JPH08510717A - 子宮血液潅流向上薬製造へのシクロオキシゲナーゼ阻害薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明においては、哺乳類、好ましくはヒトの子宮を流れる血液の潅流を向上させるための薬剤製造に、非ステロイド系抗炎症薬等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬が使用される。潅流を向上させることにより胎芽を自然に或いは援助した方法で着床させる助けをする。

Description

【発明の詳細な説明】 子宮血液潅流向上薬製造へのシクロオキシゲナーゼ阻害薬の使用 本発明は、ヒトの受胎及び胎芽の発達、特に、子宮内膜への胎芽の着床に関す る。 ヒトでは、不妊は多大な苦痛をもたらすことが多く、不妊という問題を抱えた 成人は、妊娠に成功しようと努力してその治療に膨大な時間と費用をかけること がしばしばある。残念ながら、このような治療の失敗率は今だに高い。 不妊の原因に関する研究から、不妊に寄与する要因がいくつか明らかになって きており、ある患者ではそのうちのいずれか或いは複数が原因となって問題が生 じている。従って、生殖細胞の質の低下、先天性の解剖学的異常、外科手術の合 併症のそれぞれが単独で或いは組み合わさって不妊の原因となり得る。 不妊の原因の中には、卵巣刺激薬によって卵胞増殖、卵子成熟、及び***を調 節することで既に治療が可能となっているものもある。例えば、ゴナドトロピン HMG（ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン）及びHCG（ヒト胎盤性ゴナドトロピン）を 使って、無月経女性で過***応答を誘発したり、またクロミフエンまたはHMGを 使って月経周期を刺激して誘発することが行われてきている。 体外授精及び体外で授精した卵母細胞を胎盤胚の段階まで成長させるのに適し た方法が開発された後では、体外授精（IVF）が妥当な成功率をあげる妊娠手段 として普及してきている。体外授精では、親の双方からそれぞれ生殖細胞を採集 する。場合によってはホルモン治療を行って生殖細胞の産生を促してから採集す る。採集した生殖細胞は、試験管内で成熟させ、受精させる。こうして得られた 前核卵を、より栄養豊富な培養基に移し、４〜５日間で胎盤胚まで成長させる。 通常 は初期卵割段階まで成長した胎芽を最高３個まで選択し、既に自然に着床の準備 ができているか、或いはホルモン治療によって着床の準備をした子宮に戻す。 前核卵、卵割段階の胎芽及び胎盤胚の低温保存により、現在では治療でも研究 でもより柔軟な処置ができるようになっている。 しかし、1980年代以降の胎生学における技術の向上によっても、治療した患者 の妊娠成功率を有意に高めることはできていない。着床を成功させるには、胎芽 が正しく発達し、受け入れる側の子宮内膜も準備ができていることが必要である だけでなく、胎芽が子宮上皮表面にうまく付着し、しかも子宮内膜が脱落し、黄 体が維持されることも必要である。試験管内で受精させた胎芽を多数移植しても 、胎芽の90％は成長することができず、胎芽が着床する確率は全体で15％という 低い値にとどまっている。一般に最高３個までの胎芽を戻し（即ち子宮に入れ） 、着床の可能性を高くしようとしているが、それでも実際に妊娠するのはいまだ に全患者の20〜30％に過ぎない。 着床は、胎芽と子宮の双方に関わる複雑な一連の事象から成り、胎芽が子宮内 において固定位置に物理的に安定した時点で着床が生じたとみなされ、またヒト では子宮内膜の内層に栄養膜（トロホブラスト）が侵入するときをもって着床し たとみなす。着床にはホルモンの変化も必要であるが、これについてはまだ良く 分かっておらず（ボニー外によるBaillieres Clinical Endocrinology and Meta bolism、４巻、207〜231頁（1990年）、及びスミスによるBaillieres Clinical Obstetrics and Gynaecology、５巻、73〜93頁（1991年）を参照）、現在では一 般に、着床率を向上させれば、体外受精及び胎芽移植の成功率が有意に高まるだ ろうと考えられている。 胎芽の着床の失敗、ひいては不妊の説明の１つとして、子宮血流、即ち、子宮 を流れる血液の潅流が悪いことが挙げられている（ゴスワミー外によるHuman Re production、３巻８号、955〜959頁（1988年）参照）。子宮内膜の血管透過性及 び膜脱落を増大させる刺激は各種明らかにされており、そのいずれでもプロスタ グランジンの台成または放出、或いはその両者が機序に関与しているようである （ボニー外の前掲論文を参照）。 動物モデルでは、プロスタグランジンは血管透過性を増大させ、軽度の炎症反 応、浮腫及び膜脱落を誘発することによって、胎芽着床を助けることがわかって いる。アスピリンなどプロスタグランジンの合成を阻害する薬は、マウス及びラ ットで胎芽の着床を妨げており（ケネディのEicosanoids and Reproduction、MT P Press（ヒリアー編）、73頁を参照）、ヒトでもこれに似た作用が生じる可能 性があると想定されてきている（スミス前掲論文参照）。 しかし、現在では、低用量の非ステロイド系抗炎症薬（これらは一般にシクロ オキシゲナーゼ阻害薬である）が子宮内膜の細動脈循環を改善し、胎芽の着床率 を高めることがわかつてきている。非ステロイド系抗炎症薬には、アスピリン（ 2-アセトキシル安息香酸及び／またはその塩）、イブプロフェン、インドメタシ ン、ナプロキセンがある。これ以外の薬は、Martindale The Extra Pharmacopoe ia 29版（Pharmaceutical Press出版）に載っている。 従って本発明は、例えばアスピリン（2-アセトキシル安息香酸またはその塩） などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬を使用して、例えばヒトなどの哺乳類の子宮 全体にわたる血液の潅流を向上させるための薬剤を製造するものである。 更に本発明は、例えばアスピリン（2-アセトキシル安息香酸またはその塩）な どのシクロオキシゲナーゼ阻害薬を使用して、例えばヒトなどの哺乳類の子宮に おける胎芽着床を増強させるための薬剤を製造するものである。 子宮を流れる血液の潅流を向上させると、内膜に胎芽着床の準備ができ、従っ て胎芽が着床しやすくなる。体内受精の場合（自然の受精を含む）でも体外受精 の場合でも、胎芽の着床の助けとなる。特に、本発明はIVF（体外授精）、GIFT （卵管内配偶子移植）、DIPI（腹腔内***直接注入）、IUI（子宮内***注入） 及びホルモン補充療法（HRT）を含む方法などによるあらゆる人工的受胎形式で の使用に適している。 本発明による薬剤低用量を、子宮血流障害の既往がある女性に、例えばホルモ ン補充療法による治療開始時に投与することで、予防的に使用することができる ことを我々は既に認めている。従って、本発明の別の側面によれば、哺乳類、好 ましくはヒトの子宮を流れる血液の潅流障害の予防薬の製造において、例えばア スピリン（2-アセトキシル安息香酸またはその塩）などのシクロオキシゲナーゼ 阻害薬を使用することが開示される。 理論的考察に拘束されることは好まないが、我々はアスピリンが子宮を流れる 血液の潅流を向上させる作用が、トロンボキサンとプロスタサイクリンの間の平 衡状態が変化することによってもたらされると考える。トロンボキサンは強力な 血管収縮物質であり、血小板凝集を増強するのに対して、プロスタサイクリンは 強力な血管拡張物質であり、血小板凝集の阻害物質である。アスピリンはシクロ キシゲナーゼの阻害薬であり、従ってプロスタサイクリン及びトロンボキサンの 双方の合成を阻害する。他の非ステロイド系抗炎症薬も、同じ様な形で作用する と考えられている。 本発明では、低用量の非ステロイド系抗炎症薬を、着床前に短期間、即ち２〜 20日間（例えば２〜７日間）定期的に投与する。投与は、妊娠したことを確認す るまで、及びその後も、着床してから11週後まで続けても良い。 非ステロイド系抗炎症薬は、一般に50〜500mgの用量で、ふつうは75〜300mg、 望ましくは100〜200mgを、毎日または１日おきに投与する。投与剤形は便利なも のを選び、また適した投与方法を選ぶことができる。例えば、アスピリンは溶液 にして注入してもよいし、錠剤、カプセルまたは液剤で経口投与してもよい。経 皮もしくは皮下パッチまたは移植も投与方法として利用できる。一般に、いずれ の剤形であれ経口投与するのが最も便利であり、またこの方法が望ましい。 希望によっては、ブセレリンまたはその他のLHRH作用薬、エストラジオール、 エストロゲン、プロゲステロン、ゴナドレリン、メノトロフィン、その他あらゆ るホルモン、ホルモン類似体、作用薬もしくは拮抗薬を含むホルモン療法も患者 に受けさせても良い。 本発明の実施例の１つとして、アスピリンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬 から成る組成の薬を、受胎に影響を及ぼすホルモン１種類以上と併用するものが ある。このような製品は、同時使用、分別使用、或いは順次使用に適した形での 複合製剤として提供しても良い。 胎芽の着床が成功したことは、従来用いられている手段で検知することができ るが、超音波スキャンで確認するのが便利である。 子宮血流、従ってその改善状態は、子宮動脈の経膣カラーフロー画像またはド ップラー超音波により、或いはその他適当な技法により測定することができる。 本発明は、例えばヒトなどの哺乳類の子宮を流れる血液の潅流を向上させる方 法、即ち例えばアスピリンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬を当該哺乳類に投 与することから成る方法を提供する。 更に本発明は、例えばヒトなどの哺乳類の子宮内膜に胎芽を着床させる方法を 提供し、当該方法は例えばアスピリンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬を着床 前に当該哺乳類に投与することから成る。 本発明について、以下の例で更に具体的に説明する。例１ 1991年４月から1992年３月の期間に、英国ケンブリッジのバーン・ホール・ク リニックで、凍結／解凍胎芽移植を213周期実施した。このうち103周期は自然の 月経周期で実施し、110周期はホルモン補充療法（HRT）による周期で実施し、LH RH作用薬であるブセレリン（Superfact、ヘキスト、英国）を使ってゴナドトロ ピン分泌低下状態にしておいてから開始した。HRT周期及び自然周期の双方にお ける脳下垂体脱感作、エストラジール及びプロゲステロンの投与、ならびに胎芽 移植のタイミングに関するプロトコルは、サザナンダンらがHumanReproduction 、６巻、685〜687頁（1991年）に述べるとおりである。 70名の患者でHRT周期の第13日に子宮動脈の経膣カラー血流イメージング（Son otron，Diasonic Sonotron Ltd，英国）を行って、子宮血流を測定した。流 速波形及び血流インピーダンスを記録し、脈動指数を測定した。56名（80％）で は子宮血流が良好であった。残りの患者に、アスピリン（150mg１日２回）を経 口投与し、HRT周期中のエストラジオール投与量は維持した。２〜３日後に再び 子宮血流測定を行った。これらの患者のうち12名（86％）では子宮血流の改善が 認められたので胎芽移植を行った。残る２周期では子宮血流が不良な状態のまま であったので断念した。臨床的な妊娠状態は、胎芽を移植してから33〜35日後に 超音波スキャンにより胎嚢を調べて確認した。アスピリン投与患者では、妊娠11 週まで投与を継続した。 表１に、胎芽移植件数あたりの臨床的妊娠率及び着床率を示す。患者の年齢、 不妊期間、戻した胎芽の数及び胎芽の質に、自然周期患者群、HRT単独患者群及 びHRT＋アスピリン投与患者群の間で差はない。妊娠率及び着床率に、自然周期 群とHRT周期群の間で差はない。着床率及び臨床的妊娠率が最も高かったのはア スピリン及びHRTの投与を受けた群であるが、群間に有意差はない。 例２ 方法 1991年から1993年までの間に、人工周期を使って99名の女性に合計176周期に ついて凍結胎芽移植（FER）を行った。全周期で、経膣カラー・ドップラー超音 波により子宮血流を測定した。対象女性は全員、それ以前に卵胞刺激ホルモン（ FSH；Metrodin，Serono Laboratories，Welwyn Garden City，英国）またはヒト 閉経期尿性ゴナドトロピン（HMG；Pergonal，Serono Laboratories，Welwyn Gar den City，英国）或いはその両者と、黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）作用 薬の併用による卵巣刺激療法を受けていた（マクナミーとブリンスデンによるAt ext book of invitro Fertilisation［ブリンスデン編、PR and Rainsbury PA， Parthenon Publishing Group，英国］中の論文［1992年］）。 １．ブセレリン／HRTのプロトコル 月経周期第22日に１日に500mcgのブスレリン皮下投与を開始して、脳下垂体を 脱感作した。ホルモン補充療法（HRT）のプロトコルを利用して、子宮内膜の増 殖を促した。同プロトコルでは、吉草酸エストラジオール（Progynova；Scherin g，英国）を１〜５日には2mg１日１回、６〜13日には2mgを１日２回、10日以降 は２mgを１日３回経口投与し、またプロゲステロン（Gestone，Payne & BurnLtd ，英国）１日50mgを２日間、その後は１日100mgを注入した（サザナンダン外ら よる前掲論文（1991年）を参照）。Gestoneの初回投与は、ホルモン補充療法の1 5日目から21日目の間で、十分な子宮血流が得られたときに行った。ホルモン補 充療法の21日目になっても子宮血流が良好にならない場合には、その周期での実 施は断念 した。胎芽移植は、凍結胎芽移植周期継続者ではプロゲステロン注入の３日目に 行うこととした。妊娠した女性では、妊娠第12週までホルモン補充療法を継続し た。 ２．子宮血流の測定 ホルモン補充療法第13日に最初の子宮血流測定を行った。経膣プローブ付きの Phillips／Vingmed CFM 7000ドップラー超音波システムを使用した。右子宮動脈 及び左子宮動脈の前枝の血液流速波長（FVW）を測定し、以下の基準に従って分 類した。（ｉ）拡張期前方流がなければ「０」、（ii）拡張期流があるが収縮期 波形に続いて起こって継続しているわけではない場合はタイプ「Ａ」、（iii） 拡張期流が収縮期波形に続いて起こって継続するが、次の心周期までにはいたら ない場合にはタイプ「Ｂ」、（iv）拡張期波形及び収縮期波形が１つの周期から 次の周期まで続いた場台にはタイプ「Ｃ」（ゴスワミー外によるHunl．Reprod． ３巻、955〜959頁（1988年））。脈動指数（PI）は、ピークからピークまでの波 形の偏位を高さの平均値で割った値である（スティーア外によるFertil．Steril ．57巻、372〜376頁（1992年））。PIが３未満の場合と３以上の場合とに分けた 。子宮血流が不良な場台（即ちFVWがタイプ０もしくはＡで、PI＞３）、改善が 認められるまで、もしくは当該周期での実施を断念するまで、ドップラー検査を １日おきに繰り返し行った。 ３．アスピリン投与 最初の凍結胎芽移植周期 最初の試みの初回ドップラー超音波検査で子宮血流が不良であった女性（群Ｉ 、 ｎ＝37）には、ホルモン補充療法の13日目から始めて低用量アスピリン（１日１ 回150mg）を投与した。その後の凍結胎芽移植周期 群Ｉの一部の女性（ｎ＝23）を選んで、その後のホルモン補充療法の１日目か らアスピリンを投与し、10名には投与しなかった。この10名にはその後、子宮血 流、即ち子宮を流れる血液の潅流の不良が再び認められたホルモン補充療法の13 日目から再びアスピリン投与を開始した。各群のアスピリン投与を受ける者と受 けない者は無作為割振りはしなかった。アスピリン投与患者では、妊娠した場台 に胎児の心臓が活動を示すまで投与を続けた。 ４．統計学的分析 フィッシャーの直接確率法を使って比の比較検定を行った。平均値は、両側マ ン-ホイットニー検定で比較した。ｐ＜0.05の場台に有意差ありとみなした。結果 次のホルモン補充療法周期の１日目からアスピリン投与を開始した女性としな かった女性の間で、年齢、不妊原因、及び本研究で胎芽を生成した周期における ***誘発に対する卵巣の応答に差はなかった。 群Ｉでは、最初の周期におけるホルモン補充療法13日目からアスピリンの投与 を受けた女性の57％で、子宮血流が良好になって胎芽移植ができ、他方次の周期 でホルモン補充療法１日目からアスピリン投与を開始したものでは83％（ｐ＜0. 05）、しなかった者では60％が胎芽移植ができた（表II）。 胎芽移植数に対する臨床妊娠率は、ホルモン補充療法の13日目にアスピリン投 与を開始した最初の周期では19％であった（表11）。その次の周期では、ホルモ ン補充療法の１日目からアスピリン投与を開始した場合の妊娠率は43％、１日目 に開始しなかった場合の妊娠率は17％であった。この差は統計学的有意には達し なかった。 これらの結果から、低用量のアスピリンは胎芽移植の過程で副作用をもたらす ことなく有効に利用でき、しかもホルモン補充療法前に子宮血流が損なわれるの を防ぐという予防目的でも、子宮血流が損なわれている場合にその状況を改善す るという治療目的でも使用できることがわかる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１２月２３日 【補正内容】特許請求の範囲 １．哺乳類の子宮を流れる血液の潅流を向上させるための薬剤製造へのアスピリ ンの使用。 ２．哺乳類の子宮における胎芽移植を増強する薬剤の製造へのアスピリンの使用 。 ３．哺乳類の子宮を流れる血液の潅流障害の予防薬の製造へのアスピリンの使用 。 ４．対象となる前記哺乳類はヒトである、請求項１乃至３の何れかに記載の使用 。 ５．前記アスピリンを着床前２〜20日間投与する、請求項１乃至４の何れかに記 載の使用。 ６．同時使用、分別使用または順次使用に適した形態で複合製剤として受胎を助 ける１種類以上のホルモンと併用するアスピリンから成る医薬品。 ７．受胎を助ける１種類以上のホルモンと併用するアスピリンを含む組成物。 ８．健康な哺乳類の子宮を流れる血液の潅流を向上させる方法であって、当該哺 乳類にアスピリンを投与してなる方法。 ９．健康な哺乳類の子宮内膜に胎芽を着床させる方法であって、着床前に当該哺 乳類にアスピリンを投与してなる方法。 10．哺乳類の子宮を流れる血液の潅流が損なわれるのを予防する方法であって、 当該哺乳類にアスピリンを投与してなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳類の子宮を流れる血液の潅流を向上させるための薬剤製造へのシクロオ キシゲナーゼ阻害薬の使用。 ２．哺乳類の子宮における胎芽移植を増強する薬剤の製造へのシクロオキシゲナ ーゼ阻害薬の使用。 ３．哺乳類の子宮を流れる血液の潅流障害の予防薬の製造へのシクロオキシゲナ ーゼ阻害薬の使用。 ４．前記シクロオキシゲナーゼ阻害薬は非ステロイド系抗炎症薬である、請求項 １乃至３の何れかに記載の使用。 ５．前記非ステロイド系抗炎症薬がアスピリン、イブプロフェン、インドメタシ ンまたはナプロキセンである、請求項１乃至４の何れかに記載の使用。 ６．対象となる前記哺乳類はヒトである、請求項１乃至５の何れかに記載の使用 。 ７．前記シクロオキシゲナーゼ阻害薬を着床前2〜20日間投与する、請求項１乃 至６の何れかに記載の使用。 ８．同時使用、分別使用または順次使用に適した形態で複合製剤として受胎を助 ける１種類以上のホルモンと併用するシクロオキシゲナーゼ阻害薬から成る医薬 品。 ９．受胎を助ける１種類以上のホルモンと併用するシクロオキシゲナーゼ阻害薬 を含む組成物。 10．健康な哺乳類の子宮を流れる血液の潅流を向上させる方法であって、当該哺 乳類にシクロオキシゲナーゼ阻害薬を投与してなる方法。 11．健康な哺乳類の子宮内膜に胎芽を着床させる方法であって、着床前に当該哺 乳類にシクロオキシゲナーゼ阻害薬を投与してなる方法。 12．哺乳類の子宮を流れる血液の潅流が損なわれるのを予防する方法であって、 当該哺乳類にシクロオキシゲナーゼ阻害薬を投与してなる方法。