ酢酸ベンジル(１.１２ml、７.
０７ミリモル)を加える。混合物を周囲温度で５.０時間
撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾
燥(無水Ｎａ2ＳＯ4)する。フラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーに付して精製し、Ａ項の化合物(２.２１g)
を白色泡状物で得る。
【００９０】Ｂ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[[[ベ
ンジルオキシ]カルボニル]メチル]−１−[Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロ
リンアミド
【化１４２】 ０℃に冷却した無水ＤＭＦ(５ml)中のＡ項の化合物(１.
３２g、２.１７ミリモル)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン(０.９４ml、５.２４ミリモル)、次い
で、クロロギ酸ベンジル(０.４６ml、３.２５ミリモル)
を加える。混合物を０℃で１.０時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ
2で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製し、Ｂ項の化合物(１.５８g、収率９８％)を
得る。
【００９１】Ｃ.Ｎ−[[[１−アミノ(ヒドロキシイミノ)
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[カル
ボキシメチル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド
【化１４３】 無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)中のＢ項の化合物(１.５８g、
２.１３ミリモル)の溶液に、０℃においてトリフルオロ
酢酸(１０ml)を滴下ロートにて加える。混合物を０℃で
１.０時間、室温で１.０時間撹拌する。減圧濃縮し、次
いで、ＣＨ2Ｃｌ2−ヘプタンで共沸蒸発してピペリジニ
ルアミンのＴＦＡ塩(１.９７g)を無色油状物で得る。こ
の物質を次反応にそのまま用いる。無水ＭｅＯＨ(１７m
l)中の粗アミンＴＦＡ塩(１.９７g、２.１３ミリモル)
および無水酢酸ナトリウム(１.０５g、１２.７８ミリモ
ル)の混合物に、固体臭化シアン(３３８mg、３.２０ミ
リモル)を分割して加える。混合物を室温で２.０時間撹
拌し、濃縮し、残渣にＣＨ2Ｃｌ2−水を加える。有機層
を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出する。有機層を
合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ2ＳＯ4)してＮ
−シアナミド中間体(１.２６g、収率９１％、粗物質)を
白色泡状物で得る。この物質を次反応にそのまま用い
る。ＴＨＦ−水(１：１)(４ml)中のＮ−シアナミドベン
ジルエステル(９８７mg、１.４８ミリモル)の混合物
に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(１５３mg、１.７８ミリモル)を加
える。混合物を室温で一夜撹拌する。０.１Ｎ ＨＣｌを
０℃にてｐＨ２.５となるまで加え、混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(無水Ｎａ2ＳＯ
4)して遊離のＮ−シアナミド(１.０１g)を白色泡状物で
得る。この物質をそのまま次反応に用いる。無水ＭｅＯ
Ｈ(３.７ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(１.０３g、
１４.８ミリモル)および無水炭酸ナトリウム(７８４m
g、７.４ミリモル)の混合物を１.０時間激しく撹拌す
る。固体をセライトパッドで濾去し、濾液を粗Ｎ−シア
ナミド(１.０１g、１.４８ミリモル)に加え、反応混合
物を室温で一夜撹拌する。減圧濃縮して粗ヒドロキシグ
アニジン(１.４２g)を得、これをＭｅＯＨ(１０ml)と氷
酢酸(６ml)の混合液に入れる。この混合物に、２０％Ｐ
ｄ(ＯＨ)2を加え、混合物を１気圧下で５.０時間水素添
加する。パラジウム触媒を濾去し、濾液を濃縮し、生成
物を精製して標記化合物(２２０mg)を得る。
【００９２】実施例１〜１０の操作に準じて、以下に例
示する本発明化合物を製造することができる。
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【０１００】
【表９】
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】
【表１２】
【０１０４】
【表１３】
【０１０５】
【表１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＳ ＡＤＵ ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 207/09 207/12 207/16 211/20 211/32 211/56 211/58 401/12 ２０５ ２０７ 401/14 ２０５ 413/12 ２１１ 413/14 ２０７ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ 5/072 8318−4Ｈ (72)発明者 スペンサー・ディ・キンボール アメリカ合衆国ニュージャージー州イース ト・ウィンザー、チャード・オーク・レイ ン13番 (72)発明者 ジャガバンドゥー・ダス アメリカ合衆国ニュージャージー州マーサ ービル、マーティン・レイン38番 (72)発明者 エドウィン・ジェイ・イワノウィッツ アメリカ合衆国ニュージャージー州クラン ベリー、ハーバーフォード・ロード30番 (72)発明者 ウェン−チン・ハン アメリカ合衆国ペンシルベニア州ニュータ ウン、イースト・ウェリントン・ロード 2062番

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ｚは末端部位および中央近傍部位に結合する残
    基を含むトロンビンインヒビター構造；およびＲ1はシ
    アノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキ
    ルまたはニトロである]で示される化合物(そのすべての
    立体異性体を含む)およびその医薬的に許容しうる塩
    類。
  2. 【請求項２】 Ｚが式： 【化２】 [式中、ｎは０、１または２；Ｇはアミド、硫黄または
    酸素結合基；Ｒ2およびＲ3は独立して水素、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、オキソ、チオケタール、チオアルキル、チオアリー
    ル、アミノまたはアルキルアミノ；もしくはＲ2および
    Ｒ3はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロ
    アルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成；Ｒ
    4は水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ(アルキル)
    アルキル、アミノアルキル、アルキル、シクロアルキ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アミドアルキル、アリールアルコキシアルキルま
    たは保護されていてもよいアミノ酸残基；およびＲ5は (１) 【化３】 [ここで、Ｒ6はアルキル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、キノリニ
    ルまたはテトラヒドロキノリニル]；もしくは (２)水素、 【化４】 −ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ7、Ｒ7'Ｏ2Ｃ−アルキル−、 【化５】 [ここで、Ｒ7は低級アルキル、アリール、アリールアル
    キル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール；お
    よびＲ7'は水素、低級アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアルキ
    ル]；Ｒ5'は 【化６】 [ここで、ｚは０、１または２；Ｒ10はＨ、アルキル、
    シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまた
    はヘテロアリール；Ｒ11はＨ、アルキル、ＣＯ2Ｒcまた
    はＣＯＮＲaＲb(ここで、ＲcはＨまたはアルキル；なら
    びにＲaおよびＲbは独立してＨ、アルキル、シクロアル
    キル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロア
    リールから選ばれる基)]；Ｒ4'はアミノ酸残基；ｔは
    ２、３、４または５；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｒ8
    は−(ＣＨ2)y−Ｒ12(ここで、ｙは０、１または２；お
    よびＲ12はシクロアルキル、ヘテロアリール、ＣＯ
    2Ｈ、ＣＯＮＲaＲbまたはアリールであり、必要に応じ
    てＮＯ2、ＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、 【化７】 ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＯ2アルキル、ＣＯ
    ＮＨアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ＮＨアル
    キルまたはＮＨシクロアルキルで置換される)；ｓは
    ２、３または４；およびＲ9はＨまたはＣＯ2Ｒ16(ここ
    で、Ｒ16はＨまたはアルキル)である]である請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化８】 [式中、ｎは０、１または２；Ｒ1はシアノ、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキルまたはニト
    ロ；Ｒ2およびＲ3は独立して水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、オキ
    ソ、チオケタール、チオアルキル、チオアリール、アミ
    ノまたはアルキルアミノ；もしくはＲ2およびＲ3はそれ
    らが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル、
    アリールまたはヘテロアリール環を形成；Ｒ4は水素、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ(アルキル)アルキル、
    アミノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
    ドアルキル、アリールアルコキシアルキルまたは保護さ
    れていてもよいアミノ酸残基；Ｒ5は (１) 【化９】 [ここで、Ｒ6はアルキル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、キノリニ
    ルまたはテトラヒドロキノリニル]；もしくは (２)水素、 【化１０】 −ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ7、Ｒ7'Ｏ2Ｃ−アルキル−、 【化１１】 [ここで、Ｒ7は低級アルキル、アリール、アリールアル
    キル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール；お
    よびＲ7'は水素、低級アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアルキ
    ル]；およびＧは 【化１２】 [ここで、ｍは０、１、２、３または４、ｐは０、１ま
    たは２であり、ＮまたはＡのいずれかが 【化１３】 に結合する；Ａはアリールまたはシクロアルキル、もし
    くは式： 【化１４】 (ここで、ＸはＣＨ2、ＯまたはＳ；ｑは０、１、２、３
    または４；ただし、ＸがＣＨ2の場合、ｑは０、１、
    ２、３または４であり、ＸがＯまたはＳの場合、ｑは
    ２、３または４；Ｙ1およびＹ2は独立してＨ、低級アル
    キル、ハロまたはオキソ；ただし、ＸがＯまたはＳの場
    合、Ａはアザシクロヘテロアルキルであり、ＸとＡ環内
    またはＡ環外のいずれかのＮの間に少なくとも２個の炭
    素からなる炭素鎖が存在しなければならない)で示され
    る、環上の炭素数３〜７のアザシクロアルキル環または
    環上の炭素数４〜６のアザシクロヘテロアルキル環；Ｘ
    1はＮＨＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＯ]である]で示さ
    れる化合物またはその医薬的に許容しうる塩類。
  4. 【請求項４】 式： 【化１５】 [式中、Ｒ1はシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
    ノ、アミノアルキルまたはニトロ；Ｒ5'は 【化１６】 [ここで、ｚは０、１または２；Ｒ10はＨ、アルキル、
    シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまた
    はヘテロアリール；Ｒ11はＨ、アルキル、ＣＯ2Ｒcまた
    はＣＯＮＲaＲb(ここで、ＲcはＨまたはアルキル；なら
    びにＲaおよびＲbは独立してＨ、アルキル、シクロアル
    キル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロア
    リールから選ばれる基)]；Ｒ4'はアミノ酸残基；ｔは
    ２、３、４または５；ＲはＨまたは低級アルキル；およ
    びＲ8は−(ＣＨ2)y−Ｒ12(ここで、ｙは０、１または
    ２；およびＲ12はシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ
    Ｏ2Ｈ、ＣＯＮＲaＲbまたはアリールであり、必要に応
    じてＮＯ2、ＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、 【化１７】 ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＯ2アルキル、ＣＯ
    ＮＨアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ＮＨアル
    キルまたはＮＨシクロアルキルで置換される)である]で
    示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩類。
  5. 【請求項５】 式： 【化１８】 [式中、ｎは０、１または２；Ｒ2およびＲ3は独立して
    水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒド
    ロキシ、アルコキシ、オキソ、チオケタール、チオアル
    キル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミノ；も
    しくはＲ2およびＲ3はそれらが結合する炭素原子と一緒
    になってシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
    ル環を形成；Ｒ5は (１） 【化１９】 ［ここで、Ｒ6はアルキル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、キノリニ
    ルまたはテトラヒドロキノリニル]；もしくは (２)水素、 【化２０】 −ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ7、Ｒ7'Ｏ2Ｃ−アルキル−、 【化２１】 [ここで、Ｒ7は低級アルキル、アリール、アリールアル
    キル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール；お
    よびＲ7'は水素、低級アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアルキ
    ル]；ＲはＨまたは低級アルキル；ｓは２、３または
    ４；Ｒ9はＨまたはＣＯ2Ｒ16(ここで、Ｒ16はＨまたは
    アルキル)；およびＲ1はシアノ、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、アミノ、アミノアルキルまたはニトロである]で示
    される化合物またはその医薬的に許容しうる塩類。
  6. 【請求項６】 式： 【化２２】 で示される請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化２３】 で示される請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化２４】 で示される請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式： 【化２５】 で示される請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1がＯＨ、ＣＮ、ＮＨＲまたはＯア
    ルキルである請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5が 【化２６】 またはＨＯ2Ｃアルキル−、Ｒ4がアリールアルキルまた
    はヒドロキシアルキル、ｎが０、Ｒ2およびＲ3がそれぞ
    れＨ、Ｇが 【化２７】 およびＲ1がＯＨ、ＣＮ、ＮＨＲまたはＯアルキルであ
    る請求項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ5'が 【化２８】 Ｒ4'が 【化２９】 Ｒ8が 【化３０】 ｔが３およびＲ1がＯＨである請求項４に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ5が 【化３１】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨ、Ｒ9がＣＯ2アルキル、ｎが
    １、ｓが３、ＲがＨおよびＲ1がＯＨである請求項５に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｚが 【化３２】 [式中、ｎは０、１または２；Ｇはアミド、硫黄または
    酸素結合基；Ｒ2およびＲ3は独立して水素、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、オキソ、チオケタール、チオアルキル、チオアリー
    ル、アミノまたはアルキルアミノ；もしくはＲ2および
    Ｒ3はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロ
    アルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成；Ｒ
    4は水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ(アルキル)
    アルキル、アミノアルキル、アルキル、シクロアルキ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アミドアルキル、アリールアルコキシアルキルま
    たは保護されていてもよいアミノ酸残基；およびＲ5は (１) 【化３３】 [ここで、Ｒ6はアルキル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、キノリニ
    ルまたはテトラヒドロキノリニル]；もしくは (２)水素、 【化３４】 −ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨＲ7、[ここで、Ｒ7は低級アルキ
    ル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキ
    ルまたはヘテロアリール]；Ｒ5'は 【化３５】 [ここで、ｚは０、１または２；Ｒ10はＨ、アルキル、
    シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまた
    はヘテロアリール；Ｒ11はＨ、アルキル、ＣＯ2Ｒcまた
    はＣＯＮＲaＲb(ここで、ＲcはＨまたはアルキル；なら
    びにＲaおよびＲbは独立してＨ、シクロアルキル、シク
    ロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから
    選ばれる基)]；Ｒ4'はアミノ酸残基；ｔは２、３、４ま
    たは５；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｒ8は−(ＣＨ2)y
    −Ｒ12(ここで、ｙは０、１または２；およびＲ12はシ
    クロアルキル、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲaＲ
    bまたはアリールであり、必要に応じてＮＯ2、ＯＨ、ア
    ルコキシ、アシルオキシ、 【化３６】 ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＯ2アルキル、ＣＯ
    ＮＨアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ＮＨアル
    キルまたはＮＨシクロアルキルで置換される)；ｓは
    ２、３または４；およびＲ9はＨまたはＣＯ2Ｒ16(ここ
    で、Ｒ16はＨまたはアルキル)である]である請求項１に
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化３７】 [式中、Ｇは 【化３８】 [ここで、ｍは０、１、２、３または４、ｐは０、１ま
    たは２であり、ＮまたはＡのいずれかが 【化３９】 に結合する；Ａはアリールまたはシクロアルキル、もし
    くは式： 【化４０】 (ここで、ＸはＣＨ2、ＯまたはＳ；ｑは０、１、２、３
    または４；ただし、ＸがＣＨ2の場合、ｑは０、１、
    ２、３または４であり、ＸがＯまたはＳの場合、ｑは
    ２、３または４；Ｙ1およびＹ2は独立してＨ、低級アル
    キル、ハロまたはオキソ；ただし、ＸがＯまたはＳの場
    合、Ａはアザシクロヘテロアルキルであり、ＸとＡ環内
    またはＡ環外のいずれかのＮの間に少なくとも２個の炭
    素からなる炭素鎖が存在しなければならない)で示され
    る、環上の炭素数３〜７のアザシクロアルキル環または
    環上の炭素数４〜６のアザシクロヘテロアルキル環；Ｘ
    1はＮＨＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＯ]である]で示さ
    れる請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容
    しうる塩類。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−[[１−[(ヒドロキシアミノ)イミ
    ノメチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フ
    ェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミドまたはその塩(トリフルオロ酢酸塩
    を含む)；Ｎ−[[１−[(シアノアミノ)イミノメチル]−
    ４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチ
    ル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
    ンアミドまたはその塩；Ｎ−[[１−[(ヒドロキシアミ
    ノ)イミノメチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−[メチルスルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミドまたはその塩；Ｎ−[[１−[(シアノア
    ミノ)イミノメチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−[(メチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミドまたはその塩；Ｎ−[[１−[(メトキ
    シアミノ)イミノメチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−[(メチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニ
    ル]−Ｌ−プロリンアミドまたはその塩；[１Ｓ[２Ｒ＊
    (３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−((ヒドロキシアミ
    ノ)イミノメチル))−３−ピペリジニル]カルボニル]ア
    ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメ
    チル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンア
    ミドまたはその塩；[１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[２−
    [[[[１−((ヒドロキシアミノ)イミノメチル))−４−フ
    ェニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニ
    ル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２
    −ナフタレンスルホンアミドまたはその塩；(Ｒ)−Ｎ2
    −[Ｎ−[４−[(アミノイミノエチル)アミノ]−１−オキ
    ソブチル]−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニル]−Ｎ−
    (１−メチル−２−フェニルエチル)−Ｌ−アロトレオニ
    ンアミドまたはその塩；[２Ｒ−[１(２Ｓ＊),２α,４
    β]]−１−[５−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ア
    ミノ]−２−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチ
    ル−８−キノリリル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ
    ペンチル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸、
    そのエステルもしくはエチルエステル、またはその塩；
    またはＮ−[[[１−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−
    ４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[カルボキシメチ
    ル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドまた
    はその塩である請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−[[[１−アミノ(ヒドロキシイミ
    ノ)メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[カ
    ルボキシメチル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
    ンアミドまたはその塩である請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 有効成分として請求項１に記載の化合
    物を含む血餅の形成を抑制または予防する医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 有効成分として請求項１に記載の化合
    物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517892A (ja) * 2000-12-13 2004-06-17 ワイス β−アミロイド産生の複素環スルホンアミド阻害剤

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2176414A1 (en) * 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
GB9522495D0 (en) * 1995-11-02 1996-01-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
US6034067A (en) * 1996-02-13 2000-03-07 Akzo Nobel, N.V. Serine protease inhibitors
IL120310A (en) 1996-03-01 2002-02-10 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US5863929A (en) 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
KR100373374B1 (ko) * 1997-08-26 2003-10-22 주식회사 엘지생명과학 트롬빈 억제제의 제조방법, 이를 위한 신규한 중간체 및 그의 제조방법
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
KR100377555B1 (ko) * 1998-04-30 2003-11-19 주식회사 엘지생명과학 (s)-3-[4-(아미노-히드라조노-메틸)-페닐]-n-사이클로펜틸-n-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피온아미드 말레산염및 그의 용매화물
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
FR2791683A1 (fr) * 1999-03-30 2000-10-06 Synthelabo Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002542291A (ja) 1999-04-23 2002-12-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ジ環式アシルグアニジン・ナトリウム／プロトン交換抑制剤および方法
AU4971600A (en) * 1999-05-21 2000-12-12 Eli Lilly And Company Immunopotentiator agents
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US20040039206A1 (en) * 2001-11-13 2004-02-26 Moher Eric David Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US8426395B2 (en) * 2008-05-30 2013-04-23 Northern Northern Innovations Holding Corp Preparations containing creatine and imino sugars
EP2269980A4 (de) * 2008-12-24 2011-05-18 Vertex Closed Joint Stock Company Creatinamide, verfahren zu ihrer herstellung und wirkstoff zur ausführung einer neuroprotektiven aktion

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2602443A1 (de) * 1975-04-04 1976-10-21 Univ California Biologisch aktive polypeptide
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
US5217705A (en) * 1987-09-25 1993-06-08 Neorx Corporation Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
AU659501B2 (en) * 1991-10-23 1995-05-18 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
IL109319A0 (en) * 1993-04-27 1994-07-31 Du Pont Merck Pharma Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517892A (ja) * 2000-12-13 2004-06-17 ワイス β−アミロイド産生の複素環スルホンアミド阻害剤
US7691884B2 (en) 2000-12-13 2010-04-06 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of β amyloid production
US7842718B2 (en) 2000-12-13 2010-11-30 Wyeth Llc Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production

Also Published As

Publication number Publication date
AU2162095A (en) 1995-12-21
US5561146A (en) 1996-10-01
CA2151412A1 (en) 1995-12-11
EP0686642A3 (en) 1996-10-23
EP0686642A2 (en) 1995-12-13

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