JP4383126B2 - ４’−ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、２’−デオキシプリンヌクレオシドを出発原料とした４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法に関するものである。
大類らは、下記式［Ｉ］で表される４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドを合成し、それら化合物の抗ＨＩＶ活性を測定した結果、（１）ＡＺＴと同等あるいはＡＺＴを凌ぐ優れた抗ＨＩＶ活性を有すること、（２）ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣなどの複数の抗ＨＩＶ剤に耐性を有する多剤耐性ウイルス株にも有効なことを明らかにした（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，４３（２０００）， ４５１６-４５２５）。
（式中、Ｂはプリン塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）
４’位にエチニル基を有するプリンヌクレオシド誘導体の合成については、大類らによって、糖を出発原料とし、エチニル基を導入した糖と核酸塩基を縮合して合成する方法が報告されているが（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ４３ （２０００），４５１６−４５２５）、この方法は工程数が長く、収率も低いため、必ずしも最良の方法とはいえない。
また、ヌクレオシドを出発原料とする４’位にエチニル基を有するヌクレオシドの合成に関しては、ピリミジンヌクレオシドの合成のみが報告されているだけで（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ９（１９９９）， ３８５−３８８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９）， ４２， ２９０１−２９０８）、ヌクレオシドを出発原料とした４’位にエチニル基を有するプリンヌクレオシドの合成に関してはまったく報告されていない。
J.Med.Chem., 43 (2000),4516-4525
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9(1999), 385-388
J.Med.Chem.,(1999), 42, 2901-2908
本発明者らは、従来の糖を出発原料とする方法の上記問題を解決するため、ヌクレオシドを出発原料とする４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの合成法を検討した結果、既に報告されている４’−Ｃ−エチニルピリミジンヌクレオシドの合成法は、４’位にエチニル基を有するプリンヌクレオシドの合成法としてはそのまま採用できないことを確認した。すなわち、既報においては、たとえばチミジンから４’位にアルデヒド基を有する化合物を合成し、該化合物のアルデヒド基をＷｉｔｔｉｇ反応によりクロロビニル基に変換し、さらにブチルリチウムで処理することにより４’−Ｃ−エチニルチミジンとしている。この条件をプリンヌクレオシドに適用したところ、クロロビニル基のエチニル基への変換反応は進行しにくく、低収率でしか目的とする化合物を得ることができなかった。
また、クロロビニル基のエチニル基への変換に用いられているブチルリチウムは、湿気、酸素等を完全に排除した系において、−７８℃の超低温で反応を行わなければならず、大スケールの反応では適当ではないと考えられる。
本発明者らは、上記問題点を克服するため鋭意検討を重ねた結果、クロロビニル基の代わりにブロモビニル基とすることにより、ブチルリチウム以外の強塩基も使用することができ、エチニル基への変換反応も簡便で穏和な条件で行うことができ、もって良好な収率でエチニル化合物を合成できることを見出し、本発明を完成させた。
したがって、本発明は、下記第１〜５工程によりなる、上記式［Ｉ］で表される４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法に関するものである。
第１工程；
式［ＩＩ］で表される化合物の３’位水酸基を保護し、式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程
式［ＩＩ］で表される化合物の３’位水酸基を保護し、式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程
第２工程；
式［ＩＶ］で表される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入し、式［Ｖ］で表される化合物を得る工程
式［ＩＶ］で表される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入し、式［Ｖ］で表される化合物を得る工程
第３工程；
式［Ｖ］で表される化合物の５’位水酸基を保護し、式［ＶＩＩ］で表される化合物を得る工程
式［Ｖ］で表される化合物の５’位水酸基を保護し、式［ＶＩＩ］で表される化合物を得る工程
第４工程；
式［ＶＩＩ］で表される化合物の４’位ヒドロキシメチル基をアルデヒド基へと酸化した後、これをブロモビニル基へと変換し、引き続き、強塩基で処理してエチニル基に変換し、式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を得る工程
式［ＶＩＩ］で表される化合物の４’位ヒドロキシメチル基をアルデヒド基へと酸化した後、これをブロモビニル基へと変換し、引き続き、強塩基で処理してエチニル基に変換し、式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を得る工程
第５工程；
式［ＶＩＩＩ］で表される化合物の３’，５’位保護基を除去し、Ｒが水素である化合物を得、さらに所望によりリン酸化し、式［Ｉ］で表される化合物を得る工程
式［ＶＩＩＩ］で表される化合物の３’，５’位保護基を除去し、Ｒが水素である化合物を得、さらに所望によりリン酸化し、式［Ｉ］で表される化合物を得る工程
（上記各式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ２〜Ｒ４は保護基を示す。）
上述したように、本発明は、デオキシヌクレオシドを出発原料として、目的とする４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドを効率的に合成することができるため、大量製造に適した実用的な製造法である。
本発明方法により得られる化合物は、前記式［Ｉ］で表されるものであり、式中のＢで表される塩基としては、プリン（アザプリン及びデアザプリンをも含む）塩基を例示することができる。
このようなプリン塩基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキシ基、シアノ基などの置換基を有していてもよく、置換基の数及び位置は特に制限されるものではない。
置換基としてのハロゲン原子としては、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜７のアルキニル基が例示される。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示される。
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどの炭素数１〜７のアルコキシ基が例示される。アルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、エチルメルカプトなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキルメルカプト基が例示される。アリール基としては、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハロゲノフェニル基などが例示される。
プリン系の塩基を具体的に例示すれば、プリン、６−アミノプリン（アデニン）、６−ヒドロキシプリン、６−フルオロプリン、６−クロロプリン、６−メチルアミノプリン、６−ジメチルアミノプリン、６−トリフルオロメチルアミノプリン、６−ベンゾイルアミノプリン、６−アセチルアミノプリン、６−ヒドロキシアミノプリン、６−アミノオキシプリン、６−メトキシプリン、６−アセトキシプリン、６−ベンゾイルオキシプリン、６−メチルプリン、６−エチルプリン、６−トリフルオロメチルプリン、６−フェニルプリン、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、６−アミノプリン−１−オキシド、６−ヒドロキシプリン−１−オキシド、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン（グアニン）、２、６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−ヨードプリン、２−アミノプリン、２−アミノ−６−メルカプトプリン、２−アミノ−６−メチルメルカプトプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシアミノプリン、２−アミノ−６−メトキシプリン、２−アミノ−６−ベンゾイルオキシプリン、２−アミノ−６ーアセトキシプリン、２−アミノ−６−メチルプリン、２−アミノ−６−サイクロプロピルアミノメチルプリン、２−アミノ−６−フェニルプリン、２−アミノ−８−ブロモプリン、６−シアノプリン、６−アミノ−２−クロロプリン（２−クロロアデニン）、６−アミノ−２−フルオロプリン（２−フルオロアデニン）、６−アミノ−３−デアザプリン、６−アミノ−８−アザプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−アザプリン、６−アミノ−７−デアザプリン、６−アミノ−１−デアザプリン、６−アミノ−２−アザプリンなどが挙げられる。
以下、本発明方法を工程毎に説明する。
第１工程は式［ＩＩ］で表される化合物の３’位水酸基を保護し、式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程である。
（式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒ１、Ｒ２は保護基を示す。）
式［ＩＶ］で表される化合物は、式［ＩＩ］で表される化合物の５’位水酸基を保護した後、３’位水酸基を５’位保護基とは除去法の異なる保護基で保護し、引き続き、５'位水酸基の保護基を選択的に除去して得ることができる。
Ｒ１で表される５’位水酸基の保護基としては、ヌクレオシドの５’位水酸基の保護基として常用されているものであればよく、具体的には、ジメトキシトリチル、メトキシトリチル、トリチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンゾイル基などが例示される。また、Ｒ２で表される３'位水酸基の保護基としては、水酸基などで通常使用されるものであればよく、たとえばエーテル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、アセタール系保護基などを例示することができる。
より具体的には、エーテル系保護基としては、メチルエーテル、第３級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メトキシベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、アシル系保護基としてはアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどを、シリル系保護基としてはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなどを、アセタール系保護基としてはイソプロピリデン、エチリデン、メチリデン、ベンジリデン、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどをそれぞれ使用することができる。
引き続き行う５’位保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。
第２工程は、式［ＩＶ］で表される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入し、式［Ｖ］で表される化合物を得る工程である。
（式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒ２は保護基を示す。）
式［Ｖ］で表される化合物は、式［ＩＶ］で表される化合物の５’位をアルデヒド基へ変換後、ホルムアルデヒドとのアルドール反応による４'位へのヒドロキシメチル基の導入及びアルデヒド基の還元を経て合成することができる。
式［ＩＶ］で表される化合物の５’−ヒドロキシメチル基をアルデヒドに変換する場合の酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジンと無水酢酸との複合試薬、ピリジンクロロクロメート、ピリジンジクロメートなどのクロム系酸化剤；デス−マーチン試薬などの高原子価ヨウ素酸化剤；ジメチルスルホキシドと無水酢酸、塩化オキサリルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド系酸化剤などを例示することができる。
反応条件は用いる酸化剤により異なり、たとえば、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩とジメチルスルホキシドを用いて酸化する場合、トルエンなどの有機溶媒とジメチルスルホキシドの混合溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＶ］化合物１モルに対して１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を１〜５モル用い、１０〜５０℃で１〜２時間程度反応させることにより実施できる。
次に、４’位へのヒドロキシメチル基の導入は、得られたアルデヒド化合物とホルムアルデヒドとのアルドール反応により実施することができる。
アルドール化は、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、１〜５モルの水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、アルデヒド化合物１モルに対して１〜１０モルのホルムアルデヒドを用い、反応させることにより実施することができる。
引き続き行うアルデヒド基の還元は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、アルデヒド化合物１モルに対して、１〜５モルの水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、−７８℃から室温で１５分から１時間程度反応させればよい。
第３工程は、式［Ｖ］で表される化合物の５’位に保護基を導入する工程である。
（式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒ２とＲ４は保護基を示す。）
式［ＶＩＩ］で表される化合物は、式［Ｖ］で表される化合物の４’位ヒドロキシメチル基を保護した後、５’位水酸基を４’位ヒドロキシメチル基の保護基とは除去法の異なる保護基で保護し、引き続き、４’位ヒドロキシメチル基の保護基を選択的に除去して得られる。
Ｒ３で表される４’位ヒドロキシメチル基の保護基としては、ヌクレオシドの５’位水酸基の保護基として常用されているものであればよく、具体的には、ジメトキシトリチル、メトキシトリチル、トリチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンゾイル基などが例示される。また、Ｒ４で表される５'位水酸基の保護基としては、水酸基などで通常使用されるものであればよく、たとえばエーテル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、アセタール系保護基などを例示することができる。
より具体的には、エーテル系保護基としては、メチルエーテル、第３級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メトキシベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、アシル系保護基としてはアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどを、シリル系保護基としてはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなどを、アセタール系保護基としてはイソプロピリデン、エチリデン、メチリデン、ベンジリデン、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどをそれぞれ使用することができる。
４’位ヒドロキシメチル基の保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。
第４工程は、式［ＶＩＩ］で表される化合物の４’位ヒドロキシメチル基をエチニル基に変換する工程である。
（式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒ２とＲ４は保護基を示す。）
エチニル基への反感反応は、式［ＶＩＩ］化合物の４’位ヒドロキシメチル基をアルデヒド基へと酸化した後、これをブロモビニル基へと変換し、引き続き、強塩基処理により脱臭化水素処理することにより実施できる。
式［ＶＩＩ］で表される化合物の４’−ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に変換する場合、用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジンと無水酢酸との複合試薬、ピリジンクロロクロメート、ピリジンジクロメートなどのクロム系酸化剤；デス−マーチン試薬などの高原子価ヨウ素酸化剤；ジメチルスルホキシドと無水酢酸、塩化オキサリルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド系酸化剤などを例示することができる。
反応条件は用いる酸化剤により異なり、たとえば、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩とジメチルスルホキシドを用いて酸化する場合、トルエンなどの有機溶媒とジメチルスルホキシドの混合溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＶ］化合物１モルに対して１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を１〜５モル用い、１０〜５０℃で１〜２時間程度反応させることにより実施できる。
アルデヒド基のブロモビニル基への変換は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、アルデヒド化合物１モルに対して、１〜５モルのブロモメチレントリフェニルホスホラン、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせを用い、−７８℃〜室温で反応させることにより実施できる。
ブロモビニル化合物の脱ブロモ化水素処理に使用する強塩基としては、アルキルリチウム、グリニヤール試薬などの有機金属試薬、ジイソプロピルアミン、ヘキサメチルジシラザンなどの金属アミド、カリウムｔ−ブトキシド等を用いることで実施でき、特にカリウムｔ−ブトキシドが好ましい。
脱ブロモ化水素処理の条件は用いる試薬により異なり、たとえば、カリウムｔ−ブトキシドを用いる場合、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ハロビニル化合物１モルに対してカリウムｔ−ブトキシド１〜５モル用い、−４０℃〜室温で１５分〜２時間程度反応させることにより実施できる。
第５工程は、こうして得られた化合物［ＶＩＩＩ］の保護基を除去して、Ｒが水素である化合物を得、必要に応じてリン酸化して式［Ｉ］化合物を得る工程である。
（式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ２とＲ４は保護基を示す。）
保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。
さらに、所望により塩基中のアミノ基を脱アミノしたい場合には、アデノシンデアミナーゼ、シチジンデアミナーゼなどの各種デアミナーゼを用いて常法により脱アミノすることも可能である。
また、Ｒがモノリン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸残基である化合物を得る場合には、Ｒが水素原子である化合物をオキシ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などのヌクレオシドの５'位の選択的なリン酸化に使用されるリン酸化剤と反応させることにより、遊離酸型または塩型の目的化合物を得ることができる。
このようにして得られる式［Ｉ］化合物及びその中間体は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方法（例えば、再結晶法、イオン交換カラムクロマトグラフィー、吸着カラムクロマトグラフィーなど）を適宜組み合せて分離精製することができる。
以下、本発明を合成例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。
合成例１：４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシンの合成
（１）Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２）の合成
合成例１：４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシンの合成
（１）Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２）の合成
Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−５’−Ｏ−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ １（２．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６．００ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（０．８３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．９２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
メタノールを加えて反応を停止させた後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム上）した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをクロロホルム（７０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トルエンスルホン酸１水和物（２．００ｇ）のメタノール溶液（３０．０ｍｌ）を滴下し、同温度で３０分撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １００ｃｃ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製し、白色泡状の化合物２（１．２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、８４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．０５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．７８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．１０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、８．０９−７．５２（５Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−１’、Ｊ＝５．３６、９．２８）、５．７８（１Ｈ、ｄｄ、５’−ＯＨ、Ｊ＝１．９２、１１．２）、４．７４（１Ｈ、ｄ、Ｈ−３’、Ｊ＝４．８８）、４．１７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４’）、４．００−３．７４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、３．０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．２７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、０．９４（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１３（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（２）Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物３）の合成
化合物 ２（２．５５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（１５．０ｍｌ）に溶解し、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム上）した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗アルデヒドを得た。粗アルデヒドをジオキサン（１５．０ｍｌ）に溶解し、３７％ ホルムアルデヒド水溶液（２．８６ｍｌ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．８６ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を酢酸で中和後、酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残さをエタノール（２５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。反応液を酢酸で中和後、酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム上）した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３００ｃｃ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜１：４〜１：５）により精製し、淡黄色泡状の化合物 ３（１．６８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、６１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．０５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．７９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．０８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、８．０４−７．５２（５Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−１’）、５．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｄ、ＯＨ）、４．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−３’、Ｊ＝１．４８、５．８８）、３．８６−３．６３（４Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ ａｎｄ Ｈ−６’）、３．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＯＨ）、２．３８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、０．９６（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１９、０．１８（ｅａｃｈ ３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（３）Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４’−Ｃ−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物４）の合成
化合物 ３（０．８４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）、塩化ジメトキシトリチル（０．８５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。メタノールを加えて反応を停止させた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２００ｃｃ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、淡黄色泡状の化合物 ４（０．９１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．３０（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、８．９４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．２４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、８．１８−６．９４（１８Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−１’、Ｊ＝５．８４、８．８０）、５．３６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＯＨ）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−３’、Ｊ＝３．９２）、４．４２（１Ｈ、ｂｒ．ｄ、Ｈ−５’ａ）、３．９１（６Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、３．７８（１Ｈ、ｂｒ、ｔ、Ｈ−５’ｂ）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６’ａ、Ｊ＝１０．７６）、３．２８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６’ｂ、Ｊ＝１０．７６）、２．４１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、０．８９（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１３、０．１１（ｅａｃｈ ３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（４）Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物５）の合成
化合物 ４（１．６１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８．００ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（０．４１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．４５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。メタノールを加えて反応を停止させた後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム上）した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをクロロホルム（７０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トルエンスルホン酸１水和物（１．００ｇ）のメタノール溶液（３０．０ｍｌ）を滴下し、同温度で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２００ｃｃ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し白色泡状の化合物 ５（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、８１．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．０９（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、８．８０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．２８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、８．０４−７．５１（５Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．５２（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ＝６．３２）、４．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−３’、Ｊ＝４．４０、６．３６）、３．９０−３．７２（４Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ ａｎｄ Ｈ−６’）、３．０３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．６０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、２．５３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＯＨ）、０．９５、０．８９（ｅａｃｈ ９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１６、０．０６（ｅａｃｈ ６Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（５）Ｎ６−ｂｅｎｚｏｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４’−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物６）の合成
化合物 ５（１．８４ｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（４．８ｍｌ）を、ジメチルスルホキシド（９．６ｍｌ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２２ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１１ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム上）した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗アルデヒドを得た。
ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．６４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４．８ｍｌ）に懸濁し、−４０℃下でカリウムｔ−ブトキシド（１．０１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、同温度で１時間撹拌した。この懸濁液に上記の粗アルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（５．８ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、室温で１０分撹拌し、この液を酢酸エチルで希釈した。分液を行った後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下乾固し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１〜２：１）により精製し、粗ブロモビニル体１．８４ｇを得た。
粗ブロモビニル体をテトラヒドロフラン（６１ｍｌ）に溶解し、−４０℃下、カリウムｔ−ブトキシド（０．８９７ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、同温度で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、室温で１０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、分液を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下乾固し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １７ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１〜２：３）により精製し、泡状の化合物 ６（１．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．９９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＮＨ）、８．８１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．３０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２）、８．０４−７．５１（５Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｉｃ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−１’、Ｊ＝７．３、４．９）、４．８３（１Ｈ、ｔ、Ｈ−３’、Ｊ＝６．８）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５’ａ、Ｊ＝１１．２）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５’ｂ、Ｊ＝１１．２）、２．８２-２．７５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’）、２．７２-２．６４（１Ｈ、m、Ｈ−２’）、２．５７（１Ｈ、ｓ、ｅｔｈｙｎｙｌ）、０．９４、０．８９（ｅａｃｈ ９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１４、０．１３、０．０８、０．０４（ｅａｃｈ ３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（６）４’−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物７）の合成
化合物 ６（０．１１８ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ８ｃｃ、クロロホルム：メタノール＝２０：１）により粗精製し、脱シリル体を得た。
脱シリル体をメタノール（２．１ｍｌ）に溶解し、２８％ アンモニア水（０．７ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ８ｃｃ、クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）により精製し、化合物７（０．０５７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、８８．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３（１Ｈ、ｓ、ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｓ、ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ）、７．３０（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ2）、６．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＯＨ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＯＨ）、４．５８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｈ−３’）、３．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．３Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．５０（１Ｈ、ｓ、ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ）、２．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．４Ｈｚ、Ｈ−２’）、２．４１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．８Ｈｚ、Ｈ−２’）．
合成例２：４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン（化合物８）の合成
化合物 ７（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のトリス塩酸緩衝液（６ｍｌ、ｐＨ７．５）溶液にアデノシンデアミナーゼ（０．０４４ｍｌ、２０ｕｎｉｔ）を加え、４０℃下で２．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（５０ｇ）に付し、水（５００ｍｌ）を流して脱塩した後、２．５％エタノール水溶液を流して化合物８を溶出させた。さらにイソプロパノールにより粉末化を行い、化合物８を１６ｍｇ（７２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、８．２９（１Ｈ、ｓ、ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ）、６．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．９Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＯＨ）、５．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＯＨ）、４．５６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．４、５．４Ｈｚ、Ｈ−３’）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．９Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．５０（１Ｈ、ｓ、ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ）、２．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．２、５．９Ｈｚ、Ｈ−２’）、２．４６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．９Ｈｚ、Ｈ−２’）．
合成例３：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリンの合成
（１）９−（２−ｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１０）の合成
（１）９−（２−ｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１０）の合成
化合物９（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をピリジンで２回共沸した後、ピリジン（４００ｍｌ）に懸濁させ、０℃でクロロトリメチルシラン（８８ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、塩化ベンゾイル（８２ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。０℃で反応液に氷水（２００ｍｌ）をゆっくり注ぎ、１５分間撹拌した後、同温度で濃アンモニア水（３００ｍｌ）を滴下し３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残さに酢酸エチル（６００ｍｌ）、飽和重曹水（６００ｍｌ）を注ぎ、０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄後、真空乾燥して無色結晶状の化合物１０（３６．２２ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１９、１０．９８（ｅａｃｈ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．０７−７．５０（１０Ｈ、ｓ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．４２（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ＝７．３２）、５．３３（１Ｈ、ｄ、３’−ＯＨ、Ｊ＝３．８８）、４．９３（１Ｈ、ｔ、５’−ＯＨ、Ｊ＝５．３６）、４．４４（１Ｈ、ｂ．ｍ、Ｈ−３’）、３．８８（１Ｈ、ｂ．ｍ、Ｈ−４’）、３．６２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ａ）、３．５５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ｂ）、２．７９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．３３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）．
（２）９−（２−ｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１１）の合成
化合物１０（３６．２２ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）をピリジンで２回共沸脱水した後、ピリジン（３００ｍｌ）に溶解し、室温で塩化ジメトキシトリチル（３７．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液にエタノール（１０ｍｌ）を加え、減圧下、溶媒を留去した。残さを酢酸エチル（２５０ｍｌ）に懸濁させ、水を加えた後、セライトろ過して不溶物を除去した。有機層を回収し、さらに水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３００ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝２００：１〜１００：１〜５０：１）にて精製した。得られた残さ（６９．９ｇ）をジメチルホルムアミドで２回共沸脱水した後、ジメチルホルムアミド（３７０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（８．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。
反応液に水を注ぎ、減圧下で溶媒を留去した。残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（５００ｍｌｘ３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをクロロホルム（５１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトルエンスルホン酸１水和物−メタノール溶液（１４．６ｇ、 ７６．８ｍｍｏｌ ｉｎ ２２０ｍｌ ｏｆ ＭｅＯＨ）をゆっくり滴下した（５分間）。０℃で１５分間攪拌した後、飽和重曹水（６００ｍｌ）を加えて中和し、有機層を回収後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、さらに酢酸エチル（１５０ｍｌ）で共沸した。残さに酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルで洗浄後、真空乾燥して無色結晶状の化合物１１（２８．７６ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．３３、９．１７（ｅａｃｈ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．０７−７．４５（１０Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−１’、Ｊ＝６．３６、７．８０）、４．９５（１Ｈ、ｂ．ｍ、Ｈ−３’）、４．８６（１Ｈ、ｂ．ｔ、５’−ＯＨ）、４．０４（１Ｈ、ｂ．ｄ、Ｈ−４’）、３．９５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ａ）、３．８５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ｂ）、１．４２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．３０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）．
（３）９−（２−ｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１２）の合成
化合物１１（５０．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２９０ｍｌ）−トルエン（１９０ｍｌ）に溶解し、室温下で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４．６ｇ、 １２７．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．９ｍｌ、 ８５．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．３ｍｌ、 ４２．５ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に０℃で酢酸エチル（７５０ｍｌ）、氷水（７５０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。析出した結晶（一部のホルミル体）をろ取し、ろ液の有機層を回収した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残さとろ取した結晶をあわせて、粗アルデヒドを得た。粗アルデヒドをジオキサン（２４０ｍｌ）に溶解し、室温下で３７％ホルムアルデヒド水溶液（４５ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応液を氷酢酸（８．６ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（７００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをエタノール（３６０ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、 ８５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応液に氷酢酸（２．５ｍｌ）を加えて反応を停止し、クロロホルム−メタノール（１０：１）（１．１Ｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、さらに酢酸エチル（２００ｍｌ）で共沸した。残さに酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した後、析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して化合物１２を無色の結晶として３０．８３ｇ（５９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２１、１１．０１（ｅａｃｈ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６３−７．５０（１２Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．４３（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ＝６．３２）、４．９１（１Ｈ、ｔ、ＯＨ、Ｊ＝５．３６）、４．７８（１Ｈ、ｔ、Ｈ−３’、Ｊ＝５．８４）、４．４７（１Ｈ、ｔ、ＯＨ、Ｊ＝６．３６）、３．６５−３．５２（４Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ ａｎｄ Ｈ−６’）、２．９６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．４３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、０．８９（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１０（６Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（４）９−（２−ｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４−Ｃ−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１３）の合成
化合物１２（２４．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドで１回共沸脱水した後、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．２ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）、塩化ジメトキシトリチル（２０．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出し、水（６００ｍｌｘ３）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ６００ｇ、クロロホルム〜クロロホルム−酢酸エチル５：１〜２：１〜１：２〜１：３〜酢酸エチル）にて精製し、化合物１３（２２．２ｇ、６０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．３３、９．２４（ｅａｃｈ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．１３−６．８９（２５Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．２７（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ＝６．８４）、５．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−３’、Ｊ＝３．９２、６．３６）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、５’−ＯＨ、Ｊ＝５．４０、８．３２）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−５’ａ、Ｊ＝５．３６、１２．７２）、３．８７（６Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−５’ｂ、Ｊ＝８．８０、１２．２）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６’ａ、Ｊ＝１０．７６）、３．２７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、３．１８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６’ｂ、Ｊ＝１０．７２）、２．４８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、０．８４（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．０９、０．０７（ｅａｃｈ ３Ｈ、Ｍｅ）．
（５）９−（２−ｄｅｏｘｙ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１４）の合成
化合物１３（２９．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドで２回共沸脱水した後、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（３．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５．９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、水（３００ｍｌｘ３）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをクロロホルム（６２０ｍｌ）に溶解し、−１０℃でトルエンスルホン酸−メタノール溶液（６．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ ｉｎ １９０ｍｌ ｏｆ ＭｅＯＨ）をゆっくり滴下した（５分間）。同温で２０分間攪拌した後、飽和重曹水（３００ｍｌ）を加えて中和した。有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３００ｇ、クロロホルム〜クロロホルム−酢酸エチル２：１〜１：１〜１：２）にて精製し、無色結晶の化合物１４（１７．５ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．２０、９．１６（ｅａｃｈ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．１３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、８．０３−７．４８（１０Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．４５（１Ｈ、ｔ、Ｈ−１’、Ｊ＝６．３２）、４．９９（１Ｈ、ｔ、Ｈ−３’、Ｊ＝６．３６）、３．９１−３．７３（４Ｈ、ｍ、Ｈ−５’ ａｎｄ Ｈ−６’）、３．１２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．７１（１Ｈ、ｂ．ｄｄ、ＯＨ）、２．５４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ｂ）、０．９３、０．８６（ｅａｃｈ ９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１６、０．１５、０．０２、０．００７（ｅａｃｈ ３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）．
（６）９−（２−ｄｅｏｘｙ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉｂｅｎｚａｍｉｄｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１５）の合成
化合物１４（５１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．４ｍｌ）とトルエン（１．６ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５７ｍｌ、 ０．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２７ｍｌ、 ０．３５ｍｍｏｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、未精製のアルデヒド体を得た。
ブロモトリフェニルホスホニウムブロミド（６１１ｍｇ、 １．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に懸濁させ、−４０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ 、２．１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌し、ホスホランを調製した。−４０℃でアルデヒド体のテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル３：１〜２：１〜１：１）にて粗精製し、ブロモビニル体４５９ｍｇ（８１％）を得た。
ブロモビニル体（４５９ｍｇ、 ０．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５５ｍｇ、 ２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ５g、ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：１）にて粗精製し、化合物１５（３２５ｍg、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９．２５、９．１７（ｅａｃｈ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．１９（１H、s、Ｈ−８）、８．０４−７．４４（１０Ｈ、ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ）、６．５３（１Ｈ、dd、Ｈ−１’、Ｊ＝４．８８、６．８４）、４．８４（１Ｈ、ｔ、Ｈ−３’、Ｊ＝６．８４）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５’ａ、Ｊ＝１０．７６）、３．８３（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５’ｂ、Ｊ＝１１．２４）、２．８４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａ）、２．６７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２’）、２．５５（１Ｈ、ｓ、ｅｔｈｙｎｙｌ）、０．９４（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．９０（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、０．１５（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、０．１３（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、０．０８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、０．０６（３Ｈ、s、Ｍｅ）．
（７）９−（２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｃｙａｎｏ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ（化合物１６）の合成
化合物１５（２１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液にシリカゲル（１．５ｇ）を加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５０：１）にて粗精製し、脱シリル体９４ｍｇ（６５％）を得た。
脱シリル体（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４０％メチルアミン水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３ｇ、クロロホルム：-メタノール＝５０：１〜２０：１〜１０：１）にて粗精製し、化合物１６を無色の結晶として１１ｍｇ（６８％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、６．７１（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ2）、６．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．７４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ2）、５．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＯＨ）、５．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ＯＨ）、４．５０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｈ−３’）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．３Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．４６（１Ｈ、ｓ、ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ）、２．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．７、６．４Ｈｚ、Ｈ−２’）、２．３２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．４Ｈｚ、Ｈ−２’）．
合成例４：４'−Ｃ−エチニル−２'−デオキシグアノシン（化合物１７）の合成
化合物１６（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のトリス塩酸緩衝液（７．８ｍｌ、ｐＨ７．５）溶液にアデノシンデアミナーゼ（０．０５７ｍｌ、２０ｕｎｉｔ）を加え、４０℃下で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応液を逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（５０ｇ）に付し、水（５００ｍｌ）を流して脱塩した後、２．５％エタノール水溶液を流して化合物１７を溶出させた。さらに、水より再結晶を行い、化合物１７を１５ｍｇ（５０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．９０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、６．４８（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ2）、６．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．９Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ＯＨ）、５．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＯＨ）、４．４７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．４、５．４Ｈｚ、Ｈ−３’）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．４Ｈｚ、Ｈ−５’）、３．４７（１Ｈ、ｓ、ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ）、２．５６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．２、６．４Ｈｚ、Ｈ−２’）、２．３６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．７、６．８Ｈｚ、Ｈ−２’）．
Claims (1)
- 下記第１〜５工程によりなる、下記式［Ｉ］で表される４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法。
［Ｉ］
（式中、Ｂはプリン塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）
第１工程；
式［ＩＩ］で表される化合物の３’位水酸基を保護し、式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程
［ＩＩ］ ［ＩＩＩ］ ［ＩＶ］
第２工程；
式［ＩＶ］で表される化合物の５’位水酸基をアルデヒド基へと変換した後、ホルムアルデヒドとアルドール反応を行わせることによって、４’位にヒドロキシメチル基を導入し、引き続き５’位アルデヒド基を還元して水酸基へと変換することによって、式［Ｖ］で表される化合物を得る工程
［ＩＶ］ ［Ｖ］
第３工程；
式［Ｖ］で表される化合物の４’位ヒドロキシメチル基を保護した後、５’位水酸基を４’位ヒドロキシメチル基の保護基とは除去法の異なる保護基で保護し、引き続き、４’位ヒドロキシメチル基の保護基を除去することによって、式［ＶＩＩ］で表される化合物を得る工程
［Ｖ］ ［ＶＩ］ ［ＶＩＩ］
第４工程；
式［ＶＩＩ］で表される化合物の４’位ヒドロキシメチル基をアルデヒド基へと酸化した後、これをブロモメチレントリフェニルホスホランを用いてブロモビニル基へと変換し、引き続き、カリウムｔ−ブトキシドを用いて−４０℃〜室温の条件下で反応させることによってエチニル基に変換し、式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を得る工程
［ＶＩＩ］ ［ＶＩＩＩ］
第５工程；
式［ＶＩＩＩ］で表される化合物の３’、５’位保護基を除去し、Ｒが水素である化合物を得、さらに所望によりリン酸化し、式［Ｉ］で表される化合物を得る工程
［ＶＩＩＩ］ ［Ｉ］
（上記各式中、Ｂはプリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ２〜Ｒ４は保護基を示す。）
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