JPH08500356A

JPH08500356A - Ａｚｔおよびアルキル化剤または挿入剤による癌の処置

Info

Publication number: JPH08500356A
Application number: JP6506072A
Authority: JP
Inventors: チャンドラセカラン，バンガル; スタンレイダッチ，デビッド
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1992-08-24
Filing date: 1993-08-23
Publication date: 1996-01-16
Also published as: IL106763A0; MX9305106A; WO1994004159A3; AU4967993A; GB9217998D0; WO1994004159A2; EP0655918A1; ZA936166B

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物の癌の処置方法に関するものであり、この方法は増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、有効量のアルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤とともに投与することからなる。好適アルキル化剤はメルファランであり、一方好適ＤＮＡ挿入剤はアドリアマイシンである。

Description

【発明の詳細な説明】ＡＺＴおよびアルキル化剤または挿入剤による癌の処置本発明は癌治療分野、特に癌の化学療法およびこの方法で使用するための医薬組成物に関する。化学療法は癌の重要な処置方法であり、この方法は通常、多かれ少なかれ細胞毒性である物質を患者に投与することからなる。これらの化合物の性質から、患者はしばしば副作用を受け、この副作用はかなりの場合に重篤でありうる。Ｄｒｕｇｓ３９（４）（１９９０）、４８９頁には、抗癌剤の或る周知のカテゴリイの概要が記載されている。３´-アジド-３´-デオキシチミジン［この化合物はまた、ＡＺＴもしくはジドバジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）としても知られている］は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ−関連合併症（ＡＲＣ）および無症候感染などのＨＩＶ感染に付随する広範囲の症状に対する特に有益な臨床効果を有することが見出だされている。この化合物は低用量では、一般に患者に対する非常に良好な耐容性を有し、現在ＨＩＶ感染の処置に広く使用されている。しかしながら、これに加えて、ＡＺＴはまた、癌処置において、或る種の公知抗癌剤と組み合わせると有用であることが見出だされている。米国特許Ｎｏ．５１１６８２３には、癌腫、特に結腸癌の処置に、５−フルオロウラシル（５-ＦＵ）、その先駆体である５-フルオロ-２´-デオキシウリジン（ＦＵＤＲ）またはメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）と組み合わせてＡＺＴを使用することが記載されている。本発明により、アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤（インターカレーティング剤）の抗癌剤としての作用が、これらと組み合わせてＡＺＴを使用することによって、増強されることが見出だされた。この増強は驚くほど大きい相乗的細胞毒性作用をもたらす。従って、この組み合わせによる処置は、上記化合物のどちらかによる処置に比較して、さらに効果的である。従って、第一の態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物の癌の処置方法を提供し、この方法は増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のアルキル化剤を、上記哺乳動物に投与することからなる。このようなアルキル化剤の例には、クロロメチン（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）およびクロラムバシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）があり、メルファランが好適である。好ましくは、これら２種の医薬は、別々に投与すべきであり、この別々の投与は、所望の治療効果を生じさせるのに充分な時間以内に行う。さらに好ましくは、ＡＺＴの投与は、アルキル化剤の投与に先立つて行う。最も好ましくは、ＡＺＴは、アルキル化剤投与の前と後との両方で投与する。さらにまた、本発明者は、ＡＺＴまたはその医薬として許容される塩あるいはエステルの投与が、ＤＮＡ挿入剤の作用を増強して、癌細胞において相乗的細胞毒性作用を生じさせることが見出だした。従って、もう一つの態様において、本発明はヒトなどの哺乳動物の癌の処置方法を提供し、この方法は増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のＤＮＡ挿入剤を、上記哺乳動物に投与することからなる。このような挿入剤の例には、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）またはドーノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）があり、アドリアマイシンが好ましい。好ましくは、これら２種の医薬は、別々に投与すべきであり、この別々の投与は、所望の治療効果を生じさせるのに充分な時間以内に行う。さらに好ましくは、ＡＺＴの投与は、ＤＮＡ挿入剤の投与に先立つて行う。最も好ましくは、ＡＺＴは、ＤＮＡ挿入剤投与の前と後との両方で投与する。上記本発明の方法は、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌および甲状腺癌、ならびにホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病および多発性骨髄腫の処置に特に有用である。上記方法において、ＡＺＴまたはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよびアルキル化剤またはＤＮΛ挿入剤は、経口、直腸、鼻、局所（経皮、口腔および舌下を包含する）、腟および非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を包含する）を含む、いずれか適当な経路により投与することができる。好適な一つの経路または複数の経路は、受容者の状態および年令、症状の種類、およびその他の臨床上の因子により変わることは認識される。しかしながら、好適投与経路は、丸塊（ｂｏｌｕｓ）または注入のどちらかによる、静脈経路である。ＡＺＴの好適一日薬用量範囲は、一定のｉ．ｖ．注入として、１−２５ｇ／ｍ² であり、または丸塊用量として、１−１０ｍｇ／ｍ² である。アルキル化剤の場合に、ｉ．ｖ．投与する場合は、５−５０ｍｇ／ｍ² 、好ましくは１５−２５ｍｇ／ｍ² であり、そして経口投与する場合は、０．１−０．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｋｇである。ＤＮＡ挿入剤の好適薬用量範囲は、５− １００ｍｇ／ｍ²、好ましくは２０−６０ｍｇ／ｍ²である。これらのＡＺＴおよびアルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の薬用量は、単次用量として、あるいは適当な間隔で投与される一連の分割用量として、投与することができる。ＡＺＴまたはその医薬として許容される塩あるいはエステル、およびその他の処置剤は適当な比率で使用して、前記治療効果を得ることができる。本発明の方法に使用されるＡＺＴおよびアルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤は、いずれか慣用の医薬的に有効な形態で、例えば活性成分を１種または２種以上の調剤上で許容される担体または助剤とともに含有する医薬組成物として提供することができる。本発明のもう一つの態様は、ａ）アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の抗癌活性の増強に使用するためのＡＺＴ、およびｂ）アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の抗癌活性を増強させるための医薬の調製にＡＺＴを使用すること、にある。上記したように、担体、助剤または稀釈剤は、組成物中のその他の成分と適合し、かつまた患者にとって有害ではないという観点から、「医薬的に許容される」ものでなければならない。適当な組成物は、経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を包含する）、腟および非経口（皮下、筋肉内、静脈内およひ皮内を包含する）投与に適するものを包含する。これらの組成物は、単位用量形態で都合よく提供することができ、また調剤技術で周知の方法のいずれによっても調製することができる。このような方法には、活性成分をその他の成分と一緒に組み合わせる工程が包含される。一般に、これらの組成物は、活性成分を液状または微粉砕した固形担体またはその両方と均一にかつまた緊密に混合し、必要に応じて次いで、この生成物を成形することによって調製される。経口投与に適する、本発明の組成物は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤のような分割単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液状エマルジョンまたは油中水型液状エマルジョンとして、提供することができる。活性成分はまた、丸塊、舐剤またはペーストとして提供することもできる。錠剤は、任意の１種または２種以上の成分とともに、圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、必要に応じて結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばナトリウムデンプングリコレート、交差結合ポビドン、交差結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液状稀釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を、適当な機械で成型することによって製造することができる。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆することができ、または刻み目を入れることができ、そしてまたそこに使用されている活性成分の制御放出が得られるように、組成することができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で使用して、所望の放出プロフィールを得ることができる。非経口投与用組成物には、水性および非水性の等張性無菌注射溶液（この溶液は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および当該組成物を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁液（この懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい）が包含される。これらの組成物は、単位用量の、または多回用量の密封容器、例えばアンプルおよびバイアルとして提供することができ、そしてまた使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水、の添加のみを要する凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で保存することもできる。即席用注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および前記種類の錠剤から調製することができる。好適単位用量形組成物は、活性成分を前記の一日薬用量または単位、一日分割薬用量、あるいはその適当な一部分を含有するものである。これら２種の活性化合物は、一緒に、例えば単一パックなどの中に、それらの投与に関連する適当な指示書とともに入れて提供することができる。従って、もう一つの態様において、本発明はＡＺＴまたはその医薬として許容される塩あるいはエステル、およびアルキル化剤がそこに別々に用意されており、患者に組み合わせ投与されるようになっている、パックを提供する。同様に、本発明はまた、ＡＺＴまたはその医薬として許容される塩あるいはエステル、およびＤＮＡ挿入剤がそこに別々に用意されており、患者に組み合わせ投与されるようになっている、パックを提供する。このようなパックは、処置計画またはその他の臨床因子に応じて、単次用量形態または多回用量形態として、提供することができる。以下の例は、本発明を説明するためのみの目的を有するものである：；例ｌＡＺＴによる抗腫瘍医薬活性のインビトロ増強ＡＺＴと臨床で使用されている抗癌剤、メルファラン、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、５- フルオロウラシル（５- ＦＵ）、メトトレキセート、サイトシンアラピノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）（ａｒａ- Ｃ）およびアドリアマイシンとの間の相互作用を、ヒト結腸癌腫細胞系ＨＣＴ- ８およびＷｉＤｒにおいて試験した。これらの細胞は、１０％ウシ胎児血清および１０ｎＭロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）を含有し、ホレートを含有していないＲＰＭＩ- １６４０の存在の下に、増殖させた。ＡＺＴ、メルファラン、ナベルビン、ａｒａ- Ｃ、５- ＦＵおよびメトトレキセートに係わるＩＣ₅₀値は、ＨＣＴ- ８細胞に対して、それぞれ４０、１、０．０５、０．４、３および０．００４μＭであり、そしてＷｉＤｒ細胞に対して、それぞれ１００、３、０．００１５、０．０３、１および０．００２μＭであることが測定された。アドリアマイシンのＩＣ₅₀値は、ＷｉＤｒ細胞に対して、０．００１μＭであった。図１には、ＡＺＴおよびメルファランにさらされたＷｉＤｒ細胞のイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）分析が示されている。この図は経過時間および計画の両方に依存する相乗効果を示している。このイソボログラムの点線上のデータポイントは、医薬組み合わせに係わる付加効果を示している。この点線の下のデータポイントは、相乗効果を示し、そしてこの点線の上のデータポイントは、拮抗作用を示している。表１は、ＡＺＴと特定の抗癌剤との相互作用を、付加効果、相乗効果および拮抗作用の観点で示すものである。クローン形成原性（ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ）分析をまた行い、ＨＣＴ- ８細胞に対するメルファランの６倍の最高相乗効果が示された。図２および図３から見ることができるように、この相乗効果はまた、経過時間および計画に依存している。例２ＡＺＴによる抗腫瘍医薬活性のインビボ増強これらの試験においては、Ａ２７８０ヒト卵巣癌腫細胞系およびＣＯＬＯ３２０ヒト結腸癌腫細胞系に対するインビボ、メルファラン活性を増強するＡＺＴの作用を評価した。腫瘍をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍が１００−２００ｍｇに達した時点で、抗腫瘍治療を開始した。ＡＺＴを投与する動物に、ＡＺＴを４００ｍｇ／ｋｇの用量で、０、３および６時間の時点で、３回投与した。メルファランを投与する動物に、指示されている時点で、１０ｍｇ／ｋｇ、または表１１５ｍｇ／ｋｇの単次投与でメルファランを投与した。図４および図５には、２種の腫瘍が２倍になるまでの、各場合の日数が示されている。両方の腫瘍において、ＡＺＴはメルファランの効果を有意に増強させた。例３ＡＺＴ錠剤組成物下記製剤Ａ、ＢおよびＣは、これらの成分をポピドン溶液により湿式顆粒形成し、引き続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮することによって製造した。製剤Ａ製剤Ｂ製剤Ｃ下記の製剤ＤおよびＦは、これらの混合成分の直接圧縮により製造した。製剤Ｅに使用された乳糖は、直接圧縮形の乳糖であった［デイリイクレスト「ゼパロックス」（ＤａｉｒｙＣｒｅｓｔ、“Ｚｅｐａｒｏｘ”）］。製剤Ｄ製剤Ｆ製剤Ｆ（制御放出性製剤）この製剤は、諸成分（下記）をポビドン溶液により湿式顆粒形成し、引き続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮することにより製造した。医薬放出は、約６−８時間にわたり生じ、１２時間後に終了した。例４カプセル製剤製剤Ａ上記例２の製剤Ｄの成分を混合し、次いで２部式硬質ゼラチンカプセルに充填した。製剤Ｂ（下記）は、同様の方法で製造した。製剤Ｂ製剤Ｃこのカプセル剤は、マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．を溶融し、この溶融物中にＡＺＴを分散させ、次いでこの溶融物を２部式硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造した。製剤Ｄこのカプセル剤は、レシチンおよびアラキス油中にＡＺＴを分散させ、次いでこの分散物を軟質弾性ゼラチンに充填することによって製造した。製剤Ｅ（制御放出性カプセル）下記の制御放出性カプセル製剤は、成分ａ、ｂおよびｃを押し出し機を用いて押し出し、この押し出し生成物を球形にし、次いで乾燥させることによって製造した。この乾燥ぺレットを次いで、放出制御性膜（ｄ）により被覆し、次いで２部式硬質ゼラチンカプセルに充填した。例５注射用製剤製剤ＡＡＺＴを、水の大部分に溶解し（３５℃ー４０℃）、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムによりｐＨを調整した。このバッチを次いで水により一定量にし、次いで殺菌微孔フィルターを通して、無菌こはく色ガラスアンプル（タイプ１）中に濾過し、無菌栓により封をし、次いでオーバーシールを施した。製剤Ｂ例６筋肉内注射ＡＺＴをグリコフロールに溶解した。次いでベンジルアルコールを添加し、溶解し、次いで水を３ｍｌまで添加した。この混合物を殺菌微孔フィルターを通して濾過し、３ｍｌこはく色ガラスバイアル（タイプ１）中に密封した。例７座薬ウィテプゾルＨ１５の１／５を水蒸気- ジャケット付きパンで、最高４５℃において溶融した。ＡＺＴは、２００ｌｍの篩に通して分別し、次いで上記溶融物中に、カッテイングブレードを備えたシルバーソンを用いて、混合しながら添加して、滑らかな分散物を得た。この混合物を４５℃に維持し、この懸濁物に残りのウィテプゾルＨ１５を添加し、撹拌して、均一な混合を確実にした。この懸濁物全体を２５０ｌｍステンレス鋼スクリーンに通し、次いで連続撹拌しながら、４０℃に冷却させた。３８℃−４０℃の温度において、この混合物２．０２ｇを適当なプラスティック鋳型に充填した。この座薬を室温まで冷却させた。例８ペッサリー上記成分を直接混合し、次いで生成する混合物を直接圧縮することによってペッサリーを製造した。例９メルファランｉ．ｖ．製剤（ａ）組成物（ｉ）方法注射用水中で、適当な塩酸稀釈液を調製する。注射用水の一部にメルファランを添加する。塩酸溶液を添加し、撹拌して、溶解を完了させる。ポビドンを添加し、溶解する。注射用水により一定重量にする。この溶液を殺菌濾過により殺菌する。無菌バイアル中に充填する。凍結乾燥する。このバイアルに栓をし、密封する。組成物（ｉｉ）方法クエン酸ナトリウムを、注射用水の一部に溶解する。プロピレングリコールとエタノールとの混合物を添加する。注射用水で一定量にする。この溶液を殺菌濾過により殺菌する。無菌アンプルまたはバイアル中に充填する。無菌栓で閉鎖し、アルミニウムカラーにより固定する。組成物（ｉ）に組成物（ｉｉ）を添加すると、凍結乾燥生成物は急速に再構成され、ｐＨ範囲６−７．５の注射用溶液が得られる。（ｂ）組成物（ｉ）方法凍結乾燥したメルファラン塩酸塩は、例１に記載のとおりにして製造する。組成物（ｉｉ）溶剤- 稀釈液は、上記（ａ）に記載のとおりにして製造する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年８月２５日【補正内容】請求の範囲１．哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のアルキル化剤を、上記哺乳動物に投与することからなり、ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルは、上記アルキル化剤の投与に先立って、または上記アルキル化剤の投与と一緒に投与する処置方法。２．ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、分割用量で複数回投与する、請求項１に記載の方法。３．アルキル化剤を投与した後に、追加用量のＡＺＴを投与する、請求項１または請求項２に記載の方法。４．上記アルキル化剤がメルファランである、請求項１−３のいずれか一つに記載の方法。５．ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび（または）上記アルキル化剤を、丸塊としてまたは注入により投与する、請求項４に記載の方法。６．哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のＤＮＡ挿入剤を、上記哺乳動物に投与することからなり、ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルは、上記ＤＮＡ挿入剤の投与に先立って投与する処置方法。７．上記ＤＮＡ挿入剤を投与した後に、第二次用量のＡＺＴを、哺乳動物に投与する、請求項６に記載の方法。８．上記ＤＮＡ挿入剤がアドリアマイシンである、請求項６または請求項７に記載の方法。９．上記哺乳動物がヒトである、請求項１−８のいずれか一つに記載の方法。 10．基本的に、ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよびアルキル化剤からなり、このアルキル化剤はそこに別個に用意されていて、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。 11．基本的に、ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよびＤＮＡ挿入剤からなり、このＤＮＡ挿入剤はそこに別個に用意されていて、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。 12．上記哺乳動物がヒトである、請求項１０または請求項１１に記載のパック。 13．上記アルキル化剤がメルファランである、請求項１０に記載のパック。 14．アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の抗癌活性の増強に使用するためのＡＺＴ 15．アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の抗癌活性を増強するための医薬の調製のためのＡＺＴの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/71 ＡＧＡ 9454−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のアルキル化剤を、上記哺乳動物に投与することからなる処置方法。２．ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、上記アルキル化剤の投与に先立って投与する、請求項１に記載の方法。３．ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、分割した用量で複数回投与する、請求項１または請求項２に記載の方法。４．追加用量のＡＺＴを、アルキル化剤と一緒に投与する、請求項３に記載の方法。５．アルキル化剤を投与した後に、追加用量のＡＺＴを投与する、請求項１− ４のいずれか一つに記載の方法。６．上記アルキル化剤がメルファランである、請求項１−５のいずれか一つに記載の方法。７．ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび（または）上記アルキル化剤を、丸塊としてまたは注入により投与する、請求項６に記載の方法。８．哺乳動物の癌の処置方法であって、増強有効量のＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよび有効量のＤＮＡ挿入剤を、上記哺乳動物に投与することからなる処置方法。９．ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルを、上記ＤＮＡ挿入剤の投与に先立つて投与する、請求項８に記載の方法。 10．上記ＤＮＡ挿入剤を投与した後に、第二次用量のＡＺＴを、哺乳動物に投与する、請求項９に記載の方法。 11．上記ＤＮＡ挿入剤がアドリアマイシンである、請求項８−１０のいずれか一つに記載の方法。 12．上記哺乳動物がヒトである、請求項１−１１のいずれか一つに記載の方法。 13．基本的に、ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよびアルキル化剤からなり、このアルキル化剤はそこに別個に用意されていて、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。 14．基本的に、ＡＺＴ、またはその医薬として許容される塩あるいはエステルおよびＤＮＡ挿入剤からなり、このＤＮＡ挿入剤はそこに別個に用意されていて、哺乳動物に組み合わせ投与されるように存在している、癌処置用パック。 15．上記哺乳動物がヒトである、請求項１３または請求項１４に記載のパック。 16．上記アルキル化剤がメルファランである、請求項１３に記載のパック。 17．アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の抗癌活性の増強に使用するためのＡＺＴ 18．アルキル化剤またはＤＮＡ挿入剤の抗癌活性を増強するための医薬の調製のためのＡＺＴの使用。