JPH08503484A - Nitroxy compounds with pharmaceutical properties - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書中に記載したものを表す式Ｉの化合物は心臓血管疾患の治療のためならびに高い眼内圧の治療のために適している。 (57) Summary R1, R2, R3 and R4 represent those described herein The compounds of formula I are suitable for the treatment of cardiovascular diseases as well as for the treatment of high intraocular pressure.

Description

【発明の詳細な説明】 調剤学的特性を有するニトロキシ化合物発明の利用分野 本発明は、医薬品の製造のために製薬工業において用されるニトロキシ化合物 に関する。発明の記載 本発明の対象は、式Ｉ（添付の式参照）の化合物であり、式中、それぞれの置 換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４については、クマリン環において３、４、５、 ６、７または８位の所望の炭素原子と結合することができ、その際、 Ｒ１は置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂を表し、 Ｒ２は水素、１−４Ｃ−アルキルまたは置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂ ）_n−Ｏ−ＮＯ₂を表し、 Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキ シ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、１−４Ｃ−アルキル カルボニルオキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル−１−４Ｃ−アルキル、カル ボキシル、カルボキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル 、フェニル、フェニル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−フェニル−１−４Ｃ− アルコキシ、ハロゲン、トリ フルオロメチルまたはシアンを表し、 Ｒ４は水素、１−４Ｃ−アルキルを表し、 その際、置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂において、 ＹはＯ（酸素）、ＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）またはＣＯ−ＮＨ（カルボニル アミノ）を表し、 ｍおよびｎはそれぞれ０の数およびＡは２−１２Ｃ−アルキレン、または ｍおよびｎはそれぞれ１の数およびＡはシクロヘキシレン、または ｍおよびｎはそれぞれ２の数およびＡはＯ（酸素）またはＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ （エチレンジオキシ）を表す。 １−４Ｃ−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアル キル基を表す。たとえばブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル− 、プロピル−、イソプロピル−、エチル−および特にメチル基が挙げられる。 １−４Ｃ−アルコキシ基は、酸素原子の他に前記の１−４Ｃ−アルキル基を有 している。メトキシ基が有利である。 １−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、１−４Ｃ−アルコキシ基によ り置換されている１−４Ｃ−アルキル基を表す。たとえばメトキシメチル−（Ｃ Ｈ₃ＯＣＨ₂−）およびメトキシエチル基（ＣＨ₃ＯＣ Ｈ₂ＣＨ₂−）が挙げられる。 １−４Ｃ−アルキルカルボニルは、前記した１−４Ｃ−アルキル基が結合して いるカルボニル基を表す。たとえばアセチル基（ＣＨ₃ＣＯ−）が挙げられる。 １−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ基は酸素原子の他に、前記した１−４Ｃ −アルキルカルボニル基を有する。たとえばアセトキシ基（ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−） が挙げられる。 １−４Ｃ−アルキルカルボニル−１−４Ｃ−アルキルは１−４Ｃ−アルキルカ ルボニル基により置換されている１−４Ｃ−アルキル基を表す。たとえば２−オ キソプロピル−（ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂−）および３−オキソブチル基（ＣＨ₃ＣＯＣ Ｈ₂ＣＨ₂−）が挙げられる。 カルボキシ−１−４Ｃ−アルキルはカルボキシル基により置換されている１− ４Ｃ−アルキル基を表す。たとえばカルボキシメチル基（−ＣＨ₂ＣＯＯＨ）が 挙げられる。 １−４Ｃ−アルコキシカルボニルは前記した１−４Ｃ−アルコキシ基の内の一 つが結合しているカルボニル基を表す。たとえばメトキシカルボニル−（ＣＨ₃ Ｏ−ＣＯ−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−）が挙げられ る。 本発明の範囲内でハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。 ２−１２Ｃ−アルキレンは、２〜１２個の炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表す。たとえば基：エチレン（−ＣＨ₂ ＣＨ₂−）、トリメチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、テトラメチレン（−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ペンタメチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ヘ キサメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₄−ＣＨ₂−）、オクタメチレン（−ＣＨ₂− （ＣＨ₂）₆−ＣＨ₂−）、デカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ₂−）、ド デカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₁₀−ＣＨ₂−）、１，２−ジメチルエチレン ［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₂−ＣＨ₂−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−］、２，２−ジメチ ルプロピレン［−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−］、２−メチルプロピレン［− ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−］および２−メチルエチレン［−ＣＨ₂−ＣＨ（ ＣＨ₃）−］が挙げられる。 シクロヘキシレン基の内で、１，２−および特に１，４−シクロヘキシレン基 が挙げられる。シクロヘキシレン化合物において、置換基は相互にシス−または トランス位置にあることができる。本発明は、シス位置およびトランス位置の化 合物ならびに全ての考えられるシス／トランス−混合物も包括している。 Ｒ１は置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂を表し、 Ｒ２は水素または１−４Ｃ−アルキルを表し、 Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキ シ−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、およびＲ ４は水素または１−４Ｃ−アルキルを表し、その際、置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m −Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂において ＹはＯ（酸素）、ＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）またはＣＯ−ＮＨ（カルボニル アミノ）を表し、 ｍおよびｎはそれぞれ０の数およびＡは２−１２Ｃ−アルキレン、または ｍおよびｎはそれぞれ１の数およびＡはシクロヘキシレン、または ｍおよびｎはそれぞれ２の数およびＡはＯ（酸素）またはＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ （エチレンジオキシ）を表す式Ｉの化合物が挙げられる。 特に、Ｒ１が［ＹがＯ（酸素）を表す場合］クマリン環の４位または７位に結 合している式Ｉの化合物が挙げられる。 さらに、特に、Ｒ１が［ＹがＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）またはＣＯ−ＮＨ （カルボニルアミノ）を表す場合］クマリン環の３位に結合している式Ｉの化合 物が挙げられる。 本発明による化合物の例として次のものが挙げられる： ３−アセチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）ク マリン ３−シアン−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ３，４−ジメチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン−４−酢酸 ３−フェニル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン−３−カルボン酸 ４−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン−３−カルボン酸エチルエステル ７−（２−ニトロキシエトキシ）−４−プロピルクマリン ４−（２−ニトロキシエトキシ）−３−（３−オキソブチル）クマリン ３−クロロ−４−メチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ３−（２−ニトロキシエトキシ）−３−フェニルクマリン ４−メチル−６−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−メチル−５，７−ビス−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−メチル−７，８−ビス−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−メトキシ−６−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ８，８−ビス−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ８−メトキシ−７−（２−ニトロオキシエトキシ）クマリン ３−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン−３−カルボン酸 ７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン−３−カルボン酸エチルエステル ７−ベンジルオキシ−４−メチル−６−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４，８−ジメチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−フェニル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−メチル−６，７−ビス−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ６−メトキシ−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ３−ベンジル−４−メチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロキシエトキシカルボニル）クマリン ６−ブロモ−３−（２−ニトロキシエトキシカルボニル）クマリン ６，８−ジクロロ−３−（２−ニトロキシエトキシカルボニル）クマリン ３−（２−ニトロキシエトキシカルボニル）クマリン ７−ヒドロキシ−３−（２−ニトロキシエトキシカルボニル）クマリン ７−アセトキシ−３−（２−ニトロキシエトキシカルボニル）クマリン ４−ヒドロキシ−３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリン ６−ブロモ−３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリン ６，８−ジクロロ−３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリン ７−ヒドロキシ−３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリン ７−アセトキシ−３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリン ７−（３−ニトロキシプロポキシ）−４−トリフルオロメチルクマリン ７−（３−ニトロキシプロポキシ）−３，４，８− トリメチルクマリン ３−アヤチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ３−シアン−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ３，４−ジメチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン−４−酢酸 ３−フェニル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン−３−カルボン酸 ４−（３−ニトロキシプロボキシ）クマリン−３−カルボン酸エチルエステル ４−メトキシメチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ７−（３−ニトロキシプロポキシ）−４−プロピルクマリン ４−（３−ニトロキシプロポキシ）−３−（３−オキソブチル）クマリン ３−クロロ−４−メチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ３−（３−ニトロキシプロポキシ）−３−フェニルクマリン ４−メチル−６−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−メチル−５，７−ビス−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−メチル−７，８−ビス−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ７−メトキシ−６−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ８，８−ビス−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ８−メトキシ−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ３−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン−３−カルボン酸 ７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン−３−カルボン酸エチルエステル ７−ベンジルオキシ−４−メチル−６−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリ ン ４，８−ジメチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−フェニル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−メチル−６，７−ビス−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ６−メトキシ−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ３−ベンジル−４−メチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロキシプロポキシカルボニル）クマリン ６−ブロモ−３−（３−ニトロキシプロポキシカルボニル）クマリン ６，８−ジクロロ−３−（３−ニトロキシプロボキシカルボニル）クマリン ３−（３−ニトロキシプロポキシカルボニル）クマリン ７−ヒドロキシ−３−（３−ニトロキシプロポキシカルボニル）クマリン ７−アセトキシ−３−（３−ニトロキシプロポキシカルボニル）クマリン ４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロキシプロピルアミノカルボニル）クマリン ６−ブロモ−３−（３−ニトロキシプロピルアミノカルボニル）クマリン ６，８−ジクロロ−３−（３−ニトロキシプロピルアミノカルボニル）クマリ ン ３−（３−ニトロキシプロピルアミノカルボニル）クマリン ７−ヒドロキシ−３−（３−ニトロキシプロピルア ミノカルボニル）クマリンおよび ７−アヤトキシ−３−（３−ニトロキシプロピルアミノカルボニル）クマリン 。 本発明による化合物の製造は、公知の方法により、たとえば： ａ） Ｒ１および場合によりＲ２は置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n −ＯＨを表す式Ｉの化合物をニトロ化する、または ｂ） ＹがＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）を表す式Ｉの化合物の製造のために、 Ｒ１および場合によりＲ２は置換基：−ＣＯ−Ｚを表し、ＺはＯＨ（ヒドロキシ ）または適当な脱離可能基を表す式Ｉの化合物を、式：ＨＯ−（ＣＨ₂）_m−Ａ− （ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂の化合物と反応させる、または ｃ） ＹはＣＯ−ＮＨ（カルボニルアミノ）を表す式Ｉの化合物の製造のために 、Ｒ１および場合によりＲ２は置換基：−ＣＯ−Ｚを表し、ＺはＯＨ（ヒドロキ シ）または適当な脱離可能基を表す式Ｉの化合物を、式：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_m− Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂と反応させる、または ｄ） Ｒ３がハロゲンを表す式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３が水素を表す式 Ｉの化合物をハロゲン化することにより行われる。 方法ａ）によるニトロ化は、公知の方法で、硝酸を用いて不活性溶剤（たとえ ば酢酸エチルまたは酢酸） 中でまたは溶剤なしで、場合により水結合性または脱水性媒体（たとえば酢酸無 水物）の存在で、たとえば−２０℃〜＋５０℃の温度で、有利に室温で行われる 。 方法ｂ）またはｃ）による反応は、同様に当業者にその専門知識に基づきエス テル化反応に関して公知であるような公知の方法により行われる。このエステル 化は不活性溶剤、たとえばジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で、基：Ｚの 種類に応じて、脱水性もしくは水を化学的に結合する薬品、たとえばジシクロヘ キシルカルボジイミド（Ｚ＝ＯＨの場合）の存在で、または４−トルエンスルホ ン酸の存在で、または補助塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在で（Ｚが脱 離基、たとえばハロゲン原子、特に塩素を表す場合）行われる。カルボン酸（Ｚ ＝ＯＨ）から出発するエステル化の場合、たとえば、M．Bodanszky und A．Boda nszky：”The Practice of Peptide Synthesis”（Springer-Verlag，Berlin，1 984，S．37）に記載されたように酸性の反応条件下で反応が行われる。 方法ｄ）によるハロゲン化（これは有利に塩素化または臭素化として行われる ）は同様に公知の方法で、不活性溶剤、たとえばジクロロメタン中で行われる。 Ｒ１および場合によりＲ２が置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ Ｈを表す式Ｉの化合物は、公知であり、これは当業者に公知の標準反応（たとえ ば後に記載する実施例中に詳細に説明してあるように） 製造することができる。 次の例につき、本発明による化合物の製造を実験的に詳説する。名称により挙 げられた化合物およびその適用は、本発明の有利な対象である。実施例 出発化合物 Ａ１． ４−（２−ヒドロキシエトキシ）クマリン ４−ヒドロキシクマリン１０ｇ、炭酸エチレン５．４ｇおよびテトラエチルア ンモニウムブロミド４．３ｇからなる混合物を１６０℃で５時間加熱した。冷却 後に、この反応混合物を水および酢酸エチル中に溶かし、水相を酢酸エチルで抽 出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。残留物を酢酸エチ ルから再結晶させると、融点１３７．９〜１４１．４℃の目的化合物７．４ｇ（ ６０％）が得られた。 Ａ２． ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルクマリン 例Ａ１と同様に、７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンおよび炭酸エチレンか ら、融点１４１．３〜１４５．２℃の目的化合物が得られた。 Ａ３． ７−（２−ヒドロキシエトキシ）クマリン 例Ａ１と同様に、７−ヒドロキシクマリンおよび炭酸エチレンから、融点８６ ．０〜８９．２℃の目的化合物が得られた。 Ａ４． ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，４， ８−トリメチルクマリン 例Ａ１と同様に、７−ヒドロキシ−３，４，８−トリメチルクマリンおよび炭 酸エチレンから、融点１２８．１〜１３１．８℃の目的化合物が得られた。 Ａ５． ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−トリフルオロメチルクマリン 例Ａ１と同様に、７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリンおよび炭 酸エチレンから目的化合物が得られた。 Ａ６． ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシメチルクマリン 例Ａ１と同様に、７−ヒドロキシ−４−メトキシメチルクマリンおよび炭酸エ チレンから目的化合物が得られた。 Ａ７． ４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプポキシ）クマリン ４−ヒドロキシクマリン２０．０ｇ、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパノ ール２０．６ｇおよび水酸化カリウム７．０ｇをジメチルスルホキシド２５０ｍ １中に溶かした。この溶液を１３０℃で８時間加熱した。冷却後にこの反応混合 物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濃縮させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した。 Ａ８． ４−（３−ヒドロキシプロポキシ）クマリン ４−ヒドロキシクマリン１６．２ｇ、水酸化カリウム７ｇおよび３−クロロ− １−プロパノール９．５ｇをジメチルホルムアミド中に溶かし、１３０℃で撹拌 した。反応の終了後（ＤＣ制御）に濃縮し、残留物を酢酸エチルに収容した。ク ロマトグラフィーにより精製した後に、融点８４〜９０℃の目的化合物が得られ た。 Ａ９． ４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−エトキシ｝ クマリン 例Ａ８と同様に、４−ヒドロキシクマリンおよび２−［２−（２−クロロエト キシ）エトキシ］エタノールから、融点５４〜５７℃の目的化合物が得られた。 Ａ１０． ４−（６−ヒドロキシエチルオキシ）クマリン 例Ａ８と同様に、４−ヒドロキシクマリンおよび６−ブロモ−１−ヘキサノー ルから、８０℃の反応温度で、水中に残留物を溶解させ、酢酸エチルで抽出し、 クロマトグラフィーにかけることにより目的化合物が得られた。 Ａ１１． ７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチルクマリン 例Ａ８と同様に、７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンおよび３−クロロ−１ −プロパノールから、融点９５〜９６．５℃の目的化合物が得られた。 Ａ１２． ７−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ トキシ］−４−メチルクマリン 例Ａ８と同様に、７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンおよび２−（２−クロ ロエトキシ）エタノールから、融点９１〜９２℃の目的化合物が得られた。 Ａ１３． ７−［４−（ヒドロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメトキ シ］−４−メチルクマリン 例８Ａと同様に、７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンおよび４−ブロモメチ ル［トランス］シクロヘキシルメタノールから、目的化合物が得られた。 Ａ１４． ４−［４−（ヒドロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメトキ シ］クマリン 水素化ナトリウム分散液（６０％）２．５ｇをジメチルホルムアミド中の４− ヒドロキシクマリン１０ｇの溶液に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。４−ブロモ メチル［トランス］シクロヘキシルメタノール１２．５ｇを添加した後、この反 応混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。冷却し、濃縮した後、残留物を酢酸 エチル中に溶かした。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を 濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶させた。最終生成物 １． ４−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン 硝酸１．６ｍｌおよび無水酢酸５．０ｍｌからなる混合物を、酢酸／酢酸エチ ル中の４−（２−ヒドロキシエトキシ）クマリン５．５ｇの溶液に添加した。数 時間後に、酢酸エチルおよび水を添加した。水相を炭酸ナトリウム溶液でアルカ リ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮 させた。エタノールから再結晶させた後に、融点１１９．２〜１２０．７℃の目 的化合物が得られた。 ２． ４−メチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルクマリンのニトロ化により例１ と同様に、融点９７．７〜９８．３℃の目的化合物が得られた。 ３． ７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ヒドロキシエトキシ）クマリンのニトロ化により、例１と同様に、 融点１１１．２〜１１２．３℃の目的化合物が得られた［酢酸エチル／石油エー テル（６０〜８０）から］。 ４． ７−（２−ニトロキシエトキシ）−３，４，８−トリメチルクマリン ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４，８−トリメチルクマリンのニトロ 化により、例１と同様に、融点１６０．９〜１６１．８℃の目的化合物が得られ た（メタノールから）。 ５． ７−（２−ニトロキシエトキシ）−４−トリフルオロメチルクマリン ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−トリフルオロメチルクマリンのニトロ 化により、例１と同様に、 融点９０．０〜９１．１℃の目的化合物が得られた。 ６． ４−メトキシメチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシメチルクマリンのニトロ化に より、例１と同様に、融点１１０．７〜１１２．３℃の目的化合物が得られた。 ７． ４−（２，２−ジメチル−３−ニトロオキシプロポキシ）クマリン ４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）クマリンのニトロ化に より、例１と同様に、融点１１７．８〜１１８．３℃の目的化合物が得られた。 ８． ４−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−（３−ヒドロキシプロポキシ）クマリンのニトロ化により、例１と同様に 、融点９６〜９８℃の化合物が得られた（エタノールから）。 ９． ４−｛２−［２−（２−ニトロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝クマ リン ４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝クマリン のニトロ化により、例１と同様に、融点５５．３〜５７．１℃の目的化合物が得 られた（エタノールから）。 １０． ４−（６−ニトロキシヘキシルオキシ）クマリン ４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）クマリンのニトロ化により、例１と同 様に、融点９４．５〜９７． ６℃の目的化合物が得られた（エタノールから）。 １１． ４−メチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチルクマリンのニトロ化により、 例１と同様に、融点８０〜８３℃の目的化合物が得られた（エタノールから）。 １２． ４−メチル−７−［２−（２−ニトロキシエトキシ）エトキシ］クマリ ン ７−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ−４−メチルクマリンのニト ロ化により、例１と同様に、融点６３〜６４℃の目的化合物が得られた。 １３． ４−メチル−７−［４−（ニトロキシメチル）［トランス］シクロヘキ シルメトキシ］クマリン ７−［４−（ヒドロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメトキシ］−４ −メチルクマリンのニトロ化により、例１と同様に、融点１１６〜１２０℃の目 的化合物が得られた。 １４． ４−［４−（ニトロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメチルオ キシ］クマリン ４−［４−（ヒドロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメチルオキシ］ クマリンのニトロ化により、例１と同様に、融点１１０〜１１２℃の目的化合物 が得られた（メタノールから）。 １５． ３−ブロモ−４−メチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン 臭素３．０ｇのジクロロメタン中の溶液を、４−メチル−７−（２−ニトロキ シエトキシ）クマリン５．０ｇのジクロロメタン中の溶液に、撹拌しながらゆっ くりと滴加した。さらに１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、メタノール／アセ トンから再結晶させた。融点１２７〜１３０℃の目的化合物が得られた。 １６． ３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリン クマリン−３−カルボン酸５．０ｇおよびトリエチルアミン３．６４ｍｌのジ クロロメタン中の溶液に、クロロギ酸エチルエステル２．９ｍｌを添加した。得 られた溶液を３０分間撹拌した後、２−ニトロキシエチルアミン−ニトラート４ ．５ｇおよびトリエチルアミン３．６４ｍｌのジクロロメタン中の溶液を添加し 、得られた反応混合物をさらに３０分間撹拌した。引き続き、まず希塩酸、次い で炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮し 、残留物を酢酸エチル／アセトンから再結晶させた。融点１６７〜１７０℃の目 的化合物が得られた。産業上の適用性 式Ｉの化合物は、産業上使用することができる有用な特性を有している。この 化合物は特に、心臓血管疾患および高い眼内圧に基づく目の疾患の治療のための 高度に有効な作用物質である。 僅かな毒性を有しかつ主に副作用がないその優れた 作用において、式Ｉの化合物は先行技術の所望の充実化を示す。分子中のニトラ ート基に基づき、式Ｉの化合物は、原則として、有機ニトラート（たとえば、グ リセロールトリニトラート、イソソルビド−５−モノニトラートまたはイソソル ビドジニトラート）により、もしくは一酸化窒素を放出することができる化合物 （たとえばモルシドミン）により治療することができるような公知のヒトの疾病 状態の予防および治療のために適している。 特に、式Ｉの化合物は、虚血性の心臓疾患（狭心症、心筋梗塞）、心臓補償障 害、（肺の）高血圧症、（脳の）血栓症およびアテローム性動脈硬化症および（ 末梢）血管収縮症、不整脈、胃腸管の特定の障害（たとえば弛緩不能症、刺激結 腸）および高い眼内圧の予防および治療に適用することができる。さらに、式Ｉ の化合物はトロンボキサン拮抗作用および抗ウイルス性作用ならびに気管支鎮痙 性特性により優れている。 本発明のもう一つの対象は、前記した疾患の一つを煩う哺乳類、特にヒトの治 療方法である。この方法は、疾患のある個体に治療的に有効なおよび調剤学的に 人様な量の１種以上の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする。 さらに、本発明の対象は、前記の疾患の治療の際に適用するための式Ｉの化合 物である。 同様に、本発明は、前記の疾患に対抗するために使 用する医薬の製造の際の式Ｉの化合物の使用である。 本発明のもう一つの対象は、式Ｉの１種以上の化合物を含有する医薬である。 この医薬はそれ自体公知の、当業者に周知の方法により製造される。医薬とし て、調剤学的に有効な式Ｉの化合物（＝作用物質）はそれ自体、または有利に前 記の適当な調剤学的助剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、 プラスター（たとえばＴＴＳとして）、エマルション、懸濁液、エアゾール、ス プレー、軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液の形で使用され、その際作用物質含量 は有利に０．１〜９５％である。 所望の医薬形状にどの助剤が適しているかは、当業者がその専門知識に基づき 周知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基材、錠剤助剤および他の作用物質担持剤 の他に、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解 助剤、着色剤または特に浸透促進剤および複合体形成剤（たとえばシクロデキス トリン）を使用することもできる。 この作用物質は、経口、直腸または腸管外（特に舌下、バッカル、静脈内また は皮下）で適用することができる。 一般に、これは、ヒトの医薬において所望の結果を達成するために、作用物質 を経口で所望の場合に数回、有利に１〜４回の個々の投与の形で、約０．０１〜 約 １０、有利に０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の１日の投与量で投与するのが有利で ある。腸管外の治療の場合、同様にもしくは（特に作用物質の静脈内投与の場合 ）原則として、より低い投与量で適用することができる。潜入投与（einschleic hende Dosierung）の場合、治療の開始に僅かな投与量が投与され、次いで、ゆ っくりとより高い投与量に移行する。所望の治療結果が達成された後、再度、よ り低い投与量に戻される。 作用物質のそれぞれの必要な最適投与量および適用形の確認は、当業者により その専門知識に基づき容易に行うことができる。 式Ｉの化合物を前記の疾病の治療のために使用すべき場合、この調剤学的調製 剤は、他の医薬品グループ、たとえば血圧降下剤、血管拡張剤、α−１−レヤプ ターブロッカー、α−２−レセプター刺激剤、β−１−レセプターブロッカー、 β−２−レセプター刺激剤、ＡＣＥ−阻害剤、利尿剤、塩分***剤、アルカロイ ド、鎮痛剤、脂質低下剤、抗凝固剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、抗不整脈 剤、抗ヒスタミン剤、ドーパミン刺激剤、セロトニン−レセプターブロッカー等 、たとえばニフェジピン、ジヒドララジン、プラゾシン、クロニジン、アテノロ ール、ラベタロール、フェノテロール、カプトプリル、ジゴキシン、ミルリノン 、メフルシド、クロパミド、スピロノラクトン、クロルタリドン、フロセミド、 ボリチアジン、ヒドロクロロチ アジン、レスペリピン、ジヒドロエルゴスリスチン、レスシンアミン、ラウボル フィアー全アルカロイド、アセチルサリチル酸、ベンザフィブラート、バルフア リン、アトロピン、テオフィルリン、リドカイン、アステミゾール、ブロモクリ プチン、ケタンセリンなどの１種以上の薬理活性成分を含有してもよい。薬理 式Ｉの化合物の薬理作用は、麻酔したモルモットの生体内で、およびいわゆる ラッテナオルタ試験（Rattenaortatest）で試験管内で測定された。 麻酔したモルモットに、試験すべき化合物の注入後に、動脈の血圧の減少率お よび心拍数の影響（変化率）を測定した。 ラッテナオルタ試験において、ラットの肺動脈の螺旋線条に関して試験すべき 化合物の弛緩作用を測定した。蓄積投与により、濃度作用曲線から、平均で５０ ％だけの収縮を阻害するそれぞれの投与量（＝ＥＣ₅₀）を測定した。 次の表中で、試験した化合物を、例番号に相当する番号により表した。麻酔したモルモットにおける血圧および心拍数の測定 試験の実施は、国際特許出願ＷＯ９２／０４３３７において記載された方法と 同様に行った。この試験結果は表１に示した。 ラッテナオルタ試験 試験の実施は国際特許出願ＷＯ９２／０４３３７に記載された方法と同様に行 った。この試験結果は表２に示した。 Detailed Description of the Invention           Nitroxy compounds with pharmaceutical propertiesField of application of the invention   The present invention relates to nitroxy compounds used in the pharmaceutical industry for the manufacture of pharmaceuticals. RegardingDescription of the invention   The subject of the present invention is a compound of formula I (see attached formula), in which For the substituents R1, R2, R3 and R4, 3, 4, 5, It can be attached to any desired carbon atom in the 6, 7 or 8 position, where R1 is a substituent: -Y- (CH₂)_m-A- (CH₂)_n-O-NO₂Represents R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl or a substituent: -Y- (CH₂)_m-A- (CH₂ )_n-O-NO₂Represents R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy Ci-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkyl Carbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl-1-4C-alkyl, cal Voxyl, carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl , Phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, 1-4C-phenyl-1-4C- Alkoxy, halogen, tri Represents fluoromethyl or cyan, R4 represents hydrogen, 1-4C-alkyl, At that time, the substituent: -Y- (CH₂)_m-A- (CH₂)_n-O-NO₂At Y is O (oxygen), CO-O (carbonyloxy) or CO-NH (carbonyl Amino), m and n are each a number of 0 and A is 2-12C-alkylene, or m and n are each a number 1 and A is cyclohexylene, or m and n are each a number of 2 and A is O (oxygen) or O—CH.₂-CH₂-O Represents (ethylenedioxy). 1-4C-Alkyl is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Represents a kill group. For example, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl- , Propyl-, isopropyl-, ethyl- and especially methyl groups.   The 1-4C-alkoxy group has the above-mentioned 1-4C-alkyl group in addition to the oxygen atom. doing. A methoxy group is preferred.   1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl refers to a 1-4C-alkoxy group. Represents a substituted 1-4C-alkyl group. For example, methoxymethyl- (C H₃OCH₂-) And methoxyethyl group (CH₃OC H₂CH₂-).   1-4C-Alkylcarbonyl is bonded to the above 1-4C-alkyl group. Represents a carbonyl group. For example, acetyl group (CH₃CO-).   The 1-4C-alkylcarbonyloxy group may be the above-mentioned 1-4C in addition to the oxygen atom. -Has an alkylcarbonyl group. For example, acetoxy group (CH₃CO-O-) Is mentioned.   1-4C-alkylcarbonyl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkylcarboxyl Represents a 1-4C-alkyl group substituted by a rubonyl group. For example, 2-O Xopropyl- (CH₃COCH₂-) And 3-oxobutyl group (CH₃COC H₂CH₂-).   Carboxy-1-4C-alkyl is substituted by a carboxyl group 1- Represents a 4C-alkyl group. For example, a carboxymethyl group (-CH₂COOH) Can be mentioned.   1-4C-alkoxycarbonyl is one of the above 1-4C-alkoxy groups. Represents a carbonyl group to which two are bonded. For example, methoxycarbonyl- (CH₃ O-CO-) and ethoxycarbonyl group (CH₃CH₂O-CO-) It   Halogen within the scope of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.   2-12C-alkylene is 2 to 12 carbon atoms. Represents a linear or branched alkylene group having. For example, the group: ethylene (-CH₂ CH₂-), Trimethylene (-CH₂CH₂CH₂-), Tetramethylene (-CH₂ CH₂CH₂CH₂-), Pentamethylene (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), F Xamethylene (-CH₂-(CH₂)_Four-CH₂-), Octamethylene (-CH₂− (CH₂)₆-CH₂-), Decamethylene (-CH₂-(CH₂)₃-CH₂-), Decamethylene (-CH₂-(CH₂)_Ten-CH₂-), 1,2-dimethylethylene [-CH (CH₃) -CH (CH₃)-], 1,1-dimethylethylene [-C (C H₃)₂-CH₂-], Isopropylidene [-C (CH₃)₂-], 2,2-Dimethy Rupropylene [-CH₂-C (CH₃)₂-CH₂-], 2-methylpropylene [- CH₂-CH (CH₃) -CH₂-] And 2-methylethylene [-CH₂-CH ( CH₃)-].   Of the cyclohexylene groups, 1,2- and especially 1,4-cyclohexylene groups Is mentioned. In the cyclohexylene compound, the substituents are mutually cis- or Can be in the trans position. The present invention relates to the conversion of cis and trans positions. It also includes compounds as well as all possible cis / trans-mixtures.   R1 is a substituent: -Y- (CH₂)_m-A- (CH₂)_n-O-NO₂Represents R2 represents hydrogen or 1-4C-alkyl, R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy Ci-1-4C-alkyl, halogen or trifluoromethyl, and R 4 represents hydrogen or 1-4C-alkyl, in which case the substituent: -Y- (CH₂)_m -A- (CH₂)_n-O-NO₂At Y is O (oxygen), CO-O (carbonyloxy) or CO-NH (carbonyl Amino), m and n are each a number of 0 and A is 2-12C-alkylene, or m and n are each a number 1 and A is cyclohexylene, or m and n are each a number of 2 and A is O (oxygen) or O—CH.₂-CH₂-O Mention may be made of compounds of the formula I which represent (ethylenedioxy).   In particular, R1 [when Y represents O (oxygen)] is bonded to the 4- or 7-position of the coumarin ring. Compounds of formula I which are combined.   Further, in particular, R1 is [Y is CO—O (carbonyloxy) or CO—NH (When representing (carbonylamino)] a compound of formula I bonded to the 3-position of the coumarin ring Things can be mentioned.   Examples of compounds according to the invention include:   3-Acetyl-7- (2-nitrooxyethoxy) qua Marine   3-Cyan-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   3,4-Dimethyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin-4-acetic acid   3-phenyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4- (2-nitrooxyethoxy) coumarin-3-carboxylic acid   4- (2-nitrooxyethoxy) coumarin-3-carboxylic acid ethyl ester   7- (2-nitrooxyethoxy) -4-propylcoumarin   4- (2-nitrooxyethoxy) -3- (3-oxobutyl) coumarin   3-chloro-4-methyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   3- (2-nitrooxyethoxy) -3-phenylcoumarin   4-Methyl-6- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4-methyl-5,7-bis- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4-Methyl-7,8-bis- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   7-Methoxy-6- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   8,8-Bis- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   8-Methoxy-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   3- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin-3-carboxylic acid   7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin-3-carboxylic acid ethyl ester   7-benzyloxy-4-methyl-6- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4,8-Dimethyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4-phenyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4-Methyl-6,7-bis- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   6-Methoxy-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   3-benzyl-4-methyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   4-hydroxy-3- (2-nitrooxyethoxycarbonyl) coumarin   6-Bromo-3- (2-nitrooxyethoxycarbonyl) coumarin   6,8-Dichloro-3- (2-nitrooxyethoxycarbonyl) coumarin   3- (2-nitrooxyethoxycarbonyl) coumarin   7-Hydroxy-3- (2-nitrooxyethoxycarbonyl) coumarin   7-acetoxy-3- (2-nitrooxyethoxycarbonyl) coumarin   4-hydroxy-3- (2-nitroxyethylaminocarbonyl) coumarin   6-Bromo-3- (2-nitrooxyethylaminocarbonyl) coumarin   6,8-Dichloro-3- (2-nitrooxyethylaminocarbonyl) coumarin   7-Hydroxy-3- (2-nitroxyethylaminocarbonyl) coumarin   7-acetoxy-3- (2-nitrooxyethylaminocarbonyl) coumarin   7- (3-nitrooxypropoxy) -4-trifluoromethylcoumarin   7- (3-nitrooxypropoxy) -3,4,8- Trimethylcoumarin   3-Ayatyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   3-Cyan-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   3,4-Dimethyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin-4-acetic acid   3-Phenyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   4- (3-nitrooxypropoxy) coumarin-3-carboxylic acid   4- (3-nitroxypropoxy) coumarin-3-carboxylic acid ethyl ester   4-Methoxymethyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   7- (3-nitrooxypropoxy) -4-propylcoumarin   4- (3-nitrooxypropoxy) -3- (3-oxobutyl) coumarin   3-Chloro-4-methyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   3- (3-nitrooxypropoxy) -3-phenylcoumarin   4-Methyl-6- (3-nitroxypropoxy) coumarin   4-Methyl-5,7-bis- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   4-Methyl-7,8-bis- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   7-Methoxy-6- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   8,8-Bis- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   8-Methoxy-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   3- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin-3-carboxylic acid   7- (3-Nitroxypropoxy) coumarin-3-carboxylic acid ethyl ester   7-benzyloxy-4-methyl-6- (3-nitrooxypropoxy) coumari The   4,8-Dimethyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   4-phenyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   4-Methyl-6,7-bis- (3-nitroxypropoxy) coumarin   6-methoxy-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   3-benzyl-4-methyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   4-hydroxy-3- (3-nitrooxypropoxycarbonyl) coumarin   6-Bromo-3- (3-nitrooxypropoxycarbonyl) coumarin   6,8-Dichloro-3- (3-nitrooxypropoxycarbonyl) coumarin   3- (3-nitrooxypropoxycarbonyl) coumarin   7-Hydroxy-3- (3-nitrooxypropoxycarbonyl) coumarin   7-acetoxy-3- (3-nitrooxypropoxycarbonyl) coumarin   4-hydroxy-3- (3-nitroxypropylaminocarbonyl) coumarin   6-Bromo-3- (3-nitroxypropylaminocarbonyl) coumarin   6,8-Dichloro-3- (3-nitroxypropylaminocarbonyl) coumari The   3- (3-nitrooxypropylaminocarbonyl) coumarin   7-hydroxy-3- (3-nitrooxypropyl Minocarbonyl) coumarin and   7-ayatoxy-3- (3-nitrooxypropylaminocarbonyl) coumarin .   The compounds according to the invention can be prepared by known methods, for example: a) R1 and optionally R2 are substituents: -Y- (CH₂)_m-A- (CH₂)_n Nitrating a compound of formula I representing -OH, or b) For the preparation of compounds of formula I wherein Y represents CO-O (carbonyloxy), R1 and optionally R2 represent a substituent: —CO—Z, where Z is OH (hydroxyl ) Or a suitable releasable group of formula I is represented by the formula: HO- (CH₂)_m-A- (CH₂)_n-O-NO₂React with a compound of, or c) For the preparation of compounds of formula I, Y represents CO-NH (carbonylamino) , R1 and optionally R2 represent a substituent: —CO—Z, where Z is OH (hydroxyl. Si) or a compound of formula I which represents a suitable leaving group is represented by the formula: H₂N- (CH₂)_m− A- (CH₂)_n-O-NO₂React with, or d) For the preparation of compounds of formula I in which R3 represents halogen, a formula in which R3 represents hydrogen It is carried out by halogenating the compound of I.   The nitration according to method a) is carried out in a known manner using nitric acid and an inert solvent (e.g. If ethyl acetate or acetic acid) In or without solvent, optionally with a water-binding or dehydrating medium (eg acetic acid-free). In the presence of water), for example at temperatures between -20 ° C and + 50 ° C, preferably at room temperature. .   The reaction according to method b) or c) is likewise carried out by those skilled in the art on the basis of their expertise. It is carried out by known methods as are known for tellurization reactions. This ester Of the group: Z in an inert solvent such as dioxane or tetrahydrofuran. Depending on the type, chemicals that dehydrate or chemically bind water, such as dicyclohexyl In the presence of xylcarbodiimide (when Z = OH) or 4-toluenesulfo In the presence of an acid or in the presence of an auxiliary base (eg triethylamine) (where Z is A leaving group, for example when representing a halogen atom, especially chlorine). Carboxylic acid (Z = OH), for example in the case of esterification starting from M. Bodanszky und A. Boda nszky: “The Practice of Peptide Synthesis” (Springer-Verlag, Berlin, 1 984, S. The reaction is carried out under acidic reaction conditions as described in 37).   Halogenation according to method d), which is preferably carried out as chlorination or bromination ) Is likewise carried out in a known manner in an inert solvent, for example dichloromethane.   R1 and optionally R2 are substituents: -Y- (CH₂)_m-A- (CH₂)_n-O Compounds of formula I, representing H, are known and are known to those skilled in the art in standard reactions (e.g. (As detailed in the examples below) It can be manufactured.   The preparation of the compounds according to the invention is experimentally detailed with the following examples. Listed by name The claimed compounds and their applications are an advantageous subject of the present invention.Example   Starting compound A1.4- (2-hydroxyethoxy) coumarin   4-hydroxycoumarin 10 g, ethylene carbonate 5.4 g and tetraethyl acetate A mixture consisting of 4.3 g of ammonium bromide was heated at 160 ° C. for 5 hours. cooling Later, the reaction mixture was dissolved in water and ethyl acetate and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. I put it out. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. Ethyl acetate was added to the residue. When recrystallized from toluene, 7.4 g of the target compound having a melting point of 137.9 to 141.4 ° C ( 60%) was obtained. A2.7- (2-hydroxyethoxy) -4-methylcoumarin   7-Hydroxy-4-methylcoumarin and ethylene carbonate as in Example A1 The target compound having a melting point of 141.3 to 145.2 ° C was obtained. A3.7- (2-hydroxyethoxy) coumarin   Similar to Example A1, from 7-hydroxycoumarin and ethylene carbonate, mp 86 ． The object compound of 0-89.2 degreeC was obtained. A4.7- (2-hydroxyethoxy) -4,4 8-trimethylcoumarin   7-Hydroxy-3,4,8-trimethylcoumarin and charcoal as in Example A1 The target compound having a melting point of 128.1 to 131.8 ° C. was obtained from acid ethylene. A5.7- (2-hydroxyethoxy) -4-trifluoromethylcoumarin   7-Hydroxy-4-trifluoromethylcoumarin and charcoal as in Example A1 The target compound was obtained from ethylene oxide. A6.7- (2-hydroxyethoxy) -4-methoxymethylcoumarin   7-Hydroxy-4-methoxymethylcoumarin and carbonate The target compound was obtained from thylene. A7.4- (3-hydroxy-2,2-dimethylpupoxy) coumarin   4-hydroxycoumarin 20.0 g, 3-bromo-2,2-dimethylpropano 20.6 g of potassium hydroxide and 7.0 g of potassium hydroxide were added to 250 m of dimethyl sulfoxide. Melted in 1. The solution was heated at 130 ° C. for 8 hours. This reaction mixture after cooling The product was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate , Concentrated. The residue was purified by chromatography. A8.4- (3-hydroxypropoxy) coumarin   4-hydroxycoumarin 16.2 g, potassium hydroxide 7 g and 3-chloro- Dissolve 9.5 g of 1-propanol in dimethylformamide and stir at 130 ° C. did. After the reaction was complete (DC control), it was concentrated and the residue was taken up in ethyl acetate. Ku After purification by chromatography, the target compound with a melting point of 84-90 ° C is obtained. It was A9.4- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] -ethoxy} Coumarin   Similar to Example A8, 4-hydroxycoumarin and 2- [2- (2-chloroethto) The target compound having a melting point of 54 to 57 ° C. was obtained from xy) ethoxy] ethanol. A10.4- (6-hydroxyethyloxy) coumarin   As in Example A8, 4-hydroxycoumarin and 6-bromo-1-hexano From the solvent at a reaction temperature of 80 ° C., the residue was dissolved in water and extracted with ethyl acetate, The target compound was obtained by chromatography. A11.7- (3-hydroxypropoxy) -4-methylcoumarin   Similar to Example A8, 7-hydroxy-4-methylcoumarin and 3-chloro-1 -Propanol gave the desired compound with a melting point of 95-96.5 ° C. A12.7- [2- (2-hydroxyethoxy) e Toxy] -4-methylcoumarin   Similar to Example A8, 7-hydroxy-4-methylcoumarin and 2- (2-chloro) The target compound having a melting point of 91 to 92 ° C. was obtained from roethoxy) ethanol. A13.7- [4- (hydroxymethyl) [trans] cyclohexylmethoxy [C] -4-methylcoumarin   Similar to Example 8A, 7-hydroxy-4-methylcoumarin and 4-bromomethyi The target compound was obtained from ru [trans] cyclohexylmethanol. A14.4- [4- (hydroxymethyl) [trans] cyclohexylmethoxy Shi] Coumarin   2.5 g of sodium hydride dispersion (60%) was added to 4- It was poured into a solution of 10 g of hydroxycoumarin and stirred at room temperature for 30 minutes. 4-bromo After adding 12.5 g of methyl [trans] cyclohexylmethanol, The reaction mixture was heated at 120 ° C. for 2.5 hours. After cooling and concentration, the residue is treated with acetic acid. Dissolved in ethyl. After washing with water and drying over magnesium sulfate, the organic phase is Concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether.Final product 1.4- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   A mixture of 1.6 ml of nitric acid and 5.0 ml of acetic anhydride was added to acetic acid / ethyl acetate. Was added to a solution of 5.5 g of 4- (2-hydroxyethoxy) coumarin in sodium chloride. number After time, ethyl acetate and water were added. The aqueous phase is diluted with sodium carbonate solution. It was made acidic and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated Let After being recrystallized from ethanol, it has a melting point of 119.2 to 120.7 ° C. The target compound was obtained. 2.4-Methyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   Example 1 by nitration of 7- (2-hydroxyethoxy) -4-methylcoumarin Similarly to the above, the target compound having a melting point of 97.7-98.3 ° C. was obtained. 3.7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   By nitration of 7- (2-hydroxyethoxy) coumarin, as in Example 1, The desired compound with a melting point of 111.2-112.3 ° C. was obtained [ethyl acetate / petroleum ether. Tell (60-80)]. 4.7- (2-nitrooxyethoxy) -3,4,8-trimethylcoumarin   Nitro of 7- (2-hydroxyethoxy) -3,4,8-trimethylcoumarin As a result, the target compound having a melting point of 160.9 to 161.8 ° C. is obtained in the same manner as in Example 1. (From methanol). 5.7- (2-nitrooxyethoxy) -4-trifluoromethylcoumarin   Nitro of 7- (2-hydroxyethoxy) -4-trifluoromethylcoumarin As shown in the example 1, The target compound having a melting point of 90.0-91.1 ° C was obtained. 6.4-methoxymethyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   For nitration of 7- (2-hydroxyethoxy) -4-methoxymethylcoumarin Thus, as in Example 1, the target compound having a melting point of 110.7 to 112.3 ° C was obtained. 7.4- (2,2-dimethyl-3-nitrooxypropoxy) coumarin   For nitration of 4- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy) coumarin Thus, in the same manner as in Example 1, the target compound having a melting point of 117.8 to 118.3 ° C was obtained. 8.4- (3-nitroxypropoxy) coumarin   Similar to Example 1 by nitration of 4- (3-hydroxypropoxy) coumarin A compound with a melting point of 96-98 ° C. was obtained (from ethanol). 9.4- {2- [2- (2-nitroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} bear Rin   4- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} coumarin Of the target compound with a melting point of 55.3 to 57.1 ° C. was obtained in the same manner as in Example 1. (From ethanol). 10.4- (6-nitrooxyhexyloxy) coumarin   Same as Example 1 by nitration of 4- (6-hydroxyhexyloxy) coumarin. Like, melting point 94.5-97. The target compound at 6 ° C. was obtained (from ethanol). 11.4-Methyl-7- (3-nitrooxypropoxy) coumarin   By nitration of 7- (3-hydroxypropoxy) -4-methylcoumarin, As in Example 1, the target compound having a melting point of 80 to 83 ° C. was obtained (from ethanol). 12.4-Methyl-7- [2- (2-nitrooxyethoxy) ethoxy] coumari The   Nit of 7- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy-4-methylcoumarin By the bromination, the target compound having a melting point of 63 to 64 ° C. was obtained in the same manner as in Example 1. 13.4-Methyl-7- [4- (nitrooxymethyl) [trans] cyclohex Silmethoxy] coumarin   7- [4- (hydroxymethyl) [trans] cyclohexylmethoxy] -4 By nitration of methylcoumarin, as in Example 1, with a melting point of 116-120 ° C. The target compound was obtained. 14.4- [4- (nitrooxymethyl) [trans] cyclohexylmethyl ester Kishi] Coumarin   4- [4- (hydroxymethyl) [trans] cyclohexylmethyloxy] The target compound having a melting point of 110 to 112 ° C was obtained by nitration of coumarin in the same manner as in Example 1. Was obtained (from methanol). 15.3-Bromo-4-methyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin   A solution of 3.0 g of bromine in dichloromethane was added to 4-methyl-7- (2-nitroxyl). Ciethoxy) coumarin 5.0 g in a solution of dichloromethane while stirring It was added dropwise. After stirring for an additional 1 hour, the precipitate was filtered off and filtered with methanol / acetate. Recrystallized from tons. The target compound having a melting point of 127 to 130 ° C. was obtained. 16.3- (2-nitrooxyethylaminocarbonyl) coumarin   5.0 g of coumarin-3-carboxylic acid and 3.64 ml of triethylamine To the solution in chloromethane was added 2.9 ml chloroformic acid ethyl ester. Profit After stirring the resulting solution for 30 minutes, 2-nitroxyethylamine-nitrate 4 ． A solution of 5 g and 3.64 ml triethylamine in dichloromethane was added. The resulting reaction mixture was stirred for another 30 minutes. Continue to dilute hydrochloric acid first, then second Washed with aqueous sodium carbonate solution. Concentrate after drying over magnesium sulfate The residue was recrystallized from ethyl acetate / acetone. Eyes with a melting point of 167-170 ° C The target compound was obtained.Industrial applicability   The compounds of formula I have valuable properties that can be used industrially. this The compounds are especially for the treatment of cardiovascular diseases and eye diseases due to high intraocular pressure. It is a highly effective agent.   Its excellent with little toxicity and mainly no side effects In action, the compounds of formula I exhibit the desired enrichment of the prior art. Nitra in the molecule On the basis of the amide group, the compounds of the formula I can in principle be treated with organic nitrates (for example Licerol trinitrate, isosorbide-5-mononitrate or isosol Compounds capable of releasing nitric oxide by Known human diseases that can be treated (eg molsidomine) Suitable for the prevention and treatment of conditions.   In particular, the compounds of formula I are suitable for ischemic heart disease (angina, myocardial infarction) Harm, hypertension (pulmonary), thrombosis (cerebral) and atherosclerosis and ( Peripheral) vasoconstriction, arrhythmia, certain disorders of the gastrointestinal tract (eg, non-relaxation, irritation) Intestinal) and high intraocular pressure can be applied for prevention and treatment. Furthermore, the formula I Compounds are thromboxane antagonistic and antiviral and bronchospasmodic It is more excellent in sexual characteristics.   Another subject of the invention is the treatment of mammals, especially humans, suffering from one of the abovementioned diseases. It is a medical treatment method. This method is therapeutically effective and pharmaceutic in individuals with the disease. It is characterized in that a human-like amount of one or more compounds of formula I is administered.   Furthermore, the subject of the present invention is the combination of compounds of formula I for application in the treatment of the abovementioned diseases. It is a thing.   Similarly, the present invention may be used to combat the above diseases. Use of a compound of formula I in the manufacture of a medicament for use.   Another subject of the invention is a medicament containing one or more compounds of the formula I.   The medicament is manufactured by methods known per se and well known to the person skilled in the art. As medicine Thus, the pharmaceutically effective compound of formula I (= agent) may be Tablets, coated tablets, capsules, suppositories, in combination with the appropriate pharmaceutical auxiliaries described above, Plaster (eg as TTS), emulsion, suspension, aerosol, spray Used in the form of tablets, ointments, creams, gels or solutions, with active substance content Is preferably 0.1 to 95%.   The person skilled in the art will know which auxiliaries are suitable for the desired pharmaceutical form on the basis of his expert knowledge. It is well known. Solvents, gel formers, suppository bases, tablet aids and other active substance carriers Besides, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, dissolution agents Auxiliaries, colorants or especially penetration enhancers and complexing agents (eg cyclodex Trin) can also be used.   This agent may be taken orally, rectally or parenterally (especially sublingual, buccal, intravenous or Can be applied subcutaneously).   In general, it is the active ingredient in human medicine to achieve the desired result. Orally in the form of several individual doses, preferably from 1 to 4 individual doses, if desired, from about 0.01 to about 10, preferably in a daily dose of 0.05-5 mg / kg body weight is there. For parenteral treatments as well or (especially for intravenous administration of agents ) In principle, lower doses can be applied. Intravenous administration (einschleic In the case of hende Dosierung), a small dose is given at the beginning of the treatment and then It shifts to a much higher dose. Once the desired therapeutic result is achieved, Lower doses.   The person skilled in the art can ascertain the required optimum dose and application form for each of the agents. It can be done easily based on that expertise.   If a compound of formula I is to be used for the treatment of the abovementioned diseases, its pharmaceutical preparation The agents may be other drug groups such as antihypertensive agents, vasodilators, α-1-reap Turblocker, α-2-receptor stimulant, β-1-receptor blocker, β-2-receptor stimulant, ACE-inhibitor, diuretic, salt excretion agent, alkaloy , Analgesics, lipid lowering agents, anticoagulants, anticholinergic agents, methylxanthine, antiarrhythmia Agents, antihistamines, dopamine stimulants, serotonin-receptor blockers, etc. , For example nifedipine, dihydralazine, prazosin, clonidine, atenolo , Labetalol, fenoterol, captopril, digoxin, milrinone , Mefluside, clopamide, spironolactone, chlorthalidone, furosemide, Borithiazine, Hydrochlorothi Azine, Resperipin, Dihydroergosristin, Rescinamine, Laubol Fear all alkaloids, acetylsalicylic acid, benzafibrate, balhua Phosphorus, atropine, theophylline, lidocaine, astemizole, bromocry It may contain one or more pharmacologically active ingredients such as putin and ketanserin.Pharmacology   The pharmacological action of the compounds of formula I is in vivo in anesthetized guinea pigs and in so-called Measured in vitro with the Rattenaorta test.   The rate of decrease in arterial blood pressure after injection of the compound to be tested in anesthetized guinea pigs. And the effect of heart rate (rate of change) were measured.   Should be tested on the spiral streak of rat pulmonary artery in the Lattena Alter test The relaxing effect of the compounds was measured. By cumulative administration, 50 on average from the concentration-effect curve Each dose (= EC₅₀) Was measured.   In the following table, the compounds tested are designated by the number corresponding to the example number.Measurement of blood pressure and heart rate in anesthetized guinea pigs   The test was carried out according to the method described in international patent application WO 92/04337. I went the same way. The test results are shown in Table 1. Lattena alter test   The test is carried out in the same way as the method described in international patent application WO 92/04337. It was. The test results are shown in Table 2.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/46 9360−4Ｃ (72)発明者 ファン レーネン， アストリッド エイ チ エム オランダ国 ＮＬ―2614 エイチアール デルフト エム ストルムストラート 21 (72)発明者 シュテルク， ゲールト ヤン オランダ国 ＮＬ―3583 ジェイジェイ ウトレヒト シュタットホウダースラーン 38 (72)発明者 ティンマーマン， ヘンドリック オランダ国 ＮＬ―2253 ヴイエム フォ ール ショーテン デ ザフォルニン ロ ーマンプラントゼーン ３ (72)発明者 フェールマン， メタ イー ジェイ オランダ国 ＮＬ―1073 ジェイイー ア ムステルダム ポッゲンベークシュトラー ト ７ アイ (72)発明者 ファン デア ヴェルフ， ヤン フェッ ツェ オランダ国 ＮＬ―1107 エスエヌ アム ステルダム テフェレンストラート 130─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI C07D 311/46 9360-4C (72) Inventor van Rehnen, Astrid HM Netherlands NL-2614 HL Delft Em Stormstrat 21 (72) Inventor Sterk, Gert Jan The Netherlands NL-3583 JJ Utrecht Stadt Hoderslan 38 (72) Inventor Timmerman, Hendrick The Netherlands NL-2253 Vieem Schorten Dezafornin Lohmann Plant Zane 3 (72) Inventor Fellmann, Meta E Jay Netherlands NL-1073 JE Amsteldam Poggenbeekstraat 7 Eye (72) Inventor Van der Werff, Janfetze The Netherlands NL-1107 SNN Am Sterdam Teferenstraat 130

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、それぞれの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４については、クマリン環 において３、４、５、６、７または８位の所望の炭素原子と結合することができ 、その際、 Ｒ１は置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂を表し、 Ｒ２は水素、１−４Ｃ−アルキルまたは置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂ ）_n−Ｏ−ＮＯ₂を表し、 Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキ シ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、１−４Ｃ−アルキル カルボニルオキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル−１−４Ｃ−アルキル、カル ボキシル、カルボキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル 、フェニル、フェニル−１−４Ｃ−アルキル、フェニル−１−４Ｃ−アルコキシ 、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアンを表し、 Ｒ４は水素、１−４Ｃ−アルキルを表し、 その際、置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂において、 ＹはＯ（酸素）、ＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）またはＣＯ−ＮＨ（カルボニル アミノ）を表し、 ｍおよびｎはそれぞれ０の数およびＡは２−１２Ｃ−アルキレン、または ｍおよびｎはそれぞれ１の数およびＡはシクロヘキシレン、または ｍおよびｎはそれぞれ２の数およびＡはＯ（酸素）またはＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ （エチレンジオキシ）を表す］で示される化合物。 ２． Ｒ１は置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂を表し 、 Ｒ２は水素または１−４Ｃ−アルキルを表し、 Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキ シ−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、およびＲ ４は水素または１−４Ｃ−アルキルを表し、 その際、置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂において、 ＹはＯ（酸素）、ＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）またはＣＯ−ＮＨ（カルボニル アミノ）を表し、 ｍおよびｎはそれぞれ０の数およびＡは２−８Ｃ−アルキレン、または ｍおよびｎはそれぞれ１の数およびＡはシクロヘキシ レン、または ｍおよびｎはそれぞれ２の数およびＡはＯ（酸素）またはＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ （エチレンジオキシ）を表す請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３． ＹはＯ（酸素）を表し、Ｒ１はクマリン環の４位または７位に結合して いる請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 ４． ＹはＣＯＯ（カルボニルオキシ）またはＣＯ−ＮＨ（カルボニルアミノ ）を表し、Ｒ１はクマリン環の３位に結合している請求項１または２記載の式Ｉ の化合物。 ５． 次のもの： ４−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−メチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ７−（２−ニトロキシエトキシ）−３，４，８−トリメチルクマリン ７−（２−ニトロキシエトキシ）−４−トリフルオロメチルクマリン ４−メトキシメチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリン ４−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−｛２−［２−（２−ニトロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝クマリン ４−（６−ニトロキシヘキシルオキシ）クマリン ４−メチル−７−（３−ニトロキシプロポキシ）クマリン ４−メチル−７−［２−（２−ニトロキシエトキシ）エトキシ］クマリン ４−メチル−７−［４−（ニトロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメト キシ］クマリン ４−［４−（ニトロキシメチル）［トランス］シクロヘキシルメトキシ］クマリ ン ３−ブロモ−４−メチル−７−（２−ニトロキシエトキシ）クマリンおよび ３−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニル）クマリンからなるグループから 選択される化合物。 ６． 式Ｉの化合物を製造する方法において、 ａ） Ｒ１および場合によりＲ２は置換基：−Ｙ−（ＣＨ₂）_m−Ａ−（ＣＨ₂）_n −ＯＨを表す式Ｉの化合物をニトロ化する、または ｂ） ＹがＣＯ−Ｏ（カルボニルオキシ）を表す式Ｉの化合物の製造のために、 Ｒ１および場合によりＲ２は置換基：−ＣＯ−Ｚを表し、ＺはＯＨ（ヒドロキシ ）または適当な脱離可能基を表す式Ｉの化合物を、式：ＨＯ−（ＣＨ₂）_m−Ａ− （ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−ＮＯ₂の化合物と反応させる、または ｃ） ＹはＣＯ−ＮＨ（カルボニルアミノ）を表す式Ｉの化合物の製造のために 、Ｒ１および場合によりＲ２は置換基：−ＣＯ−Ｚを表し、ＺはＯＨ（ヒドロキ シ）または適当な脱離可能基を表す式Ｉの化合物を、式：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_m− Ａ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＮＯ₂と反応させる、または ｄ） Ｒ３がハロゲンを表す式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３が水素を表す式 Ｉの化合物をハロゲン化する ことを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。 ７． 請求項１記載の１種以上の化合物を、常用の調剤学的助剤と一緒に含有 する医薬。 ８． 心臓血管疾患の予防および／または治療のための医薬の製造のための請 求項１記載の化合物の使用。 ９． 高い眼内圧に起因する目の疾患の予防および／または治療のための医薬 の製造のための請求項１記載の化合物の使用。[Claims] 1. Formula I: [Wherein each of the substituents R1, R2, R3 and R4 can be bonded to a desired carbon atom at the 3, 4, 5, 6, 7 or 8 position in the coumarin ring, where R1 is _{substituent: -Y- (CH 2) m -A-} (CH 2) represents an _n -O-NO _2, R2 is hydrogen, -4C-alkyl or a substituent: -Y- (CH _{2) m} -A Represents — (CH ₂ ) _n —O—NO ₂ , R 3 represents hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1 -4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl-1-4C-alkyl, carboxyl, carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, phenyl-1 -4C- -alkoxy, halogen, trifluoromethyl or cyan, R4 represents hydrogen, a 1-4C- alkyl, where the _{substituent: -Y- (CH 2) m -A-} (CH 2) n - in O-NO _2, Y is O (oxygen), CO-O (carbonyloxy) or CO-NH represents (carbonylamino), the number and a respectively m and n are 0 2-12C- alkylene or m, And n are each a number 1 and A is cyclohexylene, or m and n are each a number 2 and A is O (oxygen) or O—CH ₂ —CH ₂ —O (ethylenedioxy). Compound. 2. R1 _{substituent: -Y- (CH 2) m -A-} (CH 2) represents an _n -O-NO _2, R2 represents hydrogen or -4C-alkyl, R3 is hydrogen, -4C-alkyl 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, halogen or trifluoromethyl and R 4 represents hydrogen or 1-4C-alkyl, wherein the substituent: -Y- (CH ₂₎ in _{m -A- (CH 2) n -O} -NO 2, Y is O (oxygen), CO-O represents (carbonyloxy) or CO-NH (carbonylamino), m and n are each The number of 0 and A is 2-8C-alkylene, or m and n are each 1 and A is cyclohexylene, or m and n are each 2 and A is O (oxygen) or O—CH ₂ —CH. ₂ -O (ethyl Compounds of formula I according to claim 1 which represents the Njiokishi). 3. The compound of formula I according to claim 1 or 2, wherein Y represents O (oxygen), and R1 is bonded to the 4- or 7-position of the coumarin ring. 4. A compound of formula I according to claim 1 or 2, wherein Y represents COO (carbonyloxy) or CO-NH (carbonylamino) and R1 is attached to the 3-position of the coumarin ring. 5. The following: 4- (2-nitroxyethoxy) coumarin 4-methyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin 7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin 7- (2-nitrooxyethoxy) -3, 4,8-Trimethylcoumarin 7- (2-nitrooxyethoxy) -4-trifluoromethylcoumarin 4-methoxymethyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin 4- (2,2-dimethyl-3-nitroxy) Propoxy) coumarin 4- (3-nitrooxypropoxy) coumarin 4- {2- [2- (2-nitrooxyethoxy) ethoxy] ethoxy} coumarin 4- (6-nitroxyhexyloxy) coumarin 4-methyl-7- (3-Nitroxypropoxy) coumarin 4-methyl-7- [2- (2-nitroxyethoxy) ethoxy] coumarin 4-methyl-7- [ 4- (nitrooxymethyl) [trans] cyclohexylmethoxy] coumarin 4- [4- (nitrooxymethyl) [trans] cyclohexylmethoxy] coumarin 3-bromo-4-methyl-7- (2-nitrooxyethoxy) coumarin and A compound selected from the group consisting of 3- (2-nitroxyethylaminocarbonyl) coumarin. 6. A process for preparing compounds of Formula I, a) R1 and optionally R2 substituent: -Y- nitrating a compound of formula I representative of the _{(CH 2) m -A- (CH} 2) n -OH, Or b) for the preparation of compounds of formula I in which Y represents CO—O (carbonyloxy), R1 and optionally R2 represent the substituent group: —CO—Z, Z represents OH (hydroxy) or a suitable deprotection the compounds of formula I wherein a releasing group capable of _{formula: HO- (CH 2) m -A-} (CH 2) is reacted with n-O-NO ₂ compounds, or c) Y is CO-NH (carbonylamino A compound of formula I in which R1 and optionally R2 represent a substituent: —CO—Z, Z represents OH (hydroxy) or a suitable releasable group. _{formula: H 2 N- (CH 2)} m - A- (CH 2) n -O- O ₂ is reacted with, or d) for R3 is the preparation of compounds of formula I represents a halogen, process for the preparation of compounds of formula I, which comprises halogenating a compound of formula I in which R3 represents hydrogen. 7. A medicament containing one or more compounds according to claim 1 together with conventional pharmaceutical auxiliaries. 8. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of cardiovascular disease. 9. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of eye diseases caused by high intraocular pressure.