JPH08500356A - Aztおよびアルキル化剤または挿入剤による癌の処置 - Google Patents
Aztおよびアルキル化剤または挿入剤による癌の処置Info
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- JPH08500356A JPH08500356A JP6506072A JP50607294A JPH08500356A JP H08500356 A JPH08500356 A JP H08500356A JP 6506072 A JP6506072 A JP 6506072A JP 50607294 A JP50607294 A JP 50607294A JP H08500356 A JPH08500356 A JP H08500356A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、哺乳動物の癌の処置方法に関するものであり、この方法は増強有効量のAZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、有効量のアルキル化剤またはDNA挿入剤とともに投与することからなる。好適アルキル化剤はメルファランであり、一方好適DNA挿入剤はアドリアマイシンである。
Description
【発明の詳細な説明】
AZTおよびアルキル化剤または挿入剤による癌の処置
本発明は癌治療分野、特に癌の化学療法およびこの方法で使用するための医薬
組成物に関する。
化学療法は癌の重要な処置方法であり、この方法は通常、多かれ少なかれ細胞
毒性である物質を患者に投与することからなる。これらの化合物の性質から、患
者はしばしば副作用を受け、この副作用はかなりの場合に重篤でありうる。
Drugs39(4) (1990)、489頁には、抗癌剤の或る周知のカ
テゴリイの概要が記載されている。
3´-アジド-3´-デオキシチミジン[この化合物はまた、AZTもしくはジ
ドバジン(zidovudine)としても知られている]は、後天性免疫不全
症候群(AIDS)、AIDS−関連合併症(ARC)および無症候感染などの
HIV感染に付随する広範囲の症状に対する特に有益な臨床効果を有することが
見出だされている。この化合物は低用量では、一般に患者に対する非常に良好な
耐容性を有し、現在HIV感染の処置に広く使用されている。
しかしながら、これに加えて、AZTはまた、癌処置において、或る種の公知
抗癌剤と組み合わせると有用であることが見出だされている。
米国特許No.5116823には、癌腫、特に結腸癌の処置に、5−フルオ
ロウラシル(5-FU)、その先駆体である5-フルオロ-2´-デオキシウリジン
(FUDR)またはメトトレキセート(methotrexate)と組み合わ
せてAZTを使用することが記載されている。
本発明により、アルキル化剤またはDNA挿入剤(インターカレーティング剤
)の抗癌剤としての作用が、これらと組み合わせてAZTを使用することによっ
て、増強されることが見出だされた。この増強は驚くほど大きい相乗的細胞毒性
作用をもたらす。従って、この組み合わせによる処置は、上記化合物のどちらか
による処置に比較して、さらに効果的である。
従って、第一の態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物の癌の処置方法
を提供し、この方法は増強有効量のAZT、またはその医薬として許容される塩
あるいはエステルおよび有効量のアルキル化剤を、上記哺乳動物に投与すること
からなる。
このようなアルキル化剤の例には、クロロメチン(chloromethin
e)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファ
ミド(ifosfamide)、メルファラン(melphalan)およびク
ロラムバシル(chlorambucil)があり、メルファランが好適である
。
好ましくは、これら2種の医薬は、別々に投与すべきであり、この別々の投与
は、所望の治療効果を生じさせるのに充分な時間以内に行う。
さらに好ましくは、AZTの投与は、アルキル化剤の投与に先立つて行う。
最も好ましくは、AZTは、アルキル化剤投与の前と後との両方で投与する。
さらにまた、本発明者は、AZTまたはその医薬として許容される塩あるいは
エステルの投与が、DNA挿入剤の作用を増強して、癌細胞において相乗的細胞
毒性作用を生じさせることが見出だした。
従って、もう一つの態様において、本発明はヒトなどの哺乳動物の癌の処置方
法を提供し、この方法は増強有効量のAZT、またはその医薬として許容される
塩あるいはエステルおよび有効量のDNA挿入剤を、上記哺乳動物に投与するこ
とからなる。このような挿入剤の例には、アドリアマイシン
(adriamycin)またはドーノルビシン(daunorubicin)
があり、アドリアマイシンが好ましい。
好ましくは、これら2種の医薬は、別々に投与すべきであり、この別々の投与
は、所望の治療効果を生じさせるのに充分な時間以内に行う。
さらに好ましくは、AZTの投与は、DNA挿入剤の投与に先立つて行う。
最も好ましくは、AZTは、DNA挿入剤投与の前と後との両方で投与する。
上記本発明の方法は、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌および甲状腺癌、ならび
にホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病および多発性骨
髄腫の処置に特に有用である。
上記方法において、AZTまたはその医薬として許容される塩あるいはエステ
ルおよびアルキル化剤またはDNΛ挿入剤は、経口、直腸、鼻、局所(経皮、口
腔および舌下を包含する)、腟および非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内
を包含する)を含む、いずれか適当な経路により投与することができる。好適な
一つの経路または複数の経路は、受容者の状態および年令、症状の種類、および
その他の臨床上の因子により変わることは認識される。
しかしながら、好適投与経路は、丸塊(bolus)または注入のどちらかに
よる、静脈経路である。
AZTの好適一日薬用量範囲は、一定のi.v.注入として、1−25g/m2
であり、または丸塊用量として、1−10mg/m2 である。アルキル化剤の
場合に、i.v.投与する場合は、5−50mg/m2 、好ましくは15−25
mg/m2 であり、そして経口投与する場合は、 0.1−0.5mg/kg、
好ましくは0.25mg/kgである。DNA挿入剤の好適薬用量範囲は、5−
100mg/m2、好ましくは20−60mg/m2である。
これらのAZTおよびアルキル化剤またはDNA挿入剤の薬用量は、単次用量
として、あるいは適当な間隔で投与される一連の分割用量として、投与すること
ができる。
AZTまたはその医薬として許容される塩あるいはエステル、およびその他の
処置剤は適当な比率で使用して、前記治療効果を得ることができる。
本発明の方法に使用されるAZTおよびアルキル化剤またはDNA挿入剤は、
いずれか慣用の医薬的に有効な形態で、例えば活性成分を1種または2種以上の
調剤上で許容される担体または助剤とともに含有する医薬組成物として提供する
ことができる。
本発明のもう一つの態様は、
a)アルキル化剤またはDNA挿入剤の抗癌活性の増強に使用するためのAZ
T、および
b)アルキル化剤またはDNA挿入剤の抗癌活性を増強させるための医薬の調
製にAZTを使用すること、
にある。
上記したように、担体、助剤または稀釈剤は、組成物中のその他の成分と適合
し、かつまた患者にとって有害ではないという観点から、「医薬的に許容される
」ものでなければならない。適当な組成物は、経口、直腸、鼻、局所(口腔およ
び舌下を包含する)、腟および非経口(皮下、筋肉内、静脈内およひ皮内を包含
する)投与に適するものを包含する。これらの組成物は、単位用量形態で都合よ
く提供することができ、また調剤技術で周知の方法のいずれによっても調製する
ことができる。このような方法には、活性成分をその他の成分と一緒に組み合わ
せる工程が包含される。一般に、これらの組成物は、活性成分を液状または微粉
砕した固形担体またはその両方と均一にかつまた緊密に混合し、必要に応じて次
いで、この生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適する、本発明の組成物は、それぞれが予め定められた量の活性成
分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤のような分割単位として、粉末ま
たは顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは
水中油型液状エマルジョンまたは油中水型液状エマルジョンとして、提供するこ
とができる。活性成分はまた、丸塊、舐剤またはペーストとして提供することも
できる。
錠剤は、任意の1種または2種以上の成分とともに、圧縮または成型すること
によって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形
態の活性成分を、必要に応じて結合剤(例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース)、滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤(例えばナ
トリウムデンプングリコレート、交差結合ポビドン、交差結合ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース)、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧
縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液状稀釈剤によ
り湿らせた粉末状化合物の混合物を、適当な機械で成型することによって製造す
ることができる。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆することができ、または
刻み目を入れることができ、そしてまたそこに使用されている活性成分の制御放
出が得られるように、組成することができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを種々の割合で使用して、所望の放出プロフィールを得ることができる
。
非経口投与用組成物には、水性および非水性の等張性無菌注射溶液(この溶液
は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および当該組成物を意図する受容者の血液と等
張にする溶質を含有していてもよい);ならびに水性および非水性の無菌懸濁液
(この懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい)が包含される。これ
らの組成物は、単位用量の、または多回用量の密封容器、例えばアンプルおよび
バイアルとして提供することができ、そしてまた使用の直前に、無菌液体担体、
例えば注射用水、の添加のみを要する凍結乾燥(真空凍結乾燥)状態で保存する
こともできる。即席用注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および前記種
類の錠剤から調製することができる。
好適単位用量形組成物は、活性成分を前記の一日薬用量または単位、一日分割
薬用量、あるいはその適当な一部分を含有するものである。
これら2種の活性化合物は、一緒に、例えば単一パックなどの中に、それらの
投与に関連する適当な指示書とともに入れて提供することができる。従って、も
う一つの態様において、本発明はAZTまたはその医薬として許容される塩ある
いはエステル、およびアルキル化剤がそこに別々に用意されており、患者に組み
合わせ投与されるようになっている、パックを提供する。同様に、本発明はまた
、AZTまたはその医薬として許容される塩あるいはエステル、およびDNA挿
入剤がそこに別々に用意されており、患者に組み合わせ投与されるようになって
いる、パックを提供する。
このようなパックは、処置計画またはその他の臨床因子に応じて、単次用量形
態または多回用量形態として、提供することができる。
以下の例は、本発明を説明するためのみの目的を有するものである:;
例lAZTによる抗腫瘍医薬活性のインビトロ増強
AZTと臨床で使用されている抗癌剤、メルファラン、ナベルビン(nave
lbine)、5- フルオロウラシル(5- FU)、メトトレキセート、サイト
シンアラピノシド(cytosine arabinoside)(ara- C
)およびアドリアマイシンとの間の相互作用を、ヒト結腸癌腫細胞系HCT- 8
およびWiDrにおいて試験した。これらの細胞は、10%ウシ胎児血清および
10nMロイコボリン(Leucovorin)を含有し、ホレートを含有して
いないRPMI- 1640の存在の下に、増殖させた。AZT、メ
ルファラン、ナベルビン、ara- C、5- FUおよびメトトレキセートに係わ
るIC50値は、HCT- 8細胞に対して、それぞれ40、1、0.05、0.4
、3および0.004μMであり、そしてWiDr細胞に対して、それぞれ10
0、3、0.0015、0.03、1および0.002μMであることが測定さ
れた。アドリアマイシンのIC50値は、WiDr細胞に対して、0.001μM
であった。
図1には、AZTおよびメルファランにさらされたWiDr細胞のイソボログ
ラム(isobologram)分析が示されている。この図は経過時間および
計画の両方に依存する相乗効果を示している。このイソボログラムの点線上のデ
ータポイントは、医薬組み合わせに係わる付加効果を示している。この点線の下
のデータポイントは、相乗効果を示し、そしてこの点線の上のデータポイントは
、拮抗作用を示している。
表1は、AZTと特定の抗癌剤との相互作用を、付加効果、相乗効果および拮
抗作用の観点で示すものである。
クローン形成原性(clonogenic)分析をまた行い、HCT- 8細胞
に対するメルファランの6倍の最高相乗効果が示された。図2および図3から見
ることができるように、この相乗効果はまた、経過時間および計画に依存してい
る。
例2AZTによる抗腫瘍医薬活性のインビボ増強
これらの試験においては、A2780ヒト卵巣癌腫細胞系およびCOLO32
0ヒト結腸癌腫細胞系に対するインビボ、メルファラン活性を増強するAZTの
作用を評価した。腫瘍をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍が100−200m
gに達した時点で、抗腫瘍治療を開始した。AZTを投与する動物に、AZTを
400mg/kgの用量で、0、3および6時間の時点で、3回投与した。メル
ファランを投与する動物に、指示されている時点で、10mg/kg、または表
1 15mg/kgの単次投与でメルファランを投与した。図4および図5には
、2種の腫瘍が2倍になるまでの、各場合の日数が示されている。両方の腫瘍に
おいて、AZTはメルファランの効果を有意に増強させた。
例3AZT錠剤組成物
下記製剤A、 BおよびCは、これらの成分をポピドン溶液により湿式顆粒形
成し、引き続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮することによ
って製造した。製剤A
製剤B
製剤C
下記の製剤DおよびFは、これらの混合成分の直接圧縮により製造した。製剤
Eに使用された乳糖は、直接圧縮形の乳糖であった[デイリイクレスト「ゼパロ
ックス」 (Dairy Crest、“Zeparox”)]。製剤D
製剤F
製剤F(制御放出性製剤)
この製剤は、諸成分(下記)をポビドン溶液により湿式顆粒形成し、引き続い
てステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮することにより製造した。
医薬放出は、約6−8時間にわたり生じ、12時間後に終了した。
例4カプセル製剤 製剤A
上記例2の製剤Dの成分を混合し、次いで2部式硬質ゼラチンカプセルに充填
した。製剤B(下記)は、同様の方法で製造した。製剤B
製剤C
このカプセル剤は、マクロゲル4000B.P.を溶融し、この溶融物中にAZ
Tを分散させ、次いでこの溶融物を2部式硬質ゼラチンカプセルに充填すること
によって製造した。製剤D
このカプセル剤は、レシチンおよびアラキス油中にAZTを分散させ、次いで
この分散物を軟質弾性ゼラチンに充填することによって製造した。製剤E(制御 放出性カプセル)
下記の制御放出性カプセル製剤は、成分a、 bおよびcを押し出し機を用い
て押し出し、この押し出し生成物を球形にし、次いで乾燥させることによって製
造した。この乾燥ぺレットを次いで、放出制御性膜(d)により被覆し、次いで
2部式硬質ゼラチンカプセルに充填した。
例5注射用製剤 製剤A
AZTを、水の大部分に溶解し(35℃ー40℃)、必要に応じて塩酸または
水酸化ナトリウムによりpHを調整した。このバッチを次いで水により一定量に
し、次いで殺菌微孔フィルターを通して、無菌こはく色ガラスアンプル(タイプ
1)中に濾過し、無菌栓により封をし、次いでオーバーシールを施した。製剤B
例6筋肉内注射
AZTをグリコフロールに溶解した。次いでベンジルアルコールを添加し、溶
解し、次いで水を3mlまで添加した。この混合物を殺菌微孔フィルターを通し
て濾過し、3mlこはく色ガラスバイアル(タイプ1)中に密封した。
例7座薬
ウィテプゾルH15の1/5を水蒸気- ジャケット付きパンで、最高45℃に
おいて溶融した。AZTは、200lmの篩に通して分別し、次いで上記溶融物
中に、カッテイングブレードを備えたシルバーソンを用いて、混合しながら添加
して、滑らかな分散物を得た。この混合物を45℃に維持し、この懸濁物に残り
のウィテプゾルH15を添加し、撹拌して、均一な混合を確実にした。この懸濁
物全体を250lmステンレス鋼スクリーンに通し、次いで連続撹拌しながら、
40℃に冷却させた。38℃−40℃の温度において、この混合物2.02gを
適当なプラスティック鋳型に充填した。この座薬を室温まで冷却させた。
例8ペッサリー
上記成分を直接混合し、次いで生成する混合物を直接圧縮することによってペ
ッサリーを製造した。
例9メルファランi.v.製剤
(a)組成物(i)
方法
注射用水中で、適当な塩酸稀釈液を調製する。
注射用水の一部にメルファランを添加する。
塩酸溶液を添加し、撹拌して、溶解を完了させる。
ポビドンを添加し、溶解する。
注射用水により一定重量にする。
この溶液を殺菌濾過により殺菌する。
無菌バイアル中に充填する。
凍結乾燥する。
このバイアルに栓をし、密封する。
組成物(ii)
方法
クエン酸ナトリウムを、注射用水の一部に溶解する。
プロピレングリコールとエタノールとの混合物を添加する。
注射用水で一定量にする。
この溶液を殺菌濾過により殺菌する。
無菌アンプルまたはバイアル中に充填する。
無菌栓で閉鎖し、アルミニウムカラーにより固定する。
組成物(i)に組成物(ii)を添加すると、凍結乾燥生成物は急速に再構成
され、pH範囲6−7.5の注射用溶液が得られる。
(b)組成物(i)
方法
凍結乾燥したメルファラン塩酸塩は、例1に記載のとおりにして製造する。
組成物(ii)
溶剤- 稀釈液は、上記(a)に記載のとおりにして製造する。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1994年8月25日
【補正内容】
請求の範囲
1.哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のAZT、またはその医薬
として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のアルキル化剤を、上記哺乳
動物に投与することからなり、AZT、またはその医薬として許容される塩ある
いはエステルは、上記アルキル化剤の投与に先立って、または上記アルキル化剤
の投与と一緒に投与する処置方法。
2.AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、分割用
量で複数回投与する、請求項1に記載の方法。
3.アルキル化剤を投与した後に、追加用量のAZTを投与する、請求項1ま
たは請求項2に記載の方法。
4.上記アルキル化剤がメルファランである、請求項1−3のいずれか一つに
記載の方法。
5.AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび(ま
たは)上記アルキル化剤を、丸塊としてまたは注入により投与する、請求項4に
記載の方法。
6.哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のAZT、またはその医薬
として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のDNA挿入剤を、上記哺乳
動物に投与することからなり、AZT、またはその医薬として許容される塩ある
いはエステルは、上記DNA挿入剤の投与に先立って投与する処置方法。
7.上記DNA挿入剤を投与した後に、第二次用量のAZTを、哺乳動物に投
与する、請求項6に記載の方法。
8.上記DNA挿入剤がアドリアマイシンである、請求項6または請求項7に
記載の方法。
9.上記哺乳動物がヒトである、請求項1−8のいずれか一つに記載の方法。
10.基本的に、AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステル
およびアルキル化剤からなり、このアルキル化剤はそこに別個に用意されていて
、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。
11.基本的に、AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステ
ルおよびDNA挿入剤からなり、このDNA挿入剤はそこに別個に用意されてい
て、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。
12.上記哺乳動物がヒトである、請求項10または請求項11に記載のパック
。
13.上記アルキル化剤がメルファランである、請求項10に記載のパック。
14.アルキル化剤またはDNA挿入剤の抗癌活性の増強に使用するためのAZ
T
15.アルキル化剤またはDNA挿入剤の抗癌活性を増強するための医薬の調製
のためのAZTの使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/71 AGA 9454−4C
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のAZT、またはその医薬 として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のアルキル化剤を、上記哺乳 動物に投与することからなる処置方法。 2.AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、上記ア ルキル化剤の投与に先立って投与する、請求項1に記載の方法。 3.AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、分割し た用量で複数回投与する、請求項1または請求項2に記載の方法。 4.追加用量のAZTを、アルキル化剤と一緒に投与する、請求項3に記載の 方法。 5.アルキル化剤を投与した後に、追加用量のAZTを投与する、請求項1− 4のいずれか一つに記載の方法。 6.上記アルキル化剤がメルファランである、請求項1−5のいずれか一つに 記載の方法。 7.AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび(ま たは)上記アルキル化剤を、丸塊としてまたは注入により投与する、請求項6に 記載の方法。 8.哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のAZT、またはその医薬 として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のDNA挿入剤を、上記哺乳 動物に投与することからなる処置方法。 9.AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、上記D NA挿入剤の投与に先立つて投与する、請求項8に記載の方法。 10.上記DNA挿入剤を投与した後に、第二次用量のAZTを、哺乳動物に投 与する、請求項9に記載の方法。 11.上記DNA挿入剤がアドリアマイシンである、請求項8−10のいずれか 一つに記載の方法。 12.上記哺乳動物がヒトである、請求項1−11のいずれか一つに記載の方法 。 13.基本的に、AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステル およびアルキル化剤からなり、このアルキル化剤はそこに別個に用意されていて 、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。 14.基本的に、AZT、またはその医薬として許容される塩あるいはエステル およびDNA挿入剤からなり、このDNA挿入剤はそこに別個に用意されていて 、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。 15.上記哺乳動物がヒトである、請求項13または請求項14に記載のパック 。 16.上記アルキル化剤がメルファランである、請求項13に記載のパック。 17.アルキル化剤またはDNA挿入剤の抗癌活性の増強に使用するためのAZ T 18.アルキル化剤またはDNA挿入剤の抗癌活性を増強するための医薬の調製 のためのAZTの使用。
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